Farmakologiczne metody prewencji w ADPKD

Farmakologiczne metody prewencji w autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek koncentrują się przede wszystkim na kontroli ciśnienia krwi oraz spowalnianiu postępu choroby¹. Leczenie przeciwnadciśnieniowe i przeciwbiałkomoczowe ma podwójny cel: obniżenie śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz zachowanie funkcji nerek, ponieważ ciśnienie krwi jest jednym z ważnych modyfikowalnych czynników ryzyka¹.

Inhibitory układu renina-angiotensyna jako leczenie pierwszego wyboru

W przypadku wyboru leku, inhibicja układu renina-angiotensyna za pomocą inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny (ARB) jest generalnie preferowana u dorosłych z przewlekłą chorobą nerek ze względu na dodatkowe działanie nerkoprotekcyjne u pacjentów z białkomoczem². Te leki stanowią farmakoterapię pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia i białkomoczu u pacjentów z ADPKD³.

Dorośli z przewlekłą chorobą nerek mają już znacznie zwiększoną śmiertelność sercowo-naczyniową, jednak pacjenci z ADPKD są narażeni na jeszcze wyższe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych niż dopasowani pacjenci z innymi przyczynami przewlekłej choroby nerek¹. Może to być spowodowane wewnątrznerkową aktywacją układu renina-angiotensyna przez lokalne zniszczenie torbielowate oraz wysoką częstością występowania nadciśnienia¹.

Tolvaptan – nowoczesna terapia dla wybranych pacjentów

Antagonista receptora wazopresyny typu 2 – tolvaptan – jest uważany za lek redukujący wzrost torbieli poprzez blokowanie działania wazopresyny argininowej na komórki przewodu zbiorczego, która w przeciwnym razie przekazuje bodźce proliferacyjne za pośrednictwem cyklicznego AMP i promuje wydzielanie płynów do światła torbieli². W kwietniu 2018 roku FDA zatwierdziła tolvaptan do leczenia autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek⁴.

Lek może być stosowany w celu spowolnienia spadku funkcji nerek u dorosłych narażonych na ryzyko tego typu wielotorbielowatości nerek⁴. Tolvaptan spowalnia postęp autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek poprzez blokowanie recepcji sygnalizacji wazopresyny w receptorze V2, obniżając wewnątrzkomórkowy cykliczny AMP, który w przeciwnym razie stymulowałby proliferację i wzrost torbieli⁵.

Kryteria kwalifikacji do terapii tolvaptanem

Kryteria stosowania tolvaptanu są następujące: wiek 18-55 lat, przewlekła choroba nerek w stadium CKD1-4 (eGFR ≥25 ml/min na 1,73 m²), wysokie ryzyko mierzone dostępnymi skalami ryzyka (średnica podłużna >17 cm w badaniu ultrasonograficznym, całkowita objętość nerek >750 ml, klasyfikacja obrazowa Mayo 1C, 1D, 1E lub wynik PROPKD >6) oraz szybki spadek eGFR >3 ml/min na 1,73 m² przez 5 lat⁶.

Tolvaptan jest wskazany u pacjentów z ADPKD z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek⁷. Obecnie terapia tolvaptanem powinna być zalecana wszystkim pacjentom z ADPKD z prawdopodobną szybką progresją choroby⁶. Tolvaptan jest jedynym lekiem zatwierdzonym do spowalniania spadku funkcji nerek u pacjentów z ADPKD narażonych na szybką progresję⁸.

Działania niepożądane i ograniczenia tolvaptanu

Głównym działaniem niepożądanym tolvaptanu jest masywna akwareza (średnia objętość moczu 5-7 litrów dziennie) spowodowana pozadocelowym hamowaniem wchłaniania wody za pośrednictwem wazopresyny w przewodzie zbiorczym⁷. To działanie występuje u wszystkich pacjentów i wymaga adaptacji behawioralnej w celu zwiększenia dziennego spożycia płynów⁷.

Miesięczny protokół monitorowania enzymów wątrobowych jest obowiązkowy przez 18 miesięcy jako prewencja ciężkiej hepatotoksyczności, a następnie kontrola co 3 miesiące⁶. Ze względu na te działania niepożądane oraz konieczność ciągłego monitorowania, tolvaptan jest zarezerwowany dla pacjentów z wysokim ryzykiem szybkiej progresji choroby.

Inne leki w badaniach klinicznych

Chociaż tolvaptan jest jedynym lekiem o udowodnionej skuteczności w spowalnianiu spadku funkcji nerek, kilka innych leków było sugerowanych jako mogące zmieniać przebieg progresji choroby nerek⁸. W dzieciach z ADPKD już otrzymujących inhibicję ACE, prospektywne randomizowane kontrolowane badanie prawastatyny mogło wykazać znaczące zmniejszenie wzrostu nerek skorygowanego na wzrost przez 3 lata⁹.

Obecnie nie ma dowodów na to, że analogi somatostatyny powinny być stosowane u pacjentów z wielotorbielową chorobą nerek. Jednak powinny być brane pod uwagę u pacjentów z wielotorbielową wątrobą o dużej objętości w celu odłożenia przeszczepu wątroby⁶. Badania nad nowymi terapiami, takimi jak związki 11beta, sugerują możliwość leczenia pulsacyjnego raz w roku lub nawet rzadziej, co mogłoby mieć znaczący wpływ na całkowitą objętość nerek i funkcję nerkową¹⁰.

Perspektywy rozwoju farmakoterapii

Rozpoczęcie leczenia farmakologicznego wcześnie w życiu wymaga leków o bardzo dobrych profilach bezpieczeństwa⁹. Z perspektywy pediatrycznej, fakt że utrata GFR jest bardzo stopniowa, ciągłym procesem, ma zarówno zalety, jak i wady: z jednej strony istnieje teoretyczna korzyść z rozpoczęcia opóźniania progresji choroby tak wcześnie, jak to możliwe, w celu maksymalizacji osiągniętego opóźnienia niewydolności nerek².

Trwające badanie nad wpływem tolvaptanu u dzieci jest ważnym krokiem naprzód w badaniu leków modyfikujących chorobę w pediatrycznej ADPKD¹¹. Jednak potrzebne są również mniej napędzane przez przemysł badania nad wpływem statyn u dzieci oraz interwencji niefarmakologicznych, takich jak dieta niskosodowa i wysokie spożycie wody¹¹. Biorąc pod uwagę wysoką częstość zachorowalności sercowo-naczyniowej u dorosłych z ADPKD, która często poprzedza utratę funkcji nerek, nie należy przegapić możliwości wczesnej kontroli nadciśnienia i ustanowienia zdrowych nawyków życiowych¹¹.