Patogeneza kaszlu – mechanizm powstawania i rozwoju refleksu kaszlowego

Kaszel stanowi jeden z najważniejszych mechanizmów obronnych organizmu, służący oczyszczaniu dróg oddechowych z wydzielin, ciał obcych i drażniących substancji¹. Jest to w dużej mierze niekontrolowany odruch ochronny, odpowiedzialny za oczyszczanie śluzówkowo-rzęskowe dróg oddechowych oraz usuwanie nadmiernych wydzielin z ich wnętrza¹. Proces ten charakteryzuje się zamknięciem aparatu głośni z następowym wzrostem ciśnienia wewnątrzpiersiowego, które często przekracza 300 mmHg, a następnie gwałtownym wyrzuceniem zawartości dróg oddechowych przez głośnię do przestrzeni gardłowej i na zewnątrz organizmu¹.

Anatomiczne podstawy powstawania kaszlu

Mechanizm kaszlowy inicjuje się poprzez chemiczne podrażnienie obwodowych receptorów nerwowych zlokalizowanych w tchawicy, głównej ostrodze, miejscach rozgałęzień dużych dróg oddechowych oraz w dystalnych mniejszych drogach oddechowych¹. Receptory te występują również w gardle, a receptory krtaniowe i tchawiczo-oskrzelowe reagują na bodźce mechaniczne i chemiczne¹. Receptory chemiczne wykazują wrażliwość na kwasy, wysoką temperaturę oraz związki podobne do kapsaicyny poprzez aktywację receptora kapsaicyny typu 1¹.

Dodatkowo, liczne receptory sensoryczne znajdują się w przewodach słuchowych zewnętrznych, błonach bębenkowych, zatokach przynosowych, gardle, przeponie, opłucnej, osierdziu i żołądku – wszystkie te struktury są zdolne do stymulowania refleksu kaszlowego¹. Zakończenia nerwów błędnych występują obficie w błonie śluzowej dróg oddechowych i w ścianie dróg oddechowych od górnych dróg oddechowych po końcowe oskrzeliki i miąższ płucny².

Droga nerwowa refleksu kaszlowego

Odruch kaszlowy składa się z trzech głównych komponentów: doprowadzającej kończyny sensorycznej, centralnego ośrodka przetwarzania oraz kończyny odprowadzającej³. Nerwy trójdzielny, językowo-gardłowy i błędny zapewniają drogi doprowadzające dla receptorów kaszlowych, przy czym nerw błędny poprzez swoje gałęzie gardłowe, górne krtaniowe i płucne dostarcza zdecydowaną większość tych receptorów³.

Impulsy z podrażnionych receptorów kaszlowych przemieszczają się drogą doprowadzającą przez nerw błędny do ośrodka kaszlowego w rdzeniu przedłużonym, który może znajdować się pod pewną kontrolą wyższych ośrodków korowych⁴. Ośrodek kaszlowy generuje sygnał odprowadzający, który przemieszcza się przez nerwy błędny, przeponowy i rdzeniowe nerwy ruchowe do mięśni wydechowych, wywołując kaszel⁴. Informacje sensoryczne docierają do jądra pasma samotnego w rdzeniu przedłużonym, gdzie nerw błędny łączy się z neuronami ruchowymi, przekazując informacje do mięśni wykonawczych, które uruchamiają odruch kaszlowy⁵.

Typy receptorów kaszlowych

W mechanizmie kaszlowym uczestniczą trzy główne typy receptorów. Receptory szybko adaptujące się reagują na bodźce mechaniczne, dym papierosowy, amoniak, roztwory kwaśne i alkaliczne, roztwory hipotoniczne i hipertoniczne soli, przekrwienie płuc, niedodmę i skurcz oskrzeli³. Receptory wolno adaptujące się stanowią drugi typ, natomiast nocyceptory na włóknach C reagują na bodźce chemiczne oraz mediatory zapalne i immunologiczne, takie jak histamina, bradykinina, prostaglandyny, substancja P, kapsaicyna i kwaśne pH³.

Włókna C są generalnie nieaktywne podczas całego cyklu oddechowego, ale zostają aktywowane przez bodźce chemiczne, takie jak kapsaicyna, bradykinina, kwas cytrynowy, hipertoniczny roztwór soli fizjologicznej i dwutlenek siarki². Odpowiedzi refleksowe wywołane przez aktywację włókien C obejmują zwiększoną aktywność nerwów przywspółczulnych dróg oddechowych oraz chemorefeks charakteryzujący się bezddechem, po którym następuje szybkie płytkie oddychanie, bradykardia i hipotensja².

