Mechanizmy ucieczki immunologicznej wirusa zapalenia wątroby B

Wirus zapalenia wątroby B wykształcił wyrafinowane mechanizmy ucieczki przed układem immunologicznym gospodarza, które umożliwiają mu ustanowienie i utrzymanie przewlekłego zakażenia¹². Te strategie obejmują zarówno unikanie wykrycia przez wrodzony układ immunologiczny, jak i aktywną modulację adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej³.

Unikanie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej

HBV ustala zakażenie bez wykrycia przez wrodzony układ immunologiczny, unikając aktywacji szlaków przeciwwirusowych⁴. Wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych nie wykryły wrodzonych odpowiedzi immunologicznych w ostrych stadiach infekcji HBV, co prowadziło do ogólnego konsensusu, że HBV nie indukuje wrodzonej odporności podczas naturalnego zakażenia⁵.

Charakterystyczną cechą odpowiedzi interferonowej w infekcji HBV jest to, że limfocyty T CD8+ wydają się kontrolować replikację wirusową poprzez mechanizm zależny od IFN-γ, a nie przez bezpośrednie zabijanie zakażonych hepatocytów⁵. HBV może tłumić produkcję pierwszorzędowych cytokin (IFN-α/β i IFN-γ) przez komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną lub poprzez specyficzną modulację komórkowej odpowiedzi na IFN⁶.

Polimeraza HBV została opisana jako czynnik upośledający przeciwwirusowe wrodzone odpowiedzi immunologiczne poprzez hamowanie aktywacji IRF w odpowiedzi na sygnalizację receptorów rozpoznających wzorce molekularne indukowaną przez TLR3 i RIG-I w ludzkich liniach komórek wątrobowych⁷.

Modulacja funkcji komórek dendrytycznych

Komórki dendrytyczne (DC) odgrywają kluczową rolę jako wyspecjalizowane komórki prezentujące antygen, które organizują odpowiedzi immunologiczne⁸. W wirusowym zapaleniu wątroby opisano dysfunkcję DC z krwi obwodowej⁹. Dojrzewanie DC z krwi obwodowej pacjentów z CHB po inkubacji z cytokinami jest niższe niż u zdrowych osób⁹.

Pacjenci z CHB mają niższą ekspresję HLA-DR i cząsteczek kostymulujących, co prowadzi do niskiej funkcji allostymulującej DC⁹. Zarówno cząstki HBV, jak i oczyszczony HBsAg mogą posiadać zdolność immunomodulacyjną i bezpośrednio przyczyniać się do dysfunkcji mieloidalnych DC (mDC)¹⁰.

Indukowany przez HBV niedobór komórek dendrytycznych pochodzących z monocytów (MoDC) prowadzi do upośledzonych odpowiedzi komórek Th1 in vitro¹⁰. Wykazano również, że upośledzenie MoDC koreluje z ciężkim uszkodzeniem wątroby w ostrej infekcji HBV¹⁰.

Indukcja regulatorowych limfocytów T

Regulatorowe limfocyty T (Tregs) są prawdopodobnie kandydatami do tłumienia odpowiedzi przeciwwirusowej na infekcję¹¹. W infekcji HBV hamujący wpływ Tregs na komórki immunologiczne umożliwia wirusowi utrzymywanie się¹². Jednocześnie wzrastają poziomy TGF-β, prowadząc do zmian włóknistych w wątrobie¹².

Pacjenci z HBeAg-dodatnim z wysokimi poziomami DNA HBV w surowicy wykazują podwyższoną liczbę komórek CD4+CD25+ Treg we krwi w porównaniu do pacjentów z ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby typu C¹³. Znacząca akumulacja CD4+CD25+FoxP3+ Tregs w wątrobie jest obserwowana u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV¹³.

Głównym induktorem Tregs w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B jest HBcAg, który inicjuje interakcje między komórkami wrodzonej odporności, szczególnie DC, NK i NKT¹⁴. HBcAg w kompleksie z HBeAg działa jako podstawowy induktor Tregs¹⁵.

Wyczerpanie limfocytów T

W przewlekłym zapaleniu wątroby typu B główne przejawy spadku funkcji wirusowospecyficznych limfocytów CD8+ obejmują utratę specyficzności antygenowej i ograniczenie proliferacji prowadzące do niskiej częstotliwości, a także wysoką ekspresję receptorów hamujących, takich jak PD-1, CTLA-4 i TIM-3¹⁶.

Z powodu niezdolności do efektywnej produkcji cytokin i wywierania działania przeciwwirusowego, gdy limfocyty CD8+ są wyczerpane podczas ostrej aktywności immunologicznej i są ponownie narażone na HBV, może dojść do przewlekłej replikacji HBV i wystąpienia HCC¹⁷.

Pacjenci z HBeAg-dodatnim z podwyższonymi poziomami DNA HBV w surowicy wykazują zwiększoną ekspresję PD-1 i CTLA-4 na wirusowospecyficznych limfocytach T CD8+¹⁸. Ekspresja PD-1 na limfocytach T CD4+ koreluje pozytywnie z obciążeniem DNA HBV w surowicy u pacjentów z CHB¹⁸.

Mechanizmy molekularne ucieczki

HBsAg produkowany w hepatocytach może efektywnie polimeryzować, stając się tym samym oporny na degradację przez proteasomy w retikulum endoplazmatycznym⁶. To skutecznie blokuje prezentację białka limfocytom CTL przez kompleks zgodności tkankowej klasy I i pozwala wirusowi pozostać niewidocznym dla komórek immunologicznych⁶.

Anomalie układu immunologicznego są związane z niedojrzałymi komórkami dendrytycznymi i neutrofilami, upośledzoną produkcją cytokin (IFN-γ, IL-2 i TNF-α) oraz wyczerpaniem limfocytów T (progresywną utratą funkcji limfocytów T CD4/CD8)¹⁹. Te anomalie przypisuje się mediowanej przez HBV nieprawidłowej regulacji różnych receptorów, w tym Lag-3, CTLA-4, TIM-3, PD-1, CD244/2B4, CD160 i TIGIT¹⁹.

Mechanizmy ochronne wątroby

Komórki śródbłonka w naczyniach krwionośnych wątroby uruchamiają rodzaj molekularnego czasomierza snu w określonych komórkach immunologicznych – cytotoksycznych limfocytach T, które mogą wykrywać hepatocyty zakażone wirusem zapalenia wątroby B²⁰. Komórki śródbłonka wykorzystują szlak cAMP-PKA do wyłączania transmisji sygnału receptorów, za pomocą których limfocyty T rozpoznają wirus zapalenia wątroby B i przez które są aktywowane²⁰.

W rezultacie komórki immunologiczne nie atakują już zakażonych komórek i przede wszystkim nie są w stanie się rozmnażać²⁰. Uważa się, że ten mechanizm ewoluował w celu ochrony wątroby – limit czasowy zapobiega zbyt silnej proliferacji komórek immunologicznych podczas infekcji i potencjalnie krytycznemu uszkodzeniu wątroby podczas niszczenia zakażonych hepatocytów²⁰.