Wozorytyd (Voxzogo) – przełomowa terapia achondroplazji u dzieci

Mechanizm działania wozorytydu

Wozorytyd (Voxzogo) stanowi przełomowe osiągnięcie w leczeniu achondroplazji, będąc pierwszym lekiem zatwierdzonym do terapii tej najczęstszej formy niskorosłości. Jest to biologiczny analog peptydu natriuretycznego typu C (CNP), który został zaprojektowany tak, aby być odpornym na naturalną neuroendopeptydazę – enzym, który zwykle szybko rozkłada naturalne peptydy¹.

Lek działa poprzez wiązanie się z receptorem peptydu natriuretycznego typu B (NPR-B) na powierzchni komórek. Aktywacja tego receptora prowadzi do redukcji aktywności receptora FGFR3, który w achondroplazji jest permanentnie włączony i zapobiega normalnemu wzrostowi kości². Poprzez hamowanie nadmiernej aktywności FGFR3, wozorytyd stymuluje normalny wzrost kości i poprawia objawy choroby.

Molekularny mechanizm działania wozorytydu polega na przywróceniu równowagi w szlaku sygnałowym FGFR3. W achondroplazji mutacja genetyczna powoduje, że receptor FGFR3 jest ciągle aktywny, co hamuje proliferację i różnicowanie chondrocytów – komórek odpowiedzialnych za wzrost kości. Wozorytyd, poprzez aktywację receptora NPR-B, uruchamia szlaki sygnałowe, które przeciwdziałają tej nadmiernej aktywności³.

Zatwierdzenie i wskazania do stosowania

Wozorytyd otrzymał przełomowe zatwierdzenie FDA w listopadzie 2021 roku jako pierwszy lek do leczenia achondroplazji⁴⁵. Początkowo lek był zatwierdzony dla dzieci w wieku 5 lat i starszych z achondroplazją i otwartymi płytkami wzrostowymi. Jednak pod koniec 2023 roku FDA rozszerzyło zatwierdzenie na dzieci wszystkich grup wiekowych z otwartymi płytkami wzrostowymi⁶.

Europejska Agencja Leków (EMA) również zaleciła przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej dla wozorytydu do leczenia achondroplazji u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, których nasady kości (płytki wzrostowe) nie są jeszcze zamknięte². W Australii, Japonii i USA lek jest obecnie zatwierdzony do stosowania od urodzenia, podczas gdy w Europie – od 4. miesiąca życia⁷.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność wozorytydu została potwierdzona w badaniach klinicznych III fazy, których wyniki opublikowano w prestiżowym czasopiśmie medycznym „The Lancet”. W badaniu obejmującym 121 dzieci zaobserwowano statystycznie istotną poprawę wzrostu u pacjentów leczonych wozorytydem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Średnio dzieci urosły o dodatkowe 1,57 cm po roku leczenia²⁵.

Obserwowany wzrost następował proporcjonalnie zarówno w kręgosłupie, jak i w kończynach dolnych. Długoterminowe dane z większej liczby pacjentów sugerują, że poprawa wzrostu jest utrzymywana w czasie. Wstępne dane wskazują, że wcześniejsze rozpoczęcie leczenia poprawia proporcjonalny wzrost kończyn, jednocześnie zmniejszając kifozę piersiowo-lędźwiową kręgosłupa i koślawość kolan⁹.

Badania wykazały również, że dzieci otrzymujące wozorytyd rosną około 50% szybciej niż przed leczeniem¹⁰. Dane z siedmioletniego okresu obserwacji potwierdzają utrzymywanie się zwiększonej prędkości wzrostu oraz ciągłą poprawę wskaźników wzrostowych bez negatywnego wpływu na dojrzewanie kości⁷.

Sposób podawania i monitorowanie

Wozorytyd podawany jest w formie codziennych iniekcji podskórnych. Leczenie może być kontynuowane do momentu zamknięcia płytek wzrostowych, co zwykle następuje około 18. roku życia⁵. Lek działa poprzez wiązanie się z receptorem zwanym receptorem peptydu natriuretycznego typu B, redukując aktywność genów odpowiedzialnych za achondroplazję.

