Patogeneza bakteryjnej waginozy – mechanizmy polimikrobowe

Bakteryjna waginoza stanowi najczęstszą przyczynę zapalenia pochvy u kobiet w wieku rozrodczym, a jej patogeneza reprezentuje jeden z najbardziej złożonych mechanizmów infekcyjnych w ginekologii¹². Charakteryzuje się ona zastąpieniem normalnej, zdominowanej przez pałeczki kwasu mlekowego mikroflory przez wysokie stężenia bakterii beztlenowych w procesie zwanym dysbiosą³⁴.

Model konceptualny patogenezy bakteryjnej waginozy

Współczesne rozumienie patogenezy bakteryjnej waginozy opiera się na wieloetapowym modelu konceptualnym, który uwzględnia rolę różnych mikroorganizmów jako kolonizatorów wczesnych i wtórnych⁵⁶. W stanie zdrowia ochronne pałeczki kwasu mlekowego są dominujące i produkują kwas mlekowy z glikogenu, utrzymując niskie pH pochvy, które hamuje wzrost innych gatunków bakteryjnych obecnych w pochwie w bardzo niskich stężeniach⁵.

Proces dysbioza pochwowej zazwyczaj rozpoczyna się od kolonizacji pochvy przez zjadliwy szczep Gardnerella species, często po ekspozycji płciowej⁷. Namnażanie się tego organizmu wypiera pochwowe pałeczki kwasu mlekowego i tworzy biofilmowe rusztowanie sprzyjające rekrutacji Prevotella bivia i innych bakterii związanych z bakteryjną waginozą⁷.

Gardnerella species i P. bivia wchodzą w synergistyczną relację, w której proteoliza przez Gardnerella wytwarza aminokwasy zwiększające wzrost P. bivia⁷. Z kolei amoniak produkowany przez P. bivia wspomaga wzrost Gardnerella species⁷. Sialidaza, produkowana zarówno przez P. bivia jak i Gardnerella species, promuje rozkład warstwy mucyny nabłonka pochwowego i zwiększa przyczepność innych bakterii beztlenowych⁷.

Rola biofilmu w patogenezie

Tworzenie biofilmu przez Gardnerella vaginalis stanowi kluczowy element patogenezy bakteryjnej waginozy⁸⁹. Ten gęsty i silnie przylegający do nabłonka pochwowego biofilm umożliwia komórkom bakteryjnym osiągnięcie bardzo wysokich stężeń (do 10¹¹ bakterii/ml) w porównaniu z płynem pochwowym i zwiększa ich odporność zarówno na system immunologiczny gospodarza, jak i na leki przeciwdrobnoustrojowe⁹.

Biofilm wykazuje wyjątkową odporność na nadtlenek wodoru, kwas mlekowy i wysokie poziomy antybiotyków⁸. Ta charakterystyka może tłumaczyć trudności w leczeniu bakteryjnej waginozy i jej skłonność do nawrotów. Dodatkowo, biofilm tworzy rusztowanie, które ułatwia kolonizację przez inne mikroorganizmy związane z bakteryjną waginozą⁹.

W strukturze biofilmu dochodzi do rekrutacji kolejnych beztlenowców, włączając Fannyhesseae vaginae, gatunki Sneathia, Megasphaera typu I i inne, które dołączają do biofilmu bakteryjnej waginozy w górnych warstwach⁷. Fannyhesseae vaginae stymuluje silną odpowiedź immunologiczną gospodarza ze strony komórek nabłonka pochwowego, prowadząc do lokalnej produkcji cytokin i beta-defensyn¹⁰.

Złożoność mikrobiologiczna bakteryjnej waginozy

Bakteryjna waginoza jest znaną infekcją polimikrobową synergistyczną⁴. Związane z nią bakterie obejmują gatunki Lactobacillus, Prevotella i beztlenowce, włączając Mobiluncus, Bacteroides, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Veillonella i gatunki Eubacterium⁴. Beztlenowe patogeny, które namnażają się, obejmują gatunki Prevotella, Peptostreptococcus, Gardnerella vaginalis, gatunki Mobiluncus i Mycoplasma hominis, które zwiększają swoją koncentrację 10-100-krotnie i zastępują pałeczki kwasu mlekowego¹.

Stopniowo zdrowe, normalnie dominujące pochwowe pałeczki kwasu mlekowego są zastępowane przez gatunki Gardnerella, F. vaginae, bakterie związane z bakteryjną waginozą typu 2 (BVAB-2), gatunki Sneathia, Megasphaera typu I i inne bakterie związane z bakteryjną waginozą¹⁰. W końcowej fazie tej transformacji do bakteryjnej waginozy dochodzi do degradacji śluzu, podwyższenia pH pochvy i produkcji wielu szkodliwych związków (amin biogennych, toksycznych metabolitów i prozapalnych cytokin)¹⁰.

