Terapia celowana w nowotworach GIST – inhibitory kinazy tyrozynowej

Terapia celowana inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) stanowi przełom w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego i fundamentalnie zmieniła rokowanie pacjentów z tą chorobą¹. Inhibitory kinazy tyrozynowej to precyzyjne leki przeciwnowotworowe, które blokują aktywność kinazy tyrozynowej, spowalniając wzrost nowotworu². Kinaza tyrozynowa to białko, które jest nadprodukowane w komórkach GIST w wyniku mutacji genetycznej i odpowiada za pomoc komórkom nowotworowym w przetrwaniu i wzroście³.

Imatynib – lek pierwszego rzutu

Imatynib mezylan (Gleevec) był pierwszym inhibitorem kinazy tyrozynowej zatwierdzonym do leczenia GIST i stał się standardowym leczeniem początkowym³. Jest to selektywny inhibitor małej cząsteczki trzech receptorowych kinaz tyrozynowych: receptora błonowego KIT, chimerycznego białka fuzyjnego BCR-ABL przewlekłej białaczki szpikowej oraz PDGFRA⁴. W 2002 roku FDA zatwierdziła imatynib do leczenia pacjentów z zaawansowanymi GIST⁴.

Skuteczność imatynibu jest imponująca – wskaźnik korzyści klinicznych wynosi 81%, przy czym 53,7% pacjentów osiąga częściową odpowiedź według kryteriów RECIST⁴. Dane z długoterminowej obserwacji pokazują, że imatynib znacząco poprawia medianę całkowitego przeżycia z 12-15 miesięcy do około 5 lat w grupie pacjentów z zaawansowanymi GIST⁵. Lek jest dostępny w tabletkach po 100 mg, co pozwala na stopniowane dawkowanie (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 mg) przy jednoczesnym monitorowaniu odpowiedzi na leczenie⁶.

Spektrum aktywności imatynibu w zależności od mutacji

Skuteczność imatynibu znacząco różni się w zależności od typu mutacji genetycznej. Lek wykazuje najwyższą aktywność w GIST zawierających mutację w eksonie 11 genu KIT, gdzie około 90% pacjentów odpowiada na leczenie⁸. Większość GIST z mutacjami genu PDGFRA również odpowiada na imatynib, z wyjątkiem tych z mutacją D842V⁸.

Istnieje konsensus, że pacjenci z GIST zawierającymi mutację PDGFRA D842V nie powinni być leczeni żadną terapią adjuwantową ze względu na brak wrażliwości tego genotypu na imatynib⁶. Jednak neoadjuwantowy awapritynib może być rozważany u takich pacjentów, jeśli resekcja R0 nie jest możliwa lub prawdopodobnie spowoduje poważne następstwa⁶. GIST z mutacjami w genie dehydrogenazy bursztynianowej (SDH), które powodują niedobór SDH, są również ogólnie oporne na terapię TKI⁶.

Sunitynib – terapia drugiego rzutu

Sunitynib (Sutent) to kolejny inhibitor kinaz tyrozynowych o mniejszej specyficzności niż imatynib, zatwierdzony jako lek drugiego rzutu dla zaawansowanych GIST⁹. FDA zatwierdziła sunitynib w 2006 roku do leczenia pacjentów z GIST, u których nastąpiła progresja choroby lub którzy nie mogą tolerować leczenia imatynibem¹⁰.

Sunitynib jest inhibitorem małej cząsteczki receptorowych TKI, który oprócz KIT/PDGFR, wpływa również na receptor czynnika stymulującego kolonie 1 (CSF1R), kinazę tyrozynową podobną do Fms 3, RET oraz ma działanie antyangiogenne poprzez hamowanie receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR1-3)⁴. Zgłaszany wskaźnik odpowiedzi wynosił blisko 10%, a wskaźnik korzyści klinicznych około 50%, z medianą czasu wolnego od progresji wynoszącą 8 miesięcy, co było ponad czterokrotnie dłuższe niż w przypadku placebo¹¹.

Sunitynib jest szczególnie skuteczny w GIST z mutacjami w eksonie 9, 13 i 14 genu KIT¹². Leczenie sunitynibem jest preferowaną terapią dla mutacji eksonu 9 oraz GIST typu dzikiego¹³. W przypadkach potwierdzonej progresji lub rzadkiej nietolerancji imatynibu po wszystkich próbach zarządzania działaniami niepożądanymi, standardowym leczeniem drugiego rzutu jest sunitynib¹⁴.

