Wenetoklaks

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Venclyxto 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg wenetoklaksu. Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wenetoklaksu. Venclyxto 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg wenetoklaksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekana (tabletka). Venclyxto 10 mg tabletka powlekana Bladożółta, okrągła tabletka obustronnie wypukła, o średnicy 6 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie. Venclyxto 50 mg tabletka powlekana Beżowa tabletka o podłużnym kształcie, obustronnie wypukła, o długości 14 mm i szerokości 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Venclyxto 100 mg tabletka powlekana Bladożółta tabletka o podłużnym kształcie, obustronnie wypukła, o długości 17,2 mm i szerokości 9,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „100” po drugiej stronie.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Venclyxto w skojarzeniu z obinutuzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL, ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL) (patrz punkt 5.1). Produkt Venclyxto w skojarzeniu z rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z PBL, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii. Produkt Venclyxto w monoterapii jest wskazany w leczeniu PBL:  u dorosłych pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p lub mutacją TP53 , u których leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B jest nieodpowiednie lub nie powiodło się, lub  u dorosłych pacjentów bez delecji w obszarze 17p lub mutacji TP53 , u których nie powiodła się zarówno immunochemioterapia, jak i leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

Produkt Venclyxto w skojarzeniu z lekiem hipometylującym jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (OBS, ang. acute myeloid leukaemia , AML), którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie wenetoklaksem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. U pacjentów leczonych wenetoklaksem może pojawić się zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome , TLS). Aby zapobiegać i zmniejszać ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w tym punkcie, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania dawki, wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami. Dawkowanie Przewlekła białaczka limfocytowa Schemat miareczkowania dawki Dawka początkowa wynosi 20 mg wenetoklaksu raz na dobę przez 7 dni. Dawkę należy stopniowo zwiększać przez okres 5 tygodni aż do osiągnięcia dawki dobowej 400 mg, jak to pokazano w Tabeli 1. Tabela 1: Schemat zwiększania dawki u pacjentów z PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Tydzień	Dawka dobowa wenetoklaksu
1.	20 mg
2.	50 mg
3.	100 mg
4.	200 mg
5.	400 mg

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki ma na celu stopniowe zmniejszanie masy guza (ang. debulking ) oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia TLS. Wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem Wenetoklaks podaje się przez łącznie 12 cykli, każdy cykl trwa 28 dni: 6 cykli w skojarzeniu z obinutuzumabem, a następnie 6 cykli stosowania wenetoklaksu w monoterapii. Należy podać obinutuzumab w dawce 100 mg w 1. dniu pierwszego cyklu, a następnie 900 mg, które można podać w 1. lub 2. dniu. Należy podać dawkę 1000 mg w dniach 8. i 15. pierwszego cyklu oraz w 1. dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, przez łącznie 6 cykli. Należy rozpocząć 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksu (patrz Tabela 1) w 22. dniu pierwszego cyklu i kontynuować do 28. dnia drugiego cyklu włącznie. Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę począwszy od 1. dnia trzeciego cyklu stosowania obinutuzumabu do ostatniego dnia dwunastego cyklu.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem po zakończeniu miareczkowania dawki Zalecana dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem wynosi 400 mg raz na dobę (szczegółowe informacje o schemacie leczenia skojarzonego, patrz punkt 5.1). Należy rozpocząć podawanie rytuksymabu, gdy pacjent zakończył schemat miareczkowania dawki i przyjmował wenetoklaks w zalecanej dawce dobowej 400 mg przez 7 dni. Wenetoklaks jest przyjmowany przez 24 miesiące począwszy od 1. dnia pierwszego cyklu stosowania rytuksymabu (patrz punkt 5.1). Dawka wenetoklaksu podawanego w monoterapii po zakończeniu miareczkowania dawki Zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę. Leczenie jest kontynuowane do czasu stwierdzenia progresji choroby lub do czasu, gdy pacjent już go nie toleruje. Ostra białaczka szpikowa Zalecany schemat dawkowania wenetoklaksu (w tym miareczkowania dawki) przedstawiono w Tabeli 2 . Tabela 2: Schemat zwiększania dawki u pacjentów z OBS

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dzień	Dawka dobowa wenetoklaksu
1	100 mg
2	200 mg
3 i kolejne	400 mg

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Azacytydynę należy podawać w dawce 75 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.) dożylnie lub podskórnie w dniach 1-7 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1. Decytabinę należy podawać w dawce 20 mg/m 2 pc. dożylnie w dniach 1-5 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1. W razie potrzeby dawkowanie wenetoklaksu można przerwać w celu leczenia toksyczności hematologicznej i przywrócenia prawidłowej morfologii krwi (patrz Tabela 6). Stosowanie wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym należy kontynuować do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów leczonych wenetoklaksem może wystąpić TLS. Należy zapoznać się z odpowiednim punktem poniżej, w celu uzyskania szczegółowych informacji o postępowaniu w zależności od wskazania.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Przewlekła białaczka limfocytowa Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w początkowej, trwającej 5 tygodni fazie miareczkowania dawki u wszystkich pacjentów z PBL, niezależnie od masy guza i innych parametrów charakterystyki pacjenta. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu należy ocenić czynniki specyficzne dla pacjenta w celu oceny ryzyka wystąpienia TLS i zapewnić pacjentom profilaktyczne nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób, a w szczególności zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] <80 ml/min) i masy guza.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Splenomegalia może przyczynić się do zwiększenia ogólnego ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko może się zmniejszać wraz ze zmniejszaniem się masy guza podczas leczenia wenetoklaksem (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem, u wszystkich pacjentów należy dokonać oceny masy guza, w tym badań obrazowych (np. tomografia komputerowa). Należy wykonać badania biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina) i dokonać korekty występujących już nieprawidłowości. W Tabeli 3, poniżej, opisano zalecaną profilaktykę i monitorowanie TLS podczas leczenia wenetoklaksem w zależności od masy guza na podstawie danych z badań klinicznych (patrz punkt 4.4). Dodatkowo wszystkie choroby współistniejące u pacjenta powinny być uwzględnione w profilaktyce i monitorowaniu dostosowanym do ryzyka, w warunkach ambulatoryjnych lub szpitalnych. Tabela 3: Zalecana profilaktyka TLS w zależności od masy guza u pacjentów z PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Masa guza	Profilaktyka	Monitorowanie parametrów biochemicznych krwic, d
	Nawodnieniea	Leki przeciw hiperurykemiib	Warunki i częstośćoceny
Niska	Wszystkie LN<5 cm ORAZ ALC <25 x 109/l	Doustne (1,5–2 l)	Allopurynol	Pacjent ambulatoryjny20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny
Średnia	Jakikolwiek LN	Doustne	Allopurynol	Pacjent ambulatoryjny
	od 5 cm do <10 cm LUBALC ≥25 x109/l	(1,5–2 l)oraz rozważyć dodatkowo dożylne		20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny
				<80 ml/min; patrz poniżej w przypadku monitorowaniaw szpitalu

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

• W przypadku pierwszej dawki • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki • W przypadku pierwszej dawki • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki • W przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: rozważyć hospitalizację pacjentów z CrCl

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Wysoka	Jakikolwiek LN	Doustne (1,5–2 l)	Allopurynol;	W szpitalu20 mg i 50 mg: przedpodaniem dawki, 4, 8,12 i 24 godziny Pacjent ambulatoryjny
	≥10 cm	oraz dożylne	rozważyć
	LUB	(150–200 ml/godz.	zastosowanie
	ALC ≥25 x109/l	zależnie od	rasburykazy, jeśli
	ORAZ	tolerancji)	wyjściowy poziom
	jakikolwiek LN		kwasu moczowego
	≥5 cm		jest podwyższony
ALC = bezwzględna liczba limfocytów; CrCl = klirens kreatyniny; LN = węzeł chłonny.aNależy poinstruować pacjentów, aby codziennie pili wodę, zaczynając od 2 dni przed rozpoczęciem fazy miareczkowania dawki i przez cały czas jej trwania, szczególnie przed i w dniach przyjmowania dawki inicjującej oraz przy każdym kolejnym zwiększeniu dawki. Nawodnienie dożylne należy podać każdemu pacjentowi, który nie toleruje nawodnienia doustnego.bNależy rozpocząć podawanie allopurynolu lub inhibitora oksydazy ksantynowej od 2 do 3 dni przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu.cNależy ocenić parametry biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina); dokonać oceny w czasie rzeczywistym.dPrzy kolejnych zwiększeniach dawki należy monitorować parametry biochemiczne krwi po 6 do 8 godzinachoraz po 24 godzinach u pacjentów, u których nadal istnieje ryzyko wystąpienia TLS.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

• W przypadku pierwszej dawki • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza i innych objawów toksyczności Przewlekła białaczka limfocytowa W razie wystąpienia objawów toksyczności może być konieczna przerwa w dawkowaniu i (lub) zmniejszenie dawki. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z wenetoklaksem, patrz Tabela 4 i Tabela 5. Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki wenetoklaksu w przypadku wystąpienia objawów toksyczności a w PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zdarzenie	Liczba wystąpień	Postępowanie
Zespół rozpadu guza
Zmiany w badaniach biochemicznych krwi lub objawy sugerujące TLS	Dowolna	Wstrzymać podawanie dawki następnego dnia. Jeśli zmiany ustąpią w ciągu 24 do 48 godzin odpodania ostatniej dawki, wznowić leczenie w tej samej dawce.
W przypadku jakichkolwiek zmian w badaniach biochemicznych krwi, których ustąpienie trwa dłużej niż 48 godzin, należy wznowić leczeniepodając zmniejszoną dawkę (patrz Tabela 5).
W razie wystąpienia jakichkolwiek przypadków klinicznego TLSb, po ustąpieniu objawów wznowić leczenie podając zmniejszoną dawkę(patrz Tabela 5).
Toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4.	Pierwsze wystąpienie	Przerwać podawanie wenetoklaksu.Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczenie wenetoklaksem w tej samej dawce. Nie jestwymagana modyfikacja dawki.
Drugie wystąpienie i kolejne	Przerwać podawanie wenetoklaksu.W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki przedstawionymi w Tabeli 5.Lekarz może podjąć decyzję o większej redukcji dawki.
Toksyczność hematologiczna
Neutropenia stopnia 3. z zakażeniem lub gorączką lub toksyczność hematologiczna stopnia4. (oprócz limfopenii)	Pierwsze wystąpienie	Przerwać podawanie wenetoklaksu.W celu zmniejszenia ryzyka zakażeń związanych z neutropenią z wenetoklaksem można podawać czynnik wzrostu kolonii granulocytów(ang. granulocyte-colony stimulating factor, G- CSF), jeśli jest to wskazane klinicznie. Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczeniewenetoklaksem w tej samej dawce.
Drugie wystąpienie i kolejne	Przerwać podawanie wenetoklaksu.Należy rozważyć podanie G-CSF zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodniez wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki przedstawionymi w Tabeli 5. Lekarz może podjąćdecyzję o większej redukcji dawki.
U pacjentów, u których konieczne jest zmniejszenie dawki do poniżej 100 mg przez ponad 2 tygodnie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia wenetoklaksem.aDziałania niepożądane oceniano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 4.0.bKliniczny TLS był definiowany jako laboratoryjny TLS z klinicznymi konsekwencjami, takimi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub drgawki i (lub) nagły zgon (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 5: Modyfikacja dawki z powodu TLS i innego rodzaju toksyczności u pacjentów z PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dawka w momencie przerwania leczenia (mg)	Dawka wznawiająca leczenie (mga)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
aPrzed zwiększeniem dawki podawanie zmodyfikowanej dawki należykontynuować przez jeden tydzień.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których przerwa w podawaniu leku trwała dłużej niż 1 tydzień w ciągu pierwszych 5 tygodni miareczkowania dawki lub dłużej niż 2 tygodnie po zakończeniu fazy miareczkowania dawki należy powtórnie ocenić ryzyko TLS, aby ustalić czy konieczne jest wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki (np. na wszystkich lub niektórych poziomach dobierania dawki, patrz Tabela 5). Ostra białaczka szpikowa Miareczkowanie dawki dobowej wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną albo decytabiną trwa 3 dni (patrz Tabela 2). Należy zastosować wymienione poniżej działania profilaktyczne: Przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu liczba białych krwinek u wszystkich pacjentów powinna wynosić <25 × 10 9 /l, a przed leczeniem może być konieczne przeprowadzenie cytoredukcji. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu i w trakcie fazy miareczkowania dawki wszyscy pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i przyjmować leki przeciw hiperurykemii.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu należy wykonać badanie biochemiczne krwi (oznaczenie stężenia potasu, kwasu moczowego, fosforu, wapnia i kreatyniny) i dokonać korekty już występujących nieprawidłowości. Badanie biochemiczne krwi w ramach monitorowania w celu wykrycia TLS należy wykonać przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin po podaniu każdej nowej dawki w trakcie fazy miareczkowania oraz 24 godziny po osiągnięciu dawki docelowej. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia TLS (np. komórki blastyczne krążące we krwi, duża masa nowotworu z zajęciem szpiku kostnego, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej [ang. lactate dehydrogenase , LDH] przed rozpoczęciem leczenia lub zaburzenie czynności nerek) należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań, w tym zwiększone monitorowanie wyników badań laboratoryjnych i zmniejszenie dawki początkowej wenetoklaksu. Do momentu ustąpienia cytopenii należy często monitorować morfologię krwi.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki i przerwa w leczeniu z powodu cytopenii zależą od statusu remisji. Modyfikacje dawki wenetoklaksu w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Zalecane modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych w OBS

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Wystąpienie	Modyfikacja dawkowania
Hematologiczne działania niepożądane
Neutropenia stopnia 4. (ANC < 500/mikrolitr) z gorączką lub bez gorączki, lub zakażenie; lub małopłytkowość stopnia 4. (liczba płytek krwi<25 × 103/mikrolitr)	Wystąpienie przed osiągnięciem remisjia	W większości przypadków nie przerywać leczenia z zastosowaniem wenetoklaksuw skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną z powodu cytopenii przed osiągnięciem remisji.
Pierwsze wystąpienie po osiągnięciu remisjii utrzymujące się co najmniej 7 dni	Należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksuw skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi.W przypadku wystąpienia neutropenii, jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF). Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce w skojarzeniu z azacytydynąlub decytabiną.
Kolejne przypadki wystąpienia w cyklach po osiągnięciu remisji i trwające co najmniej 7 dni lub dłużej	Należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksuw skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi.W przypadku wystąpienia neutropenii, jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać G-CSF. Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną oraz skrócić okres podawania wenetoklaksu o 7 dni w trakcie każdego kolejnego cyklu, tj. do 21 dni zamiast 28 dni.Dodatkowe informacje znajdują sięw Charakterystyce Produktu Leczniczego azacytydyny.
Niehematologiczne działania niepożądane
Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. albo 4.	Każdy przypadek wystąpienia	Przerwać podawanie wenetoklaksu, jeśli leczenie podtrzymujące nie doprowadziło do ustąpienia objawów. Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. lub poziomu wyjściowegowznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce.
aNależy rozważyć ocenę szpiku kostnego.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki do stosowania z inhibitorami CYP3A Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks (np. C max i AUC) i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki oraz innych działań toksycznych (patrz punkt 4.5). U pacjentów z PBL jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). U wszystkich pacjentów, jeśli konieczne jest stosowanie inhibitora CYP3A, należy postępować zgodnie z przedstawionymi w Tabeli 7 zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku wystąpienia interakcji między lekami. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A, należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Tabela 7: Postępowanie w przypadku możliwych interakcji wenetoklaksu z inhibitorami CYP3A.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Inhibitor	Faza	PBL	OBS
Silny inhibitor CYP3A	Rozpoczynanie leczenia oraz faza miareczkowania dawki	Przeciwwskazane	Dzień 1 – 10 mgDzień 2 – 20 mgDzień 3 – 50 mgDzień 4 – 100 mg albo mniej
Stała dawka dobowa (po fazie miareczkowaniadawki)	Zmniejszyć dawkę wenetoklaksu do 100 mg lub mniej (lub o co najmniej 75%, jeśli została jużzmodyfikowana z innych przyczyn)
Umiarkowany inhibitor CYP3Aa	Wszystkie	Zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 50%
aU pacjentów z PBL należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych lub zmniejszenie dawki wenetoklaksu w sposób opisany w tej tabeli.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki wenetoklaksu, jeśli od czasu, w którym jest zwykle przyjmowana upłynęło mniej niż 8 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i wznowić przyjmowanie leku następnego dnia zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CrCl <80 ml/min) może być konieczna bardziej intensywna profilaktyka i monitorowanie w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS)”, powyżej).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥15 ml/min oraz <30 ml/min) wenetoklaks należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności z powodu zwiększonego ryzyka TLS (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥15 ml/min i <90 ml/min) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy dokładnie obserwować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o co najmniej 50% przez cały okres leczenia (patrz punkt 5.2). Należy starannie obserwować tych pacjentów czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wenetoklaksu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Venclyxto tabletki powlekane przeznaczony jest do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości popijając wodą, codziennie o mniej więcej tej samej porze. Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy rozgryzać, kruszyć lub łamać przed połknięciem. W trakcie fazy miareczkowania dawki, wenetoklaks należy przyjmować rano, aby ułatwić wykonywanie kontrolnych badań laboratoryjnych.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów z PBL, jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). U wszystkich pacjentów, jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza, w tym przypadki zgonów i niewydolności nerek wymagającej dializy, występował u pacjentów, gdy leczono ich wenetoklaksem (patrz punkt 4.8). Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję masy guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia oraz w fazie miareczkowania dawki. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg. Aby zapobiec i zmniejszyć ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania i modyfikacji dawki, wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób (w szczególności zaburzeń czynności nerek), masy guza i splenomegalii u pacjentów z PBL. U wszystkich pacjentów należy ocenić, czy występuje ryzyko i zastosować odpowiednią profilaktykę TLS, w tym nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii. Należy wykonywać badania biochemiczne krwi i w przypadku nieprawidłowości natychmiast zastosować odpowiednie postępowanie. W przypadku zwiększania się ogólnego ryzyka należy zastosować bardziej intensywne postępowanie (nawadnianie dożylne, częste badania kontrolne, hospitalizacja). Jeśli to konieczne, należy przerwać podawanie leku; w przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz Tabela 4 i Tabela 5). Należy postępować zgodnie z instrukcjami w części „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS)” (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie tego produktu leczniczego z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.3). Również inhibitory P-gp lub BCRP mogą zwiększać ekspozycję na wenetoklaks (patrz punkt 4.5). Neutropenia i zakażenia U pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem w badaniach stosowania w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem oraz w badaniach stosowania w monoterapii (patrz punkt 4.8) była zgłaszana neutropenia stopnia 3. lub 4. U pacjentów z OBS przed rozpoczęciem leczenia często występuje neutropenia stopnia 3. lub 4. Liczba neutrofili może ulec pogorszeniu w przypadku leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym. Neutropenia może nawracać w kolejnych cyklach leczenia. Przez cały okres leczenia należy wykonywać badania morfologiczne krwi.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się czasowe przerwy w dawkowaniu leku lub zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (patrz punkt 4.2). Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicy prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.8). Wymagane jest monitorowanie wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia. W przypadku podejrzenia zakażenia należy natychmiast zastosować leczenie, w tym leki przeciwdrobnoustrojowe, czasową przerwę w dawkowaniu leku lub zmniejszenie dawki oraz zastosowanie czynnika wzrostu granulocytów (np. G-CSF) stosownie do przypadku (patrz punkt 4.2). Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas leczenia i po leczeniu wenetoklaksem. Żywych szczepionek nie należy podawać podczas leczenia i po jego zakończeniu aż do czasu odbudowy komórek B. Induktory CYP3A Podawanie w skojarzeniu induktorów CYP3A4 może doprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wenetoklaks i w konsekwencji ryzyka braku skuteczności.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania wenetoklaksu jednocześnie z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas przyjmowania wenetoklaksu stosować wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A. Leki, które mogą zmieniać stężenia wenetoklaksu w osoczu Inhibitory CYP3A Podawanie w skojarzeniu 400 mg ketokonazolu raz na dobę, silnego inhibitora CYP3A, P-gp i BCRP przez 7 dni, 11 pacjentom zwiększyło C max wenetoklaksu do 2,3-krotnie, a AUC do 6,4-krotnie. Podawanie w skojarzeniu 50 mg rytonawiru raz na dobę, silnego inhibitora CYP3A i P-gp przez 14 dni, 6 zdrowym uczestnikom badania, zwiększyło C max wenetoklaksu do 2,4-krotnie, a AUC o 7,9-krotnie. W porównaniu z wenetoklaksem 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A i P-gp, w skojarzeniu z wenetoklaksem 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów zwiększyło C max wenetoklaksu odpowiednio do 1,6- krotnie i 1,9-krotnie, a AUC odpowiednio do 1,9-krotnie i 2,4-krotnie.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Przewiduje się, że podawanie wenetoklaksu w skojarzeniu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększy AUC wenetoklaksu średnio o 5,8- do 7,8-krotnie. U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, rytonawirem) lub z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. z cyprofloksacyną, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, werapamilem) dawkę wenetoklaksu należy określić zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 7. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów, ponieważ zawierają one inhibitory CYP3A. Inhibitory P-gp i BCRP Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP. Podanie w skojarzeniu pojedynczej dawki 600 mg ryfampicyny, inhibitora P-gp, 11 zdrowym uczestnikom badania zwiększyło C max wenetoklaksu o 106% i AUC o 78%. Należy unikać podawania wenetoklaksu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibitora P-gp i BCRP, należy dokładnie kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.4). Induktory CYP3A Podawanie w skojarzeniu 600 mg ryfampicyny raz na dobę, silnego induktora CYP3A, przez 13 dni 10 zdrowym uczestnikom badania zmniejszyło C max wenetoklaksu o 42% i AUC o 71%.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Należy rozważyć zastosowanie innych leków w mniejszym stopniu indukujących CYP3A. Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny są przeciwwskazane podczas leczenia wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać jego skuteczność (patrz punkt 4.3). Azytromycyna W badaniu interakcji leków przeprowadzonym na 12 zdrowych uczestnikach, skojarzone podawanie azytromycyny w dawce 500 mg w pierwszym dniu, a następnie azytromycyny w dawce 250 mg raz na dobę przez 4 dni zmniejszyło C max wenetoklaksu o 25%, a AUC o 35%. Podczas krótkotrwałego stosowania azytromycyny podawanej jednocześnie z wenetoklaksem, dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające sok żołądkowy) nie wpływają na biodostępność wenetoklaksu. Sekwestranty kwasu żółciowego Nie zaleca się podawania sekwestrantów kwasów żółciowych w skojarzeniu z wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać wchłanianie wenetoklaksu. Jeśli sekwestrant kwasów żółciowych ma być podawany w skojarzeniu z wenetoklaksem, należy postępować zgodnie z ChPL sekwestranta kwasów żółciowych, aby zmniejszyć ryzyko interakcji, a wenetoklaks należy podawać po upływie co najmniej 4-6 godzin od przyjęcia sekwestranta kwasów żółciowych. Leki, których stężenia w osoczu może zmieniać wenetoklaks Warfaryna W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u trzech zdrowych ochotników, podanie wenetoklaksu w pojedynczej dawce 400 mg z warfaryną w dawce 5 mg spowodowało zwiększenie o 18% do 28% C max i AUC R-warfaryny i S-warfaryny.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ponieważ wenetoklaksu nie podawano do osiągnięcia stanu stacjonarnego, u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się dokładne kontrolowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalized ratio , INR). Substraty P-gp, BCRP i OATP1B1 Wenetoklaks jest inhibitorem P-gp, BCRP i OATP1B1 in vitro . W badaniu interakcji leków, podanie wenetoklaksu w pojedynczej dawce 100 mg z 0,5 mg digoksyny, substratu P-gp, spowodowało zwiększenie o 35% C max digoksyny i zwiększenie o 9% AUC digoksyny. Należy unikać podawania substratów P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny, dabigatranu, ewerolimusu i syrolimusu) w skojarzeniu z wenetoklaksem. Jeśli konieczne jest zastosowanie substratu P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, należy go stosować z zachowaniem ostrożności. W przypadku podawanych doustnie substratów P-gp lub BCRP, wrażliwych na hamowanie w przewodzie pokarmowym (np.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

eteksylan dabigatranu), należy zachować możliwie największy odstęp czasu od podania wenetoklaksu, aby ograniczyć do minimum możliwość interakcji. Jeśli lek z grupy statyn (substrat OATP) stosowany jest jednocześnie z wenetoklaksem, zaleca się dokładne monitorowanie toksyczności związanej ze stosowaniem statyn.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Venclyxto i przez okres co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas stosowania wenetoklaksu i przez 30 dni po zaprzestaniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy wenetoklaks może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Ciąża Na podstawie badań działania toksycznego na zarodek i płód u zwierząt (patrz punkt 5.3) stwierdzono, że wenetoklaks może uszkadzać płód, kiedy zostanie podany kobietom w ciąży. Brak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych danych o stosowaniu wenetoklaksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania wenetoklaksu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod zapobiegania ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wenetoklaks lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka u karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Venclyxto należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu wenetoklaksu na płodność u ludzi. Na podstawie działania toksycznego na jądra u psów przy istotnym klinicznie narażeniu stwierdzono, że leczenie wenetoklaksem może upośledzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia, u niektórych pacjentów płci męskiej można rozważyć przekazanie informacji o możliwości przechowania nasienia w banku spermy.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Venclyxto nie ma wpływu lub wpływ ten jest nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących wenetoklaks zgłaszano uczucie zmęczenia oraz zawroty głowy. Należy to uwzględnić oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu Venclyxto oparty jest na danych uzyskanych w badaniach klinicznych od 758 pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem stosowanym w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem lub w monoterapii. Analizą bezpieczeństwa stosowania objęto pacjentów z dwóch badań III fazy (CLL14 i MURANO), dwóch badań II fazy (M13-982 i M14-032) i jednego badania I fazy (M12-175). Badanie CLL14 było randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym 212 pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL i chorobami współistniejącymi otrzymywało wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem. MURANO było randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym 194 wcześniej leczonych pacjentów z PBL otrzymywało wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach fazy II i I uczestniczyło 352 wcześniej leczonych pacjentów z PBL, w tym 212 pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p i 146 pacjentów, u których nie było skuteczne leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B. Pacjentów leczono wenetoklaksem w monoterapii (patrz punkt 5.1). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o każdym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w badaniach leczenia skojarzonego z obinutuzumabem lub rytuksymabem były neutropenia, biegunka i zakażenie górnych dróg oddechowych. W badaniach stosowania w monoterapii najczęstszymi działaniami niepożądanymi były neutropenia/zmniejszenie liczby neutrofilii, biegunka, nudności, niedokrwistość, uczucie zmęczenia oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem były zapalenie płuc, posocznica, gorączka neutropeniczna i TLS.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach stosowania w monoterapii najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były zapalenie płuc i gorączka neutropeniczna. Ostra białaczka szpikowa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Venclyxto oparto na danych uzyskanych od 314 pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową leczonych w badaniach klinicznych z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym (azacytydyną lub decytabiną) (randomizowane badanie fazy III VIALE-A i nierandomizowane badanie fazy I M14-358). W badaniu VIALE-A najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o dowolnym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną były małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna, nudności, biegunka, wymioty, niedokrwistość, zmęczenie, zapalenie płuc, hipokaliemia i zmniejszenie apetytu.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną były gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, posocznica i krwotok. W badaniu M14-358 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o dowolnym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z decytabiną były małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, nudności, krwotok, zapalenie płuc, biegunka, zmęczenie, zawroty głowy/omdlenie, wymioty, neutropenia, niedociśnienie tętnicze, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, ból głowy, ból brzucha i niedokrwistość. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) były gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, bakteriemia i posocznica. W badaniu VIALE-A, w którym wenetoklaks stosowano w skojarzeniu z azacytydyną, odsetek śmiertelności 30-dniowej wynosił 7,4% (21/283) w ramieniu wenetoklaks z azacytydyną oraz 6,3% (9/144) w ramieniu placebo z azacytydyną.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniu M14-358, w którym wenetoklaks stosowano w skojarzeniu z decytabiną, odsetek śmiertelności 30-dniowej wynosił 6,5% (2/31). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Przewlekła białaczka limfocytowa Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu Venclyxto w skojarzeniu z obinutuzumabem, rytuksymabem lub w monoterapii u pacjentów z PBL zestawiono w Tabeli 8.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 8: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstośćwystępowania	Wszystkie stopniea	Stopień ≥3a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płucZakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Posocznica Zakażenie dróg moczowych	Posocznica Zapalenie płuc Zakażenie dróg moczowychZakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	NeutropeniaNiedokrwistość Limfopenia	Neutropenia Niedokrwistość
Często	Gorączka neutropeniczna	Gorączka neutropeniczna Limfopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	HiperkaliemiaHiperfosfatemia Hipokalcemia
Często	Zespół rozpadu guza Hiperurykemia	Zespół rozpadu guza Hiperkaliemia Hiperfosfatemia HipokalcemiaHiperurykemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Wymioty NudnościZaparcia
Często		Biegunka WymiotyNudności
Niezbyt często		Zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Często		Uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Niezbyt często		Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
a Zgłoszona wyłącznie największa częstość występowania obserwowana w badaniach klinicznych (na podstawie badań CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 i M12-175).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Ostra białaczka szpikowa Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu Venclyxto w skojarzeniu z lekiem hipometylującym u pacjentów z OBS zestawiono w Tabeli 9. Tabela 9: Działania niepożądane związane z lekiem zgłaszane w przypadku pacjentów z OBS leczonych wenetoklaksem

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstość występowania	Wszystkie stopniea	Stopień ≥3a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płucb PosocznicabZakażenie dróg moczowych	Zapalenie płucb Posocznicab
Często		Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	NeutropeniabGorączka neutropenicznaNiedokrwistośćb Małopłytkowośćb	NeutropeniabGorączka neutropenicznaNiedokrwistośćb Małopłytkowośćb
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hipokaliemia Zmniejszenie łaknienia	Hipokaliemia
Często	Zespół rozpadu guza	Zmniejszenie łaknienia
Niezbyt często		Zespół rozpadu guza
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy/omdlenieb Ból głowy
Często		Zawroty głowy/omdlenieb
Niezbyt często		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Niedociśnienie tętnicze Krwotokb	Krwotokb
Często		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Duszność
Często		Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Biegunka WymiotyZapalenie jamy ustnejBól brzucha
Często		NudnościBiegunka Wymioty
Niezbyt często		Zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zapalenie pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowab	Zapalenie pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowab
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Niezbyt często		Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia Astenia
Często		Uczucie zmęczenia Astenia

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciałaZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Często		Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
aZgłoszona wyłącznie największa częstość występowania obserwowana w badaniach klinicznych (na podstawie badań VIALE-A i M14-358).bObejmuje wiele nazw działań niepożądanych

