Farmakoterapia SARS – leki przeciwwirusowe i immunomodulujące

Farmakoterapia zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (SARS) stanowi szczególne wyzwanie ze względu na brak specyficznych, skutecznych leków przeciwwirusowych¹. Podczas epidemii w 2003 roku zastosowano różne leki na podstawie teoretycznych przesłanek i ograniczonej wiedzy o wirusie SARS-CoV². Chociaż żaden z dostępnych leków nie wykazał definitywnej skuteczności, doświadczenia z ich stosowaniem dostarczają cennych informacji dla przyszłych strategii terapeutycznych.

Rybawiryna – najczęściej stosowany lek przeciwwirusowy

Rybawiryna była najczęściej używanym lekiem przeciwwirusowym podczas epidemii SARS, podawanym empirycznie ponad 90% pacjentów w Hong Kongu². Wybór tego leku wynikał z jego szerokiego spektrum działania przeciwwirusowego oraz założenia, że może zapewnić ochronę podczas jednoczesnego stosowania kortykosteroidów². Rybawiryna jest analogiem guanozyny wykazującym aktywność przeciwwirusową przeciwko szerokiemu zakresowi wirusów DNA i RNA³.

W praktyce klinicznej rybawiryna była stosowana w połączeniu z niskimi dawkami prednisolonu lub hydrokortyzonu u pacjentów, u których gorączka utrzymywała się przez 2 dni od hospitalizacji³. Standardowy protokół obejmował kontynuację rybawiryny i niskich dawek kortykosteroidów przez maksymalnie 12 dni, do czasu całkowitego ustąpienia zmian w płucach. W przypadku utrzymywania się gorączki lub narastania zmian radiologicznych po 3-4 dniach podawano wysokie dawki metyloprednizolonu przez 3-6 kolejnych dni.

Niestety, późniejsze analizy wykazały, że rybawiryna ma ograniczoną skuteczność przeciwko wirusowi SARS-CoV⁴. Badania in vitro potwierdziły brak znaczącej aktywności przeciwwirusowej, a badania kliniczne nie wykazały pozytywnego wpływu na przebieg choroby⁵. Co więcej, w retrospektywnej serii 144 przypadków z Toronto zaobserwowano tendencję do gorszych wyników u pacjentów, którzy otrzymywali rybawiryną⁶.

Działania niepożądane rybawiryny

Stosowanie rybawiryny wiązało się z licznymi i poważnymi działaniami niepożądanymi⁷. Najważniejszym z nich była anemia, przy czym w jednym z badań zanotowano spadek hemoglobiny o 2 g/dl lub więcej u 49% pacjentów⁷. Anemia hemolityczna stanowiła szczególne zagrożenie dla pacjentów już osłabionych przez infekcję wirusową i mogła dodatkowo pogarszać ich stan ogólny.

Inne działania niepożądane rybawiryny obejmowały zaburzenia elektrolitowe, hepatotoksyczność oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe⁸. Ze względu na toksyczność leku, większość klinicystów obecnie nie zaleca stosowania rybawiryny w leczeniu SARS. Wysokie dawki stosowane w protokołach leczenia SARS były znacząco wyższe niż te używane w leczeniu innych infekcji wirusowych, co dodatkowo zwiększało ryzyko działań niepożądanych.

Lopinawir/rytonawir – inhibitor proteazy

Kombinacja lopinawir/rytonawir (LPV/r), pierwotnie opracowana jako lek przeciwko HIV, wykazała obiecujące wyniki w leczeniu SARS⁹. W badaniach laboratoryjnych wykazano, że LPV/r w połączeniu z rybawiryną może osiągnąć synergistyczne stężenie hamujące przeciwko wirusowi SARS-CoV⁷. Mechanizm działania opiera się na hamowaniu proteazy 3C-podobnej (3CL), która jest niezbędna dla cyklu życiowego wirusa SARS-CoV.

W retrospektywnym badaniu kohortowym z Hong Kongu zaobserwowano, że wśród 34 pacjentów otrzymujących LPV/r w połączeniu z rybawiryną nie odnotowano żadnych zgonów, podczas gdy śmiertelność w grupie 690 pacjentów otrzymujących tylko rybawiryną wynosiła 10% w 30. dniu od wystąpienia objawów⁹. Chociaż różnica nie była statystycznie istotna, sugerowała potencjalną korzyść z dodania LPV/r do standardowego leczenia.

