Patogeneza zakażenia Clostridioides difficile w biegunce poantybiotykowej

Clostridioides difficile (dawniej Clostridium difficile) stanowi najważniejszy patogen w kontekście ciężkich przypadków biegunki poantybiotykowej, odpowiadając za około 15-25% wszystkich przypadków tego schorzenia¹². Ten Gram-dodatni, beztlenowy, przetrwalnikujący pałeczek odpowiada za rozwój zakażeń związanych z opieką zdrowotną o szczególnym znaczeniu klinicznym³.

Mechanizm kolonizacji jelita przez C. difficile

Proces patogenezy zakażenia C. difficile rozpoczyna się od zaburzenia normalnej flory bakteryjnej jelita grubego w wyniku działania antybiotyków³. Stosowanie antybiotyków, które zmienia i hamuje normalną florę, umożliwia proliferację C. difficile, produkcję toksyn i rozwój biegunki³. Kolonizacja przewodu pokarmowego następuje drogą pokarmową i jest ułatwiona przez zaburzenie normalnej flory jelitowej spowodowane najczęściej przez leczenie przeciwbakteryjne⁴.

Po zaburzeniu flory jelitowej kolonizacja C. difficile przebiega zazwyczaj poprzez spożycie termoopornych przetrwalników, które przekształcają się w formy wegetatywne w jelicie grubym⁵. W zależności od czynników gospodarza może dojść do bezobjawowego stanu nosicielstwa lub klinicznych manifestacji zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile⁵.

Mechanizm działania toksyn C. difficile

Patogenne szczepy C. difficile produkują dwie główne toksyny białkowe: toksynę A (enterotoksynę) i toksynę B (cytotoksynę)⁵⁶. Obie toksyny mają wysoką masę cząsteczkową i są zdolne do wiązania się ze specyficznymi receptorami na komórkach błony śluzowej jelit³.

Mechanizm zapalenia mediowanego przez toksynę A rozpoczyna się od wiązania z receptorem i internalizacji przez kolonocyty, a następnie szybkiej lokalizacji w mitochondriach, powodując zaprzestanie produkcji adenozyno-5-trójfosforanu (ATP) i generowanie reaktywnych form tlenu⁷. Te procesy odpowiadają za intensywną odpowiedź wydzielniczą, zapalenie i martwicę nabłonka jelita grubego narażonego na działanie toksyn C. difficile⁷.

Toksyna A aktywuje makrofagi i komórki tuczne, co powoduje produkcję mediatorów zapalnych, prowadzących do sekrecji płynów i zwiększonej przepuszczalności błony śluzowej⁵. Toksyna B wykazuje niewielką aktywność enterotoksyczną, ale jest niezwykle cytotoksyczna in vitro⁵. Obie toksyny C. difficile także powodują chemotaksję leukocytów i aktywację cytokin oraz innych mediatorów zapalnych⁵.

Rozwój zapalenia i powstawanie rzekomobłon

Główny efekt działania toksyn dotyczy jelita grubego, które wydziela płyny i rozwija charakterystyczne rzekomobłony – dyskretne żółtawo-białe blaszki, które łatwo się odklejają⁸. W konsekwencji dochodzi do głębokiej zapalnej odpowiedzi jelita grubego, co klinicznie przejawia się wysoką liczbą białych krwinek⁵.

Wraz z nasilaniem się zapalenia jelita grubego powstają ogniskowe owrzodzenia, a gromadzenie się ropnej i martwiczej masy tworzy typową rzekomobłonę⁵. Ten proces może prowadzić do ciężkich powikłań, w tym rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, które czasami nazywane jest zapaleniem jelita grubego związanym z antybiotykami lub zapaleniem jelita grubego wywołanym przez C. difficile⁹.

Szczepy hipervirulentne i ich znaczenie

Szczególnie niepokojący jest szczep hipervirulentny C. difficile (BI/NAP1/027), który produkuje znacznie więcej toksyn niż inne szczepy⁹¹⁰. Nowy szczep może być bardziej oporny na niektóre leki i został zgłoszony u osób, które nie były hospitalizowane ani nie przyjmowały antybiotyków⁹. Szczep NAP1 hipervirulentny C. difficile wiąże się z najpoważniejszymi następstwami zakażenia, powodując ciężkie i piorunujące zapalenie jelita grubego charakteryzujące się leukocytozą, niewydolnością nerek i toksycznym rozdęciem okrężnicy¹¹.

Czynniki ryzyka i predyspozycje

Główne czynniki predysponujące pacjentów do rozwoju objawowego zapalenia jelita grubego związanego z C. difficile obejmują leczenie antybiotykowe, podeszły wiek, liczbę i nasilenie chorób podstawowych oraz wadliwą odpowiedź immunologiczną na toksyny C. difficile⁵. Zakażenia C. difficile są częstsze wśród pacjentów ostatnio hospitalizowanych, osób starszych i tych z wyniszczającymi chorobami¹².

Ryzyko rozwoju biegunki związanej z antybiotykami wzrasta ponad dwukrotnie przy terapii antybiotykowej trwającej dłużej niż trzy dni⁵. Biegunka związana z C. difficile może wystąpić do ośmiu tygodni po odstawieniu antybiotyków, przy czym większość przypadków zakażenia C. difficile występuje w dniach 4-9 terapii antybiotykowej⁵.

Nowe mechanizmy patogenezy – starzenie się komórek

Ostatnie badania na szczurach sugerują, że toksyna B C. difficile indukuje starzenie się enterycznych komórek glejowych; badacze stawiają hipotezę, że komórki glejowe, które przetrwają działanie toksyny B i nabędą cechy starzenia, mogą potencjalnie powodować rozwój zespołu jelita drażliwego i nieswoistych chorób zapalnych jelit poprzez utrzymujące się zapalenie, przenoszenie stanu starzenia i stymulację komórek preneoplastycznych¹¹.

Znaczenie kliniczne i powikłania

Zakażenie C. difficile może prowadzić do szerokiego spektrum objawów klinicznych – od bezobjawowego nosicielstwa po ciężkie, zagrażające życiu powikłania¹³. W najcięższych przypadkach może dojść do toksycznego rozdęcia okrężnicy, które rzadko się rozwija, ale jest nieco bardziej prawdopodobne po zastosowaniu leków przeciw-motorycznych⁸.

Ostatecznie wiele wpływów genetycznych na zakażenie C. difficile i przebieg kliniczny zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile prawdopodobnie pozostaje nieznanych. W tym momencie rozumie się, że subtelne różnice w układzie immunologicznym mogą znacząco wpływać na naturalną historię choroby wywołanej przez C. difficile¹¹.