Patogeneza wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego to przewlekła choroba zapalna o niewyjaśnionej etiologii, której patogeneza obejmuje złożone interakcje między wieloma czynnikami¹. Mechanizmy odpowiedzialne za rozwój tej choroby są wieloczynnikowe i obejmują predyspozycje genetyczne, defekty bariery nabłonkowej, dysregulację odpowiedzi immunologicznej oraz czynniki środowiskowe²³.

Choroba charakteryzuje się przewlekłym stanem zapalnym ograniczonym głównie do błony śluzowej i podśluzowej okrężnicy i odbytnicy⁴. W przeciwieństwie do choroby Leśniowskiego-Crohna, która może obejmować całą grubość ściany jelita, wrzodziejące zapalenie jelita grubego zazwyczaj ogranicza się do powierzchownych warstw⁵.

Czynniki genetyczne w patogenezie

Badania genetyczne znacząco pogłębiły nasze zrozumienie patogenezy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego⁶. Genom-szeroko zakrojone badania asocjacyjne zidentyfikowały liczne loci genetyczne związane z chorobą, chociaż wyniki te pochodzą głównie z badań populacji europejskich⁷. Identyfikowane geny odgrywają różnorodne role w odporności jelitowej, w tym regulację bariery śluzówkowej jelita, autofagię, regenerację nabłonka, obronę przeciwdrobnoustrojową oraz odporność adaptacyjną⁷.

Wśród genów silnie związanych z chorobami zapalnymi jelit znajdują się NOD2, ATG16L1 i IRGM, które kodują białka będące składnikami szlaków autofagii i są zaangażowane w rozpoznawanie oraz odpowiedź na bakterie wewnątrzkomórkowe⁹. Ponad 160 genów związanych z chorobami zapalnymi jelit zostało zidentyfikowanych, przy czym 110 jest powiązanych zarówno z chorobą Leśniowskiego-Crohna, jak i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego¹⁰.

Zaburzenia bariery jelitowej

Nieprawidłowe funkcjonowanie wyspecjalizowanych komórek nabłonka jelitowego odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby³. Bariera jelitowa obejmuje barierę mechaniczną, immunologiczną, biologiczną i chemiczną, a destabilizacja którejkolwiek z tych funkcji prowadzi do zniszczenia tkanki błony śluzowej jelita¹¹.

Defekty bariery nabłonkowej obejmują zmniejszoną ekspresję białek połączeń ścisłych, takich jak klaudyna-1, okludyna i ZO-1, co zwiększa przepuszczalność jelitową¹². Warstwa śluzu staje się cieńsza, ze znaczącym spadkiem produkcji MUC2, co upośledza ochronę błony śluzowej¹². Badania wykazały, że strukturalne osłabienie bariery śluzowej okrężnicy jest wczesnym zdarzeniem w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego¹³.

Antygeny bakteryjne z światła jelita przenikają przez nabłonek do blaszki właściwej, wywołując aktywację immunologiczną¹². Zmniejszona ekspresja receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów gamma (PPAR-γ), który jest negatywnym regulatorem stanu zapalnego zależnego od NF-κB, została stwierdzona w kolonocytach pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego²⁸.

Dysregulacja odpowiedzi immunologicznej

System immunologiczny odgrywa kluczową rolę w rozwoju wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, a zaburzenia normalnej regulacji immunologicznej w jelicie stanowią istotny aspekt patogenezy choroby¹¹. Choroba charakteryzuje się nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną na normalną florę jelitową u osób genetycznie predysponowanych¹⁴.

Nieprawidłowa aktywność komórek prezentujących antygen, w tym komórek dendrytycznych i makrofagów, prowadzi do fagocytozy bakterii normalnej mikroflory jelitowej¹⁵. Po fagocytozie mikroorganizmu, komórki prezentujące antygen wchodzą do węzłów chłonnych krezkowych, gdzie prezentują antygeny naiwnym komórkom T, jednocześnie uwalniając prozapalne cytokiny IL-12 i IL-23, które prowadzą do różnicowania komórek T w komórki Th1 i Th17¹⁶.

