Nowoczesne terapie hiperkalcemii – denosumab i kalcymimetyki

Rozwój nowoczesnych terapii hiperkalcemii przyniósł przełom w leczeniu przypadków opornych na standardowe metody farmakologiczne¹. Denosumab, pierwszy nowy lek w tej dziedzinie od 30 lat, oraz kalcymimetyki reprezentują innowacyjne podejście do kontroli poziomu wapnia w organizmie². Te nowoczesne terapie oferują alternatywę dla pacjentów, u których konwencjonalne leczenie okazało się nieskuteczne lub przeciwwskazane¹.

Szczególne znaczenie mają w przypadkach hiperkalcemii opornej, definiowanej jako utrzymujące się podwyższone poziomy wapnia pomimo zastosowania wielu modalności terapeutycznych lub konieczność ponownego podania leczenia w ciągu dwóch tygodni od pierwotnej terapii³. W takich sytuacjach nowoczesne terapie mogą stanowić ostatnią linię obrony przed koniecznością zastosowania hemodializy⁴.

Denosumab – inhibitor RANKL

Denosumab to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) z wysokim powinowactwem i specyficznością⁵. Poprzez blokowanie RANKL, denosumab hamuje różnicowanie, aktywację i przeżycie osteoklastów – komórek odpowiedzialnych za resorpcję kostną⁵. To działanie moduluje uwalnianie wapnia z kości, skutecznie obniżając jego poziom w surowicy⁵.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła denosumab w grudniu 2014 roku do leczenia hiperkalcemii nowotworowej opornej na terapię bisfosforanami⁶. Lek podaje się podskórnie w dawce 120 mg co 4 tygodnie, z dodatkowymi dawkami w 8. i 15. dniu pierwszego miesiąca leczenia⁷. Badania kliniczne wykazały jego skuteczność w obniżaniu stężenia wapnia u pacjentów, którzy nie odpowiadali na leczenie bisfosforanami⁸.

Zastosowanie denosumabu w praktyce klinicznej

Denosumab wykazuje szczególną przydatność u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek, u których bisfosforany są przeciwwskazane⁹. W przeciwieństwie do bisfosforanów, denosumab nie wymaga korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, choć zaleca się ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko hipokalcemii¹⁰. Niektóre badania wskazują na możliwość empirycznej redukcji dawki bez utraty skuteczności u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek¹⁰.

Coraz więcej doniesień sugeruje skuteczność denosumabu jako terapii pierwszego rzutu w hiperkalcemii nowotworowej¹¹. Badania retrospektywne wykazały, że jednorazowa dawka denosumabu może być skuteczna w leczeniu pierwszolinowym, osiągając wskaźniki odpowiedzi porównywalne ze standardową terapią bisfosforanami dożylnie¹¹. Charakterystyka denosumabu jako wygodnej strategii z korzystnym profilem bezpieczeństwa i skuteczności wspiera jego zastosowanie, gdy odpowiednie jest leczenie ambulatoryjne¹².

Denosumab w pierwotnej nadczynności przytarczyc

Badania pilotażowe wykazały skuteczność denosumabu również w leczeniu ciężkiej hiperkalcemii spowodowanej pierwotną nadczynnością przytarczyc¹³. Lek może być szczególnie przydatny w przypadkach, gdy zabieg chirurgiczny musi być opóźniony lub jest niemożliwy z różnych przyczyn¹³. Pojedyncza dawka 60 mg może skutecznie obniżyć poziom wapnia już w trzecim dniu po podaniu¹⁴.

Efekt denosumabu na sygnalizację RANKL oraz hamowanie resorpcji kostnej indukowanej przez parathormon czyni go użytecznym narzędziem do kontroli ciężkiej hiperkalcemii u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc przed zabiegiem chirurgicznym¹⁴. Dodatkowo obserwowano znaczną poprawę funkcji nerek po podaniu denosumabu¹⁴.

Cinacalcet – kalcymimetyk nowej generacji

Cinacalcet, zatwierdzony do stosowania w 2004 roku, należy do nowej klasy leków zwanych kalcymimetykami¹⁵. Lek ten bezpośrednio obniża poziom parathormonu poprzez zwiększenie wrażliwości receptorów wyczuwających wapń na głównych komórkach przytarczyc na pozakomórkowy wapń⁵. Rezultatem jest jednoczesne obniżenie stężenia wapnia w surowicy⁵.

Cinacalcet jest wskazany w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie oraz w hiperkalcemii u pacjentów z rakiem przytarczyc⁵. Dodatkowo lek jest zatwierdzony do leczenia ciężkiej hiperkalcemii u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy nie mogą być poddani parathyreoidektomii¹⁵.

Cinacalcet w hiperkalcemii nowotworowej

Rosnące dowody sugerują, że cinacalcet może być skuteczny w leczeniu hiperkalcemii nowotworowej jako terapia uzupełniająca lub w niektórych przypadkach jako monoterapia¹⁶. Proponuje się, że doustny cinacalcet może korzystnie wpływać na homeostazę wapnia w bezpieczny sposób przez dłuższy okres czasu w przypadku humoralnej hiperkalcemii nowotworowej¹⁶. Biorąc pod uwagę, że często występuje komponent humoralny w osteolitycznej hiperkalcemii nowotworowej, postuluje się, że cinacalcet może przynosić korzyści pacjentom niezależnie od przeważającej etiologii¹⁶.

Autorzy sugerują, że cinacalcet może być skutecznym środkiem do podawania doustnego, skracającym czas pobytu pacjentów w szpitalu¹⁷. Ma to bezpośredni, istotny wpływ na zachorowalność, a utrzymanie eukalcemii może zwiększyć jakość życia, jednocześnie umożliwiając terapiom celowanym czas na poprawę przeżywalności¹⁷.

Kombinacje terapeutyczne i strategie leczenia

Współczesne wytyczne Towarzystwa Endokrynologicznego zalecają stosowanie denosumabu nad bisfosforanami dożylnie w leczeniu hiperkalcemii nowotworowej¹⁸. W przypadkach opornych lub nawracających na terapię bisfosforanami zaleca się użycie denosumabu¹⁹. W hiperkalcemii spowodowanej rakiem przytarczyc sugeruje się leczenie kalcymimetykiem lub bisfosfonianem dożylnie bądź denosumabem²⁰.

Szczególnie interesujące jest zastosowanie kombinacji różnych modalności terapeutycznych. W przypadkach ciężkiej hiperkalcemii zaleca się kombinację kalcytoniny z bisfosfonianem dożylnie lub denosumabem jako leczenie początkowe¹⁹. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną rakiem przytarczyc, którzy nie są odpowiednio kontrolowani na kalcymimetyku, zaleca się dodanie bisfosforanu dożylnie lub denosumabu²⁰.

Przyszłość terapii hiperkalcemii może również obejmować przeciwciała przeciwko peptydowi podobnemu do parathormonu (anti-PTHrP), które są obecnie badane w modelach zwierzęcych²¹. Te nowoczesne podejścia mogą w przyszłości jeszcze bardziej rozszerzyć arsenał terapeutyczny dostępny dla pacjentów z trudną do leczenia hiperkalcemią.