Odpowiedź immunologiczna i burza cytokinowa w grypie

Odpowiedź immunologiczna podczas zakażenia wirusem grypy stanowi złożony proces obejmujący aktywację zarówno odporności wrodzonej, jak i nabytej. Reakcja immunologiczna na zakażenie wirusowe oraz odpowiedź interferonowa są odpowiedzialne za zespół wirusowy, który obejmuje wysoką gorączkę, katar i bóle ciała¹.

Odpowiedź gospodarza na zakażenie wirusowe jest niezbędna do eliminacji wirusa, ale może być szkodliwa i przyczyniać się do ciężkich fenotypów chorobowych². Pierwotny mechanizm patofizjologii grypy wynika ze stanu zapalnego płuc i ich niewydolności spowodowanej bezpośrednim zakażeniem wirusowym nabłonka oddechowego, w połączeniu z efektami stanu zapalnego płuc spowodowanego odpowiedziami immunologicznymi rekrutowanymi do walki z rozprzestrzeniającym się wirusem³.

Wrodzona odpowiedź immunologiczna

Początkowe kaskady sygnałowe niezbędne do skoordynowanej odpowiedzi gospodarza na wnikanie wirusa grypy kulminują produkcją setek genów stymulowanych interferonem (ISG) oraz cytokin prozapalnych poprzez aktywację czynników transkrypcyjnych IRF3 i NF-κB⁴.

Interferony typu I i typu III odgrywają kluczową rolę w początkowej kontroli replikacji wirusowej w górnych drogach oddechowych i ograniczaniu rozprzestrzeniania się do dolnych dróg oddechowych⁵. Skuteczność strategii gospodarza w odpowiedzi na zakażenie wirusem grypy może zależeć od przedziału w drogach oddechowych⁵.

Produkcja i rola cytokin

Cytokiny są niezbędne do komunikacji między komórkami i eliminacji wirusów w układzie odpornościowym, ale nadmierne cytokiny mogą powodować poważną immunopatologię⁶. Wirus grypy najpierw infekuje górne drogi oddechowe, wnika do komórek nabłonkowych poprzez endocytozę i infekuje dolne drogi oddechowe wraz z pogorszeniem choroby⁶.

Wirus grypy infekuje komórki nabłonkowe, śródbłonkowe i makrofagi pęcherzykowe, aby wyprodukować pierwszą falę cytokin; następnie komórki odpornościowe nabytej są aktywowane i regulowane, aby wydzielać drugą falę cytokin, które promują eliminację wirusów⁶.

W przeciwieństwie do obciążenia wirusowego, specyficzne cytokiny i profile zapalne zarówno w surowicy lub osoczu, jak i próbkach oddechowych są konsekwentnie związane z ciężkością zakażenia⁴. Wysokie ogólnoustrojowe poziomy wielu cytokin i ich związek z ciężkością są często określane jako burza cytokinowa⁴.

Burza cytokinowa i jej konsekwencje

Jeśli nadmierna produkcja cytokin prozapalnych prowadzi do agresywnych odpowiedzi prozapalnych i niewystarczającej kontroli odpowiedzi przeciwzapalnych, ta seria zdarzeń nazywana jest burzą cytokinową, która jest jedną z przyczyn zwiększonej śmiertelności podczas zakażenia wirusem grypy⁶.

Ciężka burza cytokinowa może powodować zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Klinicznie charakterystyczne zmiany pęcherzykowe pneumonii wirusowej wywołanej burzą cytokinową obejmują zakrzepicę kapilar, ogniskową martwicę i przekrwienie ściany pęcherzykowej, naciek zapalny, tworzenie błon szklistych oraz obrzęk płuc⁷.

Agresywna odpowiedź immunologiczna pacjentów z burzą cytokinową jest wzmocniona przez dysfunkcję krzepnięcia, która manifestuje się aktywacją komórek śródbłonka płucnego, przeciekiem naczyniowym, rozsianym krzepnięciem wewnątrznaczyniowym i mikrozatorami płucnymi⁷. Ciężkie burze cytokinowe prowadzą również do zespołów dysfunkcji wielonarządowej, ogólnoustrojowego stanu zapalnego, a nawet śmierci⁷.