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zaprzestanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych Przewlekła białaczka limfocytowa Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 16% pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem, odpowiednio w badaniach CLL14 i MURANO. W badaniach wenetoklaksu stosowanego w monoterapii, 11% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu działań niepożądanych. Zmniejszenie dawkowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 21% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i obinutuzumabem w badaniu CLL14, u 15% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i rytuksymabem w badaniu MURANO i u 14% pacjentów leczonych wenetoklaksem w badaniach stosowania w monoterapii. Czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 74% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i obinutuzumabem w badaniu CLL14 oraz u 71% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i rytuksymabem w badaniu MURANO; najczęstszym działaniem niepożądanym, które doprowadziło do czasowej przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu była neutropenia (41% i 43%, odpowiednio w badaniach CLL14 i MURANO).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach wenetoklaksu stosowanego w monoterapii czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 40% pacjentów; najczęstszym działaniem niepożądanym, prowadzącym do czasowej przerwy w dawkowaniu była neutropenia (5%). Ostra białaczka szpikowa W badaniu VIALE-A zaprzestanie stosowania wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 24% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i azacytydyną. Zmniejszenie dawkowania wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 2% pacjentów. Przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 72% pacjentów. Spośród pacjentów, u których osiągnięto klirens białaczki ze szpiku kostnego, u 53% zastosowano czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu ANC <500/mikrolitr. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu (>10%) były gorączka neutropeniczna, neutropenia, zapalenie płuc i małopłytkowość.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniu M14-358 zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 26% pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z decytabiną. Zmniejszenie dawkowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 6% pacjentów. Czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 65% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu (≥5%) były gorączka neutropeniczna, neutropenia/obniżenie liczby neutrofili, zapalenie płuc, obniżenie liczby płytek krwi i obniżenie liczby krwinek białych. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia wenetoklaksem. Przewlekła białaczka limfocytowa W początkowych badaniach I fazy w celu ustalenia dawki, z krótszą (2 do 3 tygodni) fazą miareczkowania i większą dawką początkową, odsetek występowania TLS wynosił 13% (10/77; 5 przypadków TLS wykrytego laboratoryjnie; 5 przypadków klinicznego TLS), w tym dwa zgony i trzy przypadki ostrej niewydolności nerek, jeden przypadek wymagający dializowania.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Ryzyko wystąpienia TLS zmniejszyło się po zmianie schematu dawkowania i modyfikacji obejmującej postępowanie profilaktyczne i monitorowanie. W badaniach klinicznych wenetoklaksu, pacjentów z mierzalnym węzłem chłonnym ≥10 cm lub z ALC ≥25 x 10 9 /l i mierzalnym węzłem chłonnym ≥5 cm hospitalizowano, aby umożliwić bardziej intensywne nawadnianie i monitorowanie w pierwszym dniu podawania dawki 20 mg i 50 mg w fazie miareczkowania (patrz punkt 4.2). U 168 pacjentów z PBL rozpoczynających leczenie od dawki dobowej 20 mg, zwiększanej przez okres 5 tygodni do dawki dobowej 400 mg w badaniach M13-982 i M14-032, odsetek występowania TLS wynosił 2%. Wszystkie przypadki TLS były wykryte laboratoryjnie (nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych spełniające ≥2 z następujących kryteriów występujących w odstępach do 24 godzin po sobie: potas >6 mmol/l, kwas moczowy >476 μmol/l, wapń <1,75 mmol/l lub fosfor >1,5 mmol/l lub zgłoszone jako zdarzenie TLS) i wystąpiły u pacjentów z węzłem chłonnym (węzłami) ≥5 cm lub ALC ≥25 x 10 9 /l.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów tych nie zaobserwowano TLS z takimi następstwami klinicznymi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub nagły zgon i (lub) drgawki. U wszystkich pacjentów CrCl wynosił ≥50 ml/min. W otwartym randomizowanym badaniu III fazy (MURANO) odsetek występowania TLS wynosił 3% (6/194) u pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem. Po włączeniu do badania 77/389 pacjentów w protokole wprowadzono poprawki uwzględniające aktualne postępowanie profilaktyczne i monitorowanie TLS opisane w części „Dawkowanie” (patrz punkt 4.2). We wszystkich przypadkach TLS wystąpił w fazie miareczkowania dawki wenetoklaksu i ustąpił w ciągu dwóch dni. Wszystkich sześciu pacjentów zakończyło fazę miareczkowania dawki i osiągnęło zalecaną dawkę dobową 400 mg wenetoklaksu. Klinicznego TLS nie zaobserwowano u pacjentów, u których zastosowano aktualny schemat miareczkowania dawki trwający 5 tygodni, profilaktykę TLS i monitorowanie pacjentów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Odsetki nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia ≥3 będących cechami TLS to hiperkaliemia 1%, hiperfosfatemia 1% i hiperurykemia 1%. W otwartym randomizowanym badaniu III fazy (CLL14) odsetek występowania TLS wynosił 1,4% (3/212) u pacjentów leczonych wenetoklaksem z obinutuzumabem. We wszystkich trzech przypadkach objawy TLS ustąpiły i nie doszło do wycofania pacjentów z badania. W dwóch przypadkach opóźniono podanie obinutuzumabu z powodu wystąpienia TLS. Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ostra białaczka szpikowa W randomizowanym badaniu fazy III (VIALE-A) dotyczącym stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną częstość występowania TLS wynosiła 1,1% (3/283, 1 przypadek klinicznego TLS).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Badanie oprócz standardowych działań profilaktycznych oraz monitorowania (patrz punkt 4.2), wymagało redukcji liczby białych krwinek do <25 x 10 9 /l przed rozpoczęciem podawania wenetoklaksu oraz fazą miareczkowania dawki. Wszystkie przypadki TLS wystąpiły w fazie miareczkowania dawki. W badaniu M14-358 nie zgłaszano przypadków laboratoryjnego lub klinicznego TLS w związku ze stosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z decytabiną. Neutropenia i zakażenia Neutropenia stanowi zidentyfikowane ryzyko związane z leczeniem wenetoklaksem. Przewlekła białaczka limfocytowa W badaniu CLL14 neutropenia (wszystkie stopnie) była zgłaszana u 58% pacjentów w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab. U 41% pacjentów leczonych wenetoklaksem z obinutuzumabem wystąpiła czasowa przerwa w dawkowaniu, a u 2% pacjentów zaprzestano leczenia wenetoklaksem z powodu neutropenii. Neutropenia stopnia 3. była zgłaszana u 25% pacjentów, a neutropenia stopnia 4. u 28% pacjentów.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania neutropenii stopnia 3. lub 4. wynosiła 22 dni (zakres: 2 do 363 dni). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 6% pacjentów, zakażenia stopnia ≥3 u 19% i ciężkie zakażenia u 19% pacjentów. Zgony z powodu zakażenia wystąpiły u 1,9% pacjentów pozostających w leczeniu i 1,9% pacjentów po zaprzestaniu leczenia. W badaniu MURANO neutropenia (wszystkie stopnie) była zgłaszana u 61% pacjentów w ramieniu wenetoklaks + rytuksymab. U 43% pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem wystąpiła czasowa przerwa w dawkowaniu, a 3% pacjentów zaprzestało leczenia wenetoklaksem z powodu neutropenii. Neutropenia stopnia 3. była zgłaszana u 32% pacjentów, a neutropenia stopnia 4. u 26% pacjentów. Mediana czasu trwania neutropenii stopnia 3. lub 4. wynosiła 8 dni (zakres: 1 do 712 dni). W związku ze stosowaniem leczenia wenetoklaksem z rytuksymabem gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 4% pacjentów, zakażenia stopnia ≥3. u 18% i ciężkie zakażenia u 21% pacjentów.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Ostra białaczka szpikowa W badaniu VIALE-A u 45% pacjentów zgłaszano neutropenię stopnia ≥3. W ramieniu wenetoklaks + azacytydyna w porównaniu z ramieniem placebo + azacytydyna zgłaszano również odpowiednio: gorączkę neutropeniczną u 42% versus 19%, zakażenia stopnia ≥3 u 64% versus 51% oraz ciężkie zakażenia u 57% versus 44%. W badaniu M14-358 neutropenię zgłaszano u 35% (wszystkie stopnie) i u 35% (stopnia 3. albo 4.) pacjentów w ramieniu wenetoklaks + decytabina. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum dla wenetoklaksu. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania powinni być dokładnie monitorowani i należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W fazie miareczkowania dawki, należy przerwać leczenie i dokładnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS (gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, splątanie, duszność, drgawki, nieregularny rytm pracy serca, ciemny lub mętny mocz, nietypowe zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, ból i powiększenie obwodu brzucha) oraz inne działania toksyczne (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji wenetoklaksu oraz duży stopień wiązania z białkami, nie należy oczekiwać, aby można było istotnie usunąć wenetoklaks z organizmu stosując dializę.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX52 Mechanizm działania Wenetoklaks jest silnie działającym, selektywnym inhibitorem białka antyapoptotycznego Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma 2 ). Nadekspresję Bcl-2 wykazano w komórkach PBL i OBS, gdzie jest mediatorem przeżycia komórki nowotworowej, co wiązano z opornością na chemioterapeutyki. Wenetoklaks wiąże się bezpośrednio z bruzdą wiążącą BH3 w Bcl-2, wypierając zawierające motyw BH3 białka proapoptotyczne, takie jak BIM, co zapoczątkowuje wzrost przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej (ang . mitochondrial outer membrane permeabilization , MOMP), aktywację kaspaz i programowaną śmierć komórki. W badaniach nieklinicznych wenetoklaks wykazał działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych z nadekspresją Bcl-2.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Wpływ wielokrotnych dawek wenetoklaksu do 1200 mg raz na dobę na odstęp QTc oceniano w otwartym badaniu z jednym ramieniem u 176 pacjentów. Wenetoklaks nie miał wpływu na odstęp QTc i nie było związku między ekspozycją na wenetoklaks i zmianą w odstępie QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa Wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem w leczeniu pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL – badanie BO25323 (CLL14) Randomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie otwarte III fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu z obinutuzumabem w porównaniu do obinutuzumabu z chlorambucylem u pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL i współistniejącymi chorobami [łączna wartość punktowa >6 w skali CIRS (ang. Cumulative Illness Rating Scale, ilościowa ocena obciążenia pacjenta chorobami współistniejącymi) lub klirens kreatyniny (CrCl) <70 ml/min].

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów uczestniczących w badaniu oceniano ryzyko wystąpienia TLS oraz stosowano profilaktykę obowiązującą przed podawaniem obinutuzumabu. Wszyscy pacjenci otrzymywali obinutuzumab w dawce 100 mg w 1. dniu pierwszego cyklu, następnie dawkę 900 mg, którą można było podać w dniu 1. lub dniu 2., a następnie dawki 1000 mg w dniach 8. i 15. pierwszego cyklu oraz w 1. dniu każdego kolejnego cyklu, przez łącznie 6 cykli. W dniu 22. pierwszego cyklu, pacjenci w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab rozpoczynali 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksu, który kontynuowali do dnia 28. drugiego cyklu włącznie. Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, pacjenci kontynuowali przyjmowanie wenetoklaksu 400 mg raz na dobę od 1. dnia trzeciego cyklu do ostatniego dnia dwunastego cyklu. Każdy cykl trwał 28 dni. Pacjenci losowo przydzieleni do ramienia obinutuzumab + chlorambucyl otrzymywali doustnie 0,5 mg/kg mc. chlorambucylu w 1. dniu i 15. dniu cykli 1. – 12.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu leczenia pacjenci pozostawali w obserwacji w celu oceny progresji choroby i czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS). Wyjściowe dane demograficzne i cechy charakterystyczne choroby były podobne w obu ramionach. Mediana wieku wynosiła 72 lata (zakres: 41 do 89 lat), 89% było rasy białej, a mężczyźni stanowili 67%; 36% i 43% było odpowiednio w stadium B i C wg klasyfikacji Bineta. Mediana łącznej wartości punktowej w skali CIRS wynosiła 8,0 (zakres: 0 do 28), a 58% pacjentów miało CrCl <70 ml/min. Delecję w obszarze 17p wykryto u 8% pacjentów, mutację TP53 u 10%, delecję w obszarze 11q u 19%, a niezmutowany gen IgVH u 57%. Mediana czasu obserwacji dla celów analizy pierwotnej wynosiła 28 miesięcy (zakres: 0 do 36 miesięcy). Wyjściowo, mediana liczby limfocytów wynosiła 55 x 10 9 komórek/l w obydwu ramionach badania. W 15.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu pierwszego cyklu mediana liczby limfocytów zmniejszyła się do 1,03 x 10 9 komórek/l (zakres: 0,2 do 43,4 x 10 9 komórek/l) w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl oraz 1,27 x 10 9 komórek/l (zakres: 0,2 do 83,7 x 10 9 komórek/l) w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) oceniali badacze stosując uaktualnione przez International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) wytyczne Grupy Roboczej Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute-sponsored Working Group , NCI-WG) (2008). W czasie pierwotnej analizy (data graniczna dla zbierania danych: 17 sierpnia 2018 r.) u 14% (30/216) pacjentów w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab wystąpiły zdarzenia kliniczne określone w definicji PFS – progresja choroby lub zgon, w porównaniu z 36% (77/216) pacjentów w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl według oceny badaczy [współczynnik ryzyka (ang.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

hazard ratio , HR): 0,35 (95% przedział ufności (ang. confidence interval, CI): 0,23, 0,53); p<0,0001, test logarytmicznych rang z uwzględnieniem stratyfikacji]. Mediana PFS nie została osiągnięta w żadnym z ramion badania. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby był również oceniany przez niezależną komisję weryfikacyjną (ang. Independent Review Committee, IRC) i był zgodny z PFS ocenianym przez badacza. Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) w ocenie badacza wynosił 85% (95% CI: 79,2, 89,2) i 71% (95% CI: 64,8, 77,2) odpowiednio w ramionach wenetoklaks + obinutuzumab oraz obinutuzumab + chlorambucyl (p=0,0007, test Cochrana-Mantela- Haenszela). W ocenie badacza całkowita remisja + całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku (CR + CRi) wynosiła 50% i 23% odpowiednio w ramionach wenetoklaks + obinutuzumab oraz obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001, test Cochrana-Mantela-Haenszela). Minimalną chorobę resztkową (ang.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

minimal residual disease , MRD) po zakończeniu leczenia oceniano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy wykorzystującą hybrydyzację z oligonukleotydem specyficznym względem alleli (ang. allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction , ASO- PCR). Negatywizację MRD definiowano jako obecność mniej niż jednej komórki PBL na 10 4 leukocytów. Odsetek negatywizacji MRD we krwi obwodowej wynosił 76% (95% CI: 69,2, 81,1) w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab w porównaniu z 35% (95% CI: 28,8, 42,0) w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001). Zgodnie z protokołem obecność MRD w szpiku kostnym należało oceniać wyłącznie u pacjentów odpowiadających na leczenie (CR/CRi i częściowa remisja [PR]). Odsetek negatywizacji MRD w szpiku kostnym wynosił 57% (95% CI: 50,1, 63,6) w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab oraz 17% (95% CI: 12,4, 22,8) w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres obserwacji 65 miesięcy Skuteczność oceniano po osiągnięciu mediany czasu obserwacji 65 miesięcy (data graniczna dla zbierania danych: 8 listopada 2021 r.). Wyniki skuteczności w badaniu CLL14 – okres obserwacji 65 miesięcy przedstawiono w Tabeli 10. Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą PFS w ocenie badacza przedstawiono na Rycinie 1. Tabela 10: Oceniane przez badacza wyniki skuteczności w badaniu CLL14 (okres obserwacji 65 miesięcy)

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks +obinutuzumab N = 216	Obinutuzumab + chlorambucylN = 216
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)	80 (37)	150 (69)
Mediana, miesiące (95% CI)	NR (64,8, NE)	36,4 (34,1, 41,0)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,35 (0,26, 0,46)
Całkowite przeżycie
Liczba zdarzeń (%)	40 (19)	57 (26)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,72 (0,48, 1,09)
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NE (ang. not evaluable) = niemożliwe do oceny; NR (ang. not reached) = nie osiągnięto

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca oceniany przez badacza czas przeżycia wolnego od progresji choroby (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu CLL14 z okresem obserwacji wynoszącym 65 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści wyrażające się PFS związane ze stosowaniem wenetoklaksu z obinutuzumabem w porównaniu do obinutuzumabu z chlorambucylem obserwowano we wszystkich ocenianych podgrupach pacjentów, w tym pacjentów wysokiego ryzyka z delecją 17p i (lub) mutacją TP53 i (lub) niezmutowanym genem IgVH. Wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem w leczeniu pacjentów z PBL, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii – badanie GO28667 (MURANO) Randomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie otwarte III fazy oceniające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wenetoklaksu z rytuksymabem w porównaniu do schematu bendamustyna z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczoną PBL. Pacjenci w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem zakończyli stosowanie schematu miareczkowania dawki produktu Venclyxto przez 5 tygodni i następnie otrzymywali 400 mg raz na dobę przez 24 miesiące od 1.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dnia pierwszego cyklu przyjmowania rytuksymabu, gdy nie stwierdzano progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Po schemacie miareczkowania dawki przez 5 tygodni rozpoczęto podawanie rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 w pierwszym cyklu oraz 500 mg/m 2 w cyklach drugim do szóstego. Każdy cykl trwał 28 dni. Pacjenci, którym losowo przydzielono schemat bendamustyna z rytuksymabem otrzymywali bendamustynę w dawce 70 mg/m 2 1. i 2. dnia przez 6 cykli oraz rytuksymab jak opisano powyżej. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 22 do 85); mężczyźni stanowili 74% i 97% było rasy białej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 6,7 lat (zakres: 0,3 do 29,5). Mediana stosowanych wcześniej linii leczenia wynosiła 1 (zakres: 1 do 5). Były to leki alkilujące (94%), przeciwciała anty-CD20 (77%), inhibitory szlaku sygnałowego receptora komórek B (2%) i uprzednio stosowane analogi puryn (81%, w tym fludarabina z cyklofosfamidem i z rytuksymabem (ang.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fludarabine + cyclophosphamide + rituximab , FCR) 55%). Wyjściowo, 47% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm, a 68% ALC ≥25 x 10 9 /l. Delecję w obszarze 17p wykryto u 27% pacjentów, mutacje TP53 u 26%, delecję w obszarze 11q u 37%, niezmutowany gen IgVH u 68%. Mediana czasu obserwacji dla celów analizy pierwotnej wynosiła 23,8 miesięcy (zakres: 0,0 do 37,4 miesięcy). Przeżycie wolne od progresji choroby oceniali badacze stosując zaktualizowane przez IWCLL wytyczne NCI-WG (2008). W czasie pierwotnej analizy (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2017 r.) u 16% (32/194) pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem wystąpiło zdarzenie w PFS w porównaniu z 58% (114/195) pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem (HR: 0,17 [95% CI: 0,11, 0,25]; p<0,0001, test logarytmiczny rang z uwzględnieniem stratyfikacji).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia w PFS obejmowały 21 przypadków progresji choroby i 11 zgonów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 98 przypadków progresji choroby i 16 zgonów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i wynosiła 17,0 miesięcy (95% CI: 15,5, 21,6) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Estymacja PFS po 12 i 24 miesiącach wynosiła odpowiednio 93% (95% CI: 89,1, 96,4) i 85% (95% CI: 79,1, 90,6) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 73% (95% CI: 65,9, 79,1) i 36% (95% CI: 28,5, 44,0) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia dla celów analizy pierwotnej zostały również ocenione przez IRC i wykazano statystycznie znamienne zmniejszenie o 81% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem (HR: 0,19 [95% CI: 0,13, 0,28]; p<0,0001).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem ORR w ocenie badacza wynosił 93% (95% CI: 88,8, 96,4), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 27%, odsetkiem częściowej r emisji z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku (ang. nodular partial remission , nPR) wynoszącym 3% i odsetkiem PR wynoszącym 63%. U pacjentów leczonych bendamustyną z rytuksymabem, ORR wynosił 68% (95% CI: 60,6, 74,2), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 8%, odsetkiem nPR wynoszącym 6% i odsetkiem PR wynoszącym 53%. Nie osiągnięto mediany czasu utrzymywania się odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), gdy mediana czasu obserwacji wynosiła około 23,8 miesiące. U pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem ORR w ocenie IRC wynosił 92% (95% CI: 87,6, 95,6), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 8%, odsetkiem nPR wynoszącym 2% i odsetkiem PR wynoszącym 82%.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów otrzymujących leczenie bendamustyną z rytuksymabem, ORR w ocenie IRC wynosił 72% (95% CI: 65,5, 78,5), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 4%, odsetkiem nPR wynoszącym 1% i odsetkiem PR wynoszącym 68%. Rozbieżność w odsetku CR między oceną IRC i oceną badacza wynikała z interpretacji resztkowej adenopatii na skanach TK. Osiemnaścioro pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i 3 pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem miało ujemny wynik badania szpiku kostnego i węzły chłonne <2 cm. Minimalną chorobę resztkową – MRD po zakończeniu leczenia skojarzonego oceniano metodą ASO- PCR oraz (lub) techniką cytometrii przepływowej. Nieobecność MRD definiowano jako mniej niż jedna komórka PBL na 10 4 leukocytów. Odsetek ujemnego wyniku badania na obecność MRD w krwi obwodowej wynosił 62% (95% CI: 55,2, 69,2] w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem w porównaniu z 13% [95% CI: 8,9, 18,9) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów z dostępnymi wynikami badania na obecność MRD w krwi obwodowej, ujemny wynik badania na obecność MRD stwierdzono u 72% (121/167) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 20% (26/128) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Odsetek ujemnego wyniku badania na obecność MRD w szpiku kostnym wynosił 16% (95% CI: 10,7, 21,3] w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 1% [95% CI: 0,1, 3,7) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Spośród pacjentów z dostępnymi wynikami badania na obecność MRD w szpiku kostnym, ujemny wynik badania na obecność MRD stwierdzono u 77% (30/39) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 7% (2/30) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Nie osiągnięto mediany OS (ang. overall survival, całkowite przeżycie) w żadnym ramieniu terapeutycznym. Do zgonu doszło u 8% (15/194) pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem i u 14% (27/195) pacjentów leczonych bendamustyną z rytuksymabem (współczynnik ryzyka: 0,48 [95% CI: 0,25, 0,90]).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Według daty granicznej dla zbierania danych 12% (23/194) pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i 43% (83/195) pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem rozpoczęło nową terapię przeciwbiałaczkową lub zmarło (współczynnik ryzyka oparty na stratyfikowanej analizie: 0,19 [95% CI: 0,12, 0,31]). Mediana czasu do rozpoczęcia nowej terapii przeciwbiałaczkowej lub zgonu nie została osiągnięta w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i wynosiła 26,4 miesiąca w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Okres obserwacji 59 miesięcy Skuteczność oceniano po osiągnięciu mediany czasu obserwacji 59 miesięcy (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.). Wyniki skuteczności w badaniu MURANO – okres obserwacji 59 miesięcy przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11: Oceniane przez badacza wyniki skuteczności w badaniu MURANO (okres obserwacji 59 miesięcy)

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks + rytuksymabN = 194	Bendamustyna + rytuksymabN = 195
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)a	101 (52)	167 (86)
Mediana, miesiące (95% CI)	54 (48,4, 57,0)	17 (15,5, 21,7)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,19 (0,15, 0,26)
Całkowite przeżycie
Liczba zdarzeń (%)	32 (16)	64 (33)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,40 (0.26, 0,62)
Estymacja po 60 miesiącach, % (95% CI)	82 (76,4, 87,8)	62 (54,8, 69,6)
Czas do następnej terapii przeciwbiałaczkowej
Liczba zdarzeń (%)b	89 (46)	149 (76)
Mediana, miesiące (95% CI)	58 (55,1, NE)	24 (20,7, 29,5)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,26 (0.20, 0,35)
Nieobecność MRDc
Krew obwodowa po zakończeniu leczenia, n (%)d	83 (64)	NAf
PFS, estymacja po 3 latach od zakończenia leczenia, % (95% CI)e	61 (47,3, 75,2)	NAf
OS, estymacja po 3 latach od zakończenia leczenia, %(95% CI)e	95 (90,0, 100,0)	NAf
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; MRD (ang. minimal residual disease) = minimalna

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

choroba resztkowa; NE (ang. not evaluable ) = niemożliwe do oceny; OS (ang. overall survival ) = całkowite przeżycie; PFS (ang. progression-free survival ) = przeżycie wolne od progresji choroby; NA (ang. not applicable ) = niedostępne. a 87 i 14 zdarzeń w grupie otrzymującej wenetoklaks z rytuksymabem było spowodowane progresją choroby i zgonem, w porówaniu z 148 i 19 zdarzeniami odpowiednio w grupie otrzymującej bendamustynę z rytuksymabem. b 68 i 21 zdarzeń w grupie otrzymującej wenetoklaks z rytuksymabem było spowodowane rozpoczęciem przez pacjentów nowej terapii przeciwbiałaczkowej i zgonem, w porównaniu z 123 i 26 zdarzeniami odpowiednio w grupie otrzymującej bendamustynę z rytuksymabem. c Minimalną chorobę resztkową oceniano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy wykorzystującą hybrydyzację z oligonukleotydem specyficznym względem alleli (ang. allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction , ASO-PCR) oraz (lub) techniką cytometrii przepływowej.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość graniczna dla ujemnego wyniku badania wynosiła jedna komórka PBL na 10 4 leukocytów. d U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby (130 pacjentów). e U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby i u których wynik badania na obecność MRD był ujemny (83 pacjentów). f Punkt końcowy nieodpowiadający wizycie związanej z zakończeniem leczenia w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem . Ogółem 130 pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem zakończyło trwające 2 lata leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby. U tych pacjentów estymacja PFS po 3 latach od zakończenia leczenia wyniosła 51% (95 % CI: 40,2, 61,9). Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą oceniane przez badacza PFS przedstawiono na Rycinie 2. Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca oceniane przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą całkowite przeżycie przedstawiono na Rycinie 3. Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca całkowite przeżycie (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki analizy w podgrupach Korzyści wyrażające się w PFS związane ze stosowaniem wenetoklaksu z rytuksymabem w porównaniu do bendamustyny z rytuksymabem obserwowano niezmiennie we wszystkich ocenianych podgrupach pacjentów, w tym uwzględniających pacjentów wysokiego ryzyka z delecją w obszarze 17p/ TP53 i niezmutowanym fragmentem IgVH (Rycina 4). Rycina 4: Wykres drzewkowy (ang. forest plot ) przeżycia bez progresji choroby ocenianego przez badacza (populacja zgodnie z intencją leczenia) w podgrupach badania MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status delecji w obszarze 17p ustalono na podstawie wyników badania w centralnym laboratorium. Współczynnik ryzyka oparty na niestratyfikowanej analizie przedstawiono na osi X w skali logarytmicznej. NE (ang. not evaluable ) = niemożliwe do oceny. Wenetoklaks w monoterapii w leczeniu pacjentów z PBL z delecją w obszarze 17p lub mutacją TP53 – badanie M13-982 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wenetoklaksu oceniano u 107 pacjentów z uprzednio leczoną PBL z delecją w obszarze 17p w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z jednym ramieniem (M13-982). U pacjentów zastosowano schemat miareczkowania dawki przez 4 do 5 tygodni, rozpoczynając od 20 mg i zwiększając dawkę do 50 mg, 100 mg, 200 mg i docelowo 400 mg raz na dobę. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie wenetoklaksu 400 mg raz na dobę do zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres: 37 do 85 lat); mężczyźni stanowili 65%, 97% było rasy białej.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 6,8 lat (zakres: 0,1 do 32 lat; N=106). Mediana liczby stosowanych wcześniej kursów leczenia przeciw PBL wynosiła 2 (zakres: 1 do 10 kursów); 49,5% leczono wcześniej analogiem nukleozydowym, 38% rytuksymabem, a 94% lekiem alkilującym (w tym 33% wcześniej otrzymywało bendamustynę). Wyjściowo, 53% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm, a 51% ALC ≥25 x 10 9 /l. Spośród pacjentów, 37% (34/91) było opornych na leczenie fludarabiną, u 81% (30/37) występował niezmutowany gen IgVH , a u 72% (60/83) występowała mutacja TP53. Mediana czasu trwania leczenia w momencie oceny wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0 do 22 miesięcy). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił ORR oceniany przez IRC, która stosowała zaktualizowane przez IWCLL wytyczne NCI-WG (2008). Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono dla 107 pacjentów, a 30 kwietnia 2015 r. był datą graniczną zbierania danych.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowych 51 pacjentów włączono do kohorty rozszerzenia badania bezpieczeństwa stosowania. Wyniki skuteczności ocenianej przez badacza przedstawiono dla 158 pacjentów z późniejszą datą graniczną zbierania danych 10 czerwca 2016 r. Dla 158 pacjentów mediana czasu leczenia wynosiła 17 miesięcy (zakres: 0 do 34 miesięcy). Tabela 12: Wyniki skuteczności u pacjentów z wcześniej leczoną PBL z delecją w obszarze 17p (badanie M13-982).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Ocena IRC (N = 107)a	Ocena badacza (N = 158)b
Data graniczna dla zbierania danych	30 kwietnia 2015 r.	10 czerwca 2016 r.
ORR, %	79	77
(95%CI)	(70,5, 86,6)	(69,9, 83,5)
CR + CRi, %	7	18
nPR, %	3	6
PR, %	69	53
DOR, miesiące, mediana (95% CI)	NR	27,5 (26,5, NR)
PFS, % (95% CI)
Estymacja po 12	72 (61,8, 79,8)	77 (69,1, 82,6)
miesiącach
Estymacja po 24	NA	52 (43, 61)
miesiącach
PFS, miesiące, mediana (95% CI)	NR	27,2 (21,9, NR)
TTR, miesiące, mediana (zakres)	0,8 (0,1-8,1)	1,0 (0,5-4,4)
aU jednego pacjenta nie występowała delecja w obszarze 17p.bW tym 51 dodatkowych pacjentów z kohorty rozszerzenia badania bezpieczeństwa stosowania.CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja; CRi (ang. complete remission with incomplete marrow recovery) = całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku; DOR (ang. duration of response) = czas utrzymywania się odpowiedzi; IRC (ang. independent review committee) = niezależna komisja weryfikacyjna; nPR (ang. nodular PR) = PR z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku; NA (ang. not available) = niedostępne; NR (ang. not reached) = nie osiągnięto; ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi; PFS (ang. progression-free survival) = przeżycie wolne od progresji choroby; PR (ang. partial remission) = częściowa remisja; TTR (ang. time to firstresponse) = czas do pierwszej odpowiedzi.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Minimalną chorobę resztkową (ang . minimal residual disease , MRD) oceniano metodą cytometrii przepływowej u 93 ze 158 pacjentów leczonych wenetoklaksem, którzy osiągnęli CR, CRi lub PR z ograniczoną pozostałą chorobą. Nieobecność MRD definiowano jako wynik poniżej 0,0001 (<1 komórka PBL na 10 4 leukocytów w próbce). Dwadzieścia siedem procent (42/158) pacjentów miało ujemny wynik badania na obecność MRD w krwi obwodowej, w tym 16 pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność MRD również w szpiku kostnym. Wenetoklaks w monoterapii w leczeniu pacjentów z PBL, u których nie powiodło się leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B – badanie M14-032 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu u pacjentów z PBL, którzy byli wcześniej leczeni bez powodzenia ibrutynibem lub idelalizybem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym badaniu klinicznym II fazy (M14-032). Pacjenci otrzymywali wenetoklaks zgodnie z zalecanym schematem miareczkowania dawki.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kontynuowali stosowanie wenetoklaksu 400 mg raz na dobę do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W granicznym dniu dla zbierania danych (26 lipca 2017 r.), w badaniu uczestniczyło i było leczonych wenetoklaksem 127 pacjentów. Z tej liczby, 91 pacjentów otrzymało uprzednio leczenie ibrutynibem (Ramię A) i 36 otrzymało uprzednio leczenie idelalizybem (Ramię B). Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: 28 do 85 lat), mężczyźni stanowili 70%, 92% pacjentów było rasy białej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 8,3 lat (zakres: 0,3 do 18,5 lat; N=96). Aberracjami chromosomowymi były delecja w obszarze 11q (34%, 43/127), delecja w obszarze 17p (40%, 50/126), mutacja TP53 (38%, 26/68) i niezmutowany fragment IgVH (78%, 72/92). Wyjściowo, 41% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm i 31%, ALC ≥25 x 10 9 /l.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby stosowanego wcześniej leczenia onkologicznego wynosiła 4 (zakres: 1 do 15) u pacjentów leczonych ibrutynibem oraz 3 (zakres: 1 do 11) u pacjentów leczonych idelalizybem. Ogółem 65% pacjentów otrzymało uprzednio analog nukleozydowy, 86% rytuksymab, 39% inne przeciwciała monoklonalne i 72% lek alkilujący (w tym 41% bendamustynę). W czasie oceny, mediana czasu trwania leczenia wenetoklaksem wynosiła 14,3 miesięcy (zakres: 0,1 do 31,4 miesięcy). Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR zgodnie z zaktualizowanymi przez IWCLL wytycznymi NCI-WG. Oceny odpowiedzi na leczenie dokonywano po 8 i 24 tygodniach, a następnie co 12 tygodni. Tabela 13: Wyniki skuteczności oceniane przez badacza u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B (badanie M14-032).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Ramię A (niepowodzenie leczenia ibrutynibem)(N = 91)	Ramię B (niepowodzenie leczenia idelalizybem)(N = 36)	Łącznie (N = 127)
ORR, %(95% CI)	65(54,1, 74,6)	67(49,0, 81,4)	65(56,4, 73,6)
CR + CRi, %	10	11	10
nPR, %	3	0	2
PR, %	52	56	53
PFS, % (95% CI)Estymacja po 12 miesiącach Estymacja po 24miesiącach	75 (64,7,83,2)51 (36,3, 63,9)	80 (63,1, 90,1)61 (39,6, 77,4)	77 (68,1, 83,4)54 (41,8, 64,6)
PFS, miesiące, mediana (95% CI)	25 (19,2, NR)	NR (16,4, NR)	25 (19,6, NR)
OS, % (95% CI)Estymacja po 12 miesiącach	91 (82,8, 95,4)	94,2 (78,6, 98,5)	92 (85,6, 95,6)
TTR, miesiące, mediana (zakres)	2,5 (1,6-14,9)	2,5 (1,6-8,1)	2,5 (1,6-14,9)
Status delecji w obszarze 17p i (lub) mutacji TP53ORR, % (95%, CI)
Tak	(n=28)61 (45,4, 74,9)	(n=7)58 (27,7, 84,8)	(n=35)60 (46,6, 73,0)
Nie	(n=31)69 (53,4, 81,8)	(n=17)71 (48,9, 87,4)	(n=48)70 (57,3, 80,1)
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja; CRi (ang. complete remission with incomplete marrow recovery) = całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku; nPR (ang. nodular PR) = PR z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku; NR (ang. not reached) = nie osiągnięto; ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi. OS (ang. overall survival) = całkowite przeżycie; PFS(ang. progression-free survival) = przeżycie wolne od progresji choroby; PR (ang. partial

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

remission ) = częściowa remisja; TTR (ang. time to first response ) = czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie. Dane dotyczące skuteczności dodatkowo oceniała IRC wykazując łączny ORR wynoszący 70% (Ramię A: 70%; Ramię B: 69%). Jeden pacjent (niepowodzenie leczenia ibrutynibem) osiągnął CRi. ORR dla pacjentów z delecją w obszarze 17p i (lub) mutacją TP53 wynosił 72% (33/46) (95% CI: 56,5, 84,0) w Ramieniu A i 67% (8/12) (95% CI: 34,9, 90,1) w Ramieniu B. Dla pacjentów bez delecji w obszarze 17p i (lub) mutacji TP53 , ORR wynosił 69% (31/45) (95% CI: 53,4, 81,8) w Ramieniu A i 71% (17/24) (95% CI: 48,9, 87,4) w Ramieniu B. Nie osiągnięto mediany OS i DOR, gdy mediana czasu obserwacji wynosiła około 14,3 miesięcy w Ramieniu A i 14,7 miesięcy w Ramieniu B. Dwadzieścia pięć procent (32/127) pacjentów miało ujemny wynik badania na obecność MRD w krwi obwodowej, w tym 8 pacjentów również ujemny wynik badania na obecność MRD w szpiku kostnym.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostra białaczka szpikowa Wenetoklaks badano z udziałem dorosłych pacjentów w wieku ≥75 lat albo z chorobami współistniejącymi, które wykluczały stosowanie intensywnej chemioterapii indukcyjnej, w oparciu o co najmniej jedno z następujących kryteriów: stan sprawności wg skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group , ECOG) 2–3 w punkcie początkowym, ciężka współistniejąca choroba serca albo płuc, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, klirens kreatyniny (CrCl) <45 ml/min albo inna choroba współistniejąca. Wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS – badanie M15-656 (VIALE-A) VIALE-A było randomizowanym (2:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną u pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VIALE-A pacjenci zakończyli 3-dniowy schemat codziennego miareczkowania dawki do osiągnięcia docelowej dawki 400 mg raz na dobę w pierwszym 28-dniowym cyklu leczenia (patrz punkt 4.2) i następnie w kolejnych cyklach otrzymywali wenetoklaks 400 mg doustnie raz na dobę. Azacytydyna w dawce 75 mg/m 2 pc. dożylnie lub podskórnie w dniach 1.-7. każdego 28-dniowego cyklu, począwszy od dnia 1. cyklu 1. Podczas miareczkowania pacjenci otrzymywali profilaktykę TLS oraz byli hospitalizowani w celu monitorowania. W przypadku stwierdzenia remisji określonej na podstawie oceny szpiku kostnego, definiowanej jako mniej niż 5% blastów białaczkowych z cytopenią stopnia 4 po zakończeniu cyklu 1 leczenia, zaprzestano podawanie wenetoklaksu albo placebo na 14 dni albo do momentu osiągnięcia ANC ≥500/mikrolitr i liczby płytek krwi ≥50 × 10 3 /mikrolitr.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z chorobą oporną na leczenie po zakończeniu cyklu 1 przeprowadzono ocenę szpiku kostnego po zakończeniu cyklu 2 albo 3 oraz według wskazań klinicznych. Po przerwaniu leczenia podawanie azacytydyny wznawiano w tym samym dniu, co podawanie placebo albo wenetoklaksu (patrz punkt 4.2). W badaniu klinicznym wprowadzono obniżenie dawki azacytydyny w celu kontrolowania toksyczności hematologicznej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego azacytydyna). Pacjenci kontynuowali leczenie w cyklach do momentu wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Łącznie 431 pacjentów poddano randomizacji: 286 do ramienia wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną i 145 do ramienia placebo w skojarzeniu z azacytydyną. Początkowa charakterystyka demograficzna i cechy charakterystyczne choroby były podobne w ramieniu wenetoklaks z azacytydyną i w ramieniu placebo z azacytydyną Ogółem mediana wieku wynosiła 76 lat (zakres: od 49 do 91 lat), 76% pacjentów było rasy białej, 60% stanowili mężczyźni, a stan sprawności wg skali ECOG w punkcie początkowym wynosił 0 albo 1 u 55% pacjentów, 2 u 40% pacjentów i 3 u 5% pacjentów.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

