Zaburzenia angiogenezy i mikrokrążenia w chromaniu

Przewlekłe niedokrwienie kończyny inicjuje szereg strukturalnych adaptacji naczyniowych, które mają na celu kompensację niewystarczającego przepływu krwi¹. Niewystarczające zaopatrzenie w krew wywołane niedokrwieniem tętniczym indukuje złożony program wzrostu naczyniowego, jednak u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych proces ten często jest zaburzony i niewystarczający.

Mechanizmy angiogenezy w modelach zwierzęcych

W modelach zwierzęcych zidentyfikowano wiele czynników regulujących angiogenezę, w tym czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnik wzrostu fibroblastów, czynnik wzrostu hepatocytów oraz czynnik indukowany hipoksją 1-alfa¹. Dodatkowo, specyficzne komórki pochodzące z szpiku kostnego mogą kierować się do regionów niedokrwienia i promować regenerację naczyń.

Regulatory genetyczne, w tym mikroRNA, są również ważne dla angiogenezy¹. MikroRNA93 wykazuje niższą ekspresję u zwierząt genetycznie predysponowanych do ciężkich fenotypów klinicznych, takich jak niedokrwienie tylnych kończyn. W modelach zwierzęcych istnieją liczne dowody, że terapie stymulujące angiogenezę zwiększają perfuzję mięśni szkieletowych i przywracają stan funkcjonalny.

Nieprawidłowa angiogeneza u pacjentów

U pacjentów z chorobą tętnic obwodowych niewystarczająca angiogeneza i tworzenie krążenia obocznego mogą potęgować niedokrwienie kończyny i służyć jako mechanizm napędowy upośledzenia funkcjonalnego². Jedno z badań wykazało, że niższa gęstość naczyń włosowatych u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych, oceniana poprzez biopsję mięśnia szkieletowego, była związana ze zmniejszonymi parametrami funkcjonalnymi, w tym maksymalnym czasem chodzenia.

Podobnie, badania obrazowe z użyciem rezonansu magnetycznego lub ultrasonografii z kontrastem wykazały niższy przepływ mikrokrążeniowy w mięśniach łydki u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych². Przepływ krwi podczas wysiłku mierzony ultrasonografią z kontrastem był powiązany z czasem do wystąpienia chromania w teście na bieżni. Również zmniejszony przepływ krwi w mięśniu szkieletowym mierzony rezonansem magnetycznym podczas wysiłku był związany z upośledzonym czasem 6-minutowego chodzenia.

Przyczyny niepowodzeń terapii proangiogennych

Pomimo że dowody z badań klinicznych wspierają koncepcję, że dysfunkcja mikrokrążeniowa wpływa na funkcję kończyny u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych, podejścia terapeutyczne oparte na terapii proangiogennej nie przyniosły przekonujących rezultatów². Badania kliniczne z wykorzystaniem czynników wzrostu i terapii komórkowych nie wykazały przekonująco zmniejszenia objawów kończynowych, w tym bólu i gojenia ran.

Istnieje szereg potencjalnych wyjaśnień rozczarowania interwencjami proangiogennymi u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych³. Badania translacyjne podkreślają znaczenie choroby systemowej i czynników ryzyka dla upośledzonej angiogenezy w klinicznej chorobie tętnic obwodowych. Paradoksalnie, pacjenci z chorobą tętnic obwodowych mają wyższe poziomy VEGF-A, kluczowego promotora angiogenezy.

Rola czynników antyangiogennych

Niedawne badanie wykazało dowody, że antyangiogenna izoforma VEGF, VEGF-165b, jest zwiększona zarówno w modelach przedklinicznych, jak i u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych³. Zwiększona ekspresja antyangiogennego VEGF jest napędzana przez prozapalny szlak Wnt5a/JNK, który jest aktywowany przez otyłość. Zatem dysfunkcja metaboliczna może pośredniczyć w niewystarczającej angiogenezie w chorobie tętnic obwodowych poprzez generowanie czynników antyangiogennych i komplikować odpowiedzi na terapie mające na celu stymulację angiogenezy.

Resolvina D2, przeciwzapalny regulator odpowiedzi naprawczych tkanek, jest ważna zarówno w modelach niedokrwienia tylnych kończyn, jak i u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych³. Leczenie resolviną D2 zwiększa arteriogenezę i zmniejsza stan zapalny, w tym u zwierząt z cukrzycą. Dlatego następna generacja terapii proangiogennych może wymagać oceny w modelach zwierzęcych z dysfunkcją metaboliczną i celowania zarówno w stan zapalny, jak i wzrost naczyniowy.

Znaczenie mikrokrążenia dla funkcji kończyny

Dowody z badań klinicznych wspierają koncepcję, że dysfunkcja mikrokrążeniowa wpływa na funkcję kończyny u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych, a zwiększony przepływ krwi w łydce może stanowić ścieżkę terapeutyczną². Zrozumienie mechanizmów zaburzeń angiogenezy i mikrokrążenia jest kluczowe dla rozwoju skutecznych strategii terapeutycznych, które będą uwzględniać złożoność procesów patofizjologicznych w chorobie tętnic obwodowych.