Mechanizmy infekcji SARS-CoV-2: jak wirus atakuje komórki organizmu

Mechanizmy, za pomocą których wirus SARS-CoV-2 wywołuje COVID-19, obejmują złożone procesy molekularne zachodzące na poziomie komórkowym. Dokładna patofizjologia wciąż pozostaje przedmiotem intensywnych badań, częściowo ze względu na niedobór badań pośmiertnych¹, jednak odkryto już wiele kluczowych mechanizmów infekcji.

Rola receptorów ACE2 w infekcji

Wejście wirusa do komórki organizmu gospodarza jest determinowane przez białko S (spike) znajdujące się na powierzchni wirusa². SARS-CoV-2 przyłącza się do receptora konwertazy angiotensyny 2 (ACE2) na komórkach docelowych gospodarza, po czym następuje internalizacja i replikacja wirusa¹. Białka spike działają jak haki chwytające, które pozwalają wirusowi przyłączyć się do komórek gospodarza i przełamać ich ochronę w celu infekcji³.

Wirus SARS-CoV-2, podobnie jak koronawirus SARS, powoduje silną interakcję z ludzkimi cząsteczkami ACE2, mimo różnic w sekwencji w porównaniu z SARS-CoV⁴. Komórki języka i wewnętrznej wyściółki jamy ustnej mają dużą liczbę receptorów ACE2 w ścianie komórkowej, co pozwala koronawirusowi łączyć się z tym białkiem i wnikać do komórek w ten sposób⁵. Receptory ACE2 są szeroko rozprzestrzenione w organizmie, co wyjaśnia wielonarządowy charakter COVID-19.

Proces wnikania wirusa do komórek

Wirus wykorzystuje proteazę transmembranową serynową 2 gospodarza (TMPRSS2) do aktywacji białka spike i fuzji błon wirusowych i komórkowych gospodarza¹. Warianty SARS-CoV-2 mogą być bardziej zakaźne, przynajmniej częściowo, ze względu na zwiększone powinowactwo wiązania białka spike do receptora ACE2¹. SARS-CoV-2, wirus powodujący COVID-19, może preferować używanie „tylnych drzwi” do komórek w celu zainfekowania mózgu⁶.

Badacze odkryli mutacje w białku spike wirusa, które używa on do wnikania do komórek ludzkich poprzez wiązanie się z cząsteczką zwaną ACE2 na powierzchni komórek. Aby dotrzeć i skutecznie replikować się w mózgu, wydaje się, że wirus musi wejść przez tylne drzwi. Usunięcie miejsca cięcia furyny sprawia, że wirus częściej korzysta z tej drogi i częściej infekuje komórki mózgowe⁶.

Blokowanie produkcji białek komórkowych

Jedną z sztuczek nowego koronawirusa jest to, że może blokować zdolność komórek do produkowania białek ochronnych, nie utrudniając przy tym własnej zdolności do replikacji⁷. Zespół badaczy z Yale odkrył, jak SARS-CoV-2 osiąga tę sztuczkę poprzez blokowanie produkcji białek komórkowych, w tym cząsteczek immunologicznych, i przyczynia się do ciężkiej choroby u gospodarza⁷.

Wcześniejsze badania wskazywały na wirusowe białko niestrukturalne 1 lub Nsp1 jako odpowiedzialne za zdolność wirusa COVID-19 do blokowania zdolności komórek do produkowania nowych białek⁷. Zespół z Yale był w stanie wykazać, że Nsp1 jest jednym z najbardziej patogennych białek wirusowych SARS-CoV-2⁷. W ludzkich komórkach płuc może drastycznie zmienić ekspresję genów komórki gospodarza i zasadniczo utworzyć korek, który uniemożliwia rybosomowi, maszynerii komórki produkującej białka, otrzymywanie instrukcji genetycznych dla nowych białek zakodowanych w RNA messenger⁷.