LPV/r był stosowany w dawce 400 mg lopinawiru i 100 mg rytonawiru co 12 godzin, jako terapia początkowa w połączeniu ze standardowym leczeniem lub jako terapia ratunkowa bez rybawiryny⁹. W innym badaniu retrospektywnym wykazano, że kombinacja LPV/r jako terapia początkowa znacząco zmniejszała śmiertelność w 21. dniu w porównaniu z samą rybawiryną i kortykosteroidami⁹. Te wyniki sugerują, że LPV/r może być skutecznym składnikiem terapii przeciwko SARS.

Interferony w leczeniu SARS

Interferony (IFN) są ważnymi glikoproteinami, które mogą hamować replikację wirusową i odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej organizmu¹⁰. W otwartym badaniu z udziałem 22 pacjentów z SARS stosowano interferon alfa-1 w połączeniu z kortykosteroidami. Pacjenci otrzymywali doustny prednizon w dawce 50 mg lub dożylny metyloprednizolon 40 mg co 12 godzin, wraz z interferonem alfa-1 w dawce wzrastającej od 9 μg/dzień do 15 μg/dzień przez 2-10 dni leczenia.

Kombinacja interferonu alfa-1 z kortykosteroidami znacząco zmniejszyła związane z chorobą zaburzenia saturacji krwi tlenem oraz poziomy kinazy kreatynowej w porównaniu z samymi kortykosteroidami¹⁰. Te wyniki sugerują, że interferony mogą mieć korzystny wpływ na przebieg SARS, chociaż potrzebne są większe, kontrolowane badania dla potwierdzenia skuteczności.

Interferon alfacon-1 w połączeniu z kortykosteroidami również wykazał pewne obiecujące wyniki w jednym z wczesnych badań¹¹. Terapia ta mogła pomóc w zwiększeniu ilości tlenu we krwi, co jest kluczowe dla pacjentów z niewydolnością oddechową. Jednak podobnie jak w przypadku innych terapii, dowody na skuteczność interferonów w SARS pozostają ograniczone.

Kortykosteroidy – kontrowersyjne leczenie przeciwzapalne

Kortykosteroidy były szeroko stosowane podczas epidemii SARS, głównie ze względu na ich potężne działanie przeciwzapalne¹². Leki te okazały się skuteczne w obniżaniu gorączki i odwracaniu zmian widocznych na zdjęciach rentgenowskich klatki piersiowej¹². Jednak ich zastosowanie budzi poważne kontrowersje ze względu na ryzyko zwiększenia replikacji wirusowej poprzez supresję wrodzonej odpowiedzi immunologicznej⁷.

W większości protokołów leczenia stosowano początkowo niskie dawki prednisolonu lub hydrokortyzonu, a następnie wysokie dawki metyloprednizolonu w przypadku utrzymywania się gorączki lub pogorszenia zmian radiologicznych³. British Thoracic Society/British Infection Society/Health Protection Agency zaleca podawanie kortykosteroidów pacjentom z ciężką chorobą i saturacją tlenu poniżej 90%¹³.

Skuteczność kortykosteroidów została zasugerowana jedynie w niekontrolowanych obserwacjach, a ich rola w terapii wymaga potwierdzenia w randomizowanych badaniach kontrolowanych¹². Spośród 29 badań dotyczących stosowania kortykosteroidów w SARS, 25 było niekonkluzywnych, a 4 wykazały możliwy szkodliwy wpływ leczenia¹⁴. To podkreśla potrzebę ostrożności w stosowaniu tych leków.

Działania niepożądane kortykosteroidów

Stosowanie kortykosteroidów w SARS, szczególnie w wysokich dawkach i przez długi czas, wiązało się z poważnymi działaniami niepożądanymi⁷. Najpoważniejsze powikłania obejmowały martwicę beznaczyniową kości oraz psychozy indukowane sterydami¹⁵. Mrowica beznaczyniowa może prowadzić do trwałego uszkodzenia stawów i długotrwałej niepełnosprawności.

Inne działania niepożądane długotrwałego stosowania wysokich dawek kortykosteroidów obejmowały zwiększone ryzyko infekcji oportunistycznych, zaburzenia glukozy, osteoporozę, zaburzenia elektrolitowe oraz supresję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza¹⁶. Pacjenci z SARS na wysokich dawkach kortykosteroidów i wentylacji mechanicznej byli szczególnie narażeni na wtórne infekcje bakteryjne i grzybicze¹⁷.