Regorafenib – opcja trzeciego rzutu

Regorafenib (Stivarga) to wielocelowy inhibitor kinaz, który blokuje wiele kinaz białkowych zaangażowanych w angiogenezę guza (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezę (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), przerzuty (VEGFR3, PDGFR, FGFR) oraz odporność guza (CSF1R)¹⁵. FDA zatwierdziła regorafenib w lutym 2013 roku dla lokalnie zaawansowanych, nieresekcyjnych GIST, które nie odpowiadają już na imatynib lub sunitynib¹⁰.

Regorafenib był początkowo stosowany w GIST opornych na imatynib i sunitynib w schemacie 3 tygodnie podawania / 1 tydzień przerwy i przyniósł wskaźnik odpowiedzi wynoszący 4,5%, wskaźnik korzyści klinicznych blisko 50% oraz medianę czasu wolnego od progresji wynoszącą 5 miesięcy¹¹. Wyniki badania pokazały, że regorafenib w standardowej dawce 160 mg dziennie może zmniejszyć przerzuty i rozmiar guzów w populacjach wysoce opornych¹³. Regorafenib jest uznawany za standardową terapię trzeciego rzutu dla pacjentów z progresją na imatynibie i sunitinibie¹⁴.

Ripretynib – najnowsza opcja terapeutyczna

Ripretynib (Qinlock) to potężny inhibitor kontroli kieszeni przełącznika kinaz KIT i PDGFR, który wykazuje aktywność przeciwko szerokiemu zakresowi mutacji¹⁶. FDA zatwierdziła ripretynib w maju 2020 roku dla zaawansowanych GIST u pacjentów wcześniej leczonych, jeśli trzy lub więcej TKI, w tym imatynib, nie mogą być stosowane lub nie działają już¹⁷.

Ripretynib, jako pierwszy z inhibitorów KIT, ma zastosowanie w hamowaniu wszystkich testowanych mutacji KIT i PDGFRA, z wyjątkiem mutacji D842V, ale również w GIST typu dzikiego⁵. Analiza badania INVICTUS wykazała korzystny wpływ ripretinibu w zalecanej dawce 150 mg dziennie na czas wolny od progresji u pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi GIST wcześniej leczonych co najmniej trzema innymi inhibitorami¹⁸. Zgodnie z najnowszymi wytycznymi polskimi i międzynarodowymi, ripretynib jest preferowaną opcją leczenia czwartego rzutu u pacjentów z nieresekcyjnymi, progresywnymi lub przerzutowymi GIST po leczeniu imatynibem, sunitynibem i regorafenibem¹⁹.

Awapritynib – terapia dla specyficznych mutacji

Awapritynib (Ayvakit) to potężny, wysoce selektywny doustny inhibitor zmutowanych kinaz PDGFR¹⁶. Zalecana dawka fazy II została określona na 300 mg raz dziennie, a FDA zatwierdziła awapritynib w styczniu 2020 roku dla dorosłych z nieresekcyjnymi GIST zawierającymi mutacje eksonu 18 PDGFRA, w tym mutację D842V¹⁶.

Awapritynib został opracowany specjalnie dla pacjentów z GIST zawierającymi mutację PDGFRA eksonu 18 D842V¹⁴. Dla pacjentów z objawową i/lub szybko postępującą chorobą zawierającą mutację PDGFRA eksonu 18 D842V, awapritynib jest sugerowany zamiast imatynibu lub obserwacji w ramach terapii początkowej²⁰. Awapritynib został zatwierdzony w styczniu 2020 roku jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanymi/przerzutowymi GIST zawierającymi mutacje PDGFRA eksonu 18 (włączając D842V)²¹.

Zasady stosowania terapii celowanej

Terapia celowana w GIST wymaga precyzyjnego planowania i monitorowania. Imatynib powinien być kontynuowany bezterminowo u pacjentów tolerujących leczenie z przerzutową chorobą, nawet po całkowitej odpowiedzi lub makroskopowej resekcji guzów resztkowych¹¹. Przerwanie leczenia imatynibem wiąże się z progresją choroby, dlatego terapia powinna być kontynuowana bezterminowo, gdy jest tolerowana¹¹.

W przypadku przerzutowej/zaawansowanej GIST, NCCN zaleca ciągłe stosowanie imatynibu do momentu wystąpienia wyraźnych dowodów progresji¹⁰. W przypadku progresywnej choroby, dawka imatynibu może zostać zwiększona do 800 mg dziennie dla pacjentów z akceptowalnym stanem sprawności (wynik ECOG 0-2) lub terapia może zostać przełączona na sunitynib¹⁰. Działania niepożądane imatynibu są możliwe do opanowania i obejmują obrzęki, wysypkę, biegunkę, nudności, ból brzucha i zmęczenie²².