Atypowy HUS – przyczyny genetyczne i nieinfekujące

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) to forma HUS niezwiązana z infekcją bakteriami produkującymi toksynę Shiga. Stanowi 5-10% przypadków HUS u dzieci, ale większość przypadków u dorosłych¹. W przeciwieństwie do typowego HUS, atypowy ma zupełnie inne mechanizmy patogenetyczne i wymaga odmiennego podejścia terapeutycznego.

Zaburzenia układu dopełniacza

Główną przyczyną pierwotnego atypowego HUS jest dysregulacja alternatywnej ścieżki układu dopełniacza². Układ dopełniacza to część wrodzonego układu immunologicznego, składająca się z grupy białek współpracujących w niszczeniu obcych najeźdźców, wyzwalaniu stanu zapalnego i usuwaniu szczątków komórkowych³.

W prawidłowych warunkach układ dopełniacza jest ściśle regulowany, aby atakował tylko niepożądane materiały i nie uszkadzał zdrowych komórek organizmu. Białka regulacyjne związane z atypowym HUS chronią zdrowe komórki poprzez zapobieganie aktywacji układu dopełniacza, gdy nie jest ona potrzebna³.

Mutacje genów układu dopełniacza

Około 70% dzieci i dorosłych z aHUS ma wykazane jedną lub kilka nieprawidłowości układu dopełniacza, podczas gdy 30% przypadków aHUS pozostaje bez wyjaśnienia⁵. Mutacje w genach związanych z atypowym HUS prowadzą do niekontrolowanej aktywacji układu dopełniacza⁴.

Najczęściej identyfikowalną mutacją w aHUS jest patogenna odmiana genu CFH, który koduje czynnik H – główne białko regulacyjne alternatywnej ścieżki dopełniacza na poziomie C3b²⁶. Mutacje w genie CFH występują w około 30% wszystkich przypadków atypowego HUS³.

Rozkład częstości mutacji w poszczególnych genach:

• Czynnik H (CFH): 20-30% przypadków¹
• Białko kofaktorowe błony komórkowej (MCP): 5-15% przypadków¹
• Czynnik I (CFI): 4-10% przypadków¹
• Trombomodulina (THBD): 3-5% przypadków¹
• Składnik C3: 2-10% przypadków¹
• Czynnik B (CFB): 1-4% przypadków¹

Autoprzeciwciała przeciwko czynnikom dopełniacza

Około 6-10% pacjentów z aHUS ma przeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi H¹. Te autoprzeciwciała interferują z normalną funkcją czynnika H, prowadząc do niekontrolowanej aktywacji układu dopełniacza⁶.

W przypadku aHUS układ dopełniacza staje się niekontrolowany, najczęściej z powodu mutacji w genach kodujących inicjatory alternatywnej ścieżki, białka regulacyjne lub autoprzeciwciał skierowanych przeciwko białkom regulacyjnym⁶. Ta niekontrolowana aktywacja prowadzi do aktywacji płytek krwi, uszkodzenia komórek śródbłonka i aktywacji białych krwinek⁷.

Formy rodzinne atypowego HUS

Formy rodzinne HUS stanowią około 3% wszystkich przypadków i mogą mieć dziedziczenie autosomalnie dominujące lub recesywne⁸. Te formy są również nazywane dziedzicznym HUS i obecnie są uznawane za chorobę dysregulacji dopełniacza⁹.

Autosomalnie recesywna postać HUS występuje w dzieciństwie i charakteryzuje się złym rokowaniem z częstymi nawrotami i śmiertelnością 60-70%⁸. Autosomalnie dominująca forma występuje głównie u dorosłych, również z niekorzystnym rokowaniem – skumulowana częstość śmierci lub schyłkowej niewydolności nerek wynosi 50-90%⁸.

Ważne jest to, że ludzie, którzy dziedziczą gen powodujący atypowy HUS, nie zawsze rozwijają chorobę. Jednak infekcja, stosowanie określonych leków lub inne problemy zdrowotne mogą wywołać atypowy HUS u osób z tym genem¹⁰.

Wtórny atypowy HUS

Wtórny aHUS może być spowodowany różnorodnymi przyczynami, w tym czynnikami infekcyjnymi innymi niż STEC, najczęściej Streptococcus pneumoniae, ale także przez złośliwość, chemioterapię nowotworową, promieniowanie jonizujące, przeszczepianie szpiku kostnego lub narządów litych¹¹.

Leki wywołujące aHUS

Niektóre leki mogą wywoływać atypowy HUS poprzez różne mechanizmy. Do najważniejszych grup należą:

Inhibitory kalcyneuryny: Cyklosporyna i takrolimus, stosowane głównie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, mogą wywoływać HUS¹²¹³. HUS występuje u 5-15% pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących cyklosporynę i u około 1% otrzymujących takrolimus¹².

Leki chemioterapeutyczne: Różne cytostatyki mogą prowadzić do rozwoju HUS, prawdopodobnie poprzez bezpośrednie uszkodzenie śródbłonka naczyniowego¹⁴¹³.

