Biomarkery serologiczne w diagnostyce autoimmunologicznego zapalenia trzustki

Badania serologiczne odgrywają kluczową rolę w diagnostyce autoimmunologicznego zapalenia trzustki, stanowiąc jeden z pięciu głównych komponentów Międzynarodowych Kryteriów Diagnostycznych¹. Poziom immunoglobuliny G4 (IgG4) w surowicy jest uznawany za bardziej czuły i specyficzny marker choroby niż wcześniej stosowane badania serologiczne, które obejmowały całkowity poziom IgG, γ-globulin oraz przeciwciała (ANA i RF)².

Immunoglobulina G4 jako główny biomarker

Odkrycie podwyższonego poziomu IgG4 w surowicy jako biomarkera autoimmunologicznego zapalenia trzustki w 2001 roku przez Hamano i współpracowników stanowiło przełom w diagnostyce tej choroby³. Podwyższony poziom IgG4 (≥135 mg/dl) występuje u ponad 90% pacjentów z typem 1 autoimmunologicznego zapalenia trzustki⁴. Jest to najbardziej czuły i specyficzny test diagnostyczny dla typu 1 autoimmunologicznego zapalenia trzustki, z 95% czułością, 97% swoistością i 97% dokładnością w różnicowaniu z nowotworem trzustki⁴.

Najczulszym i najbardziej specyficznym markerem serologicznym dla typu 1 autoimmunologicznego zapalenia trzustki jest IgG4 (≥135 mg/dl, czułość: 86%, swoistość w różnicowaniu z nowotworem trzustki: 96%)⁵. Badanie poziomu IgG4 jest także przydatne do określenia aktywności choroby i przewidywania nawrotów⁴.

Jednak należy pamiętać o ograniczeniach tego markera. Podwyższenie poziomu IgG4 w surowicy nie jest specyficzne dla diagnozy autoimmunologicznego zapalenia trzustki, ponieważ występuje w różnych chorobach, w tym nowotworach, infekcjach i innych chorobach autoimmunologicznych⁶. Dodatni wynik badania nie zawsze oznacza obecność choroby – niewielka liczba osób bez autoimmunologicznego zapalenia trzustki, w tym niektórzy z nowotworem trzustki, również ma wysokie poziomy IgG4 we krwi⁷.

Różnice między typami autoimmunologicznego zapalenia trzustki

Istotne różnice serologiczne występują między dwoma typami autoimmunologicznego zapalenia trzustki. Pacjenci z typem 1, ale zwykle nie z typem 2, mają znacznie podwyższone poziomy IgG4 we krwi⁷. W przeciwieństwie do typu 1 autoimmunologicznego zapalenia trzustki, który jest trzustkową manifestacją choroby IgG4-zależnej, stężenia IgG4 w surowicy są prawidłowe lub tylko łagodnie podwyższone w typie 2⁸.

Ze względu na to, że typ 2 autoimmunologicznego zapalenia trzustki jest stanem odkrytym przez badanie mikroskopowe, jest definiowany przez cechy histologiczne. Markery serologiczne, które są wysoce specyficzne dla typu 2 autoimmunologicznego zapalenia trzustki, nie zostały jeszcze zidentyfikowane⁸. Typ 2 autoimmunologicznego zapalenia trzustki jest chorobą reagującą na kortykosteroidy, a szybka poprawa objawów i nieprawidłowości obrazowych jest oczekiwana w ciągu 2 lub 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami⁹.

Inne immunoglobuliny i markery immunologiczne

Oprócz IgG4, u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem trzustki można wykryć inne nieprawidłowości immunologiczne. Inne powszechnie wykrywalne cechy immunologiczne obejmują podwyższenie IgG (70%), γ-globulin (60%) i IgE (33%)⁴. Jednak przeciwciała swoiste dla choroby, takie jak przeciw SS-A/Ro i SS-B/La lub przeciwciała przeciwmitochondrialne, są niezwykle rzadkie⁴.

Te wyniki sugerują, że pacjenci z typem 1 autoimmunologicznego zapalenia trzustki mogą produkować różne przeciwciała, ale te przeciwciała nie mają specyficzności chorobowej⁴. Badania krwi mogą wykazywać zwiększoną bilirubinę i enzymy cholestatyczne, transaminazę i czasami podwyższenie antygenu węglowodanowego 19-9 (CA19-9)¹⁰.

