Jaki mechanizm kryje się za nowotworami mieloproliferacyjnymi?

Wyobraź sobie, że w twoim ciele istnieje fabryka krwi, w której pracują miliony malutkich pracowników – komórek macierzystych krwi. Czasami jeden z tych pracowników może się “zbuntować” przez zmianę w swoim DNA (mutację) i zacząć produkować zbyt dużo komórek krwi. Taka sytuacja może prowadzić do chorób nazywanych nowotworami mieloproliferacyjnymi (MPN). Są to przewlekłe nowotwory krwi charakteryzujące się nadmierną produkcją komórek krwi. Najważniejsze z nich to czerwienica prawdziwa (PV), nadpłytkowość samoistna (ET) i pierwotne włóknienie szpiku (PMF). Za ich powstawanie odpowiadają mutacje w genach takich jak JAK2, CALR i MPL, które pojawiają się w komórkach macierzystych krwi i prowadzą do różnych objawów.

Naukowcy odkryli coś naprawdę zaskakującego – te “zbuntowane” komórki mogą pojawić się w naszym organizmie już w dzieciństwie lub nawet przed urodzeniem! “Nasze badania wykazały, że mutacja JAK2, która jest główną przyczyną wielu nowotworów mieloproliferacyjnych, może pojawić się dziesiątki lat przed diagnozą choroby” – piszą autorzy jednego z badań. To trochę jak zasadzenie nasionka rośliny, która rośnie bardzo, bardzo powoli, i dopiero po wielu latach może zamienić się w dużą roślinę powodującą problemy zdrowotne. W jednym z badań naukowcy odkryli, że u 34-letniego pacjenta mutacja JAK2 pojawiła się już w wieku około 9 lat, a u 63-letniego pacjenta – w wieku około 19 lat! Podobnie jest z mutacją CALR – u bliźniaków jednojajowych, którzy zachorowali w wieku 37 i 38 lat, mutacja pojawiła się jeszcze przed urodzeniem u jednego z nich, a następnie została przekazana drugiemu przez łożysko.

Czy genetyka i tempo wzrostu komórek przekładają się na ryzyko choroby?

Ciekawe jest to, że nie u każdego ta “zbuntowana” komórka rozwinie się w pełnoobjawową chorobę. Ryzyko zachorowania częściowo zależy od genów, które dziedziczymy po rodzicach. Osoby z pewnym wariantem genu JAK2 (nazywanym haplotypem 46/1) mają około dwukrotnie większe ryzyko rozwoju MPN. Naukowcy zidentyfikowali ponad 24 różne miejsca w naszym DNA, które mogą wpływać na ryzyko zachorowania. MPN czasem występują też rodzinnie – krewni pierwszego stopnia osób z MPN mają około 5 razy większe ryzyko zachorowania na tę chorobę. Co więcej, u osób, które później zachorowały na MPN, liczba płytek krwi była wyższa już na 5 lat przed diagnozą, choć często mieściła się jeszcze w górnej granicy normy.

Naukowcy badają również, jak szybko te “zbuntowane” komórki się namnażają. Wyobraź sobie, że mierzą wyścig między normalnymi a zmutowanymi komórkami. U niektórych osób zmutowane komórki “biegną” bardzo szybko, a w innych znacznie wolniej. Ta różnica w szybkości może wyjaśniać, dlaczego u niektórych osób choroba rozwija się agresywnie, a u innych pozostaje łagodna przez wiele lat. Badacze potrafią teraz odtworzyć “drzewo rodzinne” komórek krwi, pokazujące jak jedna zmutowana komórka stopniowo daje początek milionom innych. Badanie z Kopenhagi śledziło 48 osób, u których przypadkowo wykryto mutację JAK2. Okazało się, że u tych, którzy później zachorowali na MPN, zmutowane komórki namnażały się szybciej.

Jakie nadzieje niosą nowe terapie i badania?

Te odkrycia mają ogromne znaczenie dla pacjentów. “Zrozumienie wczesnych etapów rozwoju choroby może umożliwić nam opracowanie metod wczesnej interwencji, potencjalnie zmieniających naturalny przebieg choroby u poszczególnych pacjentów” – podkreślają autorzy badania. Jeśli wiemy, że ktoś ma zwiększone ryzyko rozwoju MPN, możemy monitorować tę osobę i potencjalnie wcześniej rozpocząć leczenie. Naukowcy opracowują narzędzia, które pomagają przewidzieć, u których osób z wczesnymi zmianami w komórkach krwi rozwinie się pełnoobjawowa choroba, takie jak Clonal Hematopoiesis Risk Score czy MN-predict. Równocześnie trwają prace nad nowymi lekami, które byłyby bardziej skuteczne w eliminowaniu tylko “zbuntowanych” komórek, pozostawiając zdrowe komórki nienaruszone. Dla młodszych pacjentów z nadpłytkowością samoistną i czerwienicą prawdziwą często stosuje się pegylowany interferon, który może zmniejszać ilość zmutowanych komórek.

Dzięki postępowi w badaniach genomowych i technologiach analizy pojedynczych komórek, stoimy na progu nowej ery w leczeniu MPN – ery, w której możemy nie tylko leczyć objawy, ale potencjalnie zapobiegać rozwojowi pełnoobjawowej choroby u osób z wysokim ryzykiem. Obecnie w badaniach klinicznych testowane są terapie skierowane przeciwko zmutowanym białkom CALR, w tym przeciwciała monoklonalne i szczepionki. Opracowywane są również selektywne inhibitory JAK2 V617F. Takie selektywne terapie mogłyby być szczególnie korzystne dla młodszych pacjentów, u których choroba jest we wczesnej fazie. Wszystko to daje nadzieję na lepsze zrozumienie i leczenie nowotworów mieloproliferacyjnych w przyszłości.

Podsumowanie

Nowotwory mieloproliferacyjne (MPN) powstają w wyniku mutacji w genach JAK2, CALR i MPL, które mogą pojawić się już w dzieciństwie lub nawet przed urodzeniem, choć sama choroba rozwija się znacznie później. Badania wykazały, że u niektórych pacjentów mutacje występowały kilkadziesiąt lat przed diagnozą. Ryzyko zachorowania jest częściowo uwarunkowane genetycznie, a osoby z wariantem genu JAK2 (haplotyp 46/1) mają dwukrotnie większe prawdopodobieństwo rozwoju MPN. Krewni pierwszego stopnia chorych wykazują pięciokrotnie wyższe ryzyko zachorowania. Tempo namnażania się zmutowanych komórek różni się u poszczególnych pacjentów, co wpływa na agresywność choroby. Nowe odkrycia umożliwiają rozwój skuteczniejszych metod diagnostycznych i terapeutycznych, w tym leków selektywnie działających na zmutowane komórki oraz narzędzi do przewidywania ryzyka rozwoju pełnoobjawowej choroby.