75% pacjentów miało OBS de novo , a 25% wtórną OBS. W punkcie początkowym 29% pacjentów miało odsetek blastów w szpiku kostnym <30%, a 22% pacjentów odsetek blastów w szpiku kostnym ≥30% do <50%, a u 49% pacjentów ≥50%. Pośrednie lub niekorzystne ryzyko cytogenetyczne stwierdzono odpowiednio u 63% i 37% pacjentów. Zidentyfikowano następujące mutacje: mutacje TP53 u 21% (52/249), mutację IDH1 i (lub) IDH2 u 24% (89/372), IDH1 u 9% (34/372), IDH2 u 16% (58/372), FLT3 u 16% (51/314) oraz NPM1 u 18% (44/249). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania dotyczącymi skuteczności były przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS) mierzone od daty randomizacji do zgonu z każdej przyczyny oraz złożony odsetek CR (całkowita remisja + całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną [CR+CRi]). Ogółem mediana długości okresu obserwacji w czasie analizy wynosiła 20,5 miesiąca (zakres: <0,1 do 30,7 miesiąca).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie wenetoklaksu z azacytydyną wykazało obniżenie ryzyka zgonu o 34% w porównaniu ze skojarzeniem placebo z azacytydyną (p<0,001). Wyniki przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14: Wyniki badania VIALE-A dotyczące skuteczności

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks + azacytydyna	Placebo + azacytydyna
Przeżycie całkowitea	(N=286)	(N=145)
Liczba zdarzeń n (%)	161 (56)	109 (75)
Mediana czasu przeżycia,	14,7	9,6
miesiące
(95% CI)	(11,9, 18,7)	(7,4, 12,7)
Współczynnik ryzykab	0,66
(95% CI)	(0,52, 0,85)
Wartość pb	<0,001
Odsetek CR+CRic	(N=147)	(N=79)_
n (%)	96 (65)	20 (25)
(95% CI)	(57, 73)	(16, 36)
Wartość pd	<0,001
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja, definiowana jako bezwzględna liczba neutrofili >1000/mikrolitr, liczba płytek krwi>100 000/mikrolitr, uniezależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych oraz obecność <5% blastów w szpiku kostnym. Brak blastów we krwi obwodowej oraz blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej; CRi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery)= całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną krwi obwodowej.aEstymator Kaplana-Meiera podczas przeprowadzania drugiej analizy pośredniej (data odcięcia danych: 4 stycznia 2020 r.).bEstymacja współczynnika ryzyka (wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną vs placebow skojarzeniu z azacytydyną) oparta na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą nieprawidłowości cytogenetyczne (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) oraz wiek (18 do <75, ≥75) przypisane przy randomizacji; wartość p oparta na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją według tych samych czynników.cOdsetek CR+CRi w ramach planowanej analizy okresowej uwzględniającej pierwszych 226 poddanych randomizacji pacjentów z 6- miesięcznym okresem obserwacji w czasie pierwszej analizy okresowej (data graniczna zbierania danych 1 październik 2018 r.).dWartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku (18 do <75,≥75) i ryzyka cytogenetycznego (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisanego przy randomizacji.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem CZAS (MIESIĄCE)

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PRAWDOPODOBIEŃST WO BRAKU Rycina 5: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca przeżycie całkowite w badaniu VIALE-A (MIESIĄCE) Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dla skuteczności przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15: Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu VIALE-A

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks + azacytydyna N=286	Placebo + azacytydyna N=145
Odsetek CR
n (%)	105 (37)	26 (18)
(95% CI)	(31, 43)	(12, 25)
Wartość pa	<0,001
Mediana DORb, miesiące	17,5	13,3
(95% CI)	(15,3, -)	(8,5, 17,6)
Odsetek CR+CRi
n (%)	190 (66)	41 (28)
(95% CI)	(61, 72)	(21, 36)
Mediana DORb, miesiące	17,5	13,4
(95% CI)	(13,6, -)	(5,8, 15,5)
Odsetek CR+CRi do momentu
rozpoczęcia cyklu 2, n (%)	124 (43)	11 (8)
(95% CI)	(38, 49)	(4, 13)
Wartość pa	<0,001
Odsetek pacjentów uniezależnionych
od przetoczeń płytek krwi
n (%)	196 (69)	72 (50)
(95% CI)	(63, 74)	(41, 58)
Wartość pa	<0,001
Odsetek pacjentów uniezależnionych
od przetoczeń krwinek czerwonych
n (%)	171 (60)	51 (35)
(95% CI)	(54, 66)	(27, 44)
Wartość pa	<0,001

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi CR+CRi z odpowiedzią MRDdn (% ) (95% CI)Wartość pa	67 (23)(19, 29)	11 (8)(4, 13)
<0,001
Czas przeżycia wolny od zdarzeń Liczba zdarzeń, n (%) Mediana EFSe, miesiące (95% CI)Współczynnik ryzyka (95% CI)c Wartość pc	191 (67)9,8(8,4, 11,8)	122 (84)7,0(5,6, 9,5)
0,63 (0,50, 0,80)<0,001
CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną krwi obwodowej; DOR (ang. duration of response) = czas utrzymania się odpowiedzi; EFS = czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival); MRD(ang. minimal/ measurable residual disease) = minimalna/mierzalna choroba resztkowa; n = liczba odpowiedzi lub liczba zdarzeń; – = nie osiągnięto.CR (całkowita remisja), definiowana jako bezwzględna liczba neutrofili >1000/mikrolitr, liczba płytek krwi >100 000/mikrolitr, uniezależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych oraz obecność<5% blastów w szpiku kostnym. Brak blastów we krwi obwodowej oraz blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej.Uniezależnienie się od przetoczeń definiowano jako trwający co najmniej 56 kolejnych dni (≥56 dni) okres bez przetoczeń po pierwszej dawce leku stosowanego w badaniu oraz podczas przyjmowania lub przed przyjęciem ostatniej dawki leku stosowanego w badaniu + 30 dni, lubprzed nawrotem albo progresją choroby, albo przed rozpoczęciem kolejnej terapii, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.aWartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku (18 do <75,≥75) i ryzyka cytogenetycznego (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisanego przy randomizacji.bDOR (czas utrzymania się odpowiedzi) zdefiniowano jako czas od pierwszej odpowiedzi CR dla DOR CR, od pierwszej odpowiedzi CR lub CRi w przypadku DOR CR+CRi, do pierwszej daty potwierdzonego nawrotu zmian w morfologii, potwierdzonej progresji choroby albo zgonuz powodu progresji choroby, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej. Medianę DOR oblicza się na podstawie estymatora Kaplana-Meiera.cEstymacja współczynnika ryzyka (wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną vs placebow skojarzeniu z azacytydyną) oparta na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą wiek (18 do <75, ≥75) oraz nieprawidłowości cytogenetyczne (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisane przy randomizacji; wartość p oparta na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją według tych samych czynników.dOdsetek odpowiedzi CR+CRi i MRD definiuje się jako % pacjentów, którzy uzyskali CR lub CRi oraz wykazujących odpowiedź MRD <10-3 blastów w szpiku kostnym na podstawie standaryzowanego, przeprowadzonego centralnie badania metodą wielokolorowej cytometrii przepływowej.eEstymator Kaplana-Meiera.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów z mutacją FLT3 odsetki CR+CRi wynosiły 72% (21/29; [95% CI: 53, 87]) i 36% (8/22; [95% CI: 17, 59]) odpowiednio w ramieniu wenetoklaks + azacytydyna oraz w ramieniu placebo + azacytydyna (p=0,021). Wśród pacjentów z mutacjami IDH1/IDH2 odsetki CR+CRi wynosiły 75% (46/61; [95% CI: 63, 86]) i 11% (3/28; [95% CI: 2, 28]) odpowiednio w ramieniu wenetoklaks + azacytydyna oraz w ramieniu placebo + azacytydyna (p<0,001). Wśród pacjentów wymagających przetoczeń krwinek czerwonych w punkcie początkowym i leczonych wenetoklaksem + azacytydyną, 49% (71/144) stało się uniezależnionych od przetoczeń. Wśród pacjentów wymagających przetoczeń płytek krwi w punkcie początkowym i leczonych wenetoklaksem + azacytydyną 50% (34/68) uzyskało niezależność od przetoczeń. Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi CR lub CRi wyniosła 1,3 miesiąca (zakres: 0,6 do 9,9 miesiąca) w przypadku leczenia wenetoklaksem + azacytydyną.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do najlepszej odpowiedzi CR albo CRi wyniosła 2,3 miesiąca (zakres: 0,6 do 24,5 miesiąca). Rycina 6: Wykres drzewkowy dotyczący całkowitego przeżycia według podgrup w badaniu VIALE-A

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

– = nie osiągnięto. Dla określonego wcześniej drugorzędowego punktu końcowego dotyczącego OS w podgrupie z mutacją IDH1/2 , p<0,0001 (logarytmiczny test rang bez stratyfikacji). Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio , HR) bez stratyfikacji przedstawiono na osi X w skali logarytmicznej. Wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS – M14-358 Badanie M14-358 było nierandomizowanym badaniem klinicznym fazy 1/2 wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną (n=84) lub decytabiną (n=31) u pacjentów z nowo rozpoznaną OBS, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii. Pacjenci otrzymywali wenetoklaks z codziennym miareczkowaniem dawki, aż do docelowej dawki wynoszącej 400 mg raz na dobę. Podawanie azacytydyny w badaniu M14-358 było podobne do tego w randomizowanym badaniu VIALE-A. Decytabina była podawana w dawce 20 mg/m 2 pc. dożylnie w dniach 1-5 każdego 28- dniowego cyklu począwszy od dnia 1. cyklu 1.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji wynosiła 40,4 miesiąca (zakres: 0,7 do 42,7 miesiąca) dla wenetoklaksu + decytabiny. Mediana wieku pacjentów leczonych wenetoklaksem + decytabiną wynosiła 72 lata (zakres: 65- 86 lat); 87% pacjentów było rasy białej, 48% stanowili mężczyźni, a 87% miało wynik oceny w skali ECOG wynoszący 0 albo 1. Odsetek CR+CRi wynosił 74% (95% CI: 55, 88) w skojarzeniu z decytabiną. Pacjenci w podeszłym wieku Ze 194 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, którzy otrzymali wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem, 50% było w wieku 50 lat lub starszych. Ze 107 pacjentów, u których oceniano skuteczność leczenia w badaniu M13-982, 57% było w wieku 65 lat lub starszych. Ze 127 pacjentów, u których oceniano skuteczność leczenia w badaniu M14-032, 58 % było w wieku 65 lat lub starszych. Z 352 pacjentów, u których oceniano bezpieczeństwo w 3 badaniach otwartych stosowania w monoterapii, 57% było w wieku 65 lat lub starszych.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z 283 pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS leczonych w badaniu klinicznym VIALE-A (ramię wenetoklaks + azacytydyna) 96% było w wieku ≥65 lat, a 60% było w wieku ≥75 lat. Spośród 31 pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z decytabiną w badaniu klinicznym M14-358 100% było w wieku ≥65 lat, a 26% było w wieku ≥75 lat. Nie obserwowano mających znaczenie kliniczne różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między starszymi i młodszymi pacjentami w badaniach leczenia skojarzonego oraz stosowania w monoterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Venclyxto we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu PBL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Venclyxto w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu OBS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wielokrotnym podaniu doustnym maksymalne stężenie wenetoklaksu w osoczu osiągnięto 5-8 godzin po podaniu dawki. Wartość AUC wenetoklaksu w stanie stacjonarnym zwiększała się proporcjonalnie w zakresie dawki 150-800 mg. W warunkach spożywania posiłków o małej zawartości tłuszczu, średnia (± odchylenie standardowe) wartość C max wenetoklaksu w stanie stacjonarnym wynosiła 2,1 ± 1,1 μg/ml, a AUC 24 32,8 ± 16,9 μg • h/ml, gdy stosowano dawkę 400 mg raz na dobę. Wpływ pokarmu Podanie z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks około 3,4-krotnie, a podanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks od 5,1 do 5,3-krotnie w porównaniu do podawania na czczo. Zaleca się podawanie wenetoklaksu podczas posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Wenetoklaks w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego, a niezwiązana frakcja w osoczu stanowi <0,01 w zakresie stężeń mikromolowych 1-30 (0,87-26 μg/ml). Stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu wynosił średnio 0,57. Pozorna objętość dystrybucji (Vd SS /F) wenetoklaksu oceniana w populacji pacjentów wynosiła od 256 – 321 l. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. M27 zidentyfikowano jako główny metabolit w osoczu o działaniu hamującym Bcl-2, które in vitro jest co najmniej 58-krotnie mniejsze niż wenetoklaksu . Badania interakcji in vitro Podawanie w skojarzeniu z substratami CYP i UGT Badania in vitro wskazały, że wenetoklaks w istotnych klinicznie stężeniach nie jest inhibitorem lub induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wenetoklaks jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro , ale nie przewiduje się, aby powodował istotne klinicznie hamowanie. Wenetoklaks nie jest inhibitorem UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Podawanie w skojarzeniu z substratami/inhibitorami nośników Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP oraz inhibitorem P-gp i BCRP i słabym inhibitorem OATP1B1 in vitro (patrz punkt 4.5). Nie oczekuje się, aby wenetoklaks w istotnych klinicznie stężeniach hamował OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Eliminacja Zgodnie z oceną populacyjną okres półtrwania wenetoklaksu w końcowej fazie eliminacji wynosił w przybliżeniu 26 godzin. Wenetoklaks wykazuje minimalną kumulację ze współczynnikiem kumulacji 1,30-1,44. Po pojedynczym podaniu doustnym 200 mg wenetoklaksu znakowanego 14. C zdrowym osobom, >99,9% dawki odzyskano z kału, a <0,1% dawki zostało wydalone z moczem w ciągu 9 dni.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wenetoklaks w postaci niezmienionej wydalony z kałem stanowił 20,8% podanej dawki radioaktywnej. Farmakokinetyka wenetoklaksu nie ulega zmianie w czasie. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, którą objęto 321 osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥60 i <90 ml/min), 219 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥30 i <60 ml/min), 5 osób z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCl ≥15 i <30 ml/min), oraz 224 osoby z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), ekspozycja na wenetoklaks u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była podobna do stwierdzonej u osób z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki wenetoklaksu u osób z CrCl <15 ml/min lub u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, którą objęto 74 osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz 442 osoby z prawidłową czynnością wątroby, ekspozycja na wenetoklaks była podobna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby definiowano jako prawidłowe stężenie całkowitej bilirubiny i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > górnej granicy normy (GGN) lub stężenie całkowitej bilirubiny >1,0 do 1,5 x GGN, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby jako stężenie całkowitej bilirubiny >1,5 do 3,0 x GGN i ciężkie zaburzenia czynności wątroby jako stężenie całkowitej bilirubiny >3,0 x GGN.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu stosowania w zaburzeniach czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wenetoklaksu wartości C max i AUC wenetoklaksu u osób z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa- Pugha; n = 6) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha; n = 6) zaburzeniami czynności wątroby były podobne do wartości u osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha; n = 5), średnia wartość C max wenetoklaksu była zbliżona do średniej u osób z prawidłową czynnością wątroby, ale AUC inf wenetoklaksu był średnio 2,7-krotnie wyższy (zakres: bez zmian do 5-krotnie wyższy) niż AUC inf wenetoklaksu u osób z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Wpływ wieku, płci, masy ciała i rasy Zgodnie z populacyjnymi analizami farmakokinetycznymi wiek, płeć i masa ciała nie mają wpływu na klirens wenetoklaksu. Narażenie jest o 67% większe u uczestników rasy azjatyckiej niż u uczestników innych ras.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnicy tej nie uznaje się za klinicznie istotną.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Do działań toksycznych wenetoklaksu obserwowanych na zwierzętach zaliczano zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów i masy czerwonych krwinek. Obydwa efekty były odwracalne po zaprzestaniu podawania wenetoklaksu i regeneracja limfocytów następowała 18 tygodni po leczeniu. Lek wpływał zarówno na komórki B, jak i komórki T, ale najbardziej istotne zmniejszenie liczby dotyczyło komórek B. Wenetoklaks powodował również martwicę pojedynczych komórek w różnych tkankach, w tym w pęcherzyku żółciowym i egzokrynnej części trzustki, bez dowodów na zaburzenie integralności tkanek lub zaburzenia czynności narządów. Nasilenie tych zmian było minimalne do łagodnego. Wenetoklaks po około 3 miesiącach codziennego podawania psom powodował postępujące białe przebarwienie sierści spowodowane utratą barwnika melaniny we włosach.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze/genotoksyczne Wenetoklaks i główny metabolit u ludzi M27 nie wykazały działania rakotwórczego w trwającym 6 miesięcy badaniu działania rakotwórczego u transgenicznych myszy (Tg.rasH2), gdy podawane doustnie dawki wenetoklaksu wynosiły do 400 mg/kg/dobę, a stężenie M27 było na poziomie uzyskanym po podaniu dawki pojedynczej 250 mg/kg/dobę. Marginesy ekspozycji (AUC) w stosunku do wartości AUC osiąganej klinicznie w związku ze stosowaniem dawki 400 mg/dobę były w przybliżeniu 2 razy większe dla wenetoklaksu i 5,8 razy większe dla M27. Wenetoklaks nie był genotoksyczny w teście mutagenności bakteryjnej, teście aberracji chromosomowych in vitro oraz teście mikrojąderkowym in vivo u myszy. Metabolit M27 nie wykazał działania genotoksycznego w testach mutagenności bakteryjnej i aberracji chromosomowych. Działanie toksyczne na rozrodczość Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach płodności i wczesnego rozwoju zarodka przeprowadzonych u samców i samic myszy.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na jądra (utrata komórek zarodkowych) zaobserwowano w ogólnych badaniach toksyczności u psów, w związku z narażeniem 0,5 do 18 razy większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400 mg. Nie wykazano odwracalności tej zmiany. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u myszy podawanie wenetoklaksu wiązało się ze zwiększeniem utraty zarodków po zagnieżdżeniu oraz ze zmniejszeniem masy ciała płodów w związku z narażeniem 1,1 razy większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400 mg. Główny metabolit u ludzi M27 był powiązany z utratą zarodków po zagnieżdżeniu i resorpcją w związku z narażeniem około 9-krotnie większym od wyrażonego AUC narażenia na M27 u ludzi, gdy stosowano wenetoklaks w dawce 400 mg. U królików wenetoklaks miał działanie toksyczne u matek, ale nie u płodów w związku z narażeniem 0,1 większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400 mg.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii)) Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii)) Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Venclyxto 100 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii)) Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Venclyxto 10 mg tabletki powlekane 2 lata Venclyxto 50 mg tabletki powlekane 2 lata Venclyxto 100 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Venclyxto tabletki powlekane dostarczany jest w blistrach z PVC/PE/PCTFE zamkniętych folią aluminiową zawierających 1, 2 lub 4 tabletki powlekane. Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane dostarczane są w pudełkach tekturowych zawierających 10 lub 14 tabletek (w blistrach po 2 tabletki). Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane dostarczane są w pudełkach tekturowych zawierających 5 lub 7 tabletek (w blistrach po 1 tabletce). Venclyxto 100 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane dostarczane są w pudełkach tekturowych zawierających 7 (w blistrach po 1 tabletce) lub 14 tabletek (w blistrach po 2 tabletki), lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym 112 tabletek [4 x 28 tabletek (w blistrach po 4 tabletki)].

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Venclyxto 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg wenetoklaksu. Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wenetoklaksu. Venclyxto 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg wenetoklaksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekana (tabletka). Venclyxto 10 mg tabletka powlekana Bladożółta, okrągła tabletka obustronnie wypukła, o średnicy 6 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie. Venclyxto 50 mg tabletka powlekana Beżowa tabletka o podłużnym kształcie, obustronnie wypukła, o długości 14 mm i szerokości 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Venclyxto 100 mg tabletka powlekana Bladożółta tabletka o podłużnym kształcie, obustronnie wypukła, o długości 17,2 mm i szerokości 9,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „100” po drugiej stronie.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Venclyxto w skojarzeniu z obinutuzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL, ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL) (patrz punkt 5.1). Produkt Venclyxto w skojarzeniu z rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z PBL, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii. Produkt Venclyxto w monoterapii jest wskazany w leczeniu PBL:  u dorosłych pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p lub mutacją TP53 , u których leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B jest nieodpowiednie lub nie powiodło się, lub  u dorosłych pacjentów bez delecji w obszarze 17p lub mutacji TP53 , u których nie powiodła się zarówno immunochemioterapia, jak i leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

Produkt Venclyxto w skojarzeniu z lekiem hipometylującym jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (OBS, ang. acute myeloid leukaemia , AML), którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie wenetoklaksem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. U pacjentów leczonych wenetoklaksem może pojawić się zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome , TLS). Aby zapobiegać i zmniejszać ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w tym punkcie, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania dawki, wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami. Dawkowanie Przewlekła białaczka limfocytowa Schemat miareczkowania dawki Dawka początkowa wynosi 20 mg wenetoklaksu raz na dobę przez 7 dni. Dawkę należy stopniowo zwiększać przez okres 5 tygodni aż do osiągnięcia dawki dobowej 400 mg, jak to pokazano w Tabeli 1. Tabela 1: Schemat zwiększania dawki u pacjentów z PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tydzień	Dawka dobowa wenetoklaksu
1.	20 mg
2.	50 mg
3.	100 mg
4.	200 mg
5.	400 mg

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki ma na celu stopniowe zmniejszanie masy guza (ang. debulking ) oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia TLS. Wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem Wenetoklaks podaje się przez łącznie 12 cykli, każdy cykl trwa 28 dni: 6 cykli w skojarzeniu z obinutuzumabem, a następnie 6 cykli stosowania wenetoklaksu w monoterapii. Należy podać obinutuzumab w dawce 100 mg w 1. dniu pierwszego cyklu, a następnie 900 mg, które można podać w 1. lub 2. dniu. Należy podać dawkę 1000 mg w dniach 8. i 15. pierwszego cyklu oraz w 1. dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, przez łącznie 6 cykli. Należy rozpocząć 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksu (patrz Tabela 1) w 22. dniu pierwszego cyklu i kontynuować do 28. dnia drugiego cyklu włącznie. Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę począwszy od 1. dnia trzeciego cyklu stosowania obinutuzumabu do ostatniego dnia dwunastego cyklu.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem po zakończeniu miareczkowania dawki Zalecana dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem wynosi 400 mg raz na dobę (szczegółowe informacje o schemacie leczenia skojarzonego, patrz punkt 5.1). Należy rozpocząć podawanie rytuksymabu, gdy pacjent zakończył schemat miareczkowania dawki i przyjmował wenetoklaks w zalecanej dawce dobowej 400 mg przez 7 dni. Wenetoklaks jest przyjmowany przez 24 miesiące począwszy od 1. dnia pierwszego cyklu stosowania rytuksymabu (patrz punkt 5.1). Dawka wenetoklaksu podawanego w monoterapii po zakończeniu miareczkowania dawki Zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę. Leczenie jest kontynuowane do czasu stwierdzenia progresji choroby lub do czasu, gdy pacjent już go nie toleruje. Ostra białaczka szpikowa Zalecany schemat dawkowania wenetoklaksu (w tym miareczkowania dawki) przedstawiono w Tabeli 2 . Tabela 2: Schemat zwiększania dawki u pacjentów z OBS

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzień	Dawka dobowa wenetoklaksu
1	100 mg
2	200 mg
3 i kolejne	400 mg

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Azacytydynę należy podawać w dawce 75 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.) dożylnie lub podskórnie w dniach 1-7 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1. Decytabinę należy podawać w dawce 20 mg/m 2 pc. dożylnie w dniach 1-5 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1. W razie potrzeby dawkowanie wenetoklaksu można przerwać w celu leczenia toksyczności hematologicznej i przywrócenia prawidłowej morfologii krwi (patrz Tabela 6). Stosowanie wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym należy kontynuować do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów leczonych wenetoklaksem może wystąpić TLS. Należy zapoznać się z odpowiednim punktem poniżej, w celu uzyskania szczegółowych informacji o postępowaniu w zależności od wskazania.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Przewlekła białaczka limfocytowa Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w początkowej, trwającej 5 tygodni fazie miareczkowania dawki u wszystkich pacjentów z PBL, niezależnie od masy guza i innych parametrów charakterystyki pacjenta. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu należy ocenić czynniki specyficzne dla pacjenta w celu oceny ryzyka wystąpienia TLS i zapewnić pacjentom profilaktyczne nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób, a w szczególności zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] <80 ml/min) i masy guza.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Splenomegalia może przyczynić się do zwiększenia ogólnego ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko może się zmniejszać wraz ze zmniejszaniem się masy guza podczas leczenia wenetoklaksem (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem, u wszystkich pacjentów należy dokonać oceny masy guza, w tym badań obrazowych (np. tomografia komputerowa). Należy wykonać badania biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina) i dokonać korekty występujących już nieprawidłowości. W Tabeli 3, poniżej, opisano zalecaną profilaktykę i monitorowanie TLS podczas leczenia wenetoklaksem w zależności od masy guza na podstawie danych z badań klinicznych (patrz punkt 4.4). Dodatkowo wszystkie choroby współistniejące u pacjenta powinny być uwzględnione w profilaktyce i monitorowaniu dostosowanym do ryzyka, w warunkach ambulatoryjnych lub szpitalnych. Tabela 3: Zalecana profilaktyka TLS w zależności od masy guza u pacjentów z PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Masa guza	Profilaktyka	Monitorowanie parametrów biochemicznych krwic, d
	Nawodnieniea	Leki przeciw hiperurykemiib	Warunki i częstośćoceny
Niska	Wszystkie LN<5 cm ORAZ ALC <25 x 109/l	Doustne (1,5–2 l)	Allopurynol	Pacjent ambulatoryjny20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny
Średnia	Jakikolwiek LN	Doustne	Allopurynol	Pacjent ambulatoryjny
	od 5 cm do <10 cm LUBALC ≥25 x109/l	(1,5–2 l)oraz rozważyć dodatkowo dożylne		20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny
				<80 ml/min; patrz poniżej w przypadku monitorowaniaw szpitalu

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

• W przypadku pierwszej dawki • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki • W przypadku pierwszej dawki • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki • W przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: rozważyć hospitalizację pacjentów z CrCl

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Wysoka	Jakikolwiek LN	Doustne (1,5–2 l)	Allopurynol;	W szpitalu20 mg i 50 mg: przedpodaniem dawki, 4, 8,12 i 24 godziny Pacjent ambulatoryjny
	≥10 cm	oraz dożylne	rozważyć
	LUB	(150–200 ml/godz.	zastosowanie
	ALC ≥25 x109/l	zależnie od	rasburykazy, jeśli
	ORAZ	tolerancji)	wyjściowy poziom
	jakikolwiek LN		kwasu moczowego
	≥5 cm		jest podwyższony
ALC = bezwzględna liczba limfocytów; CrCl = klirens kreatyniny; LN = węzeł chłonny.aNależy poinstruować pacjentów, aby codziennie pili wodę, zaczynając od 2 dni przed rozpoczęciem fazy miareczkowania dawki i przez cały czas jej trwania, szczególnie przed i w dniach przyjmowania dawki inicjującej oraz przy każdym kolejnym zwiększeniu dawki. Nawodnienie dożylne należy podać każdemu pacjentowi, który nie toleruje nawodnienia doustnego.bNależy rozpocząć podawanie allopurynolu lub inhibitora oksydazy ksantynowej od 2 do 3 dni przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu.cNależy ocenić parametry biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina); dokonać oceny w czasie rzeczywistym.dPrzy kolejnych zwiększeniach dawki należy monitorować parametry biochemiczne krwi po 6 do 8 godzinachoraz po 24 godzinach u pacjentów, u których nadal istnieje ryzyko wystąpienia TLS.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

• W przypadku pierwszej dawki • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza i innych objawów toksyczności Przewlekła białaczka limfocytowa W razie wystąpienia objawów toksyczności może być konieczna przerwa w dawkowaniu i (lub) zmniejszenie dawki. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z wenetoklaksem, patrz Tabela 4 i Tabela 5. Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki wenetoklaksu w przypadku wystąpienia objawów toksyczności a w PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zdarzenie	Liczba wystąpień	Postępowanie
Zespół rozpadu guza
Zmiany w badaniach biochemicznych krwi lub objawy sugerujące TLS	Dowolna	Wstrzymać podawanie dawki następnego dnia. Jeśli zmiany ustąpią w ciągu 24 do 48 godzin odpodania ostatniej dawki, wznowić leczenie w tej samej dawce.
W przypadku jakichkolwiek zmian w badaniach biochemicznych krwi, których ustąpienie trwa dłużej niż 48 godzin, należy wznowić leczeniepodając zmniejszoną dawkę (patrz Tabela 5).
W razie wystąpienia jakichkolwiek przypadków klinicznego TLSb, po ustąpieniu objawów wznowić leczenie podając zmniejszoną dawkę(patrz Tabela 5).
Toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4.	Pierwsze wystąpienie	Przerwać podawanie wenetoklaksu.Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczenie wenetoklaksem w tej samej dawce. Nie jestwymagana modyfikacja dawki.
Drugie wystąpienie i kolejne	Przerwać podawanie wenetoklaksu.W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki przedstawionymi w Tabeli 5.Lekarz może podjąć decyzję o większej redukcji dawki.
Toksyczność hematologiczna
Neutropenia stopnia 3. z zakażeniem lub gorączką lub toksyczność hematologiczna stopnia4. (oprócz limfopenii)	Pierwsze wystąpienie	Przerwać podawanie wenetoklaksu.W celu zmniejszenia ryzyka zakażeń związanych z neutropenią z wenetoklaksem można podawać czynnik wzrostu kolonii granulocytów(ang. granulocyte-colony stimulating factor, G- CSF), jeśli jest to wskazane klinicznie. Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczeniewenetoklaksem w tej samej dawce.
Drugie wystąpienie i kolejne	Przerwać podawanie wenetoklaksu.Należy rozważyć podanie G-CSF zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodniez wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki przedstawionymi w Tabeli 5. Lekarz może podjąćdecyzję o większej redukcji dawki.
U pacjentów, u których konieczne jest zmniejszenie dawki do poniżej 100 mg przez ponad 2 tygodnie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia wenetoklaksem.aDziałania niepożądane oceniano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 4.0.bKliniczny TLS był definiowany jako laboratoryjny TLS z klinicznymi konsekwencjami, takimi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub drgawki i (lub) nagły zgon (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabela 5: Modyfikacja dawki z powodu TLS i innego rodzaju toksyczności u pacjentów z PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dawka w momencie przerwania leczenia (mg)	Dawka wznawiająca leczenie (mga)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
aPrzed zwiększeniem dawki podawanie zmodyfikowanej dawki należykontynuować przez jeden tydzień.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których przerwa w podawaniu leku trwała dłużej niż 1 tydzień w ciągu pierwszych 5 tygodni miareczkowania dawki lub dłużej niż 2 tygodnie po zakończeniu fazy miareczkowania dawki należy powtórnie ocenić ryzyko TLS, aby ustalić czy konieczne jest wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki (np. na wszystkich lub niektórych poziomach dobierania dawki, patrz Tabela 5). Ostra białaczka szpikowa Miareczkowanie dawki dobowej wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną albo decytabiną trwa 3 dni (patrz Tabela 2). Należy zastosować wymienione poniżej działania profilaktyczne: Przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu liczba białych krwinek u wszystkich pacjentów powinna wynosić <25 × 10 9 /l, a przed leczeniem może być konieczne przeprowadzenie cytoredukcji. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu i w trakcie fazy miareczkowania dawki wszyscy pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i przyjmować leki przeciw hiperurykemii.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu należy wykonać badanie biochemiczne krwi (oznaczenie stężenia potasu, kwasu moczowego, fosforu, wapnia i kreatyniny) i dokonać korekty już występujących nieprawidłowości. Badanie biochemiczne krwi w ramach monitorowania w celu wykrycia TLS należy wykonać przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin po podaniu każdej nowej dawki w trakcie fazy miareczkowania oraz 24 godziny po osiągnięciu dawki docelowej. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia TLS (np. komórki blastyczne krążące we krwi, duża masa nowotworu z zajęciem szpiku kostnego, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej [ang. lactate dehydrogenase , LDH] przed rozpoczęciem leczenia lub zaburzenie czynności nerek) należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań, w tym zwiększone monitorowanie wyników badań laboratoryjnych i zmniejszenie dawki początkowej wenetoklaksu. Do momentu ustąpienia cytopenii należy często monitorować morfologię krwi.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki i przerwa w leczeniu z powodu cytopenii zależą od statusu remisji. Modyfikacje dawki wenetoklaksu w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Zalecane modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych w OBS