Markery różnicujące z nowotworem trzustki

Kluczowym wyzwaniem diagnostycznym jest różnicowanie autoimmunologicznego zapalenia trzustki od nowotworu trzustki za pomocą markerów serologicznych. Kombinacja Ca 19-9 ≤74 U/ml i IgG4 ≥1,0 g/l pozwala rozróżnić pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem trzustki od tych z nowotworem trzustki z 94% czułością i 100% swoistością¹¹.

Badanie retrospektywne na dużą skalę zidentyfikowało markery serologiczne, które mogą pomóc w różnicowaniu. Podwyższone eozynofile w surowicy, globulina wraz z obniżonym poziomem hemoglobiny mogą być używane jako przedoperacyjny wskaźnik dla autoimmunologicznego zapalenia trzustki i mogą pomóc w rozpoczęciu diagnozy na czas¹². Koncentracja różnic czterech markerów surowicy: Ca 19-9, procent eozynofili, globulina i hemoglobina u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem trzustki i gruczolakorem trzustki została potwierdzona¹².

Nowe biomarkery w badaniach

Pomimo intensywnych badań, brak jest markerów biospecyficznych dla autoimmunologicznego zapalenia trzustki, co utrudnia rozróżnienie tej choroby od złośliwych nowotworów, szczególnie nowotworu trzustki⁶. Wiele badań zostało przeprowadzonych, ale nie zidentyfikowano specyficznych biomarkerów dla autoimmunologicznego zapalenia trzustki⁶.

Wcześniej zidentyfikowano laminę 511-E8 jako antygen patogenny dla autoimmunologicznego zapalenia trzustki i zasugerowano, że przeciw-lamina 511-E8 może być użytecznym biomarkerem¹³. Jednak różne badania, w tym własne, nie mogły zidentyfikować specyficznych biomarkerów do diagnozy autoimmunologicznego zapalenia trzustki¹³.

Połączenie IgG4 z innymi biomarkerami może być przydatne w diagnostyce autoimmunologicznego zapalenia trzustki¹³. MikroRNA regulują ekspresję ponad 60% wszystkich genów kodujących białka ssaków. MikroRNA z surowicy zostały zaproponowane jako obiecujące biomarkery do rozróżnienia pacjentów z nowotworem trzustki od chorób niezłośliwych¹².

Monitorowanie leczenia i nawrotów

Poziom IgG4 jest również przydatny w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie i przewidywaniu nawrotów choroby. Odpowiedź na kortykosteroidy mierzona jest przez tomografię komputerową i poprawę poziomu IgG4 w surowicy¹⁴. Obecność rozlanego obrzęku trzustki i autoimmunologicznego zapalenia trzustki powikłanego idiopatycznym zapaleniem dróg żółciowych jest uważana za kliniczne predyktory nawrotu, jednak obiektywna ocena przy użyciu biomarkerów jest pożądana¹³.

Przydatność podtrzymującego leczenia kortykosteroidami w zapobieganiu nawrotom autoimmunologicznego zapalenia trzustki była kontrowersyjna, ale niektóre raporty z Japonii wspierają stosowanie podtrzymującego leczenia kortykosteroidami po remisji¹³. Jednak odpowiednia terapia i zarządzanie kontrolne po remisji nie zostało ustalone¹³.

Praktyczne aspekty oznaczania biomarkerów

W praktyce klinicznej oznaczenie poziomu IgG4 powinno być wykonywane u wszystkich pacjentów z podejrzeniem autoimmunologicznego zapalenia trzustki. Jednak interpretacja wyników wymaga uwzględnienia kontekstu klinicznego i innych badań diagnostycznych. Zwiększone poziomy IgG4 w tkance i surowicy są najlepiej uważane za charakterystyczne, ale nie niezbędne do diagnozy tego enigmatycznego stanu¹⁵.

Należy pamiętać, że niskie poziomy (5-10 na pole widzenia przy dużym powiększeniu) komórek plazmatycznych IgG4-dodatnich nie są specyficzne dla autoimmunologicznego zapalenia trzustki i mogą występować w przewlekłym alkoholowym zapaleniu trzustki i nowotworze trzustki¹⁶. Chociaż zdecydowanie warto pamiętać, że zwiększona tkankowa IgG4 nie jest diagnostyczna dla choroby IgG4-zależnej, powinniśmy również rozpoznać ważny wniosek, że nacieki IgG4 w tkance nie zawsze są obecne w chorobie IgG4-zależnej¹⁶.