Międzynarodowe wytyczne ekspertów wskazują, że odpowiedź na leczenie wozorytydem często jest mierzalna po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii. Jednak definicja dobrej lub słabej odpowiedzi na leczenie wozorytydem pozostaje do jasnego zdefiniowania i może zależeć od wieku, w którym rozpoczęto leczenie¹¹.

Leczenie należy przerwać, gdy roczna prędkość wzrostu spowolni do 1,5 cm rocznie. W takiej sytuacji należy wykonać badanie radiologiczne w celu sprawdzenia stanu płytek wzrostowych – jeśli są zamknięte, leczenie wozorytydem należy zakończyć. Terapię można również przerwać, gdy pacjenci osiągną wzrost, z którym czują się komfortowo, na podstawie swoich celów leczniczych¹¹.

Bezpieczeństwo i działania niepożądane

Badania kliniczne wykazały, że wozorytyd jest ogólnie dobrze tolerowany przez dzieci z achondroplazją. Lek wykazuje łagodny profil działań niepożądanych, a najczęściej zgłaszane reakcje to niewielkie dolegliwości w miejscu wstrzyknięcia¹². Nie odnotowano przypadków objawowego niedociśnienia, które było potencjalnym problemem przy rozwoju terapii opartych na CNP, ze względu na rolę tego peptydu w regulacji homeostazy naczyniowej, w tym ciśnienia tętniczego systemowego.

Długoterminowe dane bezpieczeństwa z siedmioletniej obserwacji nie wykazały negatywnego wpływu na dojrzewanie kości. Ponadto, badania przeprowadzone na początku 2024 roku na dzieciach w wieku 3-59 miesięcy potwierdziły poprawę wskaźników wzrostowych przy łagodnym profilu działań niepożądanych⁷.

Wpływ na jakość życia

Głównym celem stosowania wozorytydu jest poprawa jakości życia dzieci z achondroplazją. Badania wykazały poprawę w zakresie jakości życia związanej ze zdrowiem u dzieci i młodzieży leczonych wozorytydem, szczególnie w domenach fizycznych, z bardziej wyraźną zmianą obserwowaną u uczestników, którzy mieli największe poprawy w swoim wskaźniku wzrostu dla achondroplazji¹².

Eksperci podkreślają, że głównym celem leku jest poprawa stanu zdrowia i zdolności do wykonywania normalnych czynności codziennych. Choć nacisk został położony na wzrost jako punkt końcowy badań, to dlatego, że reprezentuje on wiele innych aspektów zdrowia¹⁴. Lek może potencjalnie zmniejszyć potrzebę operacji w okresie dorosłości oraz zredukować powikłania, takie jak porażenie, codzienny ból, bezdech senny i poważne powikłania neurologiczne¹⁰.

Przyszłość terapii

Trwają prace nad rozwojem dłużej działających formulacji podskórnych oraz innych substancji, które można by przyjmować doustnie do leczenia achondroplazji⁹. BioMarin kontynuuje rozszerzanie swojego programu klinicznego dla wozorytydu, rozpoczynając nowe badania II fazy – jedno skupiające się na bezpieczeństwie wozorytydu u niemowląt z achondroplazją zagrożonych życiowo groźnym uciskiem w otworze potylicznym, a drugie prowadzone przez badaczy w Childrens National Hospital w Waszyngtonie w celu zbadania leku w innych wybranych genetycznych formach niskorosłości¹⁵.

Wozorytyd reprezentuje znaczący postęp jako lek zatwierdzony przez FDA, ukierunkowany na zaburzenia wzrostu; jednak nie adresuje wszystkich manifestacji klinicznych achondroplazji. Eksperymentalne leczenie, takie jak infigratynib, recifercept i podejścia terapii genowej, dają nadzieję, ale wymagają dalszych badań i walidacji klinicznej¹⁶.