Zmiany neurodegeneracyjne w łagodnym upośledzeniu funkcji poznawczych

Zmiany neurodegeneracyjne stanowią centralny element patogenezy łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych, szczególnie w przypadkach MCI o typie amnestycznym. Proces ten charakteryzuje się złożonymi mechanizmami molekularnymi i komórkowymi, które prowadzą do progresywnego pogorszenia funkcji poznawczych¹.

Gromadzenie białek amyloidu beta

Jednym z najwcześniejszych procesów neurodegeneracyjnych w MCI jest akumulacja białka amyloidu beta (Aβ)². Pierwszą zmianą jest gromadzenie amyloidu lub peptydów Aβ, które tworzą amyloid. Akumulacja amyloidu wskazuje na obecność choroby Alzheimera². Płytki beta-amyloidu stanowią charakterystyczną zmianę obserwowaną w MCI³.

Badania kliniczne i patologiczne z wykorzystaniem mieszanej kohorty przypadków MCI wykazały, że obciążenie peptydami Aβ w korze węchowej u pacjentów z MCI wydawało się pośrednie między grupą kontrolną a wczesną chorobą Alzheimera, ale różnica nie była statystycznie istotna⁴. To sugeruje, że odkładanie się Aβ nie jest głównym czynnikiem patologicznym definiującym przejście do MCI⁴.

Formowanie splątków neurofibryllarnych

Odkładanie się splątków neurofibryllarnych (NFT) jest zwiększone w określonych anatomicznych regionach mózgu (takich jak kora węchowa i kora ciemieniowa dolna) u pacjentów z MCI w porównaniu z kontrolami⁵. Sugeruje to, że NFT mogą oznaczać przejście od normalnego starzenia się do MCI⁵. Akumulacja tau często koreluje z nasileniem cech klinicznych choroby Alzheimera².

W przypadkach MCI z badania Religious Orders Study (RROS) obserwowano regulację w górę poziomów białka i aktywności metaloproteinazy macierzy 9 (MMP-9), która korelowała odwrotnie ze statusem poznawczym⁴. To sugeruje kolejny defekt w szlaku biosyntezy NGF w MCI, który może przyczyniać się do selektywnej podatności neuronów podstawy przodu mózgu w MCI⁴.

Zmiany w obwodzie hipokampa i kory węchowej

Obwód kory węchowej i hipokampa stanowi strategiczny region kontroli procesów poznawczych i pierwszą lokalizację zmian związanych z patologią AD⁶. W mózgu AD wczesne oznaki degradacji synaptycznej występują w obrębie szlaku perforującego, następnie neurodegeneracja rozprzestrzenia się na warstwy II-III kory węchowej oraz regiony hipokampa CA3/DG, ostatecznie docierając do obszarów podpodłowych i obejmując cały hipokamp⁶.

Do czasu rozwoju MCI obserwuje się akumulację amyloidu, akumulację splątków tau, ale także kurczenie się istotnej części mózgu odpowiedzialnej za pamięć, zwanej hipokampem⁷. Badania obrazowania mózgu pokazują, że następujące zmiany mogą być związane z MCI: zmniejszony rozmiar hipokampa – obszaru mózgu ważnego dla pamięci, większy rozmiar przestrzeni wypełnionych płynem mózgowym, znanych jako komory⁸.

Deficyt cholinergiczny

Centralny deficyt cholinergiczny jest obecny w MCI o typie amnestycznym, związany z utratą neuronów w jądrze podstawnym Meyerta⁹. W MCI odnotowano odkładanie się NFT w podstawie przodu mózgu (CBF), jednak liczba neuronów jądra podstawnego (NB) CBF, które wyrażają enzym acetylocholinotransferazę (ChAT) lub transporter acetylocholiny, pozostała stabilna⁵.

Kilka badań zidentyfikowało deficyt cholinergiczny u osób z demencją. Za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) i rezonansu magnetycznego (MRI) wykazano redukcję aktywności AChE oraz atrofię jądra podstawnego Meyerta (głównego źródła AChE, początku cholinergicznej neurotransmisji i projekcji do korowych obszarów mózgu związanych z uczeniem się i pamięcią)¹⁰.

Mechanizmy kompensacyjne

W przypadku pacjentów z MCI, którzy nie przechodzą w demencję (nc-MCI), obserwuje się hiperłączność hipokampa i kory węchowej oraz względne zachowanie funkcji poznawczych i struktur mózgowych¹¹. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi wzorce zwiększonej łączności funkcjonalnej hipokampa występujące u zdrowych osób z grup ryzyka AD, jak również u pacjentów z MCI¹¹.

Hiperłączność z medialną korą przedczołową jest zgodna z różnymi modelami dynamiki starzenia się mózgu, które postulują zwiększone zaangażowanie przedczołowych regionów mózgu w celu kompensacji funkcjonalnego spadku regionów tylnych¹². Analiza podzbiorów MCI pokazuje, że podczas gdy pacjenci c-MCI charakteryzują się hipołącznością, pacjenci nc-MCI wykazywali hiperłączność zarówno regionów kory węchowej, jak i hipokampa¹².

Podtypy biologiczne MCI

Niedawne badania zidentyfikowały różne podtypy biologiczne AD oparte na proteomie płynu mózgowo-rdzeniowego jako mające profile hiperplastyczności, aktywacji odporności wrodzonej oraz dysfunkcji bariery krew-mózg¹³. Wyniki ujawniły pojawienie się dwóch głównych spójnych podtypów pacjentów z AD na etapie MCI, które można opisać jako: dysfunkcję immunologiczną i zaburzenie bariery krew-mózg oraz hiperplastyczność¹⁴.

Te odkrycia mogą mieć istotne implikacje dla projektowania i interpretacji badań klinicznych, ponieważ może istnieć związek między odpowiedzią na leczenie a konkretnym podtypem AD, do którego należą pacjenci¹⁴.

Progresja neurodegeneracji

Dane te są zgodne z dowodami neuropatologicznymi wskazującymi, że kora węchowa i hipokamp są pierwszymi regionami mózgu, które wykazują tau-patologię i neurodegenerację w przebiegu AD¹². Główną przyczyną tych objawów jest utrata synaps – połączeń między komórkami mózgowymi².

Proces neurodegeneracji w MCI nie jest jednorodny i obejmuje różne mechanizmy patologiczne w zależności od typu i etiologii schorzenia. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na spowolnienie lub zatrzymanie progresji choroby.