Szlaki sygnałowe i mechanizmy oporności w inwazyjnym raku zrazikowym

Aktywacja specyficznych szlaków sygnałowych w inwazyjnym raku zrazikowym stanowi kluczowy element jego patogenezy, determinując nie tylko wzrost i progresję nowotworu, ale również odpowiedź na leczenie. Te mechanizmy molekularne wyróżniają ILC od innych typów raka piersi i mogą stanowić podstawę dla opracowania ukierunkowanych strategii terapeutycznych¹.

Szlak PI3K/AKT i jego aktywacja

Jednym z najważniejszych szlaków sygnałowych aktywowanych w ILC jest szlak fosfatydyloinozytol-4,5-bifosforan 3-kinazy (PI3K)/Akt. Utrata E-kadheryny wydaje się prowadzić do aktywacji szlaku sygnałowego PI3K/Akt, niezależnie od onkogennych mutacji PIK3CA². Podczas gdy szlak PI3K jest znany z nadregulacji w wielu podtypach raka piersi, aktywujące mutacje w tym szlaku sygnałowym są szczególnie częste w ILC³.

Mutacje somatyczne w ILC różnią się od tych w IDC, z zwiększoną częstością mutacji w FOXA1, AKT1, PTEN, HER2, HER3 i FGFR4 obserwowanych w HR-dodatnich, HER2-ujemnych ILC w porównaniu z HR-dodatnich, HER2-ujemnych IDC². Te różnice molekularne sugerują, że ILC może wymagać odmiennych strategii terapeutycznych niż standardowe podejście stosowane w rakach przewodowych.

Kilka dodatkowych czynników molekularnych, a mianowicie TP53, PIK3CA, FOXA1, ZNF703, FGFR1 i BCAR4, zostało powiązanych z naciekającym rakiem zrazikowym piersi lub ewolucją raka zrazikowego in situ do raka inwazyjnego⁴. Mutacje zarodkowe CDH1 oraz rola genów szlaku fosfatydyloinozytol 3-kinazy, PIK3CA w rozwoju zrazikowego raka piersi, są uważane za ważne⁴.

Szlak czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR)

Szlak sygnałowy czynnika wzrostu fibroblastów odgrywa odrębną rolę w biologii nowotworu ILC. Badania wykazały, że FGFR1 działa jako początkowy amplikonu w genetyce ILC, a inhibicja wzrostu komórek w liniach komórkowych była obserwowana, gdy FGFR1 został zahamowany⁵. Ten szlak może być szczególnie istotny w kontekście oporności na terapię endokrynną.

Najnowsze dane pokazują, że wysoka ekspresja białek domeny bromodomeny i ekstraterminowej (BET) BRD3/BRD4 jest związana z gorszymi wynikami w ILC oraz że oporność na inhibicję BET może być napędzana przez kinazy tyrozynowe, w tym receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR)-1². FGFR-1 jest uważany za niezbędny dla przeżycia komórek nowotworowych w warunkach oporności endokrynnej w liniach komórkowych ILC i jest zaangażowany w nawrotowy lub przerzutowy ILC².

Kombinacja inhibicji BET z inhibicją FGFR1 lub sama inhibicja FGFR1 zostały zatem postulowane jako potencjalne strategie leczenia nowotworów ILC z opornością endokrynną³. Te odkrycia otwierają nowe możliwości terapeutyczne, które mogą być szczególnie skuteczne w przypadkach opornych na standardowe leczenie hormonalne.

Mechanizmy oporności endokrynnej

Pacjenci z ILC są rutynowo leczeni terapią endokrynną, ale jedna trzecia pacjentów nie odpowiada na leczenie i rozwija oporność endokrynną w długim okresie⁶. Podstawowy mechanizm nabytej oporności endokrynnej w ILC jest wieloczynnikowy⁶. FOXA1, modulator transkrypcji ER, odgrywa kluczową rolę w progresji raka i rozwoju oporności endokrynnej⁶.

Wyższa częstość mutacji FOXA1 była obserwowana w ILC w porównaniu z IDC (7% vs 2%)⁶. Te mutacje mogą wpływać na funkcję receptora estrogenowego i przyczyniać się do rozwoju oporności na terapię hormonalną. Najnowsze badania profilujące nowotwory zrazikowe sugerują, że niektóre powszechne mutacje genetyczne powodują gorszą odpowiedź na terapie hormonalne i napędzają oporność⁷.