Trójfazowy mechanizm kaszlu

Mechanizm działania kaszlu można podzielić na trzy główne fazy: fazę wdechową, fazę uciskową i fazę wydechową⁶. Podczas fazy wdechowej następuje wdech, generujący wzrost objętości w układzie płucnym – ta objętość jest niezbędna do wytworzenia wystarczającego ruchu powietrza, aby kaszel był produktywny⁶. Zobacz: Zobacz więcej: Trójfazowy mechanizm kaszlu – szczegółowy opis faz wdechowej, uciskowej i wydechowej

Faza uciskowa charakteryzuje się zamknięciem krtani połączonym z kurczem mięśni wydechowych, w tym międzyżebrowych, przepony i brzusznych, prowadząc do wzrostu ciśnienia wewnątrzpiersiowego bez występowania ruchu powietrza⁶. Faza wydechowa charakteryzuje się szybkim otwarciem głośni, skutkującym szybkim, dużej objętości wydechowym przepływem powietrza⁶. Ten szybki przepływ powietrza wywołuje wibracje w krtani i gardle, wywołując charakterystyczne dźwięki kaszlu⁶.

Patogeneza kaszlu przewlekłego i nadwrażliwości

Przewlekły kaszel charakteryzuje się obecnie jako zespół nadwrażliwości kaszlowej, cechujący się kłopotliwym kaszlem w odpowiedzi na bodźce o niskim poziomie, zgodnie z zwiększeniem aktywności w obwodach nerwowych, które normalnie regulują kaszel⁷. Nadwrażliwość nerwowa odzwierciedla obserwację kliniczną, że kaszel może być łatwiej wywołany przez bodźce kaszlowe oraz przez bodźce, które byłyby uważane za nieszkodliwe u zdrowych ludzi, takie jak mówienie, śmiech czy jedzenie⁷. Zobacz: Zobacz więcej: Zespół nadwrażliwości kaszlowej – mechanizmy obwodowe i centralne

Odruch kaszlowy wykazuje neuroplastyczność, tak że z czasem wywoływana jest nadwrażliwa odpowiedź z powodu samego kaszlu wywołującego przewlekłe podrażnienie i stan zapalny oraz przebudowę tkanek⁸. Zarówno obwodowe (wzrost wrażliwości receptorów kaszlowych), jak i centralne (zmiany w centralnym przetwarzaniu w pniu mózgu) uczulenie może odpowiadać za przesadną odpowiedź kaszlową, która jest powszechna u pacjentów i dodatkowo przyczynia się do utrzymywania przewlekłego kaszlu⁸.

Molekularne podstawy nadwrażliwości kaszlowej

Dowody wskazują, że członkowie rodziny przejściowych kanałów receptorowych, szczególnie kanały waniloidowe 1 i ankirynowe 1, są receptorami, które pośredniczą w kaszlu⁹. Pacjenci z zespołem nadwrażliwości kaszlowej przewlekłego charakteryzują się negatywnymi wynikami badań i brakiem odpowiedzi na powszechne leczenie oraz odczuciem łaskotania lub swędzenia w gardle, a także wrażliwością na bodźce takie jak zimne powietrze, jedzenie i zapachy⁹.

Wzmocnione przetwarzanie w ośrodkowym układzie nerwowym może obejmować mechanizmy neuroprocesu zapalnego, które aktywują komórki gleju, główne komórki regulujące stany zapalne w mózgu¹⁰. Obejmuje to aktywację mikrogleju i astrocytów, które uwalniają mediatory zdolne do uczulania neuronów ośrodkowego układu nerwowego i wywoływania plastyczności molekularnej i strukturalnej w neuronach¹⁰.

Kaszel polekowy jako przykład patogenezy

Nieproduktywny kaszel jest dobrze rozpoznanym powikłaniem leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny, występującym u nawet 15% pacjentów leczonych tymi lekami¹¹. Chociaż patogeneza tego kaszlu nie jest znana z pewnością, powszechnie przyjmuje się hipotezę, że nagromadzenie bradykininy, która normalnie jest częściowo degradowana przez konwertazę angiotensyny, może stymulować doprowadzające włókna C w drogach oddechowych¹¹. Inhibitory konwertazy angiotensyny zapobiegają inaktywacji bradykininy i powodują jej nagromadzenie w drogach oddechowych¹².

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenetycznych

Zrozumienie mechanizmów przyczyniających się do nadwrażliwości kaszlowej i nadmiernego kaszlu u różnych populacji pacjentów oraz w całym okresie życia rozwija się i przyczyniło do opracowania nowych terapii przewlekłego kaszlu u dorosłych¹³. Ponieważ kaszel jest ważnym odruchem obronnym, wymaganym do utrzymania zdrowia płuc, ludzie, którzy nie kaszlą skutecznie, są narażeni na niedodmę, nawracające zapalenie płuc i przewlekłe choroby dróg oddechowych z aspiracji i zatrzymywania wydzielin¹¹.

Rozpoznanie, że przewlekły kaszel charakteryzuje się nadwrażliwością obwodowych i centralnych szlaków nerwowych zaangażowanych w kaszel, rozszerzyło zakres potencjalnych celów terapeutycznych obecnie poddawanych ocenie¹⁴. Mechanizmy leżące u podstaw rozwoju zespołu nadwrażliwości kaszlowej mogą być podobne do tych opisanych w bólu, gdzie zaburzenia obwodowej i centralnej neurofizjologii są uważane za odpowiedzialne za różne zespoły przewlekłego bólu¹⁵.