Odpowiedź immunologiczna w wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego charakteryzuje się dominującą osią Th2/IL-13, zaburzeniem bariery nabłonkowej, nadmierną infiltracją neutrofili oraz ciągłym uwalnianiem prozapalnych cytokin, które wspólnie napędzają przewlekły stan zapalny i uszkodzenie błony śluzowej obserwowane w chorobie¹².

Rola mikrobioty jelitowej

Mikrobiota jelitowa odgrywa istotną rolę w progresji stanu zapalnego, a dysfunkcje w interakcjach między mikrobiotą jelitową a komórkami nabłonkowymi mają znaczący udział w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego¹⁷. Dysbioza mikrobioty jelitowej jest krytycznym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju choroby, charakteryzującym się zazwyczaj zmniejszoną różnorodnością bakteryjną w jelitach¹⁸.

Pacjenci cierpiący na wrzodziejące zapalenie jelita grubego wykazują zmniejszoną różnorodność mikrobioty jelitowej, zmniejszoną częstość występowania Firmicutes oraz podwyższone wskaźniki Gamma-proteobacteria i Enterobacteriaceae¹⁸. Znaczący spadek korzystnych bakterii jelitowych oraz wzbogacenie w kilka szkodliwych bakterii związanych ze stanem zapalnym jelit i zmianami przepuszczalności komórek nabłonkowych został rozpoznany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego¹⁹.

Wzajemny wpływ między układem immunologicznym gospodarza a mikrobami jest możliwy dzięki receptorom rozpoznającym wzorce (PRR), takim jak receptory Toll-podobne (TLR), receptory NOD-podobne (NLR), receptory wiążące mannozę, receptory dopełniacza i receptory lektyn typu C (CLR) ekspresjonowane na komórkach nabłonkowych jelita i komórkach odporności wrodzonej¹⁷. Zobacz więcej: Dysbioza mikrobioty w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Szlaki sygnalizacyjne

W patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego kluczową rolę odgrywają różne szlaki sygnalizacyjne, w tym szlak NF-κB, szlak PI3K/Akt oraz szlak JAK/STAT¹¹. Szlak NF-κB jest regulowany przez czynnik martwicy nowotworów (TNF)-α, interleukiny i inne czynniki²⁰. Utrata czynników regulacyjnych szlaku sygnalizacyjnego NF-κB prowadzi do zmian patologicznych w błonie śluzowej jelita²⁰.

Szlak sygnalizacyjny PI3K/Akt jest również zaangażowany w regulację i uwalnianie czynników zapalnych i może pośrednio aktywować czynnik transkrypcyjny NF-κB poprzez fosforylowane IKK, łącząc się w ten sposób ze szlakiem NF-κB w celu promowania wzmożonej ekspresji i wydzielania czynników zapalnych²⁰. Zobacz więcej: Szlaki sygnalizacyjne w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Czynniki środowiskowe

Środowisko odgrywa istotną rolę w rozwoju wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, obejmując takie czynniki jak warunki życia, higiena, dieta i inne⁸. Początek i reaktywacja choroby są wywoływane przez czynniki środowiskowe, które przejściowo naruszają barierę śluzówkową, stymulują odpowiedzi immunologiczne lub zmieniają równowagę między korzystnymi a patogennymi bakteriami jelitowymi²¹.

Wśród czynników środowiskowych palenie tytoniu ma najbardziej ustalone znaczenie, wywierając szkodliwe skutki w chorobie Leśniowskiego-Crohna i ochronne we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego²². Rola czynników środowiskowych jest wspierana przez fakt, że choroby zapalne jelit są bardziej rozpowszechnione w krajach o stylu życia zachodnim w porównaniu z krajami rozwijającymi się²³.

Znaczenie kliniczne patogenezy

Lepsze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw wrzodziejącego zapalenia jelita grubego doprowadziło do pojawienia się nowych metod leczenia¹. Jednak wyjaśnienie etiologii choroby jest konieczne, aby ostatecznie osiągnąć jej wyleczenie¹. Patogeneza choroby nie jest spowodowana pojedynczym czynnikiem, lecz przez interakcję wielu czynników²⁴.