Charakterystyczną konsekwencją namnażania się beztlenowców w bakteryjnej waginozie jest zwiększone wytwarzanie amin biogennych, włączając putrescynę, kadawerynę i tlenek trimetyloaminy, odpowiedzialnych za charakterystyczny nieprzyjemny zapach obserwowany u kobiet z bakteryjną waginozą¹¹.

Dowody na synergistyczne działanie patogenów

Liczne badania dostarczyły dowodów na synergistyczne działanie mikroorganizmów w bakteryjnej waginozie. Gardner i Dukes inokulowali czyste hodowle G. vaginalis do pochw zdrowych kobiet i nie udało im się wywołać objawów bakteryjnej waginozy⁴. Natomiast inokulacja płynu wydzieliny pochwowej od pacjentek z bakteryjną waginozą do pochw zdrowych kobiet wywołała objawy tej choroby⁴.

Dodatkowo, leczenie bakteryjnej waginozy antybiotykiem przeciwbeztlenowym (metronidazol) jest nieskuteczne przeciwko G. vaginalis⁴. Lotne produkty wytwarzane podczas testu węchowego są produktami beztlenowców, a nie G. vaginalis⁴. Te obserwacje potwierdzają polimikrobową naturę bakteryjnej waginozy i obecność G. vaginalis jako jednego z czynników przyczynowych⁸.

Mechanizmy ucieczki przed odpowiedzią immunologiczną

Interesującym aspektem patogenezy bakteryjnej waginozy jest sposób, w jaki wczesni kolonizatorzy unikają silnej odpowiedzi immunologicznej. Chociaż G. vaginalis i P. bivia są bardzo obfite u kobiet z bakteryjną waginozą, żaden z nich nie indukuje silnej odpowiedzi zapalnej ze strony komórek nabłonka pochwowego⁶. Te wczesne kolonizatory mogą unikać systemu immunologicznego podczas ustanawiania biofilmu bakteryjnej waginozy⁶.

Kolonizatorzy wtórni, włączając A. vaginae, gatunki Sneathia i potencjalnie inne bakterie związane z bakteryjną waginozą, są bardziej potężnymi stymulatorami odpowiedzi immunologicznej gospodarza na bakteryjną waginozę i prawdopodobnie przyczyniają się do jej objawów i oznak, jak również do jej niekorzystnych następstw⁶.

Środowisko prozapalne w bakteryjnej waginozie

Środowisko pochwowe w bakteryjnej waginozie jest głęboko prozapalne, co zostało potwierdzone w licznych badaniach¹². Rola pochwowych mediatorów zapalnych w patogenezie bakteryjnej waginozy jest w dużej mierze nieznana i być może ma kluczowe znaczenie dla utraty ochronnych gatunków Lactobacillus, jak również dla wyjaśnienia klinicznej nawrotowości bakteryjnej waginozy i oporności na terapię probiotyczną¹².

Najnowsze badania wskazują, że bakteryjna waginoza wiąże się ze zmianami w wybranych rozpuszczalnych mediatorach immunologicznych, zwiększeniem komórek docelowych HIV i zmniejszeniem endogennej aktywności przeciwdrobnoustrojowej, co może przyczyniać się do zwiększonego ryzyka zakażenia HIV⁸.

Kontrowersje dotyczące patogenezy

Mimo postępów w zrozumieniu bakteryjnej waginozy, patogeneza tej choroby pozostaje niejasna¹³. Niektórzy określają ten stan nie jako infekcję, ale raczej jako dysbiosę, czyli zaburzenie równowagi mikrobiologicznej w florze pochwowej, które może wywołać zmiany w normalnych czynnościach pochvy¹³.

Istnieje zgodność co do tego, że przesunięcie od optymalnej flory pochwowej składającej się z pałeczek kwasu mlekowego jest biologicznym czynnikiem ryzyka dla związanych niekorzystnych następstw bakteryjnej waginozy¹³. Niezgodność istnieje jednak co do tego, jak dochodzi do tej zmiany – czy to wprowadzenie pojedynczych lub wielu patogenów, czy też inne czynniki prowadzą do nadmiernego wzrostu beztlenowców związanych z bakteryjną waginozą¹³.

Określenie wyzwalacza rozwoju bakteryjnej waginozy jest kluczowe dla poprawy leczenia, zarządzania i zapobiegania tej ważnej chorobie¹³. Rozwiązanie tajemnicy patogenezy bakteryjnej waginozy jest niezbędne, jeśli mamy poczynić postępy w kontroli i zapobieganiu temu powszechnemu, ważnemu schorzeniu¹⁴.