Wpływ na funkcjonowanie mitochondriów

Konsorcjum badaczy wieloinstytucjonalne pod kierownictwem zespołu z Szpitala Dziecięcego w Filadelfii odkryło, że geny mitochondriów, producentów energii naszych komórek, mogą być negatywnie wpłynięte przez wirus, prowadząc do dysfunkcji w wielu narządach poza płucami⁸. Ciągła dysfunkcja obserwowana w narządach innych niż płuca sugeruje, że dysfunkcja mitochondrialna może powodować długotrwałe uszkodzenia narządów wewnętrznych u tych pacjentów⁸.

Wykazanie, że SARS-CoV-2 znacząco wpływa na funkcję mitochondrialną, wspiera hipotezę, że indywidualne różnice w funkcjonowaniu mitochondriów mogą być czynnikiem wpływającym na indywidualną ciężkość COVID-19⁸. COVID-19 to choroba systemowa, która wpływa na wiele narządów, a nie tylko na układ oddechowy⁸.

Zaburzenia w strukturze genomu komórek

Badacze z UTHealth Houston wykorzystali najnowocześniejszy system modelowy, aby odkryć mechanizm, za pomocą którego SARS-CoV-2 wywołuje nowe przypadki cukrzycy i pogarsza powikłania u osób, które już ją mają⁹. W tym badaniu naukowcy wszechstronnie scharakteryzowali architekturę chromatyny w komórkach ludzkich po infekcji COVID-19⁹.

Po infekcji SARS-CoV-2 odkryli, że części chromatyny yin i yang tracą swoje normalne kształty i zaczynają się ze sobą mieszać. Takie mieszanie może być przyczyną zmiany niektórych kluczowych genów w zarażonych komórkach, w tym kluczowego genu zapalnego interleukiny-6, który może powodować burzę cytokinową u pacjentów z ciężkim COVID-19⁹. To odkrycie może zapewnić niezrealizowaną nową perspektywę zrozumienia wpływu wirusowego na chromatynę gospodarza, który może być związany z długim COVID⁹.

Dysfunkcja rzęsek nabłonka nosowego

SARS-CoV-2 wiąże się poprzez receptory ACE2, które są wysoce wyrażane w komórkach rzęskowych nabłonka nosowego¹⁰. Wejście wirusa prawdopodobnie zależy od początkowego ładunku wirusowego, a szybkie rozprzestrzenianie się COVID-19 może być przypisywane skutecznej transmisji SARS-CoV-2 obejmującej komórki rzęskowe górnych dróg oddechowych¹⁰.

W pierwszym rzetelnym raportowaniu dowodów in vivo w czasie rzeczywistym dysfunkcji rzęsek u pacjentów z ostrym COVID-19 znaleziono wyraźne i unikalne zmiany w funkcjonalnej mikroanatomii nabłonka nosowego¹¹. Najważniejsze jest to, że zaobserwowano rozległą utratę rzęsek ruchomych, któremu towarzyszyły zaburzenia w pozostałym biciu rzęsek i utrata skoordynowanego ruchu¹¹. Te cechy prawdopodobnie przyczyniają się do opóźnionego oczyszczania śluzowo-rzęskowego, które mogłoby mieć ważne konsekwencje dla patogenezy dalszej części układu, w tym usuwania cząstek wirusowych i ochrony przed wtórnymi infekcjami układu oddechowego¹².

Różnice płciowe w odpowiedzi na infekcję

COVID-19 powoduje cięższe choroby u mężczyzn. Mężczyźni byli o 46% bardziej narażeni na przyjęcie na oddział intensywnej terapii z powodu powikłań COVID-19 i o 45% bardziej narażeni na śmierć z powodu powikłań COVID-19 niż kobiety¹⁴. Ale gdy badacze kontrolowali czynniki stylu życia i choroby współistniejące, nadal widzieli różnicę w tym, jak mężczyźni reagowali na SARS-CoV-2¹⁴.

Męscy pacjenci z COVID-19 mieli problem – produkowali znacznie więcej ADA2 niż pacjentki. Z wyższymi poziomami ADA2 wydawało się, że mężczyźni mieli zahamowaną ekspresję HERV. Bez ekspresji HERV męscy pacjenci mieli słabszą przeciwwirusową odpowiedź immunologiczną¹⁴. To badanie ilustruje mechanizm metaboliczny, który powoduje różnice między przeciwwirusową odpowiedzią immunologiczną mężczyzn i kobiet¹⁴.