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Wystąpienie	Modyfikacja dawkowania
Hematologiczne działania niepożądane
Neutropenia stopnia 4. (ANC < 500/mikrolitr) z gorączką lub bez gorączki, lub zakażenie; lub małopłytkowość stopnia 4. (liczba płytek krwi<25 × 103/mikrolitr)	Wystąpienie przed osiągnięciem remisjia	W większości przypadków nie przerywać leczenia z zastosowaniem wenetoklaksuw skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną z powodu cytopenii przed osiągnięciem remisji.
Pierwsze wystąpienie po osiągnięciu remisjii utrzymujące się co najmniej 7 dni	Należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksuw skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi.W przypadku wystąpienia neutropenii, jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF). Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce w skojarzeniu z azacytydynąlub decytabiną.
Kolejne przypadki wystąpienia w cyklach po osiągnięciu remisji i trwające co najmniej 7 dni lub dłużej	Należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksuw skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi.W przypadku wystąpienia neutropenii, jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać G-CSF. Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną oraz skrócić okres podawania wenetoklaksu o 7 dni w trakcie każdego kolejnego cyklu, tj. do 21 dni zamiast 28 dni.Dodatkowe informacje znajdują sięw Charakterystyce Produktu Leczniczego azacytydyny.
Niehematologiczne działania niepożądane
Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. albo 4.	Każdy przypadek wystąpienia	Przerwać podawanie wenetoklaksu, jeśli leczenie podtrzymujące nie doprowadziło do ustąpienia objawów. Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. lub poziomu wyjściowegowznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce.
aNależy rozważyć ocenę szpiku kostnego.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki do stosowania z inhibitorami CYP3A Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks (np. C max i AUC) i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki oraz innych działań toksycznych (patrz punkt 4.5). U pacjentów z PBL jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). U wszystkich pacjentów, jeśli konieczne jest stosowanie inhibitora CYP3A, należy postępować zgodnie z przedstawionymi w Tabeli 7 zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku wystąpienia interakcji między lekami. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A, należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Tabela 7: Postępowanie w przypadku możliwych interakcji wenetoklaksu z inhibitorami CYP3A.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Inhibitor	Faza	PBL	OBS
Silny inhibitor CYP3A	Rozpoczynanie leczenia oraz faza miareczkowania dawki	Przeciwwskazane	Dzień 1 – 10 mgDzień 2 – 20 mgDzień 3 – 50 mgDzień 4 – 100 mg albo mniej
Stała dawka dobowa (po fazie miareczkowaniadawki)	Zmniejszyć dawkę wenetoklaksu do 100 mg lub mniej (lub o co najmniej 75%, jeśli została jużzmodyfikowana z innych przyczyn)
Umiarkowany inhibitor CYP3Aa	Wszystkie	Zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 50%
aU pacjentów z PBL należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych lub zmniejszenie dawki wenetoklaksu w sposób opisany w tej tabeli.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki wenetoklaksu, jeśli od czasu, w którym jest zwykle przyjmowana upłynęło mniej niż 8 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i wznowić przyjmowanie leku następnego dnia zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CrCl <80 ml/min) może być konieczna bardziej intensywna profilaktyka i monitorowanie w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS)”, powyżej).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥15 ml/min oraz <30 ml/min) wenetoklaks należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności z powodu zwiększonego ryzyka TLS (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥15 ml/min i <90 ml/min) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy dokładnie obserwować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o co najmniej 50% przez cały okres leczenia (patrz punkt 5.2). Należy starannie obserwować tych pacjentów czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wenetoklaksu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Venclyxto tabletki powlekane przeznaczony jest do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości popijając wodą, codziennie o mniej więcej tej samej porze. Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy rozgryzać, kruszyć lub łamać przed połknięciem. W trakcie fazy miareczkowania dawki, wenetoklaks należy przyjmować rano, aby ułatwić wykonywanie kontrolnych badań laboratoryjnych.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów z PBL, jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). U wszystkich pacjentów, jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza, w tym przypadki zgonów i niewydolności nerek wymagającej dializy, występował u pacjentów, gdy leczono ich wenetoklaksem (patrz punkt 4.8). Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję masy guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia oraz w fazie miareczkowania dawki. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg. Aby zapobiec i zmniejszyć ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania i modyfikacji dawki, wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób (w szczególności zaburzeń czynności nerek), masy guza i splenomegalii u pacjentów z PBL. U wszystkich pacjentów należy ocenić, czy występuje ryzyko i zastosować odpowiednią profilaktykę TLS, w tym nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii. Należy wykonywać badania biochemiczne krwi i w przypadku nieprawidłowości natychmiast zastosować odpowiednie postępowanie. W przypadku zwiększania się ogólnego ryzyka należy zastosować bardziej intensywne postępowanie (nawadnianie dożylne, częste badania kontrolne, hospitalizacja). Jeśli to konieczne, należy przerwać podawanie leku; w przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz Tabela 4 i Tabela 5). Należy postępować zgodnie z instrukcjami w części „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS)” (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie tego produktu leczniczego z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.3). Również inhibitory P-gp lub BCRP mogą zwiększać ekspozycję na wenetoklaks (patrz punkt 4.5). Neutropenia i zakażenia U pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem w badaniach stosowania w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem oraz w badaniach stosowania w monoterapii (patrz punkt 4.8) była zgłaszana neutropenia stopnia 3. lub 4. U pacjentów z OBS przed rozpoczęciem leczenia często występuje neutropenia stopnia 3. lub 4. Liczba neutrofili może ulec pogorszeniu w przypadku leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym. Neutropenia może nawracać w kolejnych cyklach leczenia. Przez cały okres leczenia należy wykonywać badania morfologiczne krwi.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się czasowe przerwy w dawkowaniu leku lub zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (patrz punkt 4.2). Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicy prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.8). Wymagane jest monitorowanie wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia. W przypadku podejrzenia zakażenia należy natychmiast zastosować leczenie, w tym leki przeciwdrobnoustrojowe, czasową przerwę w dawkowaniu leku lub zmniejszenie dawki oraz zastosowanie czynnika wzrostu granulocytów (np. G-CSF) stosownie do przypadku (patrz punkt 4.2). Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas leczenia i po leczeniu wenetoklaksem. Żywych szczepionek nie należy podawać podczas leczenia i po jego zakończeniu aż do czasu odbudowy komórek B. Induktory CYP3A Podawanie w skojarzeniu induktorów CYP3A4 może doprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wenetoklaks i w konsekwencji ryzyka braku skuteczności.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania wenetoklaksu jednocześnie z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas przyjmowania wenetoklaksu stosować wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A. Leki, które mogą zmieniać stężenia wenetoklaksu w osoczu Inhibitory CYP3A Podawanie w skojarzeniu 400 mg ketokonazolu raz na dobę, silnego inhibitora CYP3A, P-gp i BCRP przez 7 dni, 11 pacjentom zwiększyło C max wenetoklaksu do 2,3-krotnie, a AUC do 6,4-krotnie. Podawanie w skojarzeniu 50 mg rytonawiru raz na dobę, silnego inhibitora CYP3A i P-gp przez 14 dni, 6 zdrowym uczestnikom badania, zwiększyło C max wenetoklaksu do 2,4-krotnie, a AUC o 7,9-krotnie. W porównaniu z wenetoklaksem 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A i P-gp, w skojarzeniu z wenetoklaksem 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów zwiększyło C max wenetoklaksu odpowiednio do 1,6- krotnie i 1,9-krotnie, a AUC odpowiednio do 1,9-krotnie i 2,4-krotnie.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Przewiduje się, że podawanie wenetoklaksu w skojarzeniu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększy AUC wenetoklaksu średnio o 5,8- do 7,8-krotnie. U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, rytonawirem) lub z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. z cyprofloksacyną, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, werapamilem) dawkę wenetoklaksu należy określić zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 7. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów, ponieważ zawierają one inhibitory CYP3A. Inhibitory P-gp i BCRP Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP. Podanie w skojarzeniu pojedynczej dawki 600 mg ryfampicyny, inhibitora P-gp, 11 zdrowym uczestnikom badania zwiększyło C max wenetoklaksu o 106% i AUC o 78%. Należy unikać podawania wenetoklaksu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibitora P-gp i BCRP, należy dokładnie kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.4). Induktory CYP3A Podawanie w skojarzeniu 600 mg ryfampicyny raz na dobę, silnego induktora CYP3A, przez 13 dni 10 zdrowym uczestnikom badania zmniejszyło C max wenetoklaksu o 42% i AUC o 71%.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Należy rozważyć zastosowanie innych leków w mniejszym stopniu indukujących CYP3A. Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny są przeciwwskazane podczas leczenia wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać jego skuteczność (patrz punkt 4.3). Azytromycyna W badaniu interakcji leków przeprowadzonym na 12 zdrowych uczestnikach, skojarzone podawanie azytromycyny w dawce 500 mg w pierwszym dniu, a następnie azytromycyny w dawce 250 mg raz na dobę przez 4 dni zmniejszyło C max wenetoklaksu o 25%, a AUC o 35%. Podczas krótkotrwałego stosowania azytromycyny podawanej jednocześnie z wenetoklaksem, dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające sok żołądkowy) nie wpływają na biodostępność wenetoklaksu. Sekwestranty kwasu żółciowego Nie zaleca się podawania sekwestrantów kwasów żółciowych w skojarzeniu z wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać wchłanianie wenetoklaksu. Jeśli sekwestrant kwasów żółciowych ma być podawany w skojarzeniu z wenetoklaksem, należy postępować zgodnie z ChPL sekwestranta kwasów żółciowych, aby zmniejszyć ryzyko interakcji, a wenetoklaks należy podawać po upływie co najmniej 4-6 godzin od przyjęcia sekwestranta kwasów żółciowych. Leki, których stężenia w osoczu może zmieniać wenetoklaks Warfaryna W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u trzech zdrowych ochotników, podanie wenetoklaksu w pojedynczej dawce 400 mg z warfaryną w dawce 5 mg spowodowało zwiększenie o 18% do 28% C max i AUC R-warfaryny i S-warfaryny.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Ponieważ wenetoklaksu nie podawano do osiągnięcia stanu stacjonarnego, u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się dokładne kontrolowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalized ratio , INR). Substraty P-gp, BCRP i OATP1B1 Wenetoklaks jest inhibitorem P-gp, BCRP i OATP1B1 in vitro . W badaniu interakcji leków, podanie wenetoklaksu w pojedynczej dawce 100 mg z 0,5 mg digoksyny, substratu P-gp, spowodowało zwiększenie o 35% C max digoksyny i zwiększenie o 9% AUC digoksyny. Należy unikać podawania substratów P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny, dabigatranu, ewerolimusu i syrolimusu) w skojarzeniu z wenetoklaksem. Jeśli konieczne jest zastosowanie substratu P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, należy go stosować z zachowaniem ostrożności. W przypadku podawanych doustnie substratów P-gp lub BCRP, wrażliwych na hamowanie w przewodzie pokarmowym (np.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

eteksylan dabigatranu), należy zachować możliwie największy odstęp czasu od podania wenetoklaksu, aby ograniczyć do minimum możliwość interakcji. Jeśli lek z grupy statyn (substrat OATP) stosowany jest jednocześnie z wenetoklaksem, zaleca się dokładne monitorowanie toksyczności związanej ze stosowaniem statyn.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Venclyxto i przez okres co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas stosowania wenetoklaksu i przez 30 dni po zaprzestaniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy wenetoklaks może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Ciąża Na podstawie badań działania toksycznego na zarodek i płód u zwierząt (patrz punkt 5.3) stwierdzono, że wenetoklaks może uszkadzać płód, kiedy zostanie podany kobietom w ciąży. Brak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych danych o stosowaniu wenetoklaksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania wenetoklaksu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod zapobiegania ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wenetoklaks lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka u karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Venclyxto należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu wenetoklaksu na płodność u ludzi. Na podstawie działania toksycznego na jądra u psów przy istotnym klinicznie narażeniu stwierdzono, że leczenie wenetoklaksem może upośledzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia, u niektórych pacjentów płci męskiej można rozważyć przekazanie informacji o możliwości przechowania nasienia w banku spermy.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Venclyxto nie ma wpływu lub wpływ ten jest nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących wenetoklaks zgłaszano uczucie zmęczenia oraz zawroty głowy. Należy to uwzględnić oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu Venclyxto oparty jest na danych uzyskanych w badaniach klinicznych od 758 pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem stosowanym w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem lub w monoterapii. Analizą bezpieczeństwa stosowania objęto pacjentów z dwóch badań III fazy (CLL14 i MURANO), dwóch badań II fazy (M13-982 i M14-032) i jednego badania I fazy (M12-175). Badanie CLL14 było randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym 212 pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL i chorobami współistniejącymi otrzymywało wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem. MURANO było randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym 194 wcześniej leczonych pacjentów z PBL otrzymywało wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach fazy II i I uczestniczyło 352 wcześniej leczonych pacjentów z PBL, w tym 212 pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p i 146 pacjentów, u których nie było skuteczne leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B. Pacjentów leczono wenetoklaksem w monoterapii (patrz punkt 5.1). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o każdym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w badaniach leczenia skojarzonego z obinutuzumabem lub rytuksymabem były neutropenia, biegunka i zakażenie górnych dróg oddechowych. W badaniach stosowania w monoterapii najczęstszymi działaniami niepożądanymi były neutropenia/zmniejszenie liczby neutrofilii, biegunka, nudności, niedokrwistość, uczucie zmęczenia oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem były zapalenie płuc, posocznica, gorączka neutropeniczna i TLS.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach stosowania w monoterapii najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były zapalenie płuc i gorączka neutropeniczna. Ostra białaczka szpikowa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Venclyxto oparto na danych uzyskanych od 314 pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową leczonych w badaniach klinicznych z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym (azacytydyną lub decytabiną) (randomizowane badanie fazy III VIALE-A i nierandomizowane badanie fazy I M14-358). W badaniu VIALE-A najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o dowolnym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną były małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna, nudności, biegunka, wymioty, niedokrwistość, zmęczenie, zapalenie płuc, hipokaliemia i zmniejszenie apetytu.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną były gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, posocznica i krwotok. W badaniu M14-358 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o dowolnym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z decytabiną były małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, nudności, krwotok, zapalenie płuc, biegunka, zmęczenie, zawroty głowy/omdlenie, wymioty, neutropenia, niedociśnienie tętnicze, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, ból głowy, ból brzucha i niedokrwistość. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) były gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, bakteriemia i posocznica. W badaniu VIALE-A, w którym wenetoklaks stosowano w skojarzeniu z azacytydyną, odsetek śmiertelności 30-dniowej wynosił 7,4% (21/283) w ramieniu wenetoklaks z azacytydyną oraz 6,3% (9/144) w ramieniu placebo z azacytydyną.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu M14-358, w którym wenetoklaks stosowano w skojarzeniu z decytabiną, odsetek śmiertelności 30-dniowej wynosił 6,5% (2/31). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Przewlekła białaczka limfocytowa Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu Venclyxto w skojarzeniu z obinutuzumabem, rytuksymabem lub w monoterapii u pacjentów z PBL zestawiono w Tabeli 8.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 8: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstośćwystępowania	Wszystkie stopniea	Stopień ≥3a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płucZakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Posocznica Zakażenie dróg moczowych	Posocznica Zapalenie płuc Zakażenie dróg moczowychZakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	NeutropeniaNiedokrwistość Limfopenia	Neutropenia Niedokrwistość
Często	Gorączka neutropeniczna	Gorączka neutropeniczna Limfopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	HiperkaliemiaHiperfosfatemia Hipokalcemia
Często	Zespół rozpadu guza Hiperurykemia	Zespół rozpadu guza Hiperkaliemia Hiperfosfatemia HipokalcemiaHiperurykemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Wymioty NudnościZaparcia
Często		Biegunka WymiotyNudności
Niezbyt często		Zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Często		Uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Niezbyt często		Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
a Zgłoszona wyłącznie największa częstość występowania obserwowana w badaniach klinicznych (na podstawie badań CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 i M12-175).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Ostra białaczka szpikowa Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu Venclyxto w skojarzeniu z lekiem hipometylującym u pacjentów z OBS zestawiono w Tabeli 9. Tabela 9: Działania niepożądane związane z lekiem zgłaszane w przypadku pacjentów z OBS leczonych wenetoklaksem

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstość występowania	Wszystkie stopniea	Stopień ≥3a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płucb PosocznicabZakażenie dróg moczowych	Zapalenie płucb Posocznicab
Często		Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	NeutropeniabGorączka neutropenicznaNiedokrwistośćb Małopłytkowośćb	NeutropeniabGorączka neutropenicznaNiedokrwistośćb Małopłytkowośćb
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hipokaliemia Zmniejszenie łaknienia	Hipokaliemia
Często	Zespół rozpadu guza	Zmniejszenie łaknienia
Niezbyt często		Zespół rozpadu guza
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy/omdlenieb Ból głowy
Często		Zawroty głowy/omdlenieb
Niezbyt często		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Niedociśnienie tętnicze Krwotokb	Krwotokb
Często		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Duszność
Często		Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Biegunka WymiotyZapalenie jamy ustnejBól brzucha
Często		NudnościBiegunka Wymioty
Niezbyt często		Zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zapalenie pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowab	Zapalenie pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowab
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Niezbyt często		Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia Astenia
Często		Uczucie zmęczenia Astenia

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciałaZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Często		Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
aZgłoszona wyłącznie największa częstość występowania obserwowana w badaniach klinicznych (na podstawie badań VIALE-A i M14-358).bObejmuje wiele nazw działań niepożądanych

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zaprzestanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych Przewlekła białaczka limfocytowa Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 16% pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem, odpowiednio w badaniach CLL14 i MURANO. W badaniach wenetoklaksu stosowanego w monoterapii, 11% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu działań niepożądanych. Zmniejszenie dawkowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 21% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i obinutuzumabem w badaniu CLL14, u 15% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i rytuksymabem w badaniu MURANO i u 14% pacjentów leczonych wenetoklaksem w badaniach stosowania w monoterapii. Czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 74% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i obinutuzumabem w badaniu CLL14 oraz u 71% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i rytuksymabem w badaniu MURANO; najczęstszym działaniem niepożądanym, które doprowadziło do czasowej przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu była neutropenia (41% i 43%, odpowiednio w badaniach CLL14 i MURANO).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach wenetoklaksu stosowanego w monoterapii czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 40% pacjentów; najczęstszym działaniem niepożądanym, prowadzącym do czasowej przerwy w dawkowaniu była neutropenia (5%). Ostra białaczka szpikowa W badaniu VIALE-A zaprzestanie stosowania wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 24% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i azacytydyną. Zmniejszenie dawkowania wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 2% pacjentów. Przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 72% pacjentów. Spośród pacjentów, u których osiągnięto klirens białaczki ze szpiku kostnego, u 53% zastosowano czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu ANC <500/mikrolitr. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu (>10%) były gorączka neutropeniczna, neutropenia, zapalenie płuc i małopłytkowość.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu M14-358 zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 26% pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z decytabiną. Zmniejszenie dawkowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 6% pacjentów. Czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 65% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu (≥5%) były gorączka neutropeniczna, neutropenia/obniżenie liczby neutrofili, zapalenie płuc, obniżenie liczby płytek krwi i obniżenie liczby krwinek białych. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia wenetoklaksem. Przewlekła białaczka limfocytowa W początkowych badaniach I fazy w celu ustalenia dawki, z krótszą (2 do 3 tygodni) fazą miareczkowania i większą dawką początkową, odsetek występowania TLS wynosił 13% (10/77; 5 przypadków TLS wykrytego laboratoryjnie; 5 przypadków klinicznego TLS), w tym dwa zgony i trzy przypadki ostrej niewydolności nerek, jeden przypadek wymagający dializowania.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Ryzyko wystąpienia TLS zmniejszyło się po zmianie schematu dawkowania i modyfikacji obejmującej postępowanie profilaktyczne i monitorowanie. W badaniach klinicznych wenetoklaksu, pacjentów z mierzalnym węzłem chłonnym ≥10 cm lub z ALC ≥25 x 10 9 /l i mierzalnym węzłem chłonnym ≥5 cm hospitalizowano, aby umożliwić bardziej intensywne nawadnianie i monitorowanie w pierwszym dniu podawania dawki 20 mg i 50 mg w fazie miareczkowania (patrz punkt 4.2). U 168 pacjentów z PBL rozpoczynających leczenie od dawki dobowej 20 mg, zwiększanej przez okres 5 tygodni do dawki dobowej 400 mg w badaniach M13-982 i M14-032, odsetek występowania TLS wynosił 2%. Wszystkie przypadki TLS były wykryte laboratoryjnie (nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych spełniające ≥2 z następujących kryteriów występujących w odstępach do 24 godzin po sobie: potas >6 mmol/l, kwas moczowy >476 μmol/l, wapń <1,75 mmol/l lub fosfor >1,5 mmol/l lub zgłoszone jako zdarzenie TLS) i wystąpiły u pacjentów z węzłem chłonnym (węzłami) ≥5 cm lub ALC ≥25 x 10 9 /l.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

U pacjentów tych nie zaobserwowano TLS z takimi następstwami klinicznymi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub nagły zgon i (lub) drgawki. U wszystkich pacjentów CrCl wynosił ≥50 ml/min. W otwartym randomizowanym badaniu III fazy (MURANO) odsetek występowania TLS wynosił 3% (6/194) u pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem. Po włączeniu do badania 77/389 pacjentów w protokole wprowadzono poprawki uwzględniające aktualne postępowanie profilaktyczne i monitorowanie TLS opisane w części „Dawkowanie” (patrz punkt 4.2). We wszystkich przypadkach TLS wystąpił w fazie miareczkowania dawki wenetoklaksu i ustąpił w ciągu dwóch dni. Wszystkich sześciu pacjentów zakończyło fazę miareczkowania dawki i osiągnęło zalecaną dawkę dobową 400 mg wenetoklaksu. Klinicznego TLS nie zaobserwowano u pacjentów, u których zastosowano aktualny schemat miareczkowania dawki trwający 5 tygodni, profilaktykę TLS i monitorowanie pacjentów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Odsetki nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia ≥3 będących cechami TLS to hiperkaliemia 1%, hiperfosfatemia 1% i hiperurykemia 1%. W otwartym randomizowanym badaniu III fazy (CLL14) odsetek występowania TLS wynosił 1,4% (3/212) u pacjentów leczonych wenetoklaksem z obinutuzumabem. We wszystkich trzech przypadkach objawy TLS ustąpiły i nie doszło do wycofania pacjentów z badania. W dwóch przypadkach opóźniono podanie obinutuzumabu z powodu wystąpienia TLS. Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ostra białaczka szpikowa W randomizowanym badaniu fazy III (VIALE-A) dotyczącym stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną częstość występowania TLS wynosiła 1,1% (3/283, 1 przypadek klinicznego TLS).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Badanie oprócz standardowych działań profilaktycznych oraz monitorowania (patrz punkt 4.2), wymagało redukcji liczby białych krwinek do <25 x 10 9 /l przed rozpoczęciem podawania wenetoklaksu oraz fazą miareczkowania dawki. Wszystkie przypadki TLS wystąpiły w fazie miareczkowania dawki. W badaniu M14-358 nie zgłaszano przypadków laboratoryjnego lub klinicznego TLS w związku ze stosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z decytabiną. Neutropenia i zakażenia Neutropenia stanowi zidentyfikowane ryzyko związane z leczeniem wenetoklaksem. Przewlekła białaczka limfocytowa W badaniu CLL14 neutropenia (wszystkie stopnie) była zgłaszana u 58% pacjentów w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab. U 41% pacjentów leczonych wenetoklaksem z obinutuzumabem wystąpiła czasowa przerwa w dawkowaniu, a u 2% pacjentów zaprzestano leczenia wenetoklaksem z powodu neutropenii. Neutropenia stopnia 3. była zgłaszana u 25% pacjentów, a neutropenia stopnia 4. u 28% pacjentów.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania neutropenii stopnia 3. lub 4. wynosiła 22 dni (zakres: 2 do 363 dni). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 6% pacjentów, zakażenia stopnia ≥3 u 19% i ciężkie zakażenia u 19% pacjentów. Zgony z powodu zakażenia wystąpiły u 1,9% pacjentów pozostających w leczeniu i 1,9% pacjentów po zaprzestaniu leczenia. W badaniu MURANO neutropenia (wszystkie stopnie) była zgłaszana u 61% pacjentów w ramieniu wenetoklaks + rytuksymab. U 43% pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem wystąpiła czasowa przerwa w dawkowaniu, a 3% pacjentów zaprzestało leczenia wenetoklaksem z powodu neutropenii. Neutropenia stopnia 3. była zgłaszana u 32% pacjentów, a neutropenia stopnia 4. u 26% pacjentów. Mediana czasu trwania neutropenii stopnia 3. lub 4. wynosiła 8 dni (zakres: 1 do 712 dni). W związku ze stosowaniem leczenia wenetoklaksem z rytuksymabem gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 4% pacjentów, zakażenia stopnia ≥3. u 18% i ciężkie zakażenia u 21% pacjentów.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Ostra białaczka szpikowa W badaniu VIALE-A u 45% pacjentów zgłaszano neutropenię stopnia ≥3. W ramieniu wenetoklaks + azacytydyna w porównaniu z ramieniem placebo + azacytydyna zgłaszano również odpowiednio: gorączkę neutropeniczną u 42% versus 19%, zakażenia stopnia ≥3 u 64% versus 51% oraz ciężkie zakażenia u 57% versus 44%. W badaniu M14-358 neutropenię zgłaszano u 35% (wszystkie stopnie) i u 35% (stopnia 3. albo 4.) pacjentów w ramieniu wenetoklaks + decytabina. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum dla wenetoklaksu. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania powinni być dokładnie monitorowani i należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W fazie miareczkowania dawki, należy przerwać leczenie i dokładnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS (gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, splątanie, duszność, drgawki, nieregularny rytm pracy serca, ciemny lub mętny mocz, nietypowe zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, ból i powiększenie obwodu brzucha) oraz inne działania toksyczne (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji wenetoklaksu oraz duży stopień wiązania z białkami, nie należy oczekiwać, aby można było istotnie usunąć wenetoklaks z organizmu stosując dializę.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX52 Mechanizm działania Wenetoklaks jest silnie działającym, selektywnym inhibitorem białka antyapoptotycznego Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma 2 ). Nadekspresję Bcl-2 wykazano w komórkach PBL i OBS, gdzie jest mediatorem przeżycia komórki nowotworowej, co wiązano z opornością na chemioterapeutyki. Wenetoklaks wiąże się bezpośrednio z bruzdą wiążącą BH3 w Bcl-2, wypierając zawierające motyw BH3 białka proapoptotyczne, takie jak BIM, co zapoczątkowuje wzrost przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej (ang . mitochondrial outer membrane permeabilization , MOMP), aktywację kaspaz i programowaną śmierć komórki. W badaniach nieklinicznych wenetoklaks wykazał działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych z nadekspresją Bcl-2.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Wpływ wielokrotnych dawek wenetoklaksu do 1200 mg raz na dobę na odstęp QTc oceniano w otwartym badaniu z jednym ramieniem u 176 pacjentów. Wenetoklaks nie miał wpływu na odstęp QTc i nie było związku między ekspozycją na wenetoklaks i zmianą w odstępie QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa Wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem w leczeniu pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL – badanie BO25323 (CLL14) Randomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie otwarte III fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu z obinutuzumabem w porównaniu do obinutuzumabu z chlorambucylem u pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL i współistniejącymi chorobami [łączna wartość punktowa >6 w skali CIRS (ang. Cumulative Illness Rating Scale, ilościowa ocena obciążenia pacjenta chorobami współistniejącymi) lub klirens kreatyniny (CrCl) <70 ml/min].

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów uczestniczących w badaniu oceniano ryzyko wystąpienia TLS oraz stosowano profilaktykę obowiązującą przed podawaniem obinutuzumabu. Wszyscy pacjenci otrzymywali obinutuzumab w dawce 100 mg w 1. dniu pierwszego cyklu, następnie dawkę 900 mg, którą można było podać w dniu 1. lub dniu 2., a następnie dawki 1000 mg w dniach 8. i 15. pierwszego cyklu oraz w 1. dniu każdego kolejnego cyklu, przez łącznie 6 cykli. W dniu 22. pierwszego cyklu, pacjenci w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab rozpoczynali 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksu, który kontynuowali do dnia 28. drugiego cyklu włącznie. Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, pacjenci kontynuowali przyjmowanie wenetoklaksu 400 mg raz na dobę od 1. dnia trzeciego cyklu do ostatniego dnia dwunastego cyklu. Każdy cykl trwał 28 dni. Pacjenci losowo przydzieleni do ramienia obinutuzumab + chlorambucyl otrzymywali doustnie 0,5 mg/kg mc. chlorambucylu w 1. dniu i 15. dniu cykli 1. – 12.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu leczenia pacjenci pozostawali w obserwacji w celu oceny progresji choroby i czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS). Wyjściowe dane demograficzne i cechy charakterystyczne choroby były podobne w obu ramionach. Mediana wieku wynosiła 72 lata (zakres: 41 do 89 lat), 89% było rasy białej, a mężczyźni stanowili 67%; 36% i 43% było odpowiednio w stadium B i C wg klasyfikacji Bineta. Mediana łącznej wartości punktowej w skali CIRS wynosiła 8,0 (zakres: 0 do 28), a 58% pacjentów miało CrCl <70 ml/min. Delecję w obszarze 17p wykryto u 8% pacjentów, mutację TP53 u 10%, delecję w obszarze 11q u 19%, a niezmutowany gen IgVH u 57%. Mediana czasu obserwacji dla celów analizy pierwotnej wynosiła 28 miesięcy (zakres: 0 do 36 miesięcy). Wyjściowo, mediana liczby limfocytów wynosiła 55 x 10 9 komórek/l w obydwu ramionach badania. W 15.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu pierwszego cyklu mediana liczby limfocytów zmniejszyła się do 1,03 x 10 9 komórek/l (zakres: 0,2 do 43,4 x 10 9 komórek/l) w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl oraz 1,27 x 10 9 komórek/l (zakres: 0,2 do 83,7 x 10 9 komórek/l) w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) oceniali badacze stosując uaktualnione przez International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) wytyczne Grupy Roboczej Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute-sponsored Working Group , NCI-WG) (2008). W czasie pierwotnej analizy (data graniczna dla zbierania danych: 17 sierpnia 2018 r.) u 14% (30/216) pacjentów w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab wystąpiły zdarzenia kliniczne określone w definicji PFS – progresja choroby lub zgon, w porównaniu z 36% (77/216) pacjentów w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl według oceny badaczy [współczynnik ryzyka (ang.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

hazard ratio , HR): 0,35 (95% przedział ufności (ang. confidence interval, CI): 0,23, 0,53); p<0,0001, test logarytmicznych rang z uwzględnieniem stratyfikacji]. Mediana PFS nie została osiągnięta w żadnym z ramion badania. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby był również oceniany przez niezależną komisję weryfikacyjną (ang. Independent Review Committee, IRC) i był zgodny z PFS ocenianym przez badacza. Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) w ocenie badacza wynosił 85% (95% CI: 79,2, 89,2) i 71% (95% CI: 64,8, 77,2) odpowiednio w ramionach wenetoklaks + obinutuzumab oraz obinutuzumab + chlorambucyl (p=0,0007, test Cochrana-Mantela- Haenszela). W ocenie badacza całkowita remisja + całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku (CR + CRi) wynosiła 50% i 23% odpowiednio w ramionach wenetoklaks + obinutuzumab oraz obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001, test Cochrana-Mantela-Haenszela). Minimalną chorobę resztkową (ang.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

minimal residual disease , MRD) po zakończeniu leczenia oceniano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy wykorzystującą hybrydyzację z oligonukleotydem specyficznym względem alleli (ang. allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction , ASO- PCR). Negatywizację MRD definiowano jako obecność mniej niż jednej komórki PBL na 10 4 leukocytów. Odsetek negatywizacji MRD we krwi obwodowej wynosił 76% (95% CI: 69,2, 81,1) w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab w porównaniu z 35% (95% CI: 28,8, 42,0) w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001). Zgodnie z protokołem obecność MRD w szpiku kostnym należało oceniać wyłącznie u pacjentów odpowiadających na leczenie (CR/CRi i częściowa remisja [PR]). Odsetek negatywizacji MRD w szpiku kostnym wynosił 57% (95% CI: 50,1, 63,6) w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab oraz 17% (95% CI: 12,4, 22,8) w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres obserwacji 65 miesięcy Skuteczność oceniano po osiągnięciu mediany czasu obserwacji 65 miesięcy (data graniczna dla zbierania danych: 8 listopada 2021 r.). Wyniki skuteczności w badaniu CLL14 – okres obserwacji 65 miesięcy przedstawiono w Tabeli 10. Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą PFS w ocenie badacza przedstawiono na Rycinie 1. Tabela 10: Oceniane przez badacza wyniki skuteczności w badaniu CLL14 (okres obserwacji 65 miesięcy)

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks +obinutuzumab N = 216	Obinutuzumab + chlorambucylN = 216
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)	80 (37)	150 (69)
Mediana, miesiące (95% CI)	NR (64,8, NE)	36,4 (34,1, 41,0)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,35 (0,26, 0,46)
Całkowite przeżycie
Liczba zdarzeń (%)	40 (19)	57 (26)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,72 (0,48, 1,09)
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NE (ang. not evaluable) = niemożliwe do oceny; NR (ang. not reached) = nie osiągnięto

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca oceniany przez badacza czas przeżycia wolnego od progresji choroby (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu CLL14 z okresem obserwacji wynoszącym 65 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści wyrażające się PFS związane ze stosowaniem wenetoklaksu z obinutuzumabem w porównaniu do obinutuzumabu z chlorambucylem obserwowano we wszystkich ocenianych podgrupach pacjentów, w tym pacjentów wysokiego ryzyka z delecją 17p i (lub) mutacją TP53 i (lub) niezmutowanym genem IgVH. Wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem w leczeniu pacjentów z PBL, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii – badanie GO28667 (MURANO) Randomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie otwarte III fazy oceniające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wenetoklaksu z rytuksymabem w porównaniu do schematu bendamustyna z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczoną PBL. Pacjenci w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem zakończyli stosowanie schematu miareczkowania dawki produktu Venclyxto przez 5 tygodni i następnie otrzymywali 400 mg raz na dobę przez 24 miesiące od 1.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dnia pierwszego cyklu przyjmowania rytuksymabu, gdy nie stwierdzano progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Po schemacie miareczkowania dawki przez 5 tygodni rozpoczęto podawanie rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 w pierwszym cyklu oraz 500 mg/m 2 w cyklach drugim do szóstego. Każdy cykl trwał 28 dni. Pacjenci, którym losowo przydzielono schemat bendamustyna z rytuksymabem otrzymywali bendamustynę w dawce 70 mg/m 2 1. i 2. dnia przez 6 cykli oraz rytuksymab jak opisano powyżej. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 22 do 85); mężczyźni stanowili 74% i 97% było rasy białej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 6,7 lat (zakres: 0,3 do 29,5). Mediana stosowanych wcześniej linii leczenia wynosiła 1 (zakres: 1 do 5). Były to leki alkilujące (94%), przeciwciała anty-CD20 (77%), inhibitory szlaku sygnałowego receptora komórek B (2%) i uprzednio stosowane analogi puryn (81%, w tym fludarabina z cyklofosfamidem i z rytuksymabem (ang.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fludarabine + cyclophosphamide + rituximab , FCR) 55%). Wyjściowo, 47% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm, a 68% ALC ≥25 x 10 9 /l. Delecję w obszarze 17p wykryto u 27% pacjentów, mutacje TP53 u 26%, delecję w obszarze 11q u 37%, niezmutowany gen IgVH u 68%. Mediana czasu obserwacji dla celów analizy pierwotnej wynosiła 23,8 miesięcy (zakres: 0,0 do 37,4 miesięcy). Przeżycie wolne od progresji choroby oceniali badacze stosując zaktualizowane przez IWCLL wytyczne NCI-WG (2008). W czasie pierwotnej analizy (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2017 r.) u 16% (32/194) pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem wystąpiło zdarzenie w PFS w porównaniu z 58% (114/195) pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem (HR: 0,17 [95% CI: 0,11, 0,25]; p<0,0001, test logarytmiczny rang z uwzględnieniem stratyfikacji).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia w PFS obejmowały 21 przypadków progresji choroby i 11 zgonów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 98 przypadków progresji choroby i 16 zgonów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i wynosiła 17,0 miesięcy (95% CI: 15,5, 21,6) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Estymacja PFS po 12 i 24 miesiącach wynosiła odpowiednio 93% (95% CI: 89,1, 96,4) i 85% (95% CI: 79,1, 90,6) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 73% (95% CI: 65,9, 79,1) i 36% (95% CI: 28,5, 44,0) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia dla celów analizy pierwotnej zostały również ocenione przez IRC i wykazano statystycznie znamienne zmniejszenie o 81% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem (HR: 0,19 [95% CI: 0,13, 0,28]; p<0,0001).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem ORR w ocenie badacza wynosił 93% (95% CI: 88,8, 96,4), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 27%, odsetkiem częściowej r emisji z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku (ang. nodular partial remission , nPR) wynoszącym 3% i odsetkiem PR wynoszącym 63%. U pacjentów leczonych bendamustyną z rytuksymabem, ORR wynosił 68% (95% CI: 60,6, 74,2), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 8%, odsetkiem nPR wynoszącym 6% i odsetkiem PR wynoszącym 53%. Nie osiągnięto mediany czasu utrzymywania się odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), gdy mediana czasu obserwacji wynosiła około 23,8 miesiące. U pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem ORR w ocenie IRC wynosił 92% (95% CI: 87,6, 95,6), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 8%, odsetkiem nPR wynoszącym 2% i odsetkiem PR wynoszącym 82%.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów otrzymujących leczenie bendamustyną z rytuksymabem, ORR w ocenie IRC wynosił 72% (95% CI: 65,5, 78,5), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 4%, odsetkiem nPR wynoszącym 1% i odsetkiem PR wynoszącym 68%. Rozbieżność w odsetku CR między oceną IRC i oceną badacza wynikała z interpretacji resztkowej adenopatii na skanach TK. Osiemnaścioro pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i 3 pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem miało ujemny wynik badania szpiku kostnego i węzły chłonne <2 cm. Minimalną chorobę resztkową – MRD po zakończeniu leczenia skojarzonego oceniano metodą ASO- PCR oraz (lub) techniką cytometrii przepływowej. Nieobecność MRD definiowano jako mniej niż jedna komórka PBL na 10 4 leukocytów. Odsetek ujemnego wyniku badania na obecność MRD w krwi obwodowej wynosił 62% (95% CI: 55,2, 69,2] w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem w porównaniu z 13% [95% CI: 8,9, 18,9) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów z dostępnymi wynikami badania na obecność MRD w krwi obwodowej, ujemny wynik badania na obecność MRD stwierdzono u 72% (121/167) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 20% (26/128) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Odsetek ujemnego wyniku badania na obecność MRD w szpiku kostnym wynosił 16% (95% CI: 10,7, 21,3] w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 1% [95% CI: 0,1, 3,7) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Spośród pacjentów z dostępnymi wynikami badania na obecność MRD w szpiku kostnym, ujemny wynik badania na obecność MRD stwierdzono u 77% (30/39) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 7% (2/30) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Nie osiągnięto mediany OS (ang. overall survival, całkowite przeżycie) w żadnym ramieniu terapeutycznym. Do zgonu doszło u 8% (15/194) pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem i u 14% (27/195) pacjentów leczonych bendamustyną z rytuksymabem (współczynnik ryzyka: 0,48 [95% CI: 0,25, 0,90]).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Według daty granicznej dla zbierania danych 12% (23/194) pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i 43% (83/195) pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem rozpoczęło nową terapię przeciwbiałaczkową lub zmarło (współczynnik ryzyka oparty na stratyfikowanej analizie: 0,19 [95% CI: 0,12, 0,31]). Mediana czasu do rozpoczęcia nowej terapii przeciwbiałaczkowej lub zgonu nie została osiągnięta w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i wynosiła 26,4 miesiąca w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Okres obserwacji 59 miesięcy Skuteczność oceniano po osiągnięciu mediany czasu obserwacji 59 miesięcy (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.). Wyniki skuteczności w badaniu MURANO – okres obserwacji 59 miesięcy przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11: Oceniane przez badacza wyniki skuteczności w badaniu MURANO (okres obserwacji 59 miesięcy)

