Patogeneza zapalenia wielomięśniowego – mechanizmy rozwoju choroby

Zapalenie wielomięśniowe stanowi złożoną chorobę autoimmunologiczną, której patogeneza nie jest w pełni poznana, ale obejmuje wieloetapowe procesy immunologiczne prowadzące do uszkodzenia i osłabienia mięśni szkieletowych. Choroba rozwija się w wyniku nieprawidłowej aktywacji układu odpornościowego, który atakuje własne tkanki mięśniowe, co skutkuje charakterystycznym obrazem klinicznym i histopatologicznym¹.

Mechanizmy immunologiczne w patogenezie

Podstawowym mechanizmem patogenetycznym zapalenia wielomięśniowego jest nieprawidłowa aktywacja limfocytów T cytotoksycznych (CD8+) oraz makrofagów przeciwko antygenom mięśniowym. Proces ten prowadzi do bezpośredniego uszkodzenia komórek mięśniowych poprzez mechanizm rabdomiolizy¹. Kluczową cechą charakterystyczną jest obecność nacieku zapalnego w obrębie endomysium, gdzie limfocyty CD8+ i makrofagy otaczają zdrowe, nienekrotyczne włókna mięśniowe, a następnie je atakują i niszczą².

W procesie patogenetycznym istotną rolę odgrywa nadekspresja cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej klasy I (MHC-I) na sarkolemmie komórek mięśnia poprzecznie prążkowanego. Ta nieprawidłowa ekspresja umożliwia prezentację autoantygenów limfocytom CD8+, inicjując kaskadę reakcji prowadzących do destrukcji włókien mięśniowych³. Mechanizm ten jest wspierany przez silną pozawrzecionową ekspresję mięśniową cząsteczek MHC klasy I, co powoduje uszkodzenie endomysium mięśni szkieletowych¹.

Rola cytokin i mediatorów zapalnych

W patogenezie zapalenia wielomięśniowego znaczącą rolę odgrywają cytokiny prozapalne i inne mediatory zapalenia. Badania wykazały znaczący wzrost stężenia prozapalnej cytokiny IL-21 zarówno w mięśniach, jak i surowicy pacjentów, wraz ze zwiększoną ekspresją receptorów IL-21 (IL-21R) w uszkodzonych włóknach mięśniowych¹. Oprócz bezpośredniego uszkodzenia, niektóre cytokiny, takie jak IL-1α i IL-17, regulują w górę szlak sygnałowy jądrowego czynnika kappa B (NF-κB), zwiększając ekspresję cząsteczek MHC klasy I⁴.

NF-κB dodatkowo uszkadza miofibryle poprzez negatywny wpływ na zdolność różnicowania miocytów. Inne możliwe przyczyny patologiczne zapalenia wielomięśniowego obejmują uszkodzenie śródbłonka naczyniowego prowadzące do ekstravasacji mediatorów zapalnych z krążenia oraz udział odpowiedzi immunologicznej humoralnej w zależności od obecności określonych przeciwciał⁴. W procesie tym uczestniczą również różnorodne cytokiny zapalne, których źródłem komórkowym są komórki układu odpornościowego adaptacyjnego, makrofagi, komórki dendrytyczne, mastocyty oraz regenerujące komórki mięśniowe⁵.

Mechanizmy adaptacyjne i wrodzone

Patogeneza zapalenia wielomięśniowego obejmuje zarówno mechanizmy odpornościowe adaptacyjne, jak i wrodzone oraz mechanizmy niezależne od układu odpornościowego. Względny udział tych szlaków może różnić się między pacjentami i w różnych fazach choroby⁶. Istotną rolę odgrywają receptory Toll-podobne (TLR), których stymulacja przez endogenne antygeny, takie jak enzymy aminoacylo-tRNA syntetazy, może wyzwalać aktywację szlaków sygnałowych i indukować ekspresję wielu genów zaangażowanych w odpowiedź zapalną⁷.

Białko HMGB1 (high-mobility group box-1) może oddziaływać z tymi samymi receptorami i powodować zapalenie mięśni szkieletowych. Dodatkowo, białko to może być zaangażowane w przetrwanie limfocytów T w tkance mięśniowej oraz regulację w górę ekspresji MHC klasy I w włóknach mięśniowych poprzez receptor TLR-4⁵⁷. Nowo opisana podpopulacja komórek T, komórki CD28-, może wykazywać silne właściwości miotoksyczne i stanowi predominujący fenotyp komórek T naciekających mięśnie Zobacz więcej: Mechanizmy komórkowe w patogenezie zapalenia wielomięśniowego.

Czynniki wyzwalające i genetyczne

Czynniki wyzwalające proces patogenetyczny w zapaleniu wielomięśniowym pozostają niejasne. Wirusy zostały wskazane jako potencjalne czynniki etiologiczne, przy czym dotychczas jedynymi wirusami etiologicznie powiązanymi z chorobą są ludzkie retrowirusy HIV i HTLV-I, retrowirusy małpie oraz wirus Coxsackie B². Te wirusy mogą bezpośrednio atakować tkankę mięśniową, uszkadzając śródbłonek naczyniowy i uwalniając cytokiny, które następnie indukują nieprawidłową ekspresję głównego układu zgodności tkankowej i czynią mięśnie podatnymi na zniszczenie².

Choroba prawdopodobnie powstaje w wyniku kombinacji czynników genetycznych i środowiskowych. Uważa się, że specyficzne wariacje genetyczne zwiększają ryzyko rozwoju zapalenia wielomięśniowego, a następnie ekspozycja na określone czynniki środowiskowe wyzwala chorobę⁸. Istnieją również dowody na związek z nowotworami, które mogą wyzwalać zapalenie wielomięśniowe poprzez reakcję immunologiczną przeciwko nowotworom, która jednocześnie atakuje składniki mięśni⁹.

Mechanizmy nieimunoligiczne

Coraz więcej dowodów wskazuje, że w patogenezie zapalnych miopatii mogą być zaangażowane mechanizmy niezależne od układu odpornościowego. Jednym z takich mechanizmów jest stres retikulum endoplazmatycznego, który został zaproponowany na podstawie obserwacji zarówno z badań na ludziach, jak i z zwierzęcego modelu zapalenia mięśni – transgenicznego modelu MHC klasy I¹⁰. Wspólną cechą w biopsji mięśni od pacjentów z zapaleniem mięśni jest nadekspresja MHC klasy I, która łączy klasyczne mechanizmy immunologiczne (poprzez limfocyty CD8 T) i nieimmunologiczne (stres ER) uszkodzenia i upośledzenia mięśni¹¹.

Mechanizmy powodujące degenerację włókien mięśniowych lub atrofię mięśni nie zostały wyjaśnione, przy czym sugeruje się zarówno cytotoksyczną śmierć komórkową, jak i wpływ braku aktywności lub negatywny wpływ glikokortykosteroidów¹¹. Hipoksja może zmniejszać poziomy fosfokreatyny i adenozynotrifosforanu (ATP) w mięśniach i prowadzić do zmęczenia i osłabienia mięśni. Interleukina 21, transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i białko grupy wysokiej mobilności 1 (HMG-1) indukują zmęczenie mięśni poprzez zmniejszenie uwalniania wapnia¹² Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne i szlaki sygnałowe w zapaleniu wielomięśniowym.