Nabywanie mutacji ERBB2 i ERBB3 w ILC zostało wykazane jako związane ze zwiększonym ryzykiem nawrotu i gorszymi wynikami, prawdopodobnie reprezentując mechanizm ucieczki do terapii endokrynnej⁸. Mechanizmy genomowe leżące u podstaw oporności na terapię są rozwijającą się dziedziną i już produkują ważne dane i wgląd w kliniczne zarządzanie nawrotem ILC⁸.

Amplifikacje i mutacje ERBB2

Amplifikacje ERBB2, które wywierają swój onkogenny efekt przez heterodimeryzację do HER3, są często spotykane w ILC (w do 15%)⁵. Mutacje ERBB2, które mogą być nieamplifikowane lub mutacje somatyczne, które napędzają onkogenezę przez aktywację kinazy tyrozynowej lub dimeryzację domeny HER2, różnią się częstością od 4 do 6% w ILC zgodnie z badaniami⁵.

Nasze wyniki sugerują, że amplifikacja genu HER2/neu ma niewielkie znaczenie w rozwoju lub progresji inwazyjnego raka zrazikowego niezależnie od stopnia, w przeciwieństwie do inwazyjnych raków przewodowych⁹. Charakteryzacja molekularna inwazyjnych raków zrazikowych wykazała, że mają one wyższą częstość utraty chromosomu 17q niż raki przewodowe⁹.

Szlak IGF1 i jego aktywacja

Szlak IGF1 jest znany ze swojego związku z progresją raka piersi. Wiązanie IGF do jego receptora IGF1R prowadzi dalej do aktywacji szlaków PI3K i MAPK¹⁰. Wyższa ekspresja IGF1/2 i aktywacja jego receptora jest obserwowana w ILCs w porównaniu z rakami przewodowymi. Utrata E-kadheryny zwiększa dostępność receptora IGF1R, powodując w ten sposób zwiększone sygnalizowanie IGF1, IGF2 i insuliny, a tym samym prowadząc do zwiększonej ruchliwości i inwazji komórek nowotworowych¹⁰.

Ten mechanizm stanowi dodatkowy szlak, który może być wykorzystany jako cel terapeutyczny w ILC. Zwiększona aktywacja szlaku IGF1 może również przyczyniać się do oporności na standardowe terapie i wymagać specyficznego podejścia terapeutycznego.

Środowisko nowotworowe i fibroblasty związane z rakiem

Badania stromatu nowotworowego identyfikują różnice między ILC a IDC, w tym wzrost obecności fibroblastów związanych z rakiem w ILC³. Te zmiany w środowisku nowotworowym mogą wpływać na odpowiedź na leczenie oraz na wzorce rozprzestrzeniania się nowotworu.

Prawie wszystkie nowotwory ILC brakuje ekspresji E-kadheryny, co skutkuje wieloma konsekwencjami, w tym translokacją cytozolową kateniny p120, następną aktywacją szlaku Rho/Rho-associated kinase 1 (ROCK) oraz wzrostem niezależnym od zakotwiczenia in vitro¹. Te mechanizmy przyczyniają się do unikalnych właściwości biologicznych ILC i mogą stanowić podstawę dla opracowania nowych strategii terapeutycznych.

Implikacje terapeutyczne

Zrozumienie specyficznych szlaków sygnałowych aktywowanych w ILC ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych terapii ukierunkowanych. Alteracje molekularne specyficzne dla lub wzbogacone w ILC mogą służyć jako cele leczenia¹. ILC ma specyficzne cechy, które mogą być celami leczenia, a badania kliniczne dla ILC są dostępne i rozwijane¹.

Głębsze zrozumienie biologii, która wyróżnia ten podtyp choroby, ma kluczowe znaczenie dla poprawy leczenia zrazikowego raka piersi⁷. Badacze dążą do zwiększenia udziału pacjentów z zrazikowym rakiem piersi w badaniach klinicznych, a także projektowania badań klinicznych specjalnie skoncentrowanych na tym podtypie – osiągnięcie tych celów ma kluczowe znaczenie dla postępu naszego zrozumienia zrazikowego raka piersi i przesunięcia leczenia i zarządzania chorobą do przodu⁷.