Leczenie systemowe raka dróg żółciowych w okolicy wątrobowo-dwunastniczej

Leczenie systemowe raka dróg żółciowych w okolicy wątrobowo-dwunastniczej przeszło znaczącą ewolucję w ostatnich latach dzięki lepszemu zrozumieniu biologii molekularnej nowotworu oraz wprowadzeniu immunoterapii¹. Terapia systemowa jest stosowana u pacjentów z nieoperacyjną chorobą zaawansowaną, jako leczenie adjuwantowe po resekcji chirurgicznej oraz w przypadkach nawrotu choroby².

Chemioterapia pierwszej linii z immunoterapią

Aktualnym standardem pierwszej linii leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych jest kombinacja cisplatyny z gemcytabiną uzupełniona o inhibitor punktów kontrolnych immunologicznych³⁴. Durvalumab, przeciwciało monoklonalne blokujące białko PD-L1, stał się pierwszym inhibitorem punktów kontrolnych, który wykazał poprawę przeżycia w badaniu TOPAZ-1³⁵.

Pembrolizumab, inhibitor PD-1, również wykazuje aktywność w leczeniu zaawansowanych nowotworów dróg żółciowych i może być alternatywą dla durvalumabu³⁶. Kombinacja chemioterapii z immunoterapią wydłuża medianę całkowitego przeżycia do około 12-13 miesięcy, co stanowi istotną poprawę w porównaniu z samą chemioterapią⁶.

Protokoły chemioterapii drugiej linii

W przypadku progresji choroby po leczeniu pierwszej linii, standardowym protokołem drugiej linii jest modyfikowany schemat FOLFOX (kwas folinowy, fluorouracyl i oksaliplatyna)⁷⁸. U pacjentów z trwałą niedrożnością dróg żółciowych preferowane są schematy oparte na 5-fluorouracylu z lub bez oksaliplatyny ze względu na lepszą tolerancję⁷.

Wybór protokołu chemioterapii drugiej linii powinien uwzględniać stan wydolności pacjenta, funkcję narządów oraz obecność niedrożności żółciowej. W przypadkach z zachowaną funkcją wątroby i dobrym stanem ogólnym można rozważyć bardziej intensywne schematy terapeutyczne⁹.

Terapie celowane oparte na profilowaniu molekularnym

Rozwój sekwencjonowania nowej generacji umożliwił identyfikację specyficznych alteracji genetycznych, które stanowią cele terapeutyczne u znacznej części pacjentów z rakiem dróg żółciowych¹⁶. Profilowanie molekularne powinno być wykonane u wszystkich pacjentów z zaawansowaną chorobą w celu identyfikacji możliwych celów terapeutycznych¹⁰.

Inhibitory FGFR2

Fuzje i rearanżacje genu FGFR2 występują u około 10-15% pacjentów z rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych⁶. Pemigatinib (Pemazyre) był pierwszym inhibitorem FGFR zatwierdzonym przez FDA do leczenia pacjentów z fuzjami FGFR2⁵¹¹. Futibatinib (Lytgobi) to kolejny inhibitor FGFR2 z udokumentowaną skutecznością, wykazujący 42% odsetek odpowiedzi i 9 miesięcy przeżycia wolnego od progresji¹².

Inhibitory FGFR drugiej generacji, takie jak RLY-4008, są obecnie badane w badaniach klinicznych i mogą oferować lepszą skuteczność oraz profil bezpieczeństwa¹¹. Wszyscy pacjenci z progresją po leczeniu pierwszej linii powinni być testowani pod kątem obecności alteracji FGFR2¹³.

Inhibitory IDH1

Mutacje izocytrynowej dehydrogenazy 1 (IDH1) występują u około 10-20% pacjentów z rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych¹. Ivosidenib (Tibsovo) jest inhibitorem IDH1 zatwierdzonym przez FDA do leczenia pacjentów z mutacją IDH1 po niepowodzeniu wcześniejszej terapii⁵⁶.

Terapie anty-HER2

Amplifikacje i alteracje HER2 występują rzadziej, ale stanowią obiecujący cel terapeutyczny¹¹. Zanidatamab, przeciwciało monoklonalne, oraz tucatinib w połączeniu z pembrolizumabem wykazują obiecującą aktywność u pacjentów z amplifikacją HER2¹¹¹⁴.

Immunoterapia w leczeniu drugiej linii

Pembrolizumab jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub niedoborem naprawy niedopasowań (dMMR) na podstawie wyników badania KEYNOTE-158³¹³. Wszyscy pacjenci powinni być testowani pod kątem statusu MSI-H/dMMR przed rozpoczęciem leczenia drugiej linii¹³.

Inne inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych, w tym nivolumab oraz kombinacje immunoterapeutyczne, są badane w różnych ustawieniach klinicznych¹⁵¹⁶. Jednak poza populacją MSI-H, skuteczność immunoterapii w monoterapii pozostaje ograniczona³.

Leczenie adjuwantowe po resekcji

Po radykalnej resekcji chirurgicznej zaleca się adjuwantową chemioterapię kapecytabiną przez 24 tygodnie¹⁰¹⁷. Terapia adjuwantowa ma na celu eliminację ewentualnych komórek nowotworowych oraz zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby¹⁸.

Rola adjuwantowej chemioradioterapii pozostaje kontrowersyjna, jednak może być rozważana u pacjentów z dodatnimi marginesami mikroskopowymi (R1) lub wysokim ryzykiem nawrotu miejscowego¹⁹²⁰.

Wyzwania i perspektywy przyszłości

Pomimo postępów w leczeniu systemowym, około 60% pacjentów nie ma zidentyfikowanych alteracji genetycznych, które mogłyby być celem terapeutycznym¹¹. To stanowi istotne wyzwanie i obszar intensywnych badań nad nowymi celami molekularnymi oraz kombinacjami terapeutycznymi³.

Przyszłość leczenia systemowego prawdopodobnie będzie opierać się na kombinacjach immunoterapii z terapiami celowanymi, personalizowanych protokołach opartych na profilowaniu molekularnym oraz rozwoju nowych generacji inhibitorów celowanych⁸²¹. Kluczowe znaczenie ma również rozwój biomarkerów predykcyjnych odpowiedzi na leczenie¹⁷.