Inne leki:

• Chinina (stosowana przy skurczach mięśni)¹⁵¹⁶
• Tiklopidyna (lek przeciwpłytkowy)¹⁶
• Doustne środki antykoncepcyjne¹⁵¹³
• Niektóre antybiotyki (penicyliny, cyprofloksacyna)¹³
• Sirolimus¹¹
• Leki przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (anty-VEGF)¹¹

Choroby autoimmunologiczne

Różne choroby autoimmunologiczne mogą być związane z rozwojem atypowego HUS. Najczęściej opisywane są przypadki w przebiegu:

• Tocznia rumieniowatego układowego¹⁷¹¹
• Zespołu antyfosfolipidowego¹⁷¹¹
• Twardziny¹¹

W przypadku chorób autoimmunologicznych mechanizm rozwoju HUS może być związany z obecnością autoprzeciwciał, kompleksów immunologicznych lub zaburzeniami regulacji układu dopełniacza wtórnymi do procesu autoimmunologicznego.

Nowotwory

HUS może występować jako powikłanie różnych nowotworów, szczególnie gruczolakoraków wydzielających mucynę¹². Opisano przypadki HUS w przebiegu nowotworów żołądka, piersi, jelita oraz nowotworów hematologicznych¹³.

Mechanizm rozwoju HUS w przebiegu nowotworów nie jest do końca poznany, ale prawdopodobnie wiąże się z aktywacją kaskady krzepnięcia, uwalnianiem cytokin prozapalnych oraz bezpośrednim uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego przez komórki nowotworowe lub ich produkty.

Powikłania ciąży i połogu

Ciąża i okres poporodowy stanowią około 20% przypadków aHUS¹³. HUS związany z ciążą może wystąpić w różnych okresach:

• Podczas ciąży (najczęściej w trzecim trymestrze)
• W okresie poporodowym (do 6 miesięcy po porodzie)
• W ramach zespołu HELLP (hemoliza, podwyższone enzymy wątrobowe, niska liczba płytek krwi)¹¹

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych również zwiększa ryzyko rozwoju HUS¹⁶. Mechanizm prawdopodobnie wiąże się ze zmianami w układzie krzepnięcia i funkcji śródbłonka naczyniowego pod wpływem hormonów płciowych.

Przeszczepianie narządów

HUS może wystąpić jako powikłanie przeszczepiania narządów litych (głównie nerki) lub allogenicznego przeszczepiania szpiku kostnego¹²¹³. Może to być HUS de novo (po raz pierwszy) lub nawrotowy¹².

Czynniki ryzyka HUS po przeszczepieniu to stosowanie inhibitorów kalcyneuryny, reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi, infekcje wirusowe oraz wcześniejsza historia HUS u biorcy przeszczepu.

Rzadkie przyczyny metaboliczne

Istnieją bardzo rzadkie wrodzone zaburzenia metabolizmu, które mogą prowadzić do rozwoju HUS. Najważniejsze z nich to:

Zaburzenia metabolizmu witaminy B12: Wrodzone zaburzenia metabolizmu kobalaminy (witaminy B12), szczególnie typ cblC, mogą wywoływać HUS¹⁷¹¹. Ten typ HUS występuje u niemowląt i małych dzieci.

Mutacje w genie DGKE: Mutacje w genie diacy|diacylglycerol kinazy epsilon (DGKE) stanowią kolejną rzadką przyczynę HUS¹⁷. Ten typ charakteryzuje się wczesnym początkiem w dzieciństwie i może prowadzić do przewlekłej choroby nerek.

COVID-19 jako nowa przyczyna aHUS

Najnowsze badania wykazały, że COVID-19 może wyzwalać atypowy HUS zarówno u dorosłych, jak i dzieci¹⁷¹⁸¹⁹. Mechanizm prawdopodobnie wiąże się z:

• Aktywacją układu dopełniacza
• Uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego
• Stanem hiperkoagulacji
• Masywną reakcją zapalną (burza cytokinowa)

To odkrycie ma szczególne znaczenie w kontekście pandemii COVID-19 i może wpłynąć na strategie leczenia pacjentów z ciężkim przebiegiem tej infekcji.

Przypadki idiopatyczne

Pomimo postępów w diagnostyce molekularnej, około 30% przypadków atypowego HUS pozostaje bez zidentyfikowanej przyczyny i jest klasyfikowanych jako idiopatyczne⁴. W tych przypadkach choroba może być spowodowana jeszcze nieznanymi mutacjami genetycznymi lub złożoną interakcją czynników środowiskowych i genetycznych.

Badania genetyczne mogą nie ujawnić mutacji w obecnie znanych genach, ale nie wyklucza to możliwości istnienia innych, jeszcze nie zidentyfikowanych czynników genetycznych predysponujących do rozwoju HUS.

Znaczenie kliniczne rozpoznania atypowego HUS

Rozróżnienie między typowym a atypowym HUS ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ wymagają one różnych strategii terapeutycznych. Podczas gdy typowy HUS jest głównie leczony objawowo, atypowy HUS może wymagać specyficznego leczenia inhibitorami dopełniacza, takimi jak ekulizumab lub rawulizumab²⁰.

Pacjenci z atypowym HUS mają również większe ryzyko nawrotów i gorszą prognozę długoterminową w porównaniu z typowym HUS. Dlatego właściwe rozpoznanie przyczyny HUS wpływa nie tylko na wybór leczenia, ale także na rokowanie i planowanie długoterminowej opieki nad pacjentem.