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks + rytuksymabN = 194	Bendamustyna + rytuksymabN = 195
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)a	101 (52)	167 (86)
Mediana, miesiące (95% CI)	54 (48,4, 57,0)	17 (15,5, 21,7)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,19 (0,15, 0,26)
Całkowite przeżycie
Liczba zdarzeń (%)	32 (16)	64 (33)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,40 (0.26, 0,62)
Estymacja po 60 miesiącach, % (95% CI)	82 (76,4, 87,8)	62 (54,8, 69,6)
Czas do następnej terapii przeciwbiałaczkowej
Liczba zdarzeń (%)b	89 (46)	149 (76)
Mediana, miesiące (95% CI)	58 (55,1, NE)	24 (20,7, 29,5)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,26 (0.20, 0,35)
Nieobecność MRDc
Krew obwodowa po zakończeniu leczenia, n (%)d	83 (64)	NAf
PFS, estymacja po 3 latach od zakończenia leczenia, % (95% CI)e	61 (47,3, 75,2)	NAf
OS, estymacja po 3 latach od zakończenia leczenia, %(95% CI)e	95 (90,0, 100,0)	NAf
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; MRD (ang. minimal residual disease) = minimalna

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

choroba resztkowa; NE (ang. not evaluable ) = niemożliwe do oceny; OS (ang. overall survival ) = całkowite przeżycie; PFS (ang. progression-free survival ) = przeżycie wolne od progresji choroby; NA (ang. not applicable ) = niedostępne. a 87 i 14 zdarzeń w grupie otrzymującej wenetoklaks z rytuksymabem było spowodowane progresją choroby i zgonem, w porówaniu z 148 i 19 zdarzeniami odpowiednio w grupie otrzymującej bendamustynę z rytuksymabem. b 68 i 21 zdarzeń w grupie otrzymującej wenetoklaks z rytuksymabem było spowodowane rozpoczęciem przez pacjentów nowej terapii przeciwbiałaczkowej i zgonem, w porównaniu z 123 i 26 zdarzeniami odpowiednio w grupie otrzymującej bendamustynę z rytuksymabem. c Minimalną chorobę resztkową oceniano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy wykorzystującą hybrydyzację z oligonukleotydem specyficznym względem alleli (ang. allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction , ASO-PCR) oraz (lub) techniką cytometrii przepływowej.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość graniczna dla ujemnego wyniku badania wynosiła jedna komórka PBL na 10 4 leukocytów. d U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby (130 pacjentów). e U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby i u których wynik badania na obecność MRD był ujemny (83 pacjentów). f Punkt końcowy nieodpowiadający wizycie związanej z zakończeniem leczenia w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem . Ogółem 130 pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem zakończyło trwające 2 lata leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby. U tych pacjentów estymacja PFS po 3 latach od zakończenia leczenia wyniosła 51% (95 % CI: 40,2, 61,9). Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą oceniane przez badacza PFS przedstawiono na Rycinie 2. Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca oceniane przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą całkowite przeżycie przedstawiono na Rycinie 3. Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca całkowite przeżycie (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki analizy w podgrupach Korzyści wyrażające się w PFS związane ze stosowaniem wenetoklaksu z rytuksymabem w porównaniu do bendamustyny z rytuksymabem obserwowano niezmiennie we wszystkich ocenianych podgrupach pacjentów, w tym uwzględniających pacjentów wysokiego ryzyka z delecją w obszarze 17p/ TP53 i niezmutowanym fragmentem IgVH (Rycina 4). Rycina 4: Wykres drzewkowy (ang. forest plot ) przeżycia bez progresji choroby ocenianego przez badacza (populacja zgodnie z intencją leczenia) w podgrupach badania MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status delecji w obszarze 17p ustalono na podstawie wyników badania w centralnym laboratorium. Współczynnik ryzyka oparty na niestratyfikowanej analizie przedstawiono na osi X w skali logarytmicznej. NE (ang. not evaluable ) = niemożliwe do oceny. Wenetoklaks w monoterapii w leczeniu pacjentów z PBL z delecją w obszarze 17p lub mutacją TP53 – badanie M13-982 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wenetoklaksu oceniano u 107 pacjentów z uprzednio leczoną PBL z delecją w obszarze 17p w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z jednym ramieniem (M13-982). U pacjentów zastosowano schemat miareczkowania dawki przez 4 do 5 tygodni, rozpoczynając od 20 mg i zwiększając dawkę do 50 mg, 100 mg, 200 mg i docelowo 400 mg raz na dobę. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie wenetoklaksu 400 mg raz na dobę do zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres: 37 do 85 lat); mężczyźni stanowili 65%, 97% było rasy białej.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 6,8 lat (zakres: 0,1 do 32 lat; N=106). Mediana liczby stosowanych wcześniej kursów leczenia przeciw PBL wynosiła 2 (zakres: 1 do 10 kursów); 49,5% leczono wcześniej analogiem nukleozydowym, 38% rytuksymabem, a 94% lekiem alkilującym (w tym 33% wcześniej otrzymywało bendamustynę). Wyjściowo, 53% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm, a 51% ALC ≥25 x 10 9 /l. Spośród pacjentów, 37% (34/91) było opornych na leczenie fludarabiną, u 81% (30/37) występował niezmutowany gen IgVH , a u 72% (60/83) występowała mutacja TP53. Mediana czasu trwania leczenia w momencie oceny wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0 do 22 miesięcy). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił ORR oceniany przez IRC, która stosowała zaktualizowane przez IWCLL wytyczne NCI-WG (2008). Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono dla 107 pacjentów, a 30 kwietnia 2015 r. był datą graniczną zbierania danych.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowych 51 pacjentów włączono do kohorty rozszerzenia badania bezpieczeństwa stosowania. Wyniki skuteczności ocenianej przez badacza przedstawiono dla 158 pacjentów z późniejszą datą graniczną zbierania danych 10 czerwca 2016 r. Dla 158 pacjentów mediana czasu leczenia wynosiła 17 miesięcy (zakres: 0 do 34 miesięcy). Tabela 12: Wyniki skuteczności u pacjentów z wcześniej leczoną PBL z delecją w obszarze 17p (badanie M13-982).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Ocena IRC (N = 107)a	Ocena badacza (N = 158)b
Data graniczna dla zbierania danych	30 kwietnia 2015 r.	10 czerwca 2016 r.
ORR, %	79	77
(95%CI)	(70,5, 86,6)	(69,9, 83,5)
CR + CRi, %	7	18
nPR, %	3	6
PR, %	69	53
DOR, miesiące, mediana (95% CI)	NR	27,5 (26,5, NR)
PFS, % (95% CI)
Estymacja po 12	72 (61,8, 79,8)	77 (69,1, 82,6)
miesiącach
Estymacja po 24	NA	52 (43, 61)
miesiącach
PFS, miesiące, mediana (95% CI)	NR	27,2 (21,9, NR)
TTR, miesiące, mediana (zakres)	0,8 (0,1-8,1)	1,0 (0,5-4,4)
aU jednego pacjenta nie występowała delecja w obszarze 17p.bW tym 51 dodatkowych pacjentów z kohorty rozszerzenia badania bezpieczeństwa stosowania.CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja; CRi (ang. complete remission with incomplete marrow recovery) = całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku; DOR (ang. duration of response) = czas utrzymywania się odpowiedzi; IRC (ang. independent review committee) = niezależna komisja weryfikacyjna; nPR (ang. nodular PR) = PR z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku; NA (ang. not available) = niedostępne; NR (ang. not reached) = nie osiągnięto; ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi; PFS (ang. progression-free survival) = przeżycie wolne od progresji choroby; PR (ang. partial remission) = częściowa remisja; TTR (ang. time to firstresponse) = czas do pierwszej odpowiedzi.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Minimalną chorobę resztkową (ang . minimal residual disease , MRD) oceniano metodą cytometrii przepływowej u 93 ze 158 pacjentów leczonych wenetoklaksem, którzy osiągnęli CR, CRi lub PR z ograniczoną pozostałą chorobą. Nieobecność MRD definiowano jako wynik poniżej 0,0001 (<1 komórka PBL na 10 4 leukocytów w próbce). Dwadzieścia siedem procent (42/158) pacjentów miało ujemny wynik badania na obecność MRD w krwi obwodowej, w tym 16 pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność MRD również w szpiku kostnym. Wenetoklaks w monoterapii w leczeniu pacjentów z PBL, u których nie powiodło się leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B – badanie M14-032 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu u pacjentów z PBL, którzy byli wcześniej leczeni bez powodzenia ibrutynibem lub idelalizybem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym badaniu klinicznym II fazy (M14-032). Pacjenci otrzymywali wenetoklaks zgodnie z zalecanym schematem miareczkowania dawki.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kontynuowali stosowanie wenetoklaksu 400 mg raz na dobę do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W granicznym dniu dla zbierania danych (26 lipca 2017 r.), w badaniu uczestniczyło i było leczonych wenetoklaksem 127 pacjentów. Z tej liczby, 91 pacjentów otrzymało uprzednio leczenie ibrutynibem (Ramię A) i 36 otrzymało uprzednio leczenie idelalizybem (Ramię B). Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: 28 do 85 lat), mężczyźni stanowili 70%, 92% pacjentów było rasy białej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 8,3 lat (zakres: 0,3 do 18,5 lat; N=96). Aberracjami chromosomowymi były delecja w obszarze 11q (34%, 43/127), delecja w obszarze 17p (40%, 50/126), mutacja TP53 (38%, 26/68) i niezmutowany fragment IgVH (78%, 72/92). Wyjściowo, 41% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm i 31%, ALC ≥25 x 10 9 /l.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby stosowanego wcześniej leczenia onkologicznego wynosiła 4 (zakres: 1 do 15) u pacjentów leczonych ibrutynibem oraz 3 (zakres: 1 do 11) u pacjentów leczonych idelalizybem. Ogółem 65% pacjentów otrzymało uprzednio analog nukleozydowy, 86% rytuksymab, 39% inne przeciwciała monoklonalne i 72% lek alkilujący (w tym 41% bendamustynę). W czasie oceny, mediana czasu trwania leczenia wenetoklaksem wynosiła 14,3 miesięcy (zakres: 0,1 do 31,4 miesięcy). Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR zgodnie z zaktualizowanymi przez IWCLL wytycznymi NCI-WG. Oceny odpowiedzi na leczenie dokonywano po 8 i 24 tygodniach, a następnie co 12 tygodni. Tabela 13: Wyniki skuteczności oceniane przez badacza u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B (badanie M14-032).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Ramię A (niepowodzenie leczenia ibrutynibem)(N = 91)	Ramię B (niepowodzenie leczenia idelalizybem)(N = 36)	Łącznie (N = 127)
ORR, %(95% CI)	65(54,1, 74,6)	67(49,0, 81,4)	65(56,4, 73,6)
CR + CRi, %	10	11	10
nPR, %	3	0	2
PR, %	52	56	53
PFS, % (95% CI)Estymacja po 12 miesiącach Estymacja po 24miesiącach	75 (64,7,83,2)51 (36,3, 63,9)	80 (63,1, 90,1)61 (39,6, 77,4)	77 (68,1, 83,4)54 (41,8, 64,6)
PFS, miesiące, mediana (95% CI)	25 (19,2, NR)	NR (16,4, NR)	25 (19,6, NR)
OS, % (95% CI)Estymacja po 12 miesiącach	91 (82,8, 95,4)	94,2 (78,6, 98,5)	92 (85,6, 95,6)
TTR, miesiące, mediana (zakres)	2,5 (1,6-14,9)	2,5 (1,6-8,1)	2,5 (1,6-14,9)
Status delecji w obszarze 17p i (lub) mutacji TP53ORR, % (95%, CI)
Tak	(n=28)61 (45,4, 74,9)	(n=7)58 (27,7, 84,8)	(n=35)60 (46,6, 73,0)
Nie	(n=31)69 (53,4, 81,8)	(n=17)71 (48,9, 87,4)	(n=48)70 (57,3, 80,1)
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja; CRi (ang. complete remission with incomplete marrow recovery) = całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku; nPR (ang. nodular PR) = PR z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku; NR (ang. not reached) = nie osiągnięto; ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi. OS (ang. overall survival) = całkowite przeżycie; PFS(ang. progression-free survival) = przeżycie wolne od progresji choroby; PR (ang. partial

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

remission ) = częściowa remisja; TTR (ang. time to first response ) = czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie. Dane dotyczące skuteczności dodatkowo oceniała IRC wykazując łączny ORR wynoszący 70% (Ramię A: 70%; Ramię B: 69%). Jeden pacjent (niepowodzenie leczenia ibrutynibem) osiągnął CRi. ORR dla pacjentów z delecją w obszarze 17p i (lub) mutacją TP53 wynosił 72% (33/46) (95% CI: 56,5, 84,0) w Ramieniu A i 67% (8/12) (95% CI: 34,9, 90,1) w Ramieniu B. Dla pacjentów bez delecji w obszarze 17p i (lub) mutacji TP53 , ORR wynosił 69% (31/45) (95% CI: 53,4, 81,8) w Ramieniu A i 71% (17/24) (95% CI: 48,9, 87,4) w Ramieniu B. Nie osiągnięto mediany OS i DOR, gdy mediana czasu obserwacji wynosiła około 14,3 miesięcy w Ramieniu A i 14,7 miesięcy w Ramieniu B. Dwadzieścia pięć procent (32/127) pacjentów miało ujemny wynik badania na obecność MRD w krwi obwodowej, w tym 8 pacjentów również ujemny wynik badania na obecność MRD w szpiku kostnym.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostra białaczka szpikowa Wenetoklaks badano z udziałem dorosłych pacjentów w wieku ≥75 lat albo z chorobami współistniejącymi, które wykluczały stosowanie intensywnej chemioterapii indukcyjnej, w oparciu o co najmniej jedno z następujących kryteriów: stan sprawności wg skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group , ECOG) 2–3 w punkcie początkowym, ciężka współistniejąca choroba serca albo płuc, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, klirens kreatyniny (CrCl) <45 ml/min albo inna choroba współistniejąca. Wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS – badanie M15-656 (VIALE-A) VIALE-A było randomizowanym (2:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną u pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VIALE-A pacjenci zakończyli 3-dniowy schemat codziennego miareczkowania dawki do osiągnięcia docelowej dawki 400 mg raz na dobę w pierwszym 28-dniowym cyklu leczenia (patrz punkt 4.2) i następnie w kolejnych cyklach otrzymywali wenetoklaks 400 mg doustnie raz na dobę. Azacytydyna w dawce 75 mg/m 2 pc. dożylnie lub podskórnie w dniach 1.-7. każdego 28-dniowego cyklu, począwszy od dnia 1. cyklu 1. Podczas miareczkowania pacjenci otrzymywali profilaktykę TLS oraz byli hospitalizowani w celu monitorowania. W przypadku stwierdzenia remisji określonej na podstawie oceny szpiku kostnego, definiowanej jako mniej niż 5% blastów białaczkowych z cytopenią stopnia 4 po zakończeniu cyklu 1 leczenia, zaprzestano podawanie wenetoklaksu albo placebo na 14 dni albo do momentu osiągnięcia ANC ≥500/mikrolitr i liczby płytek krwi ≥50 × 10 3 /mikrolitr.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z chorobą oporną na leczenie po zakończeniu cyklu 1 przeprowadzono ocenę szpiku kostnego po zakończeniu cyklu 2 albo 3 oraz według wskazań klinicznych. Po przerwaniu leczenia podawanie azacytydyny wznawiano w tym samym dniu, co podawanie placebo albo wenetoklaksu (patrz punkt 4.2). W badaniu klinicznym wprowadzono obniżenie dawki azacytydyny w celu kontrolowania toksyczności hematologicznej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego azacytydyna). Pacjenci kontynuowali leczenie w cyklach do momentu wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Łącznie 431 pacjentów poddano randomizacji: 286 do ramienia wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną i 145 do ramienia placebo w skojarzeniu z azacytydyną. Początkowa charakterystyka demograficzna i cechy charakterystyczne choroby były podobne w ramieniu wenetoklaks z azacytydyną i w ramieniu placebo z azacytydyną Ogółem mediana wieku wynosiła 76 lat (zakres: od 49 do 91 lat), 76% pacjentów było rasy białej, 60% stanowili mężczyźni, a stan sprawności wg skali ECOG w punkcie początkowym wynosił 0 albo 1 u 55% pacjentów, 2 u 40% pacjentów i 3 u 5% pacjentów.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

75% pacjentów miało OBS de novo , a 25% wtórną OBS. W punkcie początkowym 29% pacjentów miało odsetek blastów w szpiku kostnym <30%, a 22% pacjentów odsetek blastów w szpiku kostnym ≥30% do <50%, a u 49% pacjentów ≥50%. Pośrednie lub niekorzystne ryzyko cytogenetyczne stwierdzono odpowiednio u 63% i 37% pacjentów. Zidentyfikowano następujące mutacje: mutacje TP53 u 21% (52/249), mutację IDH1 i (lub) IDH2 u 24% (89/372), IDH1 u 9% (34/372), IDH2 u 16% (58/372), FLT3 u 16% (51/314) oraz NPM1 u 18% (44/249). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania dotyczącymi skuteczności były przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS) mierzone od daty randomizacji do zgonu z każdej przyczyny oraz złożony odsetek CR (całkowita remisja + całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną [CR+CRi]). Ogółem mediana długości okresu obserwacji w czasie analizy wynosiła 20,5 miesiąca (zakres: <0,1 do 30,7 miesiąca).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie wenetoklaksu z azacytydyną wykazało obniżenie ryzyka zgonu o 34% w porównaniu ze skojarzeniem placebo z azacytydyną (p<0,001). Wyniki przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14: Wyniki badania VIALE-A dotyczące skuteczności

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks + azacytydyna	Placebo + azacytydyna
Przeżycie całkowitea	(N=286)	(N=145)
Liczba zdarzeń n (%)	161 (56)	109 (75)
Mediana czasu przeżycia,	14,7	9,6
miesiące
(95% CI)	(11,9, 18,7)	(7,4, 12,7)
Współczynnik ryzykab	0,66
(95% CI)	(0,52, 0,85)
Wartość pb	<0,001
Odsetek CR+CRic	(N=147)	(N=79)_
n (%)	96 (65)	20 (25)
(95% CI)	(57, 73)	(16, 36)
Wartość pd	<0,001
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja, definiowana jako bezwzględna liczba neutrofili >1000/mikrolitr, liczba płytek krwi>100 000/mikrolitr, uniezależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych oraz obecność <5% blastów w szpiku kostnym. Brak blastów we krwi obwodowej oraz blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej; CRi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery)= całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną krwi obwodowej.aEstymator Kaplana-Meiera podczas przeprowadzania drugiej analizy pośredniej (data odcięcia danych: 4 stycznia 2020 r.).bEstymacja współczynnika ryzyka (wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną vs placebow skojarzeniu z azacytydyną) oparta na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą nieprawidłowości cytogenetyczne (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) oraz wiek (18 do <75, ≥75) przypisane przy randomizacji; wartość p oparta na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją według tych samych czynników.cOdsetek CR+CRi w ramach planowanej analizy okresowej uwzględniającej pierwszych 226 poddanych randomizacji pacjentów z 6- miesięcznym okresem obserwacji w czasie pierwszej analizy okresowej (data graniczna zbierania danych 1 październik 2018 r.).dWartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku (18 do <75,≥75) i ryzyka cytogenetycznego (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisanego przy randomizacji.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem CZAS (MIESIĄCE)

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PRAWDOPODOBIEŃST WO BRAKU Rycina 5: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca przeżycie całkowite w badaniu VIALE-A (MIESIĄCE) Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dla skuteczności przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15: Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu VIALE-A

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks + azacytydyna N=286	Placebo + azacytydyna N=145
Odsetek CR
n (%)	105 (37)	26 (18)
(95% CI)	(31, 43)	(12, 25)
Wartość pa	<0,001
Mediana DORb, miesiące	17,5	13,3
(95% CI)	(15,3, -)	(8,5, 17,6)
Odsetek CR+CRi
n (%)	190 (66)	41 (28)
(95% CI)	(61, 72)	(21, 36)
Mediana DORb, miesiące	17,5	13,4
(95% CI)	(13,6, -)	(5,8, 15,5)
Odsetek CR+CRi do momentu
rozpoczęcia cyklu 2, n (%)	124 (43)	11 (8)
(95% CI)	(38, 49)	(4, 13)
Wartość pa	<0,001
Odsetek pacjentów uniezależnionych
od przetoczeń płytek krwi
n (%)	196 (69)	72 (50)
(95% CI)	(63, 74)	(41, 58)
Wartość pa	<0,001
Odsetek pacjentów uniezależnionych
od przetoczeń krwinek czerwonych
n (%)	171 (60)	51 (35)
(95% CI)	(54, 66)	(27, 44)
Wartość pa	<0,001

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi CR+CRi z odpowiedzią MRDdn (% ) (95% CI)Wartość pa	67 (23)(19, 29)	11 (8)(4, 13)
<0,001
Czas przeżycia wolny od zdarzeń Liczba zdarzeń, n (%) Mediana EFSe, miesiące (95% CI)Współczynnik ryzyka (95% CI)c Wartość pc	191 (67)9,8(8,4, 11,8)	122 (84)7,0(5,6, 9,5)
0,63 (0,50, 0,80)<0,001
CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną krwi obwodowej; DOR (ang. duration of response) = czas utrzymania się odpowiedzi; EFS = czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival); MRD(ang. minimal/ measurable residual disease) = minimalna/mierzalna choroba resztkowa; n = liczba odpowiedzi lub liczba zdarzeń; – = nie osiągnięto.CR (całkowita remisja), definiowana jako bezwzględna liczba neutrofili >1000/mikrolitr, liczba płytek krwi >100 000/mikrolitr, uniezależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych oraz obecność<5% blastów w szpiku kostnym. Brak blastów we krwi obwodowej oraz blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej.Uniezależnienie się od przetoczeń definiowano jako trwający co najmniej 56 kolejnych dni (≥56 dni) okres bez przetoczeń po pierwszej dawce leku stosowanego w badaniu oraz podczas przyjmowania lub przed przyjęciem ostatniej dawki leku stosowanego w badaniu + 30 dni, lubprzed nawrotem albo progresją choroby, albo przed rozpoczęciem kolejnej terapii, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.aWartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku (18 do <75,≥75) i ryzyka cytogenetycznego (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisanego przy randomizacji.bDOR (czas utrzymania się odpowiedzi) zdefiniowano jako czas od pierwszej odpowiedzi CR dla DOR CR, od pierwszej odpowiedzi CR lub CRi w przypadku DOR CR+CRi, do pierwszej daty potwierdzonego nawrotu zmian w morfologii, potwierdzonej progresji choroby albo zgonuz powodu progresji choroby, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej. Medianę DOR oblicza się na podstawie estymatora Kaplana-Meiera.cEstymacja współczynnika ryzyka (wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną vs placebow skojarzeniu z azacytydyną) oparta na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą wiek (18 do <75, ≥75) oraz nieprawidłowości cytogenetyczne (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisane przy randomizacji; wartość p oparta na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją według tych samych czynników.dOdsetek odpowiedzi CR+CRi i MRD definiuje się jako % pacjentów, którzy uzyskali CR lub CRi oraz wykazujących odpowiedź MRD <10-3 blastów w szpiku kostnym na podstawie standaryzowanego, przeprowadzonego centralnie badania metodą wielokolorowej cytometrii przepływowej.eEstymator Kaplana-Meiera.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów z mutacją FLT3 odsetki CR+CRi wynosiły 72% (21/29; [95% CI: 53, 87]) i 36% (8/22; [95% CI: 17, 59]) odpowiednio w ramieniu wenetoklaks + azacytydyna oraz w ramieniu placebo + azacytydyna (p=0,021). Wśród pacjentów z mutacjami IDH1/IDH2 odsetki CR+CRi wynosiły 75% (46/61; [95% CI: 63, 86]) i 11% (3/28; [95% CI: 2, 28]) odpowiednio w ramieniu wenetoklaks + azacytydyna oraz w ramieniu placebo + azacytydyna (p<0,001). Wśród pacjentów wymagających przetoczeń krwinek czerwonych w punkcie początkowym i leczonych wenetoklaksem + azacytydyną, 49% (71/144) stało się uniezależnionych od przetoczeń. Wśród pacjentów wymagających przetoczeń płytek krwi w punkcie początkowym i leczonych wenetoklaksem + azacytydyną 50% (34/68) uzyskało niezależność od przetoczeń. Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi CR lub CRi wyniosła 1,3 miesiąca (zakres: 0,6 do 9,9 miesiąca) w przypadku leczenia wenetoklaksem + azacytydyną.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do najlepszej odpowiedzi CR albo CRi wyniosła 2,3 miesiąca (zakres: 0,6 do 24,5 miesiąca). Rycina 6: Wykres drzewkowy dotyczący całkowitego przeżycia według podgrup w badaniu VIALE-A

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

– = nie osiągnięto. Dla określonego wcześniej drugorzędowego punktu końcowego dotyczącego OS w podgrupie z mutacją IDH1/2 , p<0,0001 (logarytmiczny test rang bez stratyfikacji). Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio , HR) bez stratyfikacji przedstawiono na osi X w skali logarytmicznej. Wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS – M14-358 Badanie M14-358 było nierandomizowanym badaniem klinicznym fazy 1/2 wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną (n=84) lub decytabiną (n=31) u pacjentów z nowo rozpoznaną OBS, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii. Pacjenci otrzymywali wenetoklaks z codziennym miareczkowaniem dawki, aż do docelowej dawki wynoszącej 400 mg raz na dobę. Podawanie azacytydyny w badaniu M14-358 było podobne do tego w randomizowanym badaniu VIALE-A. Decytabina była podawana w dawce 20 mg/m 2 pc. dożylnie w dniach 1-5 każdego 28- dniowego cyklu począwszy od dnia 1. cyklu 1.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji wynosiła 40,4 miesiąca (zakres: 0,7 do 42,7 miesiąca) dla wenetoklaksu + decytabiny. Mediana wieku pacjentów leczonych wenetoklaksem + decytabiną wynosiła 72 lata (zakres: 65- 86 lat); 87% pacjentów było rasy białej, 48% stanowili mężczyźni, a 87% miało wynik oceny w skali ECOG wynoszący 0 albo 1. Odsetek CR+CRi wynosił 74% (95% CI: 55, 88) w skojarzeniu z decytabiną. Pacjenci w podeszłym wieku Ze 194 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, którzy otrzymali wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem, 50% było w wieku 50 lat lub starszych. Ze 107 pacjentów, u których oceniano skuteczność leczenia w badaniu M13-982, 57% było w wieku 65 lat lub starszych. Ze 127 pacjentów, u których oceniano skuteczność leczenia w badaniu M14-032, 58 % było w wieku 65 lat lub starszych. Z 352 pacjentów, u których oceniano bezpieczeństwo w 3 badaniach otwartych stosowania w monoterapii, 57% było w wieku 65 lat lub starszych.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z 283 pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS leczonych w badaniu klinicznym VIALE-A (ramię wenetoklaks + azacytydyna) 96% było w wieku ≥65 lat, a 60% było w wieku ≥75 lat. Spośród 31 pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z decytabiną w badaniu klinicznym M14-358 100% było w wieku ≥65 lat, a 26% było w wieku ≥75 lat. Nie obserwowano mających znaczenie kliniczne różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między starszymi i młodszymi pacjentami w badaniach leczenia skojarzonego oraz stosowania w monoterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Venclyxto we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu PBL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Venclyxto w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu OBS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wielokrotnym podaniu doustnym maksymalne stężenie wenetoklaksu w osoczu osiągnięto 5-8 godzin po podaniu dawki. Wartość AUC wenetoklaksu w stanie stacjonarnym zwiększała się proporcjonalnie w zakresie dawki 150-800 mg. W warunkach spożywania posiłków o małej zawartości tłuszczu, średnia (± odchylenie standardowe) wartość C max wenetoklaksu w stanie stacjonarnym wynosiła 2,1 ± 1,1 μg/ml, a AUC 24 32,8 ± 16,9 μg • h/ml, gdy stosowano dawkę 400 mg raz na dobę. Wpływ pokarmu Podanie z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks około 3,4-krotnie, a podanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks od 5,1 do 5,3-krotnie w porównaniu do podawania na czczo. Zaleca się podawanie wenetoklaksu podczas posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Wenetoklaks w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego, a niezwiązana frakcja w osoczu stanowi <0,01 w zakresie stężeń mikromolowych 1-30 (0,87-26 μg/ml). Stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu wynosił średnio 0,57. Pozorna objętość dystrybucji (Vd SS /F) wenetoklaksu oceniana w populacji pacjentów wynosiła od 256 – 321 l. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. M27 zidentyfikowano jako główny metabolit w osoczu o działaniu hamującym Bcl-2, które in vitro jest co najmniej 58-krotnie mniejsze niż wenetoklaksu . Badania interakcji in vitro Podawanie w skojarzeniu z substratami CYP i UGT Badania in vitro wskazały, że wenetoklaks w istotnych klinicznie stężeniach nie jest inhibitorem lub induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wenetoklaks jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro , ale nie przewiduje się, aby powodował istotne klinicznie hamowanie. Wenetoklaks nie jest inhibitorem UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Podawanie w skojarzeniu z substratami/inhibitorami nośników Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP oraz inhibitorem P-gp i BCRP i słabym inhibitorem OATP1B1 in vitro (patrz punkt 4.5). Nie oczekuje się, aby wenetoklaks w istotnych klinicznie stężeniach hamował OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Eliminacja Zgodnie z oceną populacyjną okres półtrwania wenetoklaksu w końcowej fazie eliminacji wynosił w przybliżeniu 26 godzin. Wenetoklaks wykazuje minimalną kumulację ze współczynnikiem kumulacji 1,30-1,44. Po pojedynczym podaniu doustnym 200 mg wenetoklaksu znakowanego 14. C zdrowym osobom, >99,9% dawki odzyskano z kału, a <0,1% dawki zostało wydalone z moczem w ciągu 9 dni.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wenetoklaks w postaci niezmienionej wydalony z kałem stanowił 20,8% podanej dawki radioaktywnej. Farmakokinetyka wenetoklaksu nie ulega zmianie w czasie. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, którą objęto 321 osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥60 i <90 ml/min), 219 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥30 i <60 ml/min), 5 osób z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCl ≥15 i <30 ml/min), oraz 224 osoby z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), ekspozycja na wenetoklaks u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była podobna do stwierdzonej u osób z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki wenetoklaksu u osób z CrCl <15 ml/min lub u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, którą objęto 74 osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz 442 osoby z prawidłową czynnością wątroby, ekspozycja na wenetoklaks była podobna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby definiowano jako prawidłowe stężenie całkowitej bilirubiny i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > górnej granicy normy (GGN) lub stężenie całkowitej bilirubiny >1,0 do 1,5 x GGN, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby jako stężenie całkowitej bilirubiny >1,5 do 3,0 x GGN i ciężkie zaburzenia czynności wątroby jako stężenie całkowitej bilirubiny >3,0 x GGN.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu stosowania w zaburzeniach czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wenetoklaksu wartości C max i AUC wenetoklaksu u osób z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa- Pugha; n = 6) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha; n = 6) zaburzeniami czynności wątroby były podobne do wartości u osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha; n = 5), średnia wartość C max wenetoklaksu była zbliżona do średniej u osób z prawidłową czynnością wątroby, ale AUC inf wenetoklaksu był średnio 2,7-krotnie wyższy (zakres: bez zmian do 5-krotnie wyższy) niż AUC inf wenetoklaksu u osób z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Wpływ wieku, płci, masy ciała i rasy Zgodnie z populacyjnymi analizami farmakokinetycznymi wiek, płeć i masa ciała nie mają wpływu na klirens wenetoklaksu. Narażenie jest o 67% większe u uczestników rasy azjatyckiej niż u uczestników innych ras.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnicy tej nie uznaje się za klinicznie istotną.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Do działań toksycznych wenetoklaksu obserwowanych na zwierzętach zaliczano zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów i masy czerwonych krwinek. Obydwa efekty były odwracalne po zaprzestaniu podawania wenetoklaksu i regeneracja limfocytów następowała 18 tygodni po leczeniu. Lek wpływał zarówno na komórki B, jak i komórki T, ale najbardziej istotne zmniejszenie liczby dotyczyło komórek B. Wenetoklaks powodował również martwicę pojedynczych komórek w różnych tkankach, w tym w pęcherzyku żółciowym i egzokrynnej części trzustki, bez dowodów na zaburzenie integralności tkanek lub zaburzenia czynności narządów. Nasilenie tych zmian było minimalne do łagodnego. Wenetoklaks po około 3 miesiącach codziennego podawania psom powodował postępujące białe przebarwienie sierści spowodowane utratą barwnika melaniny we włosach.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze/genotoksyczne Wenetoklaks i główny metabolit u ludzi M27 nie wykazały działania rakotwórczego w trwającym 6 miesięcy badaniu działania rakotwórczego u transgenicznych myszy (Tg.rasH2), gdy podawane doustnie dawki wenetoklaksu wynosiły do 400 mg/kg/dobę, a stężenie M27 było na poziomie uzyskanym po podaniu dawki pojedynczej 250 mg/kg/dobę. Marginesy ekspozycji (AUC) w stosunku do wartości AUC osiąganej klinicznie w związku ze stosowaniem dawki 400 mg/dobę były w przybliżeniu 2 razy większe dla wenetoklaksu i 5,8 razy większe dla M27. Wenetoklaks nie był genotoksyczny w teście mutagenności bakteryjnej, teście aberracji chromosomowych in vitro oraz teście mikrojąderkowym in vivo u myszy. Metabolit M27 nie wykazał działania genotoksycznego w testach mutagenności bakteryjnej i aberracji chromosomowych. Działanie toksyczne na rozrodczość Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach płodności i wczesnego rozwoju zarodka przeprowadzonych u samców i samic myszy.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na jądra (utrata komórek zarodkowych) zaobserwowano w ogólnych badaniach toksyczności u psów, w związku z narażeniem 0,5 do 18 razy większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400 mg. Nie wykazano odwracalności tej zmiany. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u myszy podawanie wenetoklaksu wiązało się ze zwiększeniem utraty zarodków po zagnieżdżeniu oraz ze zmniejszeniem masy ciała płodów w związku z narażeniem 1,1 razy większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400 mg. Główny metabolit u ludzi M27 był powiązany z utratą zarodków po zagnieżdżeniu i resorpcją w związku z narażeniem około 9-krotnie większym od wyrażonego AUC narażenia na M27 u ludzi, gdy stosowano wenetoklaks w dawce 400 mg. U królików wenetoklaks miał działanie toksyczne u matek, ale nie u płodów w związku z narażeniem 0,1 większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400 mg.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii)) Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii)) Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Venclyxto 100 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii)) Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Venclyxto 10 mg tabletki powlekane 2 lata Venclyxto 50 mg tabletki powlekane 2 lata Venclyxto 100 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Venclyxto tabletki powlekane dostarczany jest w blistrach z PVC/PE/PCTFE zamkniętych folią aluminiową zawierających 1, 2 lub 4 tabletki powlekane. Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane dostarczane są w pudełkach tekturowych zawierających 10 lub 14 tabletek (w blistrach po 2 tabletki). Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane dostarczane są w pudełkach tekturowych zawierających 5 lub 7 tabletek (w blistrach po 1 tabletce). Venclyxto 100 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane dostarczane są w pudełkach tekturowych zawierających 7 (w blistrach po 1 tabletce) lub 14 tabletek (w blistrach po 2 tabletki), lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym 112 tabletek [4 x 28 tabletek (w blistrach po 4 tabletki)].

