Zespół nadwrażliwości kaszlowej – mechanizmy obwodowe i centralne

Zespół nadwrażliwości kaszlowej stanowi złożony stan patologiczny, w którym normalnie nieszkodliwe bodźce wywołują intensywny kaszel. Ten mechanizm obejmuje zarówno zmiany na poziomie obwodowych receptorów kaszlowych, jak i centralne modyfikacje w przetwarzaniu sygnałów nerwowych¹. Przewlekły kaszel jest obecnie powszechnie uważany za zespół charakteryzujący się kłopotliwym kaszlem w odpowiedzi na bodźce o niskim poziomie, zgodnie ze zwiększoną regulacją aktywności w obwodach nerwowych, które normalnie regulują kaszel¹.

Definicja i charakterystyka kliniczna

Termin zespół nadwrażliwości kaszlowej został po raz pierwszy zaproponowany przez Grupę Zadaniową Europejskiego Towarzystwa Oddechowego i jest definiowany jako zespół kliniczny charakteryzujący się kłopotliwym kaszlem wywołanym przez niski poziom ekspozycji termicznej, mechanicznej lub chemicznej². Nadwrażliwość nerwowa odzwierciedla obserwację kliniczną, że kaszel może być łatwiej wywołany przez bodźce kaszlowe, a także przez bodźce, które byłyby uważane za nieszkodliwe u zdrowych ludzi, takie jak mówienie, śmiech czy jedzenie¹.

Pacjenci z zespołem nadwrażliwości kaszlowej przewlekłego charakteryzują się negatywnymi wynikami badań i brakiem odpowiedzi na powszechne leczenie oraz odczuciem łaskotania lub swędzenia w gardle, a także wrażliwością na bodźce takie jak zimne powietrze, jedzenie i zapachy³. Chociaż przyczyny przewlekłego kaszlu są różne, nadwrażliwość refleksu kaszlowego prawdopodobnie jest wspólną charakterystyką kliniczną i mechanistyczną².

Mechanizmy obwodowe – uczulenie receptorów

Obwodowe mechanizmy nadwrażliwości kaszlowej obejmują wzrost wrażliwości receptorów kaszlowych⁴. Proces ten może być wywołany różnymi czynnikami, w tym infekcjami wirusowymi, narażeniem na drażniące czynniki środowiskowe, chorobą refluksową żołądkowo-przełykową i zespołem ponosowym⁵. Uczulenie refleksu kaszlowego prawdopodobnie wynika ze zmian neuroplastycznych w unerwienia dróg oddechowych, prowadząc do przesadnej odpowiedzi kaszlowej⁵.

Istnieją dowody na uogólnioną nadwrażliwość nerwu błędnego u pacjentów z przewlekłym kaszlem, zgodnie z interakcjami mechanistycznymi między włóknami nerwowymi płucnymi i niepłucnymi przyczyniającymi się do stanu uczulonego⁶. Zmiana powierzchni nabłonka głównych dróg oddechowych odsłania receptory drażniące, które stają się uczulone i wywołują kaszel⁷.

Rola kanałów TRP w nadwrażliwości

Dowody wskazują, że członkowie rodziny przejściowych kanałów receptorowych, szczególnie kanały waniloidowe 1 i ankirynowe 1, są receptorami, które pośredniczą w kaszlu³. Ostatnie badania skupiły się na identyfikacji nowych celów terapeutycznych dla zespołu nadwrażliwości kaszlowej, w tym antagonistów kanałów przejściowych receptorów potencjałowych, antagonistów P2X3 i innych, które odgrywają kluczową rolę w wrażliwości refleksu kaszlowego⁵.

Przekaźnictwo w tych neuronach jest kontrolowane przez przejściowe kanały receptorów kationowych, szczególnie przejściowy receptor potencjału waniloidowy 1 i ankirynowy 1⁸. Te kanały molekularne stanowią kluczowe elementy w mechanizmie uczulenia receptorów i mogą być potencjalnymi celami terapeutycznymi.

Centralne mechanizmy nadwrażliwości

Centralne mechanizmy nadwrażliwości obejmują zmiany w centralnym przetwarzaniu w pniu mózgu⁴. Wzmocnione przetwarzanie w ośrodkowym układzie nerwowym może obejmować mechanizmy neuroprocesu zapalnego, które aktywują komórki gleju – główne komórki regulujące stany zapalne w mózgu⁹. Obejmuje to aktywację mikrogleju i astrocytów, które uwalniają mediatory zdolne do uczulania neuronów ośrodkowego układu nerwowego i wywoływania plastyczności molekularnej i strukturalnej w neuronach⁹.