Terapie ratunkowe – osocze ozdrowieńców i immunoglobuliny

W przypadkach, gdy pacjenci pogarszali się nieodwracalnie pomimo standardowego leczenia, stosowano terapie ratunkowe, takie jak osocze ozdrowieńców i immunoglobuliny dożylne¹⁸. Osocze ozdrowieńców, pozyskiwane od pacjentów, którzy wyzdrowieli z SARS, było używane jako ostatnia deska ratunku u pacjentów nieodpowiadających na pulse metyloprednizolonu¹⁹.

Teoretyczną podstawą dla terapii osoczem ozdrowieńców jest obecność przeciwciał neutralizujących wirus SARS-CoV, które mogą pomóc w zwalczaniu infekcji²⁰. Meta-analiza 32 badań wykazała, że osocze ozdrowieńców może zmniejszać śmiertelność u pacjentów z infekcjami koronawirusowymi i ciężką grypą²¹. Jednak dowody na skuteczność tej terapii w SARS pozostają ograniczone do obserwacji klinicznych.

Immunoglobuliny ludzkie dożylne (IVIG) były używane u wybranych pacjentów z SARS, którzy nadal się pogarszali pomimo leczenia¹⁹. Mechanizm działania może obejmować zarówno pasywną immunizację, jak i modulację odpowiedzi immunologicznej. Jednak podobnie jak w przypadku osocza ozdrowieńców, dowody na skuteczność IVIG w SARS są ograniczone i oparte głównie na danych obserwacyjnych.

Nowe możliwości terapeutyczne

Rozwój leków przeciwwirusowych dla COVID-19 otwiera nowe możliwości terapeutyczne dla SARS²². Remdesywir, inhibitor polimery RNA-zależnej od RNA, wykazał skuteczność przeciwko SARS-CoV-2 i prawdopodobnie byłby również skuteczny przeciwko SARS-CoV-1²³. Nirmatrewir/rytonawir (Paxlovid) i molnupirawi to inne leki, które mogłyby być rozważane w przypadku ponownego pojawienia się SARS.

Leki przeciwmalaryczne, takie jak chlorochina i hydroksychlorochina, wykazały aktywność przeciwwirusową przeciwko SARS in vitro²¹. Tokuliżumab, lek immunosupresyjny stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, stał się obiecującym kandydatem do leczenia ciężkich przypadków ze względu na jego zdolność do modulowania burzy cytokinowej²¹.

Baricitnib, inhibitor JAK oraz AAK1, został zasugerowany jako możliwy kandydat do leczenia, biorąc pod uwagę jego względne bezpieczeństwo i wysokie powinowactwo²⁴. Badania nad nowymi lekami przeciwwirusowymi, immunomodulatorami i terapiami biologicznymi kontynuują się, oferując nadzieję na bardziej skuteczne opcje leczenia w przyszłości.

Wyzwania i perspektywy

Pomimo rozległej literatury dotyczącej leczenia SARS, nie udało się określić, czy którekolwiek z zastosowanych terapii rzeczywiście przyniosło korzyści pacjentom podczas epidemii¹⁴. Niektóre z nich mogły nawet być szkodliwe. To rozczarowujące odkrycie podkreśla potrzebę przeprowadzenia właściwie zaprojektowanych, randomizowanych badań kontrolowanych dla oceny skuteczności potencjalnych terapii.

Optymalne schematy leczenia SARS pozostają nieuchwytne¹⁸. Przyszłe badania nad leczeniem powinny być prowadzone w ramach międzynarodowej współpracy, aby zapewnić wystarczającą liczbę pacjentów i wiarygodne wyniki. Doświadczenia z epidemii COVID-19 pokazują, że możliwe jest szybkie opracowanie i testowanie nowych terapii w warunkach pandemii.

Kluczowe jest również zrozumienie patogenezy SARS i roli burzy cytokinowej w ciężkim przebiegu choroby¹³. Niektóre z najpoważniejszych uszkodzeń spowodowanych przez SARS mogą wynikać z nadmiernej reakcji układu immunologicznego organizmu, znanej jako burza cytokinowa. To odkrycie może prowadzić do opracowania bardziej ukierunkowanych terapii immunomodulujących.