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Venclyxto 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg wenetoklaksu. Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wenetoklaksu. Venclyxto 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg wenetoklaksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekana (tabletka). Venclyxto 10 mg tabletka powlekana Bladożółta, okrągła tabletka obustronnie wypukła, o średnicy 6 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie. Venclyxto 50 mg tabletka powlekana Beżowa tabletka o podłużnym kształcie, obustronnie wypukła, o długości 14 mm i szerokości 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Venclyxto 100 mg tabletka powlekana Bladożółta tabletka o podłużnym kształcie, obustronnie wypukła, o długości 17,2 mm i szerokości 9,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „100” po drugiej stronie.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Venclyxto w skojarzeniu z obinutuzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL, ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL) (patrz punkt 5.1). Produkt Venclyxto w skojarzeniu z rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z PBL, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii. Produkt Venclyxto w monoterapii jest wskazany w leczeniu PBL:  u dorosłych pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p lub mutacją TP53 , u których leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B jest nieodpowiednie lub nie powiodło się, lub  u dorosłych pacjentów bez delecji w obszarze 17p lub mutacji TP53 , u których nie powiodła się zarówno immunochemioterapia, jak i leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

Produkt Venclyxto w skojarzeniu z lekiem hipometylującym jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (OBS, ang. acute myeloid leukaemia , AML), którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie wenetoklaksem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. U pacjentów leczonych wenetoklaksem może pojawić się zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome , TLS). Aby zapobiegać i zmniejszać ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w tym punkcie, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania dawki, wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami. Dawkowanie Przewlekła białaczka limfocytowa Schemat miareczkowania dawki Dawka początkowa wynosi 20 mg wenetoklaksu raz na dobę przez 7 dni. Dawkę należy stopniowo zwiększać przez okres 5 tygodni aż do osiągnięcia dawki dobowej 400 mg, jak to pokazano w Tabeli 1. Tabela 1: Schemat zwiększania dawki u pacjentów z PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tydzień	Dawka dobowa wenetoklaksu
1.	20 mg
2.	50 mg
3.	100 mg
4.	200 mg
5.	400 mg

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki ma na celu stopniowe zmniejszanie masy guza (ang. debulking ) oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia TLS. Wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem Wenetoklaks podaje się przez łącznie 12 cykli, każdy cykl trwa 28 dni: 6 cykli w skojarzeniu z obinutuzumabem, a następnie 6 cykli stosowania wenetoklaksu w monoterapii. Należy podać obinutuzumab w dawce 100 mg w 1. dniu pierwszego cyklu, a następnie 900 mg, które można podać w 1. lub 2. dniu. Należy podać dawkę 1000 mg w dniach 8. i 15. pierwszego cyklu oraz w 1. dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, przez łącznie 6 cykli. Należy rozpocząć 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksu (patrz Tabela 1) w 22. dniu pierwszego cyklu i kontynuować do 28. dnia drugiego cyklu włącznie. Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę począwszy od 1. dnia trzeciego cyklu stosowania obinutuzumabu do ostatniego dnia dwunastego cyklu.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem po zakończeniu miareczkowania dawki Zalecana dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem wynosi 400 mg raz na dobę (szczegółowe informacje o schemacie leczenia skojarzonego, patrz punkt 5.1). Należy rozpocząć podawanie rytuksymabu, gdy pacjent zakończył schemat miareczkowania dawki i przyjmował wenetoklaks w zalecanej dawce dobowej 400 mg przez 7 dni. Wenetoklaks jest przyjmowany przez 24 miesiące począwszy od 1. dnia pierwszego cyklu stosowania rytuksymabu (patrz punkt 5.1). Dawka wenetoklaksu podawanego w monoterapii po zakończeniu miareczkowania dawki Zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę. Leczenie jest kontynuowane do czasu stwierdzenia progresji choroby lub do czasu, gdy pacjent już go nie toleruje. Ostra białaczka szpikowa Zalecany schemat dawkowania wenetoklaksu (w tym miareczkowania dawki) przedstawiono w Tabeli 2 . Tabela 2: Schemat zwiększania dawki u pacjentów z OBS

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dzień	Dawka dobowa wenetoklaksu
1	100 mg
2	200 mg
3 i kolejne	400 mg

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Azacytydynę należy podawać w dawce 75 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.) dożylnie lub podskórnie w dniach 1-7 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1. Decytabinę należy podawać w dawce 20 mg/m 2 pc. dożylnie w dniach 1-5 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1. W razie potrzeby dawkowanie wenetoklaksu można przerwać w celu leczenia toksyczności hematologicznej i przywrócenia prawidłowej morfologii krwi (patrz Tabela 6). Stosowanie wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym należy kontynuować do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów leczonych wenetoklaksem może wystąpić TLS. Należy zapoznać się z odpowiednim punktem poniżej, w celu uzyskania szczegółowych informacji o postępowaniu w zależności od wskazania.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Przewlekła białaczka limfocytowa Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w początkowej, trwającej 5 tygodni fazie miareczkowania dawki u wszystkich pacjentów z PBL, niezależnie od masy guza i innych parametrów charakterystyki pacjenta. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu należy ocenić czynniki specyficzne dla pacjenta w celu oceny ryzyka wystąpienia TLS i zapewnić pacjentom profilaktyczne nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób, a w szczególności zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] <80 ml/min) i masy guza.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Splenomegalia może przyczynić się do zwiększenia ogólnego ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko może się zmniejszać wraz ze zmniejszaniem się masy guza podczas leczenia wenetoklaksem (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem, u wszystkich pacjentów należy dokonać oceny masy guza, w tym badań obrazowych (np. tomografia komputerowa). Należy wykonać badania biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina) i dokonać korekty występujących już nieprawidłowości. W Tabeli 3, poniżej, opisano zalecaną profilaktykę i monitorowanie TLS podczas leczenia wenetoklaksem w zależności od masy guza na podstawie danych z badań klinicznych (patrz punkt 4.4). Dodatkowo wszystkie choroby współistniejące u pacjenta powinny być uwzględnione w profilaktyce i monitorowaniu dostosowanym do ryzyka, w warunkach ambulatoryjnych lub szpitalnych. Tabela 3: Zalecana profilaktyka TLS w zależności od masy guza u pacjentów z PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Masa guza	Profilaktyka	Monitorowanie parametrów biochemicznych krwic, d
	Nawodnieniea	Leki przeciw hiperurykemiib	Warunki i częstośćoceny
Niska	Wszystkie LN<5 cm ORAZ ALC <25 x 109/l	Doustne (1,5–2 l)	Allopurynol	Pacjent ambulatoryjny20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny
Średnia	Jakikolwiek LN	Doustne	Allopurynol	Pacjent ambulatoryjny
	od 5 cm do <10 cm LUBALC ≥25 x109/l	(1,5–2 l)oraz rozważyć dodatkowo dożylne		20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny
				<80 ml/min; patrz poniżej w przypadku monitorowaniaw szpitalu

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

• W przypadku pierwszej dawki • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki • W przypadku pierwszej dawki • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki • W przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: rozważyć hospitalizację pacjentów z CrCl

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Wysoka	Jakikolwiek LN	Doustne (1,5–2 l)	Allopurynol;	W szpitalu20 mg i 50 mg: przedpodaniem dawki, 4, 8,12 i 24 godziny Pacjent ambulatoryjny
	≥10 cm	oraz dożylne	rozważyć
	LUB	(150–200 ml/godz.	zastosowanie
	ALC ≥25 x109/l	zależnie od	rasburykazy, jeśli
	ORAZ	tolerancji)	wyjściowy poziom
	jakikolwiek LN		kwasu moczowego
	≥5 cm		jest podwyższony
ALC = bezwzględna liczba limfocytów; CrCl = klirens kreatyniny; LN = węzeł chłonny.aNależy poinstruować pacjentów, aby codziennie pili wodę, zaczynając od 2 dni przed rozpoczęciem fazy miareczkowania dawki i przez cały czas jej trwania, szczególnie przed i w dniach przyjmowania dawki inicjującej oraz przy każdym kolejnym zwiększeniu dawki. Nawodnienie dożylne należy podać każdemu pacjentowi, który nie toleruje nawodnienia doustnego.bNależy rozpocząć podawanie allopurynolu lub inhibitora oksydazy ksantynowej od 2 do 3 dni przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu.cNależy ocenić parametry biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina); dokonać oceny w czasie rzeczywistym.dPrzy kolejnych zwiększeniach dawki należy monitorować parametry biochemiczne krwi po 6 do 8 godzinachoraz po 24 godzinach u pacjentów, u których nadal istnieje ryzyko wystąpienia TLS.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

• W przypadku pierwszej dawki • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza i innych objawów toksyczności Przewlekła białaczka limfocytowa W razie wystąpienia objawów toksyczności może być konieczna przerwa w dawkowaniu i (lub) zmniejszenie dawki. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z wenetoklaksem, patrz Tabela 4 i Tabela 5. Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki wenetoklaksu w przypadku wystąpienia objawów toksyczności a w PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zdarzenie	Liczba wystąpień	Postępowanie
Zespół rozpadu guza
Zmiany w badaniach biochemicznych krwi lub objawy sugerujące TLS	Dowolna	Wstrzymać podawanie dawki następnego dnia. Jeśli zmiany ustąpią w ciągu 24 do 48 godzin odpodania ostatniej dawki, wznowić leczenie w tej samej dawce.
W przypadku jakichkolwiek zmian w badaniach biochemicznych krwi, których ustąpienie trwa dłużej niż 48 godzin, należy wznowić leczeniepodając zmniejszoną dawkę (patrz Tabela 5).
W razie wystąpienia jakichkolwiek przypadków klinicznego TLSb, po ustąpieniu objawów wznowić leczenie podając zmniejszoną dawkę(patrz Tabela 5).
Toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4.	Pierwsze wystąpienie	Przerwać podawanie wenetoklaksu.Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczenie wenetoklaksem w tej samej dawce. Nie jestwymagana modyfikacja dawki.
Drugie wystąpienie i kolejne	Przerwać podawanie wenetoklaksu.W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki przedstawionymi w Tabeli 5.Lekarz może podjąć decyzję o większej redukcji dawki.
Toksyczność hematologiczna
Neutropenia stopnia 3. z zakażeniem lub gorączką lub toksyczność hematologiczna stopnia4. (oprócz limfopenii)	Pierwsze wystąpienie	Przerwać podawanie wenetoklaksu.W celu zmniejszenia ryzyka zakażeń związanych z neutropenią z wenetoklaksem można podawać czynnik wzrostu kolonii granulocytów(ang. granulocyte-colony stimulating factor, G- CSF), jeśli jest to wskazane klinicznie. Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczeniewenetoklaksem w tej samej dawce.
Drugie wystąpienie i kolejne	Przerwać podawanie wenetoklaksu.Należy rozważyć podanie G-CSF zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodniez wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki przedstawionymi w Tabeli 5. Lekarz może podjąćdecyzję o większej redukcji dawki.
U pacjentów, u których konieczne jest zmniejszenie dawki do poniżej 100 mg przez ponad 2 tygodnie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia wenetoklaksem.aDziałania niepożądane oceniano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 4.0.bKliniczny TLS był definiowany jako laboratoryjny TLS z klinicznymi konsekwencjami, takimi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub drgawki i (lub) nagły zgon (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 5: Modyfikacja dawki z powodu TLS i innego rodzaju toksyczności u pacjentów z PBL

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dawka w momencie przerwania leczenia (mg)	Dawka wznawiająca leczenie (mga)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
aPrzed zwiększeniem dawki podawanie zmodyfikowanej dawki należykontynuować przez jeden tydzień.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których przerwa w podawaniu leku trwała dłużej niż 1 tydzień w ciągu pierwszych 5 tygodni miareczkowania dawki lub dłużej niż 2 tygodnie po zakończeniu fazy miareczkowania dawki należy powtórnie ocenić ryzyko TLS, aby ustalić czy konieczne jest wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki (np. na wszystkich lub niektórych poziomach dobierania dawki, patrz Tabela 5). Ostra białaczka szpikowa Miareczkowanie dawki dobowej wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną albo decytabiną trwa 3 dni (patrz Tabela 2). Należy zastosować wymienione poniżej działania profilaktyczne: Przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu liczba białych krwinek u wszystkich pacjentów powinna wynosić <25 × 10 9 /l, a przed leczeniem może być konieczne przeprowadzenie cytoredukcji. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu i w trakcie fazy miareczkowania dawki wszyscy pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i przyjmować leki przeciw hiperurykemii.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu należy wykonać badanie biochemiczne krwi (oznaczenie stężenia potasu, kwasu moczowego, fosforu, wapnia i kreatyniny) i dokonać korekty już występujących nieprawidłowości. Badanie biochemiczne krwi w ramach monitorowania w celu wykrycia TLS należy wykonać przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin po podaniu każdej nowej dawki w trakcie fazy miareczkowania oraz 24 godziny po osiągnięciu dawki docelowej. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia TLS (np. komórki blastyczne krążące we krwi, duża masa nowotworu z zajęciem szpiku kostnego, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej [ang. lactate dehydrogenase , LDH] przed rozpoczęciem leczenia lub zaburzenie czynności nerek) należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań, w tym zwiększone monitorowanie wyników badań laboratoryjnych i zmniejszenie dawki początkowej wenetoklaksu. Do momentu ustąpienia cytopenii należy często monitorować morfologię krwi.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki i przerwa w leczeniu z powodu cytopenii zależą od statusu remisji. Modyfikacje dawki wenetoklaksu w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Zalecane modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych w OBS

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Wystąpienie	Modyfikacja dawkowania
Hematologiczne działania niepożądane
Neutropenia stopnia 4. (ANC < 500/mikrolitr) z gorączką lub bez gorączki, lub zakażenie; lub małopłytkowość stopnia 4. (liczba płytek krwi<25 × 103/mikrolitr)	Wystąpienie przed osiągnięciem remisjia	W większości przypadków nie przerywać leczenia z zastosowaniem wenetoklaksuw skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną z powodu cytopenii przed osiągnięciem remisji.
Pierwsze wystąpienie po osiągnięciu remisjii utrzymujące się co najmniej 7 dni	Należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksuw skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi.W przypadku wystąpienia neutropenii, jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF). Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce w skojarzeniu z azacytydynąlub decytabiną.
Kolejne przypadki wystąpienia w cyklach po osiągnięciu remisji i trwające co najmniej 7 dni lub dłużej	Należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksuw skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi.W przypadku wystąpienia neutropenii, jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać G-CSF. Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną oraz skrócić okres podawania wenetoklaksu o 7 dni w trakcie każdego kolejnego cyklu, tj. do 21 dni zamiast 28 dni.Dodatkowe informacje znajdują sięw Charakterystyce Produktu Leczniczego azacytydyny.
Niehematologiczne działania niepożądane
Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. albo 4.	Każdy przypadek wystąpienia	Przerwać podawanie wenetoklaksu, jeśli leczenie podtrzymujące nie doprowadziło do ustąpienia objawów. Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. lub poziomu wyjściowegowznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce.
aNależy rozważyć ocenę szpiku kostnego.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki do stosowania z inhibitorami CYP3A Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks (np. C max i AUC) i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki oraz innych działań toksycznych (patrz punkt 4.5). U pacjentów z PBL jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). U wszystkich pacjentów, jeśli konieczne jest stosowanie inhibitora CYP3A, należy postępować zgodnie z przedstawionymi w Tabeli 7 zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku wystąpienia interakcji między lekami. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A, należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Tabela 7: Postępowanie w przypadku możliwych interakcji wenetoklaksu z inhibitorami CYP3A.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Inhibitor	Faza	PBL	OBS
Silny inhibitor CYP3A	Rozpoczynanie leczenia oraz faza miareczkowania dawki	Przeciwwskazane	Dzień 1 – 10 mgDzień 2 – 20 mgDzień 3 – 50 mgDzień 4 – 100 mg albo mniej
Stała dawka dobowa (po fazie miareczkowaniadawki)	Zmniejszyć dawkę wenetoklaksu do 100 mg lub mniej (lub o co najmniej 75%, jeśli została jużzmodyfikowana z innych przyczyn)
Umiarkowany inhibitor CYP3Aa	Wszystkie	Zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 50%
aU pacjentów z PBL należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych lub zmniejszenie dawki wenetoklaksu w sposób opisany w tej tabeli.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki wenetoklaksu, jeśli od czasu, w którym jest zwykle przyjmowana upłynęło mniej niż 8 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i wznowić przyjmowanie leku następnego dnia zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CrCl <80 ml/min) może być konieczna bardziej intensywna profilaktyka i monitorowanie w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS)”, powyżej).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥15 ml/min oraz <30 ml/min) wenetoklaks należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności z powodu zwiększonego ryzyka TLS (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥15 ml/min i <90 ml/min) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy dokładnie obserwować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o co najmniej 50% przez cały okres leczenia (patrz punkt 5.2). Należy starannie obserwować tych pacjentów czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wenetoklaksu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Venclyxto tabletki powlekane przeznaczony jest do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości popijając wodą, codziennie o mniej więcej tej samej porze. Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy rozgryzać, kruszyć lub łamać przed połknięciem. W trakcie fazy miareczkowania dawki, wenetoklaks należy przyjmować rano, aby ułatwić wykonywanie kontrolnych badań laboratoryjnych.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów z PBL, jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). U wszystkich pacjentów, jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza, w tym przypadki zgonów i niewydolności nerek wymagającej dializy, występował u pacjentów, gdy leczono ich wenetoklaksem (patrz punkt 4.8). Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję masy guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia oraz w fazie miareczkowania dawki. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg. Aby zapobiec i zmniejszyć ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania i modyfikacji dawki, wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób (w szczególności zaburzeń czynności nerek), masy guza i splenomegalii u pacjentów z PBL. U wszystkich pacjentów należy ocenić, czy występuje ryzyko i zastosować odpowiednią profilaktykę TLS, w tym nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii. Należy wykonywać badania biochemiczne krwi i w przypadku nieprawidłowości natychmiast zastosować odpowiednie postępowanie. W przypadku zwiększania się ogólnego ryzyka należy zastosować bardziej intensywne postępowanie (nawadnianie dożylne, częste badania kontrolne, hospitalizacja). Jeśli to konieczne, należy przerwać podawanie leku; w przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz Tabela 4 i Tabela 5). Należy postępować zgodnie z instrukcjami w części „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS)” (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie tego produktu leczniczego z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.3). Również inhibitory P-gp lub BCRP mogą zwiększać ekspozycję na wenetoklaks (patrz punkt 4.5). Neutropenia i zakażenia U pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem w badaniach stosowania w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem oraz w badaniach stosowania w monoterapii (patrz punkt 4.8) była zgłaszana neutropenia stopnia 3. lub 4. U pacjentów z OBS przed rozpoczęciem leczenia często występuje neutropenia stopnia 3. lub 4. Liczba neutrofili może ulec pogorszeniu w przypadku leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym. Neutropenia może nawracać w kolejnych cyklach leczenia. Przez cały okres leczenia należy wykonywać badania morfologiczne krwi.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się czasowe przerwy w dawkowaniu leku lub zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (patrz punkt 4.2). Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicy prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.8). Wymagane jest monitorowanie wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia. W przypadku podejrzenia zakażenia należy natychmiast zastosować leczenie, w tym leki przeciwdrobnoustrojowe, czasową przerwę w dawkowaniu leku lub zmniejszenie dawki oraz zastosowanie czynnika wzrostu granulocytów (np. G-CSF) stosownie do przypadku (patrz punkt 4.2). Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas leczenia i po leczeniu wenetoklaksem. Żywych szczepionek nie należy podawać podczas leczenia i po jego zakończeniu aż do czasu odbudowy komórek B. Induktory CYP3A Podawanie w skojarzeniu induktorów CYP3A4 może doprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wenetoklaks i w konsekwencji ryzyka braku skuteczności.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania wenetoklaksu jednocześnie z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas przyjmowania wenetoklaksu stosować wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A. Leki, które mogą zmieniać stężenia wenetoklaksu w osoczu Inhibitory CYP3A Podawanie w skojarzeniu 400 mg ketokonazolu raz na dobę, silnego inhibitora CYP3A, P-gp i BCRP przez 7 dni, 11 pacjentom zwiększyło C max wenetoklaksu do 2,3-krotnie, a AUC do 6,4-krotnie. Podawanie w skojarzeniu 50 mg rytonawiru raz na dobę, silnego inhibitora CYP3A i P-gp przez 14 dni, 6 zdrowym uczestnikom badania, zwiększyło C max wenetoklaksu do 2,4-krotnie, a AUC o 7,9-krotnie. W porównaniu z wenetoklaksem 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A i P-gp, w skojarzeniu z wenetoklaksem 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów zwiększyło C max wenetoklaksu odpowiednio do 1,6- krotnie i 1,9-krotnie, a AUC odpowiednio do 1,9-krotnie i 2,4-krotnie.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Przewiduje się, że podawanie wenetoklaksu w skojarzeniu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększy AUC wenetoklaksu średnio o 5,8- do 7,8-krotnie. U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, rytonawirem) lub z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. z cyprofloksacyną, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, werapamilem) dawkę wenetoklaksu należy określić zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 7. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów, ponieważ zawierają one inhibitory CYP3A. Inhibitory P-gp i BCRP Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP. Podanie w skojarzeniu pojedynczej dawki 600 mg ryfampicyny, inhibitora P-gp, 11 zdrowym uczestnikom badania zwiększyło C max wenetoklaksu o 106% i AUC o 78%. Należy unikać podawania wenetoklaksu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibitora P-gp i BCRP, należy dokładnie kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.4). Induktory CYP3A Podawanie w skojarzeniu 600 mg ryfampicyny raz na dobę, silnego induktora CYP3A, przez 13 dni 10 zdrowym uczestnikom badania zmniejszyło C max wenetoklaksu o 42% i AUC o 71%.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Należy rozważyć zastosowanie innych leków w mniejszym stopniu indukujących CYP3A. Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny są przeciwwskazane podczas leczenia wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać jego skuteczność (patrz punkt 4.3). Azytromycyna W badaniu interakcji leków przeprowadzonym na 12 zdrowych uczestnikach, skojarzone podawanie azytromycyny w dawce 500 mg w pierwszym dniu, a następnie azytromycyny w dawce 250 mg raz na dobę przez 4 dni zmniejszyło C max wenetoklaksu o 25%, a AUC o 35%. Podczas krótkotrwałego stosowania azytromycyny podawanej jednocześnie z wenetoklaksem, dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające sok żołądkowy) nie wpływają na biodostępność wenetoklaksu. Sekwestranty kwasu żółciowego Nie zaleca się podawania sekwestrantów kwasów żółciowych w skojarzeniu z wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać wchłanianie wenetoklaksu. Jeśli sekwestrant kwasów żółciowych ma być podawany w skojarzeniu z wenetoklaksem, należy postępować zgodnie z ChPL sekwestranta kwasów żółciowych, aby zmniejszyć ryzyko interakcji, a wenetoklaks należy podawać po upływie co najmniej 4-6 godzin od przyjęcia sekwestranta kwasów żółciowych. Leki, których stężenia w osoczu może zmieniać wenetoklaks Warfaryna W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u trzech zdrowych ochotników, podanie wenetoklaksu w pojedynczej dawce 400 mg z warfaryną w dawce 5 mg spowodowało zwiększenie o 18% do 28% C max i AUC R-warfaryny i S-warfaryny.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Ponieważ wenetoklaksu nie podawano do osiągnięcia stanu stacjonarnego, u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się dokładne kontrolowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalized ratio , INR). Substraty P-gp, BCRP i OATP1B1 Wenetoklaks jest inhibitorem P-gp, BCRP i OATP1B1 in vitro . W badaniu interakcji leków, podanie wenetoklaksu w pojedynczej dawce 100 mg z 0,5 mg digoksyny, substratu P-gp, spowodowało zwiększenie o 35% C max digoksyny i zwiększenie o 9% AUC digoksyny. Należy unikać podawania substratów P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny, dabigatranu, ewerolimusu i syrolimusu) w skojarzeniu z wenetoklaksem. Jeśli konieczne jest zastosowanie substratu P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, należy go stosować z zachowaniem ostrożności. W przypadku podawanych doustnie substratów P-gp lub BCRP, wrażliwych na hamowanie w przewodzie pokarmowym (np.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

eteksylan dabigatranu), należy zachować możliwie największy odstęp czasu od podania wenetoklaksu, aby ograniczyć do minimum możliwość interakcji. Jeśli lek z grupy statyn (substrat OATP) stosowany jest jednocześnie z wenetoklaksem, zaleca się dokładne monitorowanie toksyczności związanej ze stosowaniem statyn.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Venclyxto i przez okres co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas stosowania wenetoklaksu i przez 30 dni po zaprzestaniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy wenetoklaks może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Ciąża Na podstawie badań działania toksycznego na zarodek i płód u zwierząt (patrz punkt 5.3) stwierdzono, że wenetoklaks może uszkadzać płód, kiedy zostanie podany kobietom w ciąży. Brak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych danych o stosowaniu wenetoklaksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania wenetoklaksu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod zapobiegania ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wenetoklaks lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka u karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Venclyxto należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu wenetoklaksu na płodność u ludzi. Na podstawie działania toksycznego na jądra u psów przy istotnym klinicznie narażeniu stwierdzono, że leczenie wenetoklaksem może upośledzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia, u niektórych pacjentów płci męskiej można rozważyć przekazanie informacji o możliwości przechowania nasienia w banku spermy.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Venclyxto nie ma wpływu lub wpływ ten jest nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących wenetoklaks zgłaszano uczucie zmęczenia oraz zawroty głowy. Należy to uwzględnić oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu Venclyxto oparty jest na danych uzyskanych w badaniach klinicznych od 758 pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem stosowanym w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem lub w monoterapii. Analizą bezpieczeństwa stosowania objęto pacjentów z dwóch badań III fazy (CLL14 i MURANO), dwóch badań II fazy (M13-982 i M14-032) i jednego badania I fazy (M12-175). Badanie CLL14 było randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym 212 pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL i chorobami współistniejącymi otrzymywało wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem. MURANO było randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym 194 wcześniej leczonych pacjentów z PBL otrzymywało wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach fazy II i I uczestniczyło 352 wcześniej leczonych pacjentów z PBL, w tym 212 pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p i 146 pacjentów, u których nie było skuteczne leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B. Pacjentów leczono wenetoklaksem w monoterapii (patrz punkt 5.1). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o każdym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w badaniach leczenia skojarzonego z obinutuzumabem lub rytuksymabem były neutropenia, biegunka i zakażenie górnych dróg oddechowych. W badaniach stosowania w monoterapii najczęstszymi działaniami niepożądanymi były neutropenia/zmniejszenie liczby neutrofilii, biegunka, nudności, niedokrwistość, uczucie zmęczenia oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem były zapalenie płuc, posocznica, gorączka neutropeniczna i TLS.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach stosowania w monoterapii najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były zapalenie płuc i gorączka neutropeniczna. Ostra białaczka szpikowa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Venclyxto oparto na danych uzyskanych od 314 pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową leczonych w badaniach klinicznych z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym (azacytydyną lub decytabiną) (randomizowane badanie fazy III VIALE-A i nierandomizowane badanie fazy I M14-358). W badaniu VIALE-A najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o dowolnym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną były małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna, nudności, biegunka, wymioty, niedokrwistość, zmęczenie, zapalenie płuc, hipokaliemia i zmniejszenie apetytu.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną były gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, posocznica i krwotok. W badaniu M14-358 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o dowolnym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z decytabiną były małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, nudności, krwotok, zapalenie płuc, biegunka, zmęczenie, zawroty głowy/omdlenie, wymioty, neutropenia, niedociśnienie tętnicze, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, ból głowy, ból brzucha i niedokrwistość. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) były gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, bakteriemia i posocznica. W badaniu VIALE-A, w którym wenetoklaks stosowano w skojarzeniu z azacytydyną, odsetek śmiertelności 30-dniowej wynosił 7,4% (21/283) w ramieniu wenetoklaks z azacytydyną oraz 6,3% (9/144) w ramieniu placebo z azacytydyną.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu M14-358, w którym wenetoklaks stosowano w skojarzeniu z decytabiną, odsetek śmiertelności 30-dniowej wynosił 6,5% (2/31). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Przewlekła białaczka limfocytowa Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu Venclyxto w skojarzeniu z obinutuzumabem, rytuksymabem lub w monoterapii u pacjentów z PBL zestawiono w Tabeli 8.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 8: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstośćwystępowania	Wszystkie stopniea	Stopień ≥3a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płucZakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Posocznica Zakażenie dróg moczowych	Posocznica Zapalenie płuc Zakażenie dróg moczowychZakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	NeutropeniaNiedokrwistość Limfopenia	Neutropenia Niedokrwistość
Często	Gorączka neutropeniczna	Gorączka neutropeniczna Limfopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	HiperkaliemiaHiperfosfatemia Hipokalcemia
Często	Zespół rozpadu guza Hiperurykemia	Zespół rozpadu guza Hiperkaliemia Hiperfosfatemia HipokalcemiaHiperurykemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Wymioty NudnościZaparcia
Często		Biegunka WymiotyNudności
Niezbyt często		Zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Często		Uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Niezbyt często		Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
a Zgłoszona wyłącznie największa częstość występowania obserwowana w badaniach klinicznych (na podstawie badań CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 i M12-175).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ostra białaczka szpikowa Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu Venclyxto w skojarzeniu z lekiem hipometylującym u pacjentów z OBS zestawiono w Tabeli 9. Tabela 9: Działania niepożądane związane z lekiem zgłaszane w przypadku pacjentów z OBS leczonych wenetoklaksem

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstość występowania	Wszystkie stopniea	Stopień ≥3a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płucb PosocznicabZakażenie dróg moczowych	Zapalenie płucb Posocznicab
Często		Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	NeutropeniabGorączka neutropenicznaNiedokrwistośćb Małopłytkowośćb	NeutropeniabGorączka neutropenicznaNiedokrwistośćb Małopłytkowośćb
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hipokaliemia Zmniejszenie łaknienia	Hipokaliemia
Często	Zespół rozpadu guza	Zmniejszenie łaknienia
Niezbyt często		Zespół rozpadu guza
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy/omdlenieb Ból głowy
Często		Zawroty głowy/omdlenieb
Niezbyt często		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Niedociśnienie tętnicze Krwotokb	Krwotokb
Często		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Duszność
Często		Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Biegunka WymiotyZapalenie jamy ustnejBól brzucha
Często		NudnościBiegunka Wymioty
Niezbyt często		Zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zapalenie pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowab	Zapalenie pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowab
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Niezbyt często		Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia Astenia
Często		Uczucie zmęczenia Astenia

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciałaZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Często		Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
aZgłoszona wyłącznie największa częstość występowania obserwowana w badaniach klinicznych (na podstawie badań VIALE-A i M14-358).bObejmuje wiele nazw działań niepożądanych