Uczestniczki z nadwrażliwością kaszlową wykazują zmniejszone poziomy aktywacji w centralnej sieci, która jest angażowana podczas dobrowolnego tłumienia kaszlu podczas wyzwań kaszlowych z kapsaicyną¹⁰. Razem te dane sugerują, że zmiany w skuteczności centralnych systemów hamujących mogą odgrywać znaczącą rolę w określaniu kaszlu w odpowiedzi na bodźce drażniące drogi oddechowe¹⁰.

Proces neuroplastyczności i uczulenia

Odruch kaszlowy wykazuje neuroplastyczność, tak że z czasem wywoływana jest nadwrażliwa odpowiedź z powodu samego kaszlu wywołującego przewlekłe podrażnienie i stan zapalny oraz przebudowę tkanek⁴. Zarówno obwodowe, jak i centralne uczulenie może odpowiadać za przesadną odpowiedź kaszlową, która jest powszechna u pacjentów i dodatkowo przyczynia się do utrzymywania przewlekłego kaszlu⁴.

Fenotyp kliniczny pacjentów z nadwrażliwością kaszlową to zwiększona częstotliwość kaszlu i wzmożona wrażliwość kaszlowa, co sugeruje, że w grę mogą wchodzić zmiany w dwóch podstawowych procesach nerwowych⁹. Stymulacja obwodowych nerwów sensorycznych jest pierwszym krokiem, który napędza wynikający kaszel⁸.

Mechanizmy molekularne i mediatory

W procesie nadwrażliwości kaszlowej kluczową rolę odgrywają różne mediatory molekularne. Przewlekły kaszel z powodu refluksu niekwasowego powoduje nadwrażliwy odruch kaszlowy, prawdopodobnie przez stymulację neurogennego zapalenia dróg oddechowych i aktywację komórek tucznych¹¹. Istnieje zwiększona ekspresja receptorów kaszlowych w drogach oddechowych pacjentów z kaszlem¹¹.

Mechanizmy leżące u podstaw rozwoju zespołu nadwrażliwości kaszlowej mogą być podobne do tych opisanych w bólu, gdzie zaburzenia obwodowej i centralnej neurofizjologii są uważane za odpowiedzialne za różne zespoły przewlekłego bólu¹². Pacjenci z przewlekłym kaszlem wydają się mieć zmienioną aktywność mózgu z dowodami zarówno centralnego uczulenia, jak i dysfunkcyjnej kontroli hamującej¹².

Czynniki wywołujące nadwrażliwość

Uczulenie może być wywołane różnymi czynnikami, w tym infekcjami wirusowymi, narażeniem na drażniące czynniki środowiskowe, chorobą refluksową żołądkowo-przełykową i zespołem ponosowym, sugerując wieloczynnikową etiologię⁵. Ostre fazy kaszlu mogą być spowodowane wirusem oddechowym lub epizodem choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej poprzez bezpośrednią stymulację receptorów kaszlowych¹³.

Czynnik wywołujący może być również zaangażowany w proces uczulenia, który może przyczyniać się do bardziej uporczywego kaszlu¹³. Potencjalne korzyści z wczesnego leczenia kaszlu mogłyby polegać na zapobieganiu błędnemu kołu kaszlu utrwalającego kaszel¹³.

Implikacje terapeutyczne

Rozpoznanie, że przewlekły kaszel charakteryzuje się nadwrażliwością obwodowych i centralnych szlaków nerwowych zaangażowanych w kaszel, rozszerzyło zakres potencjalnych celów terapeutycznych obecnie poddawanych ocenie². Zrozumienie mechanizmów odpowiedzialnych za to uszkodzenie nerwów będzie kluczowe dla opracowania lepszych metod leczenia¹⁴.

Ostatnio termin zespół nadwrażliwości kaszlowej przewlekłego został zaproponowany jako nowy sposób określenia przewlekłego kaszlu ze względu na fakt, że podstawową nieprawidłowością prowadzącą do przewlekłego kaszlu jest nieprawidłowo wrażliwy odruch kaszlowy⁴. To nowe spojrzenie na patogenezę przewlekłego kaszlu otwiera nowe możliwości terapeutyczne ukierunkowane na mechanizmy neuroplastyczności i uczulenia.