Hipoteza mimikry molekularnej w patogenezie ZZSK

Podstawy hipotezy mimikry molekularnej

Hipoteza mimikry molekularnej została zaproponowana jako mechanizm patogenezy chorób niedługo po odkryciu związku HLA-B27 z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa¹. Zgodnie z tą teorią, składniki antygenowe patogenów bakteryjnych częściowo przypominają lub reagują krzyżowo z molekułami HLA, co może stymulować limfocyty T CD8+². Te limfocyty następnie odpowiadają na jeden z peptydów własnych związanych z HLA-B27 lub peptydów bezpośrednio produkowanych przez HLA-B27².

Mechanizm ten opiera się na założeniu, że HLA-B27 może wiązać unikalne peptydy antygenowe, prowadząc do odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T CD8+ na te własne lub bakteryjne sekwencje³. Następująca po tym odpowiedź cytolityczna prowadzi do uszkodzenia tkanek i rozlanego stanu zapalnego³. Hipoteza peptydów artrytopochodnych sugeruje, że w przypadku ZZSK dochodzi do załamania tolerancji na określone peptydy własne, a to załamanie jest konsekwencją mimikry między peptydami własnymi a określonymi peptydami pochodzącymi z patogenów i wywołującymi zapalenie stawów⁴.

Molekularne podstawy reakcji krzyżowych

Reakcje krzyżowe powstające w wyniku mimikry molekularnej prowadzą do wytworzenia znacznej ilości przeciwciał przeciwbakteryjnych, które łączą się z molekułami HLA na komórkach immunologicznych, chondrocytach i fibroblastach². Proces ten wyzwala kaskadę reakcji zapalnych z produkcją znacznych ilości cytokin, białek dopełniacza, proteinaz i podobnych mediatorów². Dojrzały kompleks HLA-B27 to struktura czwartorzędowa składająca się z trzech ważnych składników, a nieprawidłowości w jego funkcjonowaniu mogą prowadzić do autoimmunologicznego ataku².

Badania wykazały, że istnieje obecnie kilka peptydów endogennych i egzogennych o podobnej strukturze molekularnej, które mogą wiązać się z HLA-B27¹. Nowe dowody wydają się zachęcające i sugerują, że mechanizm mimikry molekularnej może rzeczywiście odgrywać istotną rolę w patogenezie ZZSK¹. Hipoteza peptydów artrytopochodnych została mocno ożywiona przez nowe dane, które dostarczają najsilniejszych dotychczas dowodów na jej poparcie⁵.

Rola bakterii jelitowych w mimikrze molekularnej

Innym możliwym mechanizmem indukcji ZZSK jest prezentacja artrytopochodnego peptydu z bakterii jelitowych przez specyficzne molekuły HLA⁸. Wielu pacjentów z ZZSK ma podkliniczny stan zapalny przewodu pokarmowego i podwyższone przeciwciała IgA skierowane przeciwko Klebsiella⁸. Bakterie mogą inwazować przewód pokarmowy genetycznie podatnego gospodarza, prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego i zwiększonej przepuszczalności⁸.

Z czasem antygeny bakteryjne zawierające peptydy artrytopochodne dostają się do organizmu przez krwiobieg⁸. Lokalizacja patologii w określonych typach tkanek łącznych (np. miejsca przyczepów ścięgnistych) może być wyjaśniona powinowactwem antygenów bakteryjnych do tych specyficznych miejsc⁸. Stres biomechaniczny, taki jak ten występujący w miejscach przyczepów ścięgnistych w kręgosłupie i stopach, może predysponować do klinicznego zapalenia przyczepów ścięgnistych w tych miejscach⁸.

Dowody kliniczne i badawcze

Związek ZZSK z HIV w niektórych regionach świata wspiera względne znaczenie odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T CD8+ w porównaniu z komórkami pomocniczymi CD4+ w tych schorzeniach⁸. Spondyloartropatie to jedyne znane choroby autoimmunologiczne związane z genami HLA klasy I, a nie klasy II⁸. Odpowiedź cytotoksyczna limfocytów T CD8+ wydaje się być ważna, ponieważ reagowałaby na antygen prezentowany przez molekuły HLA klasy I na powierzchni komórek⁸.

Badania sugerują, że limfocyty T wyrażające receptory związane z chorobą przeszły ekspansję klonalną w tkankach zapalnych⁹. Badania prowadzone już 45 lat temu wskazywały na wpływ genotypu HLA-B27 na fenotyp kliniczny ZZSK, co uwidacznia się w różnicach między pacjentami HLA-B27 pozytywnymi a negatywnymi⁹. 35-letnie badanie obserwacyjne pacjentów z osiową spondyloartropatią i ich krewnych pierwszego stopnia również wykazało zwiększoną częstość występowania dyskomfortu o prawdopodobnie zapalnym pochodzeniu wśród zdrowych krewnych HLA-B27 pozytywnych⁹.

Ograniczenia hipotezy mimikry molekularnej

Chociaż prezentacja białek artrytopochodnych może odgrywać rolę w patogenezie ZZSK, może to nie być unikalny mechanizm patogenetyczny, przez który podtypy HLA-B27 związane z ZZSK pośredniczą w chorobie³. Rozwój zapalenia jelita grubego i zapalenia stawów u transgenicznych szczurów HLA-B27 zależny od limfocytów T nie zmienia się po usunięciu limfocytów T CD8+, co rodzi pytanie o to, czy w tej chorobie są aktywowane inne szlaki autozapalne³.

Dodatkowo, zwiększone przeżycie drobnoustrojów wewnątrzkomórkowych może również odgrywać rolę w patogenezie ZZSK¹⁰. Nieprawidłowa aktywacja lub modulacja układu immunologicznego może wystąpić z powodu nieskutecznego ładowania peptydów na HLA-B27, prowadząc do nadmiernego namnażania wirusów lub bakterii wewnątrzkomórkowych oraz opóźnionego oczyszczania peptydów antygenowych¹⁰.