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaprzestanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych Przewlekła białaczka limfocytowa Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 16% pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem, odpowiednio w badaniach CLL14 i MURANO. W badaniach wenetoklaksu stosowanego w monoterapii, 11% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu działań niepożądanych. Zmniejszenie dawkowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 21% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i obinutuzumabem w badaniu CLL14, u 15% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i rytuksymabem w badaniu MURANO i u 14% pacjentów leczonych wenetoklaksem w badaniach stosowania w monoterapii. Czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 74% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i obinutuzumabem w badaniu CLL14 oraz u 71% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i rytuksymabem w badaniu MURANO; najczęstszym działaniem niepożądanym, które doprowadziło do czasowej przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu była neutropenia (41% i 43%, odpowiednio w badaniach CLL14 i MURANO).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach wenetoklaksu stosowanego w monoterapii czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 40% pacjentów; najczęstszym działaniem niepożądanym, prowadzącym do czasowej przerwy w dawkowaniu była neutropenia (5%). Ostra białaczka szpikowa W badaniu VIALE-A zaprzestanie stosowania wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 24% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i azacytydyną. Zmniejszenie dawkowania wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 2% pacjentów. Przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 72% pacjentów. Spośród pacjentów, u których osiągnięto klirens białaczki ze szpiku kostnego, u 53% zastosowano czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu ANC <500/mikrolitr. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu (>10%) były gorączka neutropeniczna, neutropenia, zapalenie płuc i małopłytkowość.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu M14-358 zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 26% pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z decytabiną. Zmniejszenie dawkowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 6% pacjentów. Czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 65% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu (≥5%) były gorączka neutropeniczna, neutropenia/obniżenie liczby neutrofili, zapalenie płuc, obniżenie liczby płytek krwi i obniżenie liczby krwinek białych. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia wenetoklaksem. Przewlekła białaczka limfocytowa W początkowych badaniach I fazy w celu ustalenia dawki, z krótszą (2 do 3 tygodni) fazą miareczkowania i większą dawką początkową, odsetek występowania TLS wynosił 13% (10/77; 5 przypadków TLS wykrytego laboratoryjnie; 5 przypadków klinicznego TLS), w tym dwa zgony i trzy przypadki ostrej niewydolności nerek, jeden przypadek wymagający dializowania.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ryzyko wystąpienia TLS zmniejszyło się po zmianie schematu dawkowania i modyfikacji obejmującej postępowanie profilaktyczne i monitorowanie. W badaniach klinicznych wenetoklaksu, pacjentów z mierzalnym węzłem chłonnym ≥10 cm lub z ALC ≥25 x 10 9 /l i mierzalnym węzłem chłonnym ≥5 cm hospitalizowano, aby umożliwić bardziej intensywne nawadnianie i monitorowanie w pierwszym dniu podawania dawki 20 mg i 50 mg w fazie miareczkowania (patrz punkt 4.2). U 168 pacjentów z PBL rozpoczynających leczenie od dawki dobowej 20 mg, zwiększanej przez okres 5 tygodni do dawki dobowej 400 mg w badaniach M13-982 i M14-032, odsetek występowania TLS wynosił 2%. Wszystkie przypadki TLS były wykryte laboratoryjnie (nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych spełniające ≥2 z następujących kryteriów występujących w odstępach do 24 godzin po sobie: potas >6 mmol/l, kwas moczowy >476 μmol/l, wapń <1,75 mmol/l lub fosfor >1,5 mmol/l lub zgłoszone jako zdarzenie TLS) i wystąpiły u pacjentów z węzłem chłonnym (węzłami) ≥5 cm lub ALC ≥25 x 10 9 /l.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów tych nie zaobserwowano TLS z takimi następstwami klinicznymi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub nagły zgon i (lub) drgawki. U wszystkich pacjentów CrCl wynosił ≥50 ml/min. W otwartym randomizowanym badaniu III fazy (MURANO) odsetek występowania TLS wynosił 3% (6/194) u pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem. Po włączeniu do badania 77/389 pacjentów w protokole wprowadzono poprawki uwzględniające aktualne postępowanie profilaktyczne i monitorowanie TLS opisane w części „Dawkowanie” (patrz punkt 4.2). We wszystkich przypadkach TLS wystąpił w fazie miareczkowania dawki wenetoklaksu i ustąpił w ciągu dwóch dni. Wszystkich sześciu pacjentów zakończyło fazę miareczkowania dawki i osiągnęło zalecaną dawkę dobową 400 mg wenetoklaksu. Klinicznego TLS nie zaobserwowano u pacjentów, u których zastosowano aktualny schemat miareczkowania dawki trwający 5 tygodni, profilaktykę TLS i monitorowanie pacjentów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Odsetki nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia ≥3 będących cechami TLS to hiperkaliemia 1%, hiperfosfatemia 1% i hiperurykemia 1%. W otwartym randomizowanym badaniu III fazy (CLL14) odsetek występowania TLS wynosił 1,4% (3/212) u pacjentów leczonych wenetoklaksem z obinutuzumabem. We wszystkich trzech przypadkach objawy TLS ustąpiły i nie doszło do wycofania pacjentów z badania. W dwóch przypadkach opóźniono podanie obinutuzumabu z powodu wystąpienia TLS. Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ostra białaczka szpikowa W randomizowanym badaniu fazy III (VIALE-A) dotyczącym stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną częstość występowania TLS wynosiła 1,1% (3/283, 1 przypadek klinicznego TLS).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Badanie oprócz standardowych działań profilaktycznych oraz monitorowania (patrz punkt 4.2), wymagało redukcji liczby białych krwinek do <25 x 10 9 /l przed rozpoczęciem podawania wenetoklaksu oraz fazą miareczkowania dawki. Wszystkie przypadki TLS wystąpiły w fazie miareczkowania dawki. W badaniu M14-358 nie zgłaszano przypadków laboratoryjnego lub klinicznego TLS w związku ze stosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z decytabiną. Neutropenia i zakażenia Neutropenia stanowi zidentyfikowane ryzyko związane z leczeniem wenetoklaksem. Przewlekła białaczka limfocytowa W badaniu CLL14 neutropenia (wszystkie stopnie) była zgłaszana u 58% pacjentów w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab. U 41% pacjentów leczonych wenetoklaksem z obinutuzumabem wystąpiła czasowa przerwa w dawkowaniu, a u 2% pacjentów zaprzestano leczenia wenetoklaksem z powodu neutropenii. Neutropenia stopnia 3. była zgłaszana u 25% pacjentów, a neutropenia stopnia 4. u 28% pacjentów.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania neutropenii stopnia 3. lub 4. wynosiła 22 dni (zakres: 2 do 363 dni). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 6% pacjentów, zakażenia stopnia ≥3 u 19% i ciężkie zakażenia u 19% pacjentów. Zgony z powodu zakażenia wystąpiły u 1,9% pacjentów pozostających w leczeniu i 1,9% pacjentów po zaprzestaniu leczenia. W badaniu MURANO neutropenia (wszystkie stopnie) była zgłaszana u 61% pacjentów w ramieniu wenetoklaks + rytuksymab. U 43% pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem wystąpiła czasowa przerwa w dawkowaniu, a 3% pacjentów zaprzestało leczenia wenetoklaksem z powodu neutropenii. Neutropenia stopnia 3. była zgłaszana u 32% pacjentów, a neutropenia stopnia 4. u 26% pacjentów. Mediana czasu trwania neutropenii stopnia 3. lub 4. wynosiła 8 dni (zakres: 1 do 712 dni). W związku ze stosowaniem leczenia wenetoklaksem z rytuksymabem gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 4% pacjentów, zakażenia stopnia ≥3. u 18% i ciężkie zakażenia u 21% pacjentów.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ostra białaczka szpikowa W badaniu VIALE-A u 45% pacjentów zgłaszano neutropenię stopnia ≥3. W ramieniu wenetoklaks + azacytydyna w porównaniu z ramieniem placebo + azacytydyna zgłaszano również odpowiednio: gorączkę neutropeniczną u 42% versus 19%, zakażenia stopnia ≥3 u 64% versus 51% oraz ciężkie zakażenia u 57% versus 44%. W badaniu M14-358 neutropenię zgłaszano u 35% (wszystkie stopnie) i u 35% (stopnia 3. albo 4.) pacjentów w ramieniu wenetoklaks + decytabina. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum dla wenetoklaksu. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania powinni być dokładnie monitorowani i należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W fazie miareczkowania dawki, należy przerwać leczenie i dokładnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS (gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, splątanie, duszność, drgawki, nieregularny rytm pracy serca, ciemny lub mętny mocz, nietypowe zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, ból i powiększenie obwodu brzucha) oraz inne działania toksyczne (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji wenetoklaksu oraz duży stopień wiązania z białkami, nie należy oczekiwać, aby można było istotnie usunąć wenetoklaks z organizmu stosując dializę.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX52 Mechanizm działania Wenetoklaks jest silnie działającym, selektywnym inhibitorem białka antyapoptotycznego Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma 2 ). Nadekspresję Bcl-2 wykazano w komórkach PBL i OBS, gdzie jest mediatorem przeżycia komórki nowotworowej, co wiązano z opornością na chemioterapeutyki. Wenetoklaks wiąże się bezpośrednio z bruzdą wiążącą BH3 w Bcl-2, wypierając zawierające motyw BH3 białka proapoptotyczne, takie jak BIM, co zapoczątkowuje wzrost przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej (ang . mitochondrial outer membrane permeabilization , MOMP), aktywację kaspaz i programowaną śmierć komórki. W badaniach nieklinicznych wenetoklaks wykazał działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych z nadekspresją Bcl-2.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Wpływ wielokrotnych dawek wenetoklaksu do 1200 mg raz na dobę na odstęp QTc oceniano w otwartym badaniu z jednym ramieniem u 176 pacjentów. Wenetoklaks nie miał wpływu na odstęp QTc i nie było związku między ekspozycją na wenetoklaks i zmianą w odstępie QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa Wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem w leczeniu pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL – badanie BO25323 (CLL14) Randomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie otwarte III fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu z obinutuzumabem w porównaniu do obinutuzumabu z chlorambucylem u pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL i współistniejącymi chorobami [łączna wartość punktowa >6 w skali CIRS (ang. Cumulative Illness Rating Scale, ilościowa ocena obciążenia pacjenta chorobami współistniejącymi) lub klirens kreatyniny (CrCl) <70 ml/min].

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów uczestniczących w badaniu oceniano ryzyko wystąpienia TLS oraz stosowano profilaktykę obowiązującą przed podawaniem obinutuzumabu. Wszyscy pacjenci otrzymywali obinutuzumab w dawce 100 mg w 1. dniu pierwszego cyklu, następnie dawkę 900 mg, którą można było podać w dniu 1. lub dniu 2., a następnie dawki 1000 mg w dniach 8. i 15. pierwszego cyklu oraz w 1. dniu każdego kolejnego cyklu, przez łącznie 6 cykli. W dniu 22. pierwszego cyklu, pacjenci w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab rozpoczynali 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksu, który kontynuowali do dnia 28. drugiego cyklu włącznie. Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, pacjenci kontynuowali przyjmowanie wenetoklaksu 400 mg raz na dobę od 1. dnia trzeciego cyklu do ostatniego dnia dwunastego cyklu. Każdy cykl trwał 28 dni. Pacjenci losowo przydzieleni do ramienia obinutuzumab + chlorambucyl otrzymywali doustnie 0,5 mg/kg mc. chlorambucylu w 1. dniu i 15. dniu cykli 1. – 12.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu leczenia pacjenci pozostawali w obserwacji w celu oceny progresji choroby i czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS). Wyjściowe dane demograficzne i cechy charakterystyczne choroby były podobne w obu ramionach. Mediana wieku wynosiła 72 lata (zakres: 41 do 89 lat), 89% było rasy białej, a mężczyźni stanowili 67%; 36% i 43% było odpowiednio w stadium B i C wg klasyfikacji Bineta. Mediana łącznej wartości punktowej w skali CIRS wynosiła 8,0 (zakres: 0 do 28), a 58% pacjentów miało CrCl <70 ml/min. Delecję w obszarze 17p wykryto u 8% pacjentów, mutację TP53 u 10%, delecję w obszarze 11q u 19%, a niezmutowany gen IgVH u 57%. Mediana czasu obserwacji dla celów analizy pierwotnej wynosiła 28 miesięcy (zakres: 0 do 36 miesięcy). Wyjściowo, mediana liczby limfocytów wynosiła 55 x 10 9 komórek/l w obydwu ramionach badania. W 15.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu pierwszego cyklu mediana liczby limfocytów zmniejszyła się do 1,03 x 10 9 komórek/l (zakres: 0,2 do 43,4 x 10 9 komórek/l) w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl oraz 1,27 x 10 9 komórek/l (zakres: 0,2 do 83,7 x 10 9 komórek/l) w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) oceniali badacze stosując uaktualnione przez International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) wytyczne Grupy Roboczej Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute-sponsored Working Group , NCI-WG) (2008). W czasie pierwotnej analizy (data graniczna dla zbierania danych: 17 sierpnia 2018 r.) u 14% (30/216) pacjentów w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab wystąpiły zdarzenia kliniczne określone w definicji PFS – progresja choroby lub zgon, w porównaniu z 36% (77/216) pacjentów w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl według oceny badaczy [współczynnik ryzyka (ang.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

hazard ratio , HR): 0,35 (95% przedział ufności (ang. confidence interval, CI): 0,23, 0,53); p<0,0001, test logarytmicznych rang z uwzględnieniem stratyfikacji]. Mediana PFS nie została osiągnięta w żadnym z ramion badania. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby był również oceniany przez niezależną komisję weryfikacyjną (ang. Independent Review Committee, IRC) i był zgodny z PFS ocenianym przez badacza. Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) w ocenie badacza wynosił 85% (95% CI: 79,2, 89,2) i 71% (95% CI: 64,8, 77,2) odpowiednio w ramionach wenetoklaks + obinutuzumab oraz obinutuzumab + chlorambucyl (p=0,0007, test Cochrana-Mantela- Haenszela). W ocenie badacza całkowita remisja + całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku (CR + CRi) wynosiła 50% i 23% odpowiednio w ramionach wenetoklaks + obinutuzumab oraz obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001, test Cochrana-Mantela-Haenszela). Minimalną chorobę resztkową (ang.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

minimal residual disease , MRD) po zakończeniu leczenia oceniano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy wykorzystującą hybrydyzację z oligonukleotydem specyficznym względem alleli (ang. allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction , ASO- PCR). Negatywizację MRD definiowano jako obecność mniej niż jednej komórki PBL na 10 4 leukocytów. Odsetek negatywizacji MRD we krwi obwodowej wynosił 76% (95% CI: 69,2, 81,1) w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab w porównaniu z 35% (95% CI: 28,8, 42,0) w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001). Zgodnie z protokołem obecność MRD w szpiku kostnym należało oceniać wyłącznie u pacjentów odpowiadających na leczenie (CR/CRi i częściowa remisja [PR]). Odsetek negatywizacji MRD w szpiku kostnym wynosił 57% (95% CI: 50,1, 63,6) w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab oraz 17% (95% CI: 12,4, 22,8) w ramieniu obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres obserwacji 65 miesięcy Skuteczność oceniano po osiągnięciu mediany czasu obserwacji 65 miesięcy (data graniczna dla zbierania danych: 8 listopada 2021 r.). Wyniki skuteczności w badaniu CLL14 – okres obserwacji 65 miesięcy przedstawiono w Tabeli 10. Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą PFS w ocenie badacza przedstawiono na Rycinie 1. Tabela 10: Oceniane przez badacza wyniki skuteczności w badaniu CLL14 (okres obserwacji 65 miesięcy)

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks +obinutuzumab N = 216	Obinutuzumab + chlorambucylN = 216
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)	80 (37)	150 (69)
Mediana, miesiące (95% CI)	NR (64,8, NE)	36,4 (34,1, 41,0)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,35 (0,26, 0,46)
Całkowite przeżycie
Liczba zdarzeń (%)	40 (19)	57 (26)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,72 (0,48, 1,09)
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NE (ang. not evaluable) = niemożliwe do oceny; NR (ang. not reached) = nie osiągnięto

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca oceniany przez badacza czas przeżycia wolnego od progresji choroby (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu CLL14 z okresem obserwacji wynoszącym 65 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści wyrażające się PFS związane ze stosowaniem wenetoklaksu z obinutuzumabem w porównaniu do obinutuzumabu z chlorambucylem obserwowano we wszystkich ocenianych podgrupach pacjentów, w tym pacjentów wysokiego ryzyka z delecją 17p i (lub) mutacją TP53 i (lub) niezmutowanym genem IgVH. Wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem w leczeniu pacjentów z PBL, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii – badanie GO28667 (MURANO) Randomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie otwarte III fazy oceniające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wenetoklaksu z rytuksymabem w porównaniu do schematu bendamustyna z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczoną PBL. Pacjenci w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem zakończyli stosowanie schematu miareczkowania dawki produktu Venclyxto przez 5 tygodni i następnie otrzymywali 400 mg raz na dobę przez 24 miesiące od 1.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dnia pierwszego cyklu przyjmowania rytuksymabu, gdy nie stwierdzano progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Po schemacie miareczkowania dawki przez 5 tygodni rozpoczęto podawanie rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 w pierwszym cyklu oraz 500 mg/m 2 w cyklach drugim do szóstego. Każdy cykl trwał 28 dni. Pacjenci, którym losowo przydzielono schemat bendamustyna z rytuksymabem otrzymywali bendamustynę w dawce 70 mg/m 2 1. i 2. dnia przez 6 cykli oraz rytuksymab jak opisano powyżej. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 22 do 85); mężczyźni stanowili 74% i 97% było rasy białej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 6,7 lat (zakres: 0,3 do 29,5). Mediana stosowanych wcześniej linii leczenia wynosiła 1 (zakres: 1 do 5). Były to leki alkilujące (94%), przeciwciała anty-CD20 (77%), inhibitory szlaku sygnałowego receptora komórek B (2%) i uprzednio stosowane analogi puryn (81%, w tym fludarabina z cyklofosfamidem i z rytuksymabem (ang.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fludarabine + cyclophosphamide + rituximab , FCR) 55%). Wyjściowo, 47% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm, a 68% ALC ≥25 x 10 9 /l. Delecję w obszarze 17p wykryto u 27% pacjentów, mutacje TP53 u 26%, delecję w obszarze 11q u 37%, niezmutowany gen IgVH u 68%. Mediana czasu obserwacji dla celów analizy pierwotnej wynosiła 23,8 miesięcy (zakres: 0,0 do 37,4 miesięcy). Przeżycie wolne od progresji choroby oceniali badacze stosując zaktualizowane przez IWCLL wytyczne NCI-WG (2008). W czasie pierwotnej analizy (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2017 r.) u 16% (32/194) pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem wystąpiło zdarzenie w PFS w porównaniu z 58% (114/195) pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem (HR: 0,17 [95% CI: 0,11, 0,25]; p<0,0001, test logarytmiczny rang z uwzględnieniem stratyfikacji).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia w PFS obejmowały 21 przypadków progresji choroby i 11 zgonów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 98 przypadków progresji choroby i 16 zgonów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i wynosiła 17,0 miesięcy (95% CI: 15,5, 21,6) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Estymacja PFS po 12 i 24 miesiącach wynosiła odpowiednio 93% (95% CI: 89,1, 96,4) i 85% (95% CI: 79,1, 90,6) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 73% (95% CI: 65,9, 79,1) i 36% (95% CI: 28,5, 44,0) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia dla celów analizy pierwotnej zostały również ocenione przez IRC i wykazano statystycznie znamienne zmniejszenie o 81% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem (HR: 0,19 [95% CI: 0,13, 0,28]; p<0,0001).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem ORR w ocenie badacza wynosił 93% (95% CI: 88,8, 96,4), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 27%, odsetkiem częściowej r emisji z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku (ang. nodular partial remission , nPR) wynoszącym 3% i odsetkiem PR wynoszącym 63%. U pacjentów leczonych bendamustyną z rytuksymabem, ORR wynosił 68% (95% CI: 60,6, 74,2), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 8%, odsetkiem nPR wynoszącym 6% i odsetkiem PR wynoszącym 53%. Nie osiągnięto mediany czasu utrzymywania się odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), gdy mediana czasu obserwacji wynosiła około 23,8 miesiące. U pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem ORR w ocenie IRC wynosił 92% (95% CI: 87,6, 95,6), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 8%, odsetkiem nPR wynoszącym 2% i odsetkiem PR wynoszącym 82%.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów otrzymujących leczenie bendamustyną z rytuksymabem, ORR w ocenie IRC wynosił 72% (95% CI: 65,5, 78,5), z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 4%, odsetkiem nPR wynoszącym 1% i odsetkiem PR wynoszącym 68%. Rozbieżność w odsetku CR między oceną IRC i oceną badacza wynikała z interpretacji resztkowej adenopatii na skanach TK. Osiemnaścioro pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i 3 pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem miało ujemny wynik badania szpiku kostnego i węzły chłonne <2 cm. Minimalną chorobę resztkową – MRD po zakończeniu leczenia skojarzonego oceniano metodą ASO- PCR oraz (lub) techniką cytometrii przepływowej. Nieobecność MRD definiowano jako mniej niż jedna komórka PBL na 10 4 leukocytów. Odsetek ujemnego wyniku badania na obecność MRD w krwi obwodowej wynosił 62% (95% CI: 55,2, 69,2] w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem w porównaniu z 13% [95% CI: 8,9, 18,9) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów z dostępnymi wynikami badania na obecność MRD w krwi obwodowej, ujemny wynik badania na obecność MRD stwierdzono u 72% (121/167) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 20% (26/128) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Odsetek ujemnego wyniku badania na obecność MRD w szpiku kostnym wynosił 16% (95% CI: 10,7, 21,3] w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 1% [95% CI: 0,1, 3,7) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Spośród pacjentów z dostępnymi wynikami badania na obecność MRD w szpiku kostnym, ujemny wynik badania na obecność MRD stwierdzono u 77% (30/39) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 7% (2/30) w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Nie osiągnięto mediany OS (ang. overall survival, całkowite przeżycie) w żadnym ramieniu terapeutycznym. Do zgonu doszło u 8% (15/194) pacjentów leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem i u 14% (27/195) pacjentów leczonych bendamustyną z rytuksymabem (współczynnik ryzyka: 0,48 [95% CI: 0,25, 0,90]).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Według daty granicznej dla zbierania danych 12% (23/194) pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i 43% (83/195) pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem rozpoczęło nową terapię przeciwbiałaczkową lub zmarło (współczynnik ryzyka oparty na stratyfikowanej analizie: 0,19 [95% CI: 0,12, 0,31]). Mediana czasu do rozpoczęcia nowej terapii przeciwbiałaczkowej lub zgonu nie została osiągnięta w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i wynosiła 26,4 miesiąca w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem. Okres obserwacji 59 miesięcy Skuteczność oceniano po osiągnięciu mediany czasu obserwacji 59 miesięcy (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.). Wyniki skuteczności w badaniu MURANO – okres obserwacji 59 miesięcy przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11: Oceniane przez badacza wyniki skuteczności w badaniu MURANO (okres obserwacji 59 miesięcy)

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks + rytuksymabN = 194	Bendamustyna + rytuksymabN = 195
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)a	101 (52)	167 (86)
Mediana, miesiące (95% CI)	54 (48,4, 57,0)	17 (15,5, 21,7)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,19 (0,15, 0,26)
Całkowite przeżycie
Liczba zdarzeń (%)	32 (16)	64 (33)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,40 (0.26, 0,62)
Estymacja po 60 miesiącach, % (95% CI)	82 (76,4, 87,8)	62 (54,8, 69,6)
Czas do następnej terapii przeciwbiałaczkowej
Liczba zdarzeń (%)b	89 (46)	149 (76)
Mediana, miesiące (95% CI)	58 (55,1, NE)	24 (20,7, 29,5)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,26 (0.20, 0,35)
Nieobecność MRDc
Krew obwodowa po zakończeniu leczenia, n (%)d	83 (64)	NAf
PFS, estymacja po 3 latach od zakończenia leczenia, % (95% CI)e	61 (47,3, 75,2)	NAf
OS, estymacja po 3 latach od zakończenia leczenia, %(95% CI)e	95 (90,0, 100,0)	NAf
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; MRD (ang. minimal residual disease) = minimalna

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

choroba resztkowa; NE (ang. not evaluable ) = niemożliwe do oceny; OS (ang. overall survival ) = całkowite przeżycie; PFS (ang. progression-free survival ) = przeżycie wolne od progresji choroby; NA (ang. not applicable ) = niedostępne. a 87 i 14 zdarzeń w grupie otrzymującej wenetoklaks z rytuksymabem było spowodowane progresją choroby i zgonem, w porówaniu z 148 i 19 zdarzeniami odpowiednio w grupie otrzymującej bendamustynę z rytuksymabem. b 68 i 21 zdarzeń w grupie otrzymującej wenetoklaks z rytuksymabem było spowodowane rozpoczęciem przez pacjentów nowej terapii przeciwbiałaczkowej i zgonem, w porównaniu z 123 i 26 zdarzeniami odpowiednio w grupie otrzymującej bendamustynę z rytuksymabem. c Minimalną chorobę resztkową oceniano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy wykorzystującą hybrydyzację z oligonukleotydem specyficznym względem alleli (ang. allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction , ASO-PCR) oraz (lub) techniką cytometrii przepływowej.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość graniczna dla ujemnego wyniku badania wynosiła jedna komórka PBL na 10 4 leukocytów. d U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby (130 pacjentów). e U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby i u których wynik badania na obecność MRD był ujemny (83 pacjentów). f Punkt końcowy nieodpowiadający wizycie związanej z zakończeniem leczenia w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem . Ogółem 130 pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem zakończyło trwające 2 lata leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby. U tych pacjentów estymacja PFS po 3 latach od zakończenia leczenia wyniosła 51% (95 % CI: 40,2, 61,9). Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą oceniane przez badacza PFS przedstawiono na Rycinie 2. Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca oceniane przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą całkowite przeżycie przedstawiono na Rycinie 3. Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca całkowite przeżycie (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki analizy w podgrupach Korzyści wyrażające się w PFS związane ze stosowaniem wenetoklaksu z rytuksymabem w porównaniu do bendamustyny z rytuksymabem obserwowano niezmiennie we wszystkich ocenianych podgrupach pacjentów, w tym uwzględniających pacjentów wysokiego ryzyka z delecją w obszarze 17p/ TP53 i niezmutowanym fragmentem IgVH (Rycina 4). Rycina 4: Wykres drzewkowy (ang. forest plot ) przeżycia bez progresji choroby ocenianego przez badacza (populacja zgodnie z intencją leczenia) w podgrupach badania MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8 maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status delecji w obszarze 17p ustalono na podstawie wyników badania w centralnym laboratorium. Współczynnik ryzyka oparty na niestratyfikowanej analizie przedstawiono na osi X w skali logarytmicznej. NE (ang. not evaluable ) = niemożliwe do oceny. Wenetoklaks w monoterapii w leczeniu pacjentów z PBL z delecją w obszarze 17p lub mutacją TP53 – badanie M13-982 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wenetoklaksu oceniano u 107 pacjentów z uprzednio leczoną PBL z delecją w obszarze 17p w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z jednym ramieniem (M13-982). U pacjentów zastosowano schemat miareczkowania dawki przez 4 do 5 tygodni, rozpoczynając od 20 mg i zwiększając dawkę do 50 mg, 100 mg, 200 mg i docelowo 400 mg raz na dobę. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie wenetoklaksu 400 mg raz na dobę do zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres: 37 do 85 lat); mężczyźni stanowili 65%, 97% było rasy białej.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 6,8 lat (zakres: 0,1 do 32 lat; N=106). Mediana liczby stosowanych wcześniej kursów leczenia przeciw PBL wynosiła 2 (zakres: 1 do 10 kursów); 49,5% leczono wcześniej analogiem nukleozydowym, 38% rytuksymabem, a 94% lekiem alkilującym (w tym 33% wcześniej otrzymywało bendamustynę). Wyjściowo, 53% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm, a 51% ALC ≥25 x 10 9 /l. Spośród pacjentów, 37% (34/91) było opornych na leczenie fludarabiną, u 81% (30/37) występował niezmutowany gen IgVH , a u 72% (60/83) występowała mutacja TP53. Mediana czasu trwania leczenia w momencie oceny wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0 do 22 miesięcy). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił ORR oceniany przez IRC, która stosowała zaktualizowane przez IWCLL wytyczne NCI-WG (2008). Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono dla 107 pacjentów, a 30 kwietnia 2015 r. był datą graniczną zbierania danych.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowych 51 pacjentów włączono do kohorty rozszerzenia badania bezpieczeństwa stosowania. Wyniki skuteczności ocenianej przez badacza przedstawiono dla 158 pacjentów z późniejszą datą graniczną zbierania danych 10 czerwca 2016 r. Dla 158 pacjentów mediana czasu leczenia wynosiła 17 miesięcy (zakres: 0 do 34 miesięcy). Tabela 12: Wyniki skuteczności u pacjentów z wcześniej leczoną PBL z delecją w obszarze 17p (badanie M13-982).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Ocena IRC (N = 107)a	Ocena badacza (N = 158)b
Data graniczna dla zbierania danych	30 kwietnia 2015 r.	10 czerwca 2016 r.
ORR, %	79	77
(95%CI)	(70,5, 86,6)	(69,9, 83,5)
CR + CRi, %	7	18
nPR, %	3	6
PR, %	69	53
DOR, miesiące, mediana (95% CI)	NR	27,5 (26,5, NR)
PFS, % (95% CI)
Estymacja po 12	72 (61,8, 79,8)	77 (69,1, 82,6)
miesiącach
Estymacja po 24	NA	52 (43, 61)
miesiącach
PFS, miesiące, mediana (95% CI)	NR	27,2 (21,9, NR)
TTR, miesiące, mediana (zakres)	0,8 (0,1-8,1)	1,0 (0,5-4,4)
aU jednego pacjenta nie występowała delecja w obszarze 17p.bW tym 51 dodatkowych pacjentów z kohorty rozszerzenia badania bezpieczeństwa stosowania.CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja; CRi (ang. complete remission with incomplete marrow recovery) = całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku; DOR (ang. duration of response) = czas utrzymywania się odpowiedzi; IRC (ang. independent review committee) = niezależna komisja weryfikacyjna; nPR (ang. nodular PR) = PR z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku; NA (ang. not available) = niedostępne; NR (ang. not reached) = nie osiągnięto; ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi; PFS (ang. progression-free survival) = przeżycie wolne od progresji choroby; PR (ang. partial remission) = częściowa remisja; TTR (ang. time to firstresponse) = czas do pierwszej odpowiedzi.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Minimalną chorobę resztkową (ang . minimal residual disease , MRD) oceniano metodą cytometrii przepływowej u 93 ze 158 pacjentów leczonych wenetoklaksem, którzy osiągnęli CR, CRi lub PR z ograniczoną pozostałą chorobą. Nieobecność MRD definiowano jako wynik poniżej 0,0001 (<1 komórka PBL na 10 4 leukocytów w próbce). Dwadzieścia siedem procent (42/158) pacjentów miało ujemny wynik badania na obecność MRD w krwi obwodowej, w tym 16 pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność MRD również w szpiku kostnym. Wenetoklaks w monoterapii w leczeniu pacjentów z PBL, u których nie powiodło się leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B – badanie M14-032 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu u pacjentów z PBL, którzy byli wcześniej leczeni bez powodzenia ibrutynibem lub idelalizybem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym badaniu klinicznym II fazy (M14-032). Pacjenci otrzymywali wenetoklaks zgodnie z zalecanym schematem miareczkowania dawki.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kontynuowali stosowanie wenetoklaksu 400 mg raz na dobę do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W granicznym dniu dla zbierania danych (26 lipca 2017 r.), w badaniu uczestniczyło i było leczonych wenetoklaksem 127 pacjentów. Z tej liczby, 91 pacjentów otrzymało uprzednio leczenie ibrutynibem (Ramię A) i 36 otrzymało uprzednio leczenie idelalizybem (Ramię B). Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: 28 do 85 lat), mężczyźni stanowili 70%, 92% pacjentów było rasy białej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 8,3 lat (zakres: 0,3 do 18,5 lat; N=96). Aberracjami chromosomowymi były delecja w obszarze 11q (34%, 43/127), delecja w obszarze 17p (40%, 50/126), mutacja TP53 (38%, 26/68) i niezmutowany fragment IgVH (78%, 72/92). Wyjściowo, 41% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm i 31%, ALC ≥25 x 10 9 /l.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby stosowanego wcześniej leczenia onkologicznego wynosiła 4 (zakres: 1 do 15) u pacjentów leczonych ibrutynibem oraz 3 (zakres: 1 do 11) u pacjentów leczonych idelalizybem. Ogółem 65% pacjentów otrzymało uprzednio analog nukleozydowy, 86% rytuksymab, 39% inne przeciwciała monoklonalne i 72% lek alkilujący (w tym 41% bendamustynę). W czasie oceny, mediana czasu trwania leczenia wenetoklaksem wynosiła 14,3 miesięcy (zakres: 0,1 do 31,4 miesięcy). Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR zgodnie z zaktualizowanymi przez IWCLL wytycznymi NCI-WG. Oceny odpowiedzi na leczenie dokonywano po 8 i 24 tygodniach, a następnie co 12 tygodni. Tabela 13: Wyniki skuteczności oceniane przez badacza u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B (badanie M14-032).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Ramię A (niepowodzenie leczenia ibrutynibem)(N = 91)	Ramię B (niepowodzenie leczenia idelalizybem)(N = 36)	Łącznie (N = 127)
ORR, %(95% CI)	65(54,1, 74,6)	67(49,0, 81,4)	65(56,4, 73,6)
CR + CRi, %	10	11	10
nPR, %	3	0	2
PR, %	52	56	53
PFS, % (95% CI)Estymacja po 12 miesiącach Estymacja po 24miesiącach	75 (64,7,83,2)51 (36,3, 63,9)	80 (63,1, 90,1)61 (39,6, 77,4)	77 (68,1, 83,4)54 (41,8, 64,6)
PFS, miesiące, mediana (95% CI)	25 (19,2, NR)	NR (16,4, NR)	25 (19,6, NR)
OS, % (95% CI)Estymacja po 12 miesiącach	91 (82,8, 95,4)	94,2 (78,6, 98,5)	92 (85,6, 95,6)
TTR, miesiące, mediana (zakres)	2,5 (1,6-14,9)	2,5 (1,6-8,1)	2,5 (1,6-14,9)
Status delecji w obszarze 17p i (lub) mutacji TP53ORR, % (95%, CI)
Tak	(n=28)61 (45,4, 74,9)	(n=7)58 (27,7, 84,8)	(n=35)60 (46,6, 73,0)
Nie	(n=31)69 (53,4, 81,8)	(n=17)71 (48,9, 87,4)	(n=48)70 (57,3, 80,1)
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja; CRi (ang. complete remission with incomplete marrow recovery) = całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku; nPR (ang. nodular PR) = PR z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku; NR (ang. not reached) = nie osiągnięto; ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi. OS (ang. overall survival) = całkowite przeżycie; PFS(ang. progression-free survival) = przeżycie wolne od progresji choroby; PR (ang. partial