Nabyta odpowiedź immunologiczna

W krwiobiegu specyficzne komórki odpornościowe zwane komórkami B rozpoznają białkowe kolce na wirusach i zaczynają się namnażać⁸. Armia komórek następnie produkuje przeciwciała, które wiążą się z białkowymi kolcami, oznaczając wirus do zniszczenia⁸.

Wirusy są następnie pochłaniane i niszczone przez komórki, które rozpoznają przeciwciała przyczepione na powierzchniach wirusowych, pozostawiając armię klonów komórek B gotowych do walki z wirusem, jeśli ponownie wniknie do organizmu⁹.

W przypadku zjadliwości zarówno neuraminidaza, jak i hemaglutynina są istotne, ponieważ są kluczowymi celami przeciwciał neutralizujących¹. Hemaglutynina i neuraminidaza są krytyczne dla zjadliwości i są głównymi celami przeciwciał neutralizujących nabytej odporności na grypę¹⁰.

Mechanizmy immunosupresji

Mechanizmy zwiększonej podatności na współzakażenia bakteryjne po zakażeniu wirusem grypy były przedmiotem wielu badań. Środowisko immunologiczne płuc ulega znacznym zmianom po zakażeniu wirusem grypy, z wczesnym uszczupleniem makrofagów pęcherzykowych¹¹. Ponieważ komórki te odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi na wiele zakażeń bakteryjnych, ich utrata może odgrywać kluczową rolę w zwiększaniu podatności¹¹.

Efekt, jaki ma na osłabianie naszych układów odpornościowych i zapalnych, jest częścią powodu, dla którego ludzie mogą dostać inne wirusy i zakażenia bakteryjne po ciężkim przypadku grypy¹². System został wystarczająco osłabiony przez początkowe zakażenie, że następowała seria innych zakażeń¹².

Mechanizmy ucieczki wirusa

Jako antagonista IFN, NS1 prowadzi wielokierunkowy atak na wrodzoną odpowiedź immunologiczną wywołaną przez zakażenie wirusem grypy. NS1 zapobiega aktywacji czynników transkrypcyjnych, które indukują IFN-β poprzez blokowanie rozpoznawania wzorców molekularnych związanych z patogenami grypy przez gen indukowalny retinoidami-1¹³.

Białko NS1 produkowane przez wirus grypy może blokować tę funkcję TRIM25, umożliwiając grypie obejście odpowiedzi immunologicznej i spowodowanie zakażenia¹⁴. Grypa wykorzystuje swoje białko NS1 do ucieczki przed wczesną odpowiedzią przeciwgrypową TRIM25¹⁵.

Czynniki determinujące odpowiedź

Odpowiedź na zakażenie wirusem grypy może zależeć od przedziału w drogach oddechowych. Gdy ta oporność zostaje przełamana i wirus się rozprzestrzenia, dolne drogi oddechowe mogą wymagać tolerancyjnej obrony, która sprzyja zachowaniu kluczowych struktur pęcherzykowych wykonujących wymianę gazową⁵.

Obecność neutralizujących autoprzeciwciał skierowanych przeciwko interferonom typu I była związana z wystąpieniem ciężkiej choroby⁴. Odpowiedź interferonu typu I na SARS-CoV-2 może być kluczowa⁴.

Konsekwencje długoterminowe

Patogeneza u ludzi jest częściowo przypisywana zwiększonym poziomom chemokin i cytokin, takich jak IP-10, MIG, MIP-1, MCP-1, IL-6, IL-8, IL-2 i IFN-γ¹⁶. Trwająca dysfunkcja płuc, widoczna zarówno w obrazowaniu płuc, jak i testach funkcji płuc, została opisana po ciężkim zakażeniu IAV¹⁷.

Podobnie jak w przypadku COVID, po przejściu grypy ludzie mogą mieć długotrwałe objawy płuc (kaszel i duszność), serca i ośrodkowego układu nerwowego (mgła mózgowa)¹². Zapalenie może rozprzestrzenić się ogólnoustrojowo i manifestować jako niewydolność wielonarządowa, ale te konsekwencje są generalnie następstwem niewydolności płuc i ciężkiej niewydolności oddechowej³.