Etiologia inwazyjnego raka zrazikowego – przyczyny rozwoju nowotworu

Inwazyjny rak zrazikowy to drugi pod względem częstości typ inwazyjnego raka piersi, stanowiący około 10-15% wszystkich przypadków tego nowotworu¹. Pomimo intensywnych badań naukowych, dokładne przyczyny rozwoju tej choroby nie zostały w pełni wyjaśnione². Wiadomo jednak, że proces nowotworowy rozpoczyna się, gdy komórki w jednym lub kilku gruczołach mlecznych piersi ulegają zmianom w swoim DNA².

Zrozumienie etiologii inwazyjnego raka zrazikowego ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii prewencji oraz personalizacji leczenia. W przeciwieństwie do raka przewodowego, rak zrazikowy charakteryzuje się unikalnymi mechanizmami molekularnymi i wzorcem wzrostu, co czyni go odrębną jednostką chorobową wymagającą specjalistycznego podejścia³.

Molekularne podstawy rozwoju choroby

Najważniejszym mechanizmem molekularnym leżącym u podstaw rozwoju inwazyjnego raka zrazikowego jest utrata funkcji białka E-kadheryny³. E-kadheryna to białko niezbędne do adhezji międzykomórkowej, które odpowiada za utrzymanie prawidłowej struktury tkanki⁴. Gdy komórki w jednostkach przewodowo-zrazikowych po raz pierwszy ulegają mutacji i stają się nowotworowe, niektóre z nich tracą zdolność do wytwarzania tej kluczowej cząsteczki⁴.

Utrata E-kadheryny jest definiującą cechą inwazyjnego raka zrazikowego i wynika głównie z alteracji genetycznej w genie CDH1, który koduje to białko³⁴. Mechanizmy utraty E-kadheryny obejmują mutacje lub metylację genu CDH1 oraz utratę heterozygotyczności w regionie chromosomu 16q⁵. Większość pacjentów z inwazyjnym rakiem zrazikowym ma somatyczną (niedziedziczną) mutację genu CDH1⁶.

Genetyczne czynniki predysponujące

Choć większość przypadków inwazyjnego raka zrazikowego nie ma charakteru dziedzicznego, istnieją ważne genetyczne czynniki ryzyka. Określone zmiany DNA zwiększające ryzyko raka piersi mogą być przekazywane z rodziców na dzieci². Dwie główne zmiany DNA związane ze zwiększonym ryzykiem inwazyjnego raka zrazikowego to mutacje genów BRCA2 i CDH1²⁷.

Gen CDH1 ma szczególne znaczenie, ponieważ mutacje w tym genie są związane wyłącznie z inwazyjnym rakiem zrazikowym, nigdy z rakiem przewodowym¹. Pierwotnie był znany jako główny gen predysponujący do raka żołądka typu rozproszonego, ale nadmiar nowotworów piersi typu zrazikowego w rodzinach z mutacjami CDH1 doprowadził do zidentyfikowania go również jako genu predysponującego do inwazyjnego raka zrazikowego⁸. Ryzyko inwazyjnego raka zrazikowego u kobiet będących nosicielkami mutacji jest wysokie – około 50% z nich ma szansę na rozwój choroby¹⁸.

Inne geny wysokiej penetracji testowane w praktyce klinicznej to BRCA1, BRCA2 i TP53. Mutacje w genach BRCA1 i TP53 są głównie związane z inwazyjnym rakiem przewodowym, podczas gdy mutacje BRCA2 są związane zarówno z rakiem przewodowym, jak i zrazikowym⁸. Badania molekularne wykazały również znaczenie mutacji w genach szlaku fosfatydyloinozytol 3-kinazy, szczególnie PIK3CA, w rozwoju raka zrazikowego⁹.

Hormonalne czynniki etiologiczne

Inwazyjny rak zrazikowy wykazuje silniejszy związek z narażeniem na hormony żeńskie niż rak przewodowy¹¹⁰. Dożywotnia ekspozycja na estrogen jest czynnikiem ryzyka dla nowotworów piersi, które do wzrostu potrzebują tego hormonu³. Czynniki zwiększające narażenie na estrogen i progesteron mogą zatem zwiększać ryzyko raka zrazikowego³.

Czynniki hormonalne szczególnie związane z inwazyjnym rakiem zrazikowym obejmują wczesną menarche, późną menopauzę i późny wiek przy pierwszym porodzie¹¹⁰. Późny wiek przy pierwszym porodzie jest związany ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, a wśród 19 badań, które analizowały związek między typem raka piersi a wiekiem przy pierwszym porodzie, 14 zaobserwowało wyższe wskaźniki ryzyka dla raka zrazikowego niż przewodowego¹¹.

Rola prekursorów nowotworowych

Badania molekularne były kluczowe w podkreśleniu roli inaktywacji E-kadheryny w rozwoju zmian zrazikowych i w poparciu koncepcji, że zrazikowy rak in situ oraz atypowa hiperplazja zrazikowa są nieobligatoryjnymi prekursorami rozwoju raka inwazyjnego, a nie tylko wskaźnikami ryzyka choroby inwazyjnej⁹. Zrazikowy rak in situ zwiększa ryzyko rozwoju raka inwazyjnego w obu piersiach¹².

Związane zmiany zrazikowe, które obejmują nieinwazyjne zmiany proliferacyjne, w tym atypową hiperplazję zrazikową i zrazikowy rak in situ, obserwuje się u ponad 50% klasycznych inwazyjnych raków zrazikowych¹³. Zwiększone ryzyko wynosi od 1% do 2% rocznie i dotyczy obu piersi w równym stopniu¹³.

Mechanizmy nowotworowej transformacji

W komórkach nowotworowych zmiany DNA przekazują inne instrukcje niż w komórkach zdrowych. Zmiany te nakazują komórkom nowotworowym szybkie wytwarzanie znacznie większej liczby komórek². Mutacje prowadzą do niezdolności kontrolowania wzrostu komórek, co skutkuje szybkim podziałem i wzrostem komórek¹⁴. W zależności od agresywności typu nowotworu, komórki nowotworowe mogą rozprzestrzeniać się do innych części ciała¹⁴.

Komórki inwazyjnego raka zrazikowego mają tendencję do inwazji tkanki piersi poprzez rozpraszanie się, a nie tworzenie zwartego guzka⁷¹⁴. Dotknięty obszar może mieć inne wyczucie niż otaczająca tkanka piersi – bardziej jak pogrubienie i pełność, ale prawdopodobnie nie będzie wyczuwalny jak guzek¹⁴.

Znaczenie badań genomicznych

Najnowsze badania genomiczne ujawniły, że inwazyjny rak zrazikowy może reprezentować co najmniej trzy różne choroby, które różnią się cechami mikrośrodowiskowymi i rokowaniem¹⁵. Badania potwierdziły, że utrata funkcji cząsteczki zwanej E-kadheryną jest znakiem rozpoznawczym inwazyjnego raka zrazikowego, i odkryły nowe mutacje w genach regulujących sygnalizację receptora estrogenowego w tych nowotworach¹⁶.

Badacze znaleźli również zwiększoną aktywność szlaku sygnalizacyjnego zwanego szlakiem PI3K/Akt w inwazyjnych rakach zrazikowych¹⁶. Na podstawie tych odkryć uważają, że eksperymentalne leki celujące w ten szlak mogą być szczególnie atrakcyjne dla tego typu raka piersi¹⁶. Zrozumienie podstaw molekularnych raka zrazikowego może w przyszłości pozwolić na dostosowanie leczenia specjalnie dla nich¹⁶.