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

remission ) = częściowa remisja; TTR (ang. time to first response ) = czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie. Dane dotyczące skuteczności dodatkowo oceniała IRC wykazując łączny ORR wynoszący 70% (Ramię A: 70%; Ramię B: 69%). Jeden pacjent (niepowodzenie leczenia ibrutynibem) osiągnął CRi. ORR dla pacjentów z delecją w obszarze 17p i (lub) mutacją TP53 wynosił 72% (33/46) (95% CI: 56,5, 84,0) w Ramieniu A i 67% (8/12) (95% CI: 34,9, 90,1) w Ramieniu B. Dla pacjentów bez delecji w obszarze 17p i (lub) mutacji TP53 , ORR wynosił 69% (31/45) (95% CI: 53,4, 81,8) w Ramieniu A i 71% (17/24) (95% CI: 48,9, 87,4) w Ramieniu B. Nie osiągnięto mediany OS i DOR, gdy mediana czasu obserwacji wynosiła około 14,3 miesięcy w Ramieniu A i 14,7 miesięcy w Ramieniu B. Dwadzieścia pięć procent (32/127) pacjentów miało ujemny wynik badania na obecność MRD w krwi obwodowej, w tym 8 pacjentów również ujemny wynik badania na obecność MRD w szpiku kostnym.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostra białaczka szpikowa Wenetoklaks badano z udziałem dorosłych pacjentów w wieku ≥75 lat albo z chorobami współistniejącymi, które wykluczały stosowanie intensywnej chemioterapii indukcyjnej, w oparciu o co najmniej jedno z następujących kryteriów: stan sprawności wg skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group , ECOG) 2–3 w punkcie początkowym, ciężka współistniejąca choroba serca albo płuc, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, klirens kreatyniny (CrCl) <45 ml/min albo inna choroba współistniejąca. Wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS – badanie M15-656 (VIALE-A) VIALE-A było randomizowanym (2:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną u pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VIALE-A pacjenci zakończyli 3-dniowy schemat codziennego miareczkowania dawki do osiągnięcia docelowej dawki 400 mg raz na dobę w pierwszym 28-dniowym cyklu leczenia (patrz punkt 4.2) i następnie w kolejnych cyklach otrzymywali wenetoklaks 400 mg doustnie raz na dobę. Azacytydyna w dawce 75 mg/m 2 pc. dożylnie lub podskórnie w dniach 1.-7. każdego 28-dniowego cyklu, począwszy od dnia 1. cyklu 1. Podczas miareczkowania pacjenci otrzymywali profilaktykę TLS oraz byli hospitalizowani w celu monitorowania. W przypadku stwierdzenia remisji określonej na podstawie oceny szpiku kostnego, definiowanej jako mniej niż 5% blastów białaczkowych z cytopenią stopnia 4 po zakończeniu cyklu 1 leczenia, zaprzestano podawanie wenetoklaksu albo placebo na 14 dni albo do momentu osiągnięcia ANC ≥500/mikrolitr i liczby płytek krwi ≥50 × 10 3 /mikrolitr.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z chorobą oporną na leczenie po zakończeniu cyklu 1 przeprowadzono ocenę szpiku kostnego po zakończeniu cyklu 2 albo 3 oraz według wskazań klinicznych. Po przerwaniu leczenia podawanie azacytydyny wznawiano w tym samym dniu, co podawanie placebo albo wenetoklaksu (patrz punkt 4.2). W badaniu klinicznym wprowadzono obniżenie dawki azacytydyny w celu kontrolowania toksyczności hematologicznej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego azacytydyna). Pacjenci kontynuowali leczenie w cyklach do momentu wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Łącznie 431 pacjentów poddano randomizacji: 286 do ramienia wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną i 145 do ramienia placebo w skojarzeniu z azacytydyną. Początkowa charakterystyka demograficzna i cechy charakterystyczne choroby były podobne w ramieniu wenetoklaks z azacytydyną i w ramieniu placebo z azacytydyną Ogółem mediana wieku wynosiła 76 lat (zakres: od 49 do 91 lat), 76% pacjentów było rasy białej, 60% stanowili mężczyźni, a stan sprawności wg skali ECOG w punkcie początkowym wynosił 0 albo 1 u 55% pacjentów, 2 u 40% pacjentów i 3 u 5% pacjentów.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

75% pacjentów miało OBS de novo , a 25% wtórną OBS. W punkcie początkowym 29% pacjentów miało odsetek blastów w szpiku kostnym <30%, a 22% pacjentów odsetek blastów w szpiku kostnym ≥30% do <50%, a u 49% pacjentów ≥50%. Pośrednie lub niekorzystne ryzyko cytogenetyczne stwierdzono odpowiednio u 63% i 37% pacjentów. Zidentyfikowano następujące mutacje: mutacje TP53 u 21% (52/249), mutację IDH1 i (lub) IDH2 u 24% (89/372), IDH1 u 9% (34/372), IDH2 u 16% (58/372), FLT3 u 16% (51/314) oraz NPM1 u 18% (44/249). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania dotyczącymi skuteczności były przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS) mierzone od daty randomizacji do zgonu z każdej przyczyny oraz złożony odsetek CR (całkowita remisja + całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną [CR+CRi]). Ogółem mediana długości okresu obserwacji w czasie analizy wynosiła 20,5 miesiąca (zakres: <0,1 do 30,7 miesiąca).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie wenetoklaksu z azacytydyną wykazało obniżenie ryzyka zgonu o 34% w porównaniu ze skojarzeniem placebo z azacytydyną (p<0,001). Wyniki przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14: Wyniki badania VIALE-A dotyczące skuteczności

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks + azacytydyna	Placebo + azacytydyna
Przeżycie całkowitea	(N=286)	(N=145)
Liczba zdarzeń n (%)	161 (56)	109 (75)
Mediana czasu przeżycia,	14,7	9,6
miesiące
(95% CI)	(11,9, 18,7)	(7,4, 12,7)
Współczynnik ryzykab	0,66
(95% CI)	(0,52, 0,85)
Wartość pb	<0,001
Odsetek CR+CRic	(N=147)	(N=79)_
n (%)	96 (65)	20 (25)
(95% CI)	(57, 73)	(16, 36)
Wartość pd	<0,001
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja, definiowana jako bezwzględna liczba neutrofili >1000/mikrolitr, liczba płytek krwi>100 000/mikrolitr, uniezależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych oraz obecność <5% blastów w szpiku kostnym. Brak blastów we krwi obwodowej oraz blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej; CRi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery)= całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną krwi obwodowej.aEstymator Kaplana-Meiera podczas przeprowadzania drugiej analizy pośredniej (data odcięcia danych: 4 stycznia 2020 r.).bEstymacja współczynnika ryzyka (wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną vs placebow skojarzeniu z azacytydyną) oparta na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą nieprawidłowości cytogenetyczne (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) oraz wiek (18 do <75, ≥75) przypisane przy randomizacji; wartość p oparta na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją według tych samych czynników.cOdsetek CR+CRi w ramach planowanej analizy okresowej uwzględniającej pierwszych 226 poddanych randomizacji pacjentów z 6- miesięcznym okresem obserwacji w czasie pierwszej analizy okresowej (data graniczna zbierania danych 1 październik 2018 r.).dWartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku (18 do <75,≥75) i ryzyka cytogenetycznego (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisanego przy randomizacji.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem CZAS (MIESIĄCE)

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PRAWDOPODOBIEŃST WO BRAKU Rycina 5: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca przeżycie całkowite w badaniu VIALE-A (MIESIĄCE) Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dla skuteczności przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15: Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu VIALE-A

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wenetoklaks + azacytydyna N=286	Placebo + azacytydyna N=145
Odsetek CR
n (%)	105 (37)	26 (18)
(95% CI)	(31, 43)	(12, 25)
Wartość pa	<0,001
Mediana DORb, miesiące	17,5	13,3
(95% CI)	(15,3, -)	(8,5, 17,6)
Odsetek CR+CRi
n (%)	190 (66)	41 (28)
(95% CI)	(61, 72)	(21, 36)
Mediana DORb, miesiące	17,5	13,4
(95% CI)	(13,6, -)	(5,8, 15,5)
Odsetek CR+CRi do momentu
rozpoczęcia cyklu 2, n (%)	124 (43)	11 (8)
(95% CI)	(38, 49)	(4, 13)
Wartość pa	<0,001
Odsetek pacjentów uniezależnionych
od przetoczeń płytek krwi
n (%)	196 (69)	72 (50)
(95% CI)	(63, 74)	(41, 58)
Wartość pa	<0,001
Odsetek pacjentów uniezależnionych
od przetoczeń krwinek czerwonych
n (%)	171 (60)	51 (35)
(95% CI)	(54, 66)	(27, 44)
Wartość pa	<0,001

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi CR+CRi z odpowiedzią MRDdn (% ) (95% CI)Wartość pa	67 (23)(19, 29)	11 (8)(4, 13)
<0,001
Czas przeżycia wolny od zdarzeń Liczba zdarzeń, n (%) Mediana EFSe, miesiące (95% CI)Współczynnik ryzyka (95% CI)c Wartość pc	191 (67)9,8(8,4, 11,8)	122 (84)7,0(5,6, 9,5)
0,63 (0,50, 0,80)<0,001
CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną krwi obwodowej; DOR (ang. duration of response) = czas utrzymania się odpowiedzi; EFS = czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival); MRD(ang. minimal/ measurable residual disease) = minimalna/mierzalna choroba resztkowa; n = liczba odpowiedzi lub liczba zdarzeń; – = nie osiągnięto.CR (całkowita remisja), definiowana jako bezwzględna liczba neutrofili >1000/mikrolitr, liczba płytek krwi >100 000/mikrolitr, uniezależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych oraz obecność<5% blastów w szpiku kostnym. Brak blastów we krwi obwodowej oraz blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej.Uniezależnienie się od przetoczeń definiowano jako trwający co najmniej 56 kolejnych dni (≥56 dni) okres bez przetoczeń po pierwszej dawce leku stosowanego w badaniu oraz podczas przyjmowania lub przed przyjęciem ostatniej dawki leku stosowanego w badaniu + 30 dni, lubprzed nawrotem albo progresją choroby, albo przed rozpoczęciem kolejnej terapii, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.aWartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku (18 do <75,≥75) i ryzyka cytogenetycznego (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisanego przy randomizacji.bDOR (czas utrzymania się odpowiedzi) zdefiniowano jako czas od pierwszej odpowiedzi CR dla DOR CR, od pierwszej odpowiedzi CR lub CRi w przypadku DOR CR+CRi, do pierwszej daty potwierdzonego nawrotu zmian w morfologii, potwierdzonej progresji choroby albo zgonuz powodu progresji choroby, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej. Medianę DOR oblicza się na podstawie estymatora Kaplana-Meiera.cEstymacja współczynnika ryzyka (wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną vs placebow skojarzeniu z azacytydyną) oparta na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą wiek (18 do <75, ≥75) oraz nieprawidłowości cytogenetyczne (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisane przy randomizacji; wartość p oparta na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją według tych samych czynników.dOdsetek odpowiedzi CR+CRi i MRD definiuje się jako % pacjentów, którzy uzyskali CR lub CRi oraz wykazujących odpowiedź MRD <10-3 blastów w szpiku kostnym na podstawie standaryzowanego, przeprowadzonego centralnie badania metodą wielokolorowej cytometrii przepływowej.eEstymator Kaplana-Meiera.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów z mutacją FLT3 odsetki CR+CRi wynosiły 72% (21/29; [95% CI: 53, 87]) i 36% (8/22; [95% CI: 17, 59]) odpowiednio w ramieniu wenetoklaks + azacytydyna oraz w ramieniu placebo + azacytydyna (p=0,021). Wśród pacjentów z mutacjami IDH1/IDH2 odsetki CR+CRi wynosiły 75% (46/61; [95% CI: 63, 86]) i 11% (3/28; [95% CI: 2, 28]) odpowiednio w ramieniu wenetoklaks + azacytydyna oraz w ramieniu placebo + azacytydyna (p<0,001). Wśród pacjentów wymagających przetoczeń krwinek czerwonych w punkcie początkowym i leczonych wenetoklaksem + azacytydyną, 49% (71/144) stało się uniezależnionych od przetoczeń. Wśród pacjentów wymagających przetoczeń płytek krwi w punkcie początkowym i leczonych wenetoklaksem + azacytydyną 50% (34/68) uzyskało niezależność od przetoczeń. Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi CR lub CRi wyniosła 1,3 miesiąca (zakres: 0,6 do 9,9 miesiąca) w przypadku leczenia wenetoklaksem + azacytydyną.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do najlepszej odpowiedzi CR albo CRi wyniosła 2,3 miesiąca (zakres: 0,6 do 24,5 miesiąca). Rycina 6: Wykres drzewkowy dotyczący całkowitego przeżycia według podgrup w badaniu VIALE-A

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

– = nie osiągnięto. Dla określonego wcześniej drugorzędowego punktu końcowego dotyczącego OS w podgrupie z mutacją IDH1/2 , p<0,0001 (logarytmiczny test rang bez stratyfikacji). Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio , HR) bez stratyfikacji przedstawiono na osi X w skali logarytmicznej. Wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS – M14-358 Badanie M14-358 było nierandomizowanym badaniem klinicznym fazy 1/2 wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną (n=84) lub decytabiną (n=31) u pacjentów z nowo rozpoznaną OBS, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii. Pacjenci otrzymywali wenetoklaks z codziennym miareczkowaniem dawki, aż do docelowej dawki wynoszącej 400 mg raz na dobę. Podawanie azacytydyny w badaniu M14-358 było podobne do tego w randomizowanym badaniu VIALE-A. Decytabina była podawana w dawce 20 mg/m 2 pc. dożylnie w dniach 1-5 każdego 28- dniowego cyklu począwszy od dnia 1. cyklu 1.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji wynosiła 40,4 miesiąca (zakres: 0,7 do 42,7 miesiąca) dla wenetoklaksu + decytabiny. Mediana wieku pacjentów leczonych wenetoklaksem + decytabiną wynosiła 72 lata (zakres: 65- 86 lat); 87% pacjentów było rasy białej, 48% stanowili mężczyźni, a 87% miało wynik oceny w skali ECOG wynoszący 0 albo 1. Odsetek CR+CRi wynosił 74% (95% CI: 55, 88) w skojarzeniu z decytabiną. Pacjenci w podeszłym wieku Ze 194 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, którzy otrzymali wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem, 50% było w wieku 50 lat lub starszych. Ze 107 pacjentów, u których oceniano skuteczność leczenia w badaniu M13-982, 57% było w wieku 65 lat lub starszych. Ze 127 pacjentów, u których oceniano skuteczność leczenia w badaniu M14-032, 58 % było w wieku 65 lat lub starszych. Z 352 pacjentów, u których oceniano bezpieczeństwo w 3 badaniach otwartych stosowania w monoterapii, 57% było w wieku 65 lat lub starszych.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z 283 pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS leczonych w badaniu klinicznym VIALE-A (ramię wenetoklaks + azacytydyna) 96% było w wieku ≥65 lat, a 60% było w wieku ≥75 lat. Spośród 31 pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z decytabiną w badaniu klinicznym M14-358 100% było w wieku ≥65 lat, a 26% było w wieku ≥75 lat. Nie obserwowano mających znaczenie kliniczne różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między starszymi i młodszymi pacjentami w badaniach leczenia skojarzonego oraz stosowania w monoterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Venclyxto we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu PBL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Venclyxto w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu OBS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wielokrotnym podaniu doustnym maksymalne stężenie wenetoklaksu w osoczu osiągnięto 5-8 godzin po podaniu dawki. Wartość AUC wenetoklaksu w stanie stacjonarnym zwiększała się proporcjonalnie w zakresie dawki 150-800 mg. W warunkach spożywania posiłków o małej zawartości tłuszczu, średnia (± odchylenie standardowe) wartość C max wenetoklaksu w stanie stacjonarnym wynosiła 2,1 ± 1,1 μg/ml, a AUC 24 32,8 ± 16,9 μg • h/ml, gdy stosowano dawkę 400 mg raz na dobę. Wpływ pokarmu Podanie z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks około 3,4-krotnie, a podanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks od 5,1 do 5,3-krotnie w porównaniu do podawania na czczo. Zaleca się podawanie wenetoklaksu podczas posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Wenetoklaks w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego, a niezwiązana frakcja w osoczu stanowi <0,01 w zakresie stężeń mikromolowych 1-30 (0,87-26 μg/ml). Stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu wynosił średnio 0,57. Pozorna objętość dystrybucji (Vd SS /F) wenetoklaksu oceniana w populacji pacjentów wynosiła od 256 – 321 l. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. M27 zidentyfikowano jako główny metabolit w osoczu o działaniu hamującym Bcl-2, które in vitro jest co najmniej 58-krotnie mniejsze niż wenetoklaksu . Badania interakcji in vitro Podawanie w skojarzeniu z substratami CYP i UGT Badania in vitro wskazały, że wenetoklaks w istotnych klinicznie stężeniach nie jest inhibitorem lub induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wenetoklaks jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro , ale nie przewiduje się, aby powodował istotne klinicznie hamowanie. Wenetoklaks nie jest inhibitorem UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Podawanie w skojarzeniu z substratami/inhibitorami nośników Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP oraz inhibitorem P-gp i BCRP i słabym inhibitorem OATP1B1 in vitro (patrz punkt 4.5). Nie oczekuje się, aby wenetoklaks w istotnych klinicznie stężeniach hamował OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Eliminacja Zgodnie z oceną populacyjną okres półtrwania wenetoklaksu w końcowej fazie eliminacji wynosił w przybliżeniu 26 godzin. Wenetoklaks wykazuje minimalną kumulację ze współczynnikiem kumulacji 1,30-1,44. Po pojedynczym podaniu doustnym 200 mg wenetoklaksu znakowanego 14. C zdrowym osobom, >99,9% dawki odzyskano z kału, a <0,1% dawki zostało wydalone z moczem w ciągu 9 dni.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wenetoklaks w postaci niezmienionej wydalony z kałem stanowił 20,8% podanej dawki radioaktywnej. Farmakokinetyka wenetoklaksu nie ulega zmianie w czasie. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, którą objęto 321 osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥60 i <90 ml/min), 219 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥30 i <60 ml/min), 5 osób z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCl ≥15 i <30 ml/min), oraz 224 osoby z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), ekspozycja na wenetoklaks u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była podobna do stwierdzonej u osób z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki wenetoklaksu u osób z CrCl <15 ml/min lub u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, którą objęto 74 osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz 442 osoby z prawidłową czynnością wątroby, ekspozycja na wenetoklaks była podobna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby definiowano jako prawidłowe stężenie całkowitej bilirubiny i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > górnej granicy normy (GGN) lub stężenie całkowitej bilirubiny >1,0 do 1,5 x GGN, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby jako stężenie całkowitej bilirubiny >1,5 do 3,0 x GGN i ciężkie zaburzenia czynności wątroby jako stężenie całkowitej bilirubiny >3,0 x GGN.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu stosowania w zaburzeniach czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wenetoklaksu wartości C max i AUC wenetoklaksu u osób z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa- Pugha; n = 6) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha; n = 6) zaburzeniami czynności wątroby były podobne do wartości u osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha; n = 5), średnia wartość C max wenetoklaksu była zbliżona do średniej u osób z prawidłową czynnością wątroby, ale AUC inf wenetoklaksu był średnio 2,7-krotnie wyższy (zakres: bez zmian do 5-krotnie wyższy) niż AUC inf wenetoklaksu u osób z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Wpływ wieku, płci, masy ciała i rasy Zgodnie z populacyjnymi analizami farmakokinetycznymi wiek, płeć i masa ciała nie mają wpływu na klirens wenetoklaksu. Narażenie jest o 67% większe u uczestników rasy azjatyckiej niż u uczestników innych ras.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnicy tej nie uznaje się za klinicznie istotną.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Do działań toksycznych wenetoklaksu obserwowanych na zwierzętach zaliczano zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów i masy czerwonych krwinek. Obydwa efekty były odwracalne po zaprzestaniu podawania wenetoklaksu i regeneracja limfocytów następowała 18 tygodni po leczeniu. Lek wpływał zarówno na komórki B, jak i komórki T, ale najbardziej istotne zmniejszenie liczby dotyczyło komórek B. Wenetoklaks powodował również martwicę pojedynczych komórek w różnych tkankach, w tym w pęcherzyku żółciowym i egzokrynnej części trzustki, bez dowodów na zaburzenie integralności tkanek lub zaburzenia czynności narządów. Nasilenie tych zmian było minimalne do łagodnego. Wenetoklaks po około 3 miesiącach codziennego podawania psom powodował postępujące białe przebarwienie sierści spowodowane utratą barwnika melaniny we włosach.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze/genotoksyczne Wenetoklaks i główny metabolit u ludzi M27 nie wykazały działania rakotwórczego w trwającym 6 miesięcy badaniu działania rakotwórczego u transgenicznych myszy (Tg.rasH2), gdy podawane doustnie dawki wenetoklaksu wynosiły do 400 mg/kg/dobę, a stężenie M27 było na poziomie uzyskanym po podaniu dawki pojedynczej 250 mg/kg/dobę. Marginesy ekspozycji (AUC) w stosunku do wartości AUC osiąganej klinicznie w związku ze stosowaniem dawki 400 mg/dobę były w przybliżeniu 2 razy większe dla wenetoklaksu i 5,8 razy większe dla M27. Wenetoklaks nie był genotoksyczny w teście mutagenności bakteryjnej, teście aberracji chromosomowych in vitro oraz teście mikrojąderkowym in vivo u myszy. Metabolit M27 nie wykazał działania genotoksycznego w testach mutagenności bakteryjnej i aberracji chromosomowych. Działanie toksyczne na rozrodczość Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach płodności i wczesnego rozwoju zarodka przeprowadzonych u samców i samic myszy.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na jądra (utrata komórek zarodkowych) zaobserwowano w ogólnych badaniach toksyczności u psów, w związku z narażeniem 0,5 do 18 razy większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400 mg. Nie wykazano odwracalności tej zmiany. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u myszy podawanie wenetoklaksu wiązało się ze zwiększeniem utraty zarodków po zagnieżdżeniu oraz ze zmniejszeniem masy ciała płodów w związku z narażeniem 1,1 razy większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400 mg. Główny metabolit u ludzi M27 był powiązany z utratą zarodków po zagnieżdżeniu i resorpcją w związku z narażeniem około 9-krotnie większym od wyrażonego AUC narażenia na M27 u ludzi, gdy stosowano wenetoklaks w dawce 400 mg. U królików wenetoklaks miał działanie toksyczne u matek, ale nie u płodów w związku z narażeniem 0,1 większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400 mg.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii)) Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii)) Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Venclyxto 100 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii)) Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Venclyxto 10 mg tabletki powlekane 2 lata Venclyxto 50 mg tabletki powlekane 2 lata Venclyxto 100 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Venclyxto tabletki powlekane dostarczany jest w blistrach z PVC/PE/PCTFE zamkniętych folią aluminiową zawierających 1, 2 lub 4 tabletki powlekane. Venclyxto 10 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane dostarczane są w pudełkach tekturowych zawierających 10 lub 14 tabletek (w blistrach po 2 tabletki). Venclyxto 50 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane dostarczane są w pudełkach tekturowych zawierających 5 lub 7 tabletek (w blistrach po 1 tabletce). Venclyxto 100 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane dostarczane są w pudełkach tekturowych zawierających 7 (w blistrach po 1 tabletce) lub 14 tabletek (w blistrach po 2 tabletki), lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym 112 tabletek [4 x 28 tabletek (w blistrach po 4 tabletki)].

CHPL leku Venclyxto, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMBRUVICA 140 mg kapsułki twarde. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg ibrutynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Biała nieprzezroczysta, kapsułka twarda, o długości 22 mm, z czarnym nadrukiem “ibr 140 mg”.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt IMBRUVICA w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL ). Produkt IMBRUVICA w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL ) (patrz punkt 5.1). Produkt IMBRUVICA w monoterapii lub w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Produkt IMBRUVICA w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma (WM), którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, lub pacjentów leczonych po raz pierwszy, u których nie jest odpowiednie zastosowanie chemioimmunoterapii.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Chłoniak z komórek płaszcza Zalecana dawka w leczeniu MCL to 560 mg (cztery kapsułki) raz na dobę. Przewlekła białaczka limfocytowa i makroglobulinemia Waldenströma Zalecana dawka w leczeniu CLL w monoterapii jak i w terapii skojarzonej to 420 mg (trzy kapsułki) raz na dobę (szczegóły dotyczące schematu terapii skojarzonej patrz punkt 5.1). Zalecana dawka w leczeniu WM to 420 mg (trzy kapsułki) raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji przez pacjenta. Dostosowanie dawki Umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję na ibrutynib (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg raz na dobę (jedna kapsułka) w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg raz na dobę (jedna kapsułka) lub wstrzymać podawanie na okres do 7 dni w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy przerwać stosowanie produktu IMBRUVICA w razie wystąpienia jakichkolwiek nowych toksyczności niehematologicznych lub ich nasilenia do stopnia ≥ 3., neutropenii stopnia 3. lub większego z zakażeniem lub gorączką, lub toksyczności hematologicznych stopnia 4. Gdy objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub ustąpią, można wznowić leczenie produktem IMBRUVICA w dawce początkowej. W razie ponownego wystąpienia toksyczności, należy zmniejszyć dawkę raz na dobę o jedną kapsułkę (140 mg). W razie potrzeby można rozważyć kolejne zmniejszenie dawki o 140 mg. Jeśli toksyczności utrzymują się lub nawracają po dwóch zmniejszeniach dawki, należy odstawić ten produkt leczniczy. Zalecane modyfikacje dawki przedstawiono poniżej:

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Wystąpienie toksyczności	MCL modyfikacja dawki po ustąpieniu	CLL/WM modyfikacja dawki po ustąpieniu
Pierwsze	wznowić leczenie w dawce 560 mg nadobę	wznowić leczenie w dawce 420 mg nadobę
Drugie	wznowić leczenie w dawce 420 mg nadobę	wznowić leczenie w dawce 280 mg nadobę
Trzecie	wznowić leczenie w dawce 280 mg na dobę	wznowić leczenie w dawce 140 mg na dobę
Czwarte	odstawić produkt IMBRUVICA	odstawić produkt IMBRUVICA

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia przyjęcia dawki w odpowiednim czasie, należy przyjąć ją niezwłocznie tego samego dnia i kontynuować przyjmowanie następnego dnia według dotychczasowego schematu. Nie należy przyjmować dodatkowych kapsułek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano szczególnych badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych produktu IMBRUVICA leczono pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 30 ml/min). Należy utrzymywać nawodnienie i okresowo monitorować stężenie kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Produkt IMBRUVICA można podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) tylko gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności. Brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ibrutynib jest metabolizowany w wątrobie. W badaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dane wykazały zwiększenie ekspozycji na ibrutynib (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 280 mg na dobę (dwie kapsułki). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 140 mg na dobę (jedna kapsułka). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności produktu IMBRUVICA i w razie potrzeby zastosować się do wytycznych modyfikacji dawki.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się podawania produktu IMBRUVICA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Ciężkie choroby serca Do badań klinicznych produktu IMBRUVICA nie włączano pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu IMBRUVICA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt IMBRUVICA należy podawać doustnie raz na dobę popijając szklanką wody o tej samej porze każdego dnia. Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą i nie należy ich otwierać, łamać ani żuć. Nie wolno przyjmować produktu IMBRUVICA razem z sokiem grejpfrutowym lub gorzkimi pomarańczami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego jest przeciwskazane u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zdarzenia związane z krwawieniem Zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA, zarówno z małopłytkowością jak i bez małopłytkowości. Obejmowały one niewielkie zdarzenia krwotoczne takie jak uraz, krwawienie z nosa i wybroczyny; i duże zdarzenia krwotoczne, niektóre ze skutkiem śmiertelnym, obejmujące krwawienie z żołądka lub jelit, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiomocz. Pacjenci wymagający zastosowania warfaryny lub innych antagonistów witaminy K byli wykluczani z uczestnictwa w badaniach fazy 2 i 3 produktu IMBRUVICA. Nie należy stosować warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z produktem IMBRUVICA. Należy unikać stosowania suplementów takich jak olej rybi i witamina E.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu IMBRUVICA u pacjentów wymagających innych leków przeciwzakrzepowych lub produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia i należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania terapii przeciwzakrzepowej. Nie badano pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną. Należy wstrzymać stosowanie produktu IMBRUVICA przez co najmniej 3 do 7 dni przed i po zabiegu chirurgicznym w zależności od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia. Leukostaza Stwierdzono kilka przypadków leukostazy u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA. Duża liczba krążących limfocytów (> 400 000/µl) może powodować zwiększone ryzyko. Należy rozważyć czasowe wstrzymanie podawania produktu IMBRUVICA. Należy dokładnie obserwować pacjentów. W razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające obejmujące nawodnienie i (lub) leczenie cytoredukcyjne.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano zakażenia (w tym posocznicę, posocznicę neutropeniczną, zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze). Niektóre z tych zakażeń skutkowały hospitalizacją i śmiercią. U większości pacjentów z zakażeniami prowadzącymi do zgonu stwierdzono neutropenię. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia gorączki, neutropenii i zakażenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne. Zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML), w tym zakończone zgonem po stosowaniu ibrutynibu podczas wcześniejszej lub jednoczenej terapii immunosupresyjnej. W diagnozie różnicowej należy rozważyć możliwość wystąpienia PML u pacjentów z nowymi neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi lub nasileniem istniejących.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzewania PML należy wykonać odpowiednie badania i przerwać leczenie do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć konsultację neurologiczną oraz przeprowadzenie badań diagnostycznych w kierunku PML w tym obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne. Cytopenie U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano związane z leczeniem cytopenie stopnia 3. lub 4. (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Należy badać morfologię krwi raz w miesiącu. Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Należy obserwować pacjentów czy nie występują objawy płucne wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc. W razie wystąpienia objawów należy przerwać stosowanie produktu IMBRUVICA i zastosować odpowiednie leczenie śródmiąższowej choroby płuc.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli objawy będą utrzymywać się należy ocenić ryzyko i korzyści terapii produktem IMBRUVICA i zastosować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki. Niemiarowość rytmu serca U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków i przypadki tachyarytmii komorowej. Przypadki migotania i trzepotania przedsionków zgłaszano szczególnie u pacjentów z sercowymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem, ostrymi zakażeniami i migotaniem przedsionków w wywiadzie. Należy okresowo badać wszystkich pacjentów w celu wykrycia niemiarowości rytmu serca. Pacjentów, u których wystąpią objawy niemiarowości lub duszność po raz pierwszy oraz zawroty głowy i omdlenia należy zdiagnozować klinicznie i w razie potrzeby wykonać elektrokardiogram (EKG). U pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe tachyarytmii komorowej, należy czasowo odstawić produkt IMBRUVICA i dokonać dokładnej oceny klinicznej korzyści do ryzyka przed ewentualnym wznowieniem leczenia.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniej występującym migotaniem przedsionków wymagających leczenia przeciwzakrzepowego, należy rozważyć alternatywne leczenie do produktu IMBRUVICA. U pacjentów, u których wystąpi migotanie przedsionków podczas terapii produktem IMBRUVICA należy dokonać szczegółowej oceny ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem oraz gdy nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia do produktu IMBRUVICA, należy rozważyć dokładnie kontrolowane leczenie przeciwzakrzepowe. Zespół rozpadu guza Podczas leczenia produktem IMBRUVICA stwierdzano występowanie zespołu rozpadu guza. Pacjentom z dużym obciążeniem nowotworem przed leczeniem zagraża wystąpienie zespołu rozpadu guza. Należy dokładnie obserwować pacjentów i stosować odpowiednie środki ostrożności. Rak skóry niebędący czerniakiem Raki skóry niebędące czerniakiem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA niż u pacjentów otrzymujących komparatory w zbiorczych porównawczych randomizowanych badaniach fazy 3.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia raka skóry niebędącego czerniakiem. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących produkt IMBRUVICA zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B. Przed rozpoczęciem leczenia produktem IMBRUVICA należy określić status wirusa WZW B. Pacjentów z pozytywnym wynikiem WZW B zaleca się konsultować ze specjalistą w leczeniu WZW B. Pacjentów z dodatnim wynikiem serologicznym WZW B zaleca się konsultować przed rozpoczęciem leczenia ze specjalistą chorób wątroby. Pacjenta należy obserwować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami, aby zapobiec reaktywacji wirusa WZW B. Interakcje lekowe Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z produktem IMBRUVICA może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na ibrutynib a tym samym zwiększyć ryzyko wystąpienia toksyczności.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na produkt IMBRUVICA a tym samym do braku skuteczności leczenia. Należy unikać, jeśli tylko to możliwe jednoczesnego stosowania produktu IMBRUVICA z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami/induktorami CYP3A4 a jednoczesne stosowanie należy rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają znacznie nad ryzykiem. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności produktu IMBRUVICA, jeśli musi być zastosowany inhibitor CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5). W przypadku konieczności stosowania induktora CYP3A4, należy uważnie monitorować pacjentów w celu wykrycia utraty skuteczności produktu IMBRUVICA. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania produktu IMBRUVICA (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ibrutynib jest metabolizowany głównie przy udziale cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Substancje, które mogą zwiększać stężenie ibrutynibu w osoczu Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu IMBRUVICA i produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na ibrutynib. Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, u 18 zdrowych osób będących na czczo, zwiększało ekspozycję (C max i AUC) ibrutynibu o odpowiednio 29- i 24-razy. Symulacje z zastosowaniem warunków na czczo sugerują, że silny inhibitor CYP3A4, klarytromycyna może zwiększać AUC ibrutynibu o 14 razy. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon i kobicystat).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem i istnieje konieczność zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg (jedna kapsułka) lub odstawić leczenie czasowo (na 7 dni lub mniej). Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i przestrzegać w razie potrzeby wytycznych modyfikacji dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Symulacje z zastosowaniem warunków na czczo sugerują, że umiarkowane inhibitory CYP3A4, diltiazem, erytromycyna i worykonazol mogą zwiększać AUC ibrutynibu o 5 do 9 razy. Należy unikać stosowania umiarkowanych inhibitorów (np. worykonazol, erytromycyna, amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil, amiodaron, dronedaron).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Jeśli istnieje konieczność zastosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg (jedna kapsułka) w trakcie stosowania inhibitora. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i przestrzegać wytycznych modyfikacji dawki, w razie potrzeby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Łagodne inhibitory CYP3A4 Symulacje z zastosowaniem odpowiednich klinicznie warunków na czczo sugerują, że umiarkowane inhibitory CYP3A4, azytromycyna i fluwoksamina mogą zwiększać AUC ibrutynibu o < 2 razy. Skojarzenie z łagodnymi inhibitorami nie wymaga zmiany dawkowania. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i w razie potrzeby przestrzegać wytycznych modyfikacji dawki. Jednocześnie podawany sok grejpfrutowy, zawierający inhibitory CYP3A4, u ośmiu zdrowych osób, zwiększał ekspozycję (C max i AUC) ibrutynibu o około odpowiednio 4- i 2-razy.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Należy unikać spożycia grejpfrutów i gorzkich pomarańczy podczas leczenia produktem IMBRUVICA, gdyż one zawierają umiarkowane inhibitory CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Substancje, które mogą zmniejszać stężenie ibrutynibu w osoczu Podawanie produktu IMBRUVICA z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenie ibrutynibu w osoczu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny na czczo, silnego CYP3A4 induktora, u 18 zdrowych osób zmniejszało ekspozycję (C max i AUC) na ibrutynib o odpowiednio 92 i 90%. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina) jest przeciwwskazane. W trakcie leczenia produktem IMBRUVICA nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca, gdyż mogą one zmniejszyć skuteczność terapii. Należy rozważyć zastosowanie innych leków z mniejszą indukcją CYP3A4.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem i wymagane jest leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia braku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.4). Łagodne induktory mogą być stosowane jednocześnie z produktem IMBRUVICA, jednakże należy obserwować pacjentów w celu wykrycia utraty skuteczności. Rozpuszczalność ibrutynibu jest zależna od pH, z mniejszą rozpuszczalnością w wyższym pH. Stwierdzano mniejsze C max u zdrowych osób, które przyjęły na czczo pojedynczą dawkę 560 mg ibrutynibu po przyjmowaniu 40 mg omeprazolu raz na dobę przez 5 dni (patrz punkt 5.2). Nie ma dowodów, by mniejsze C max miało znaczenie kliniczne, a produkty lecznicze podwyższające pH żołądka (np. inhibitory pompy protonowej) stosowano bez ograniczeń w podstawowych badaniach klinicznych. Leki których stężenia w osoczu mogą zmieniać się pod wpływem ibrutynibu Ibrutynib jest inhibitorem P-gp i białka oporności raka piersi (ang.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

breast cancer resistance protein , BCRP) w warunkach in vitro . W związku z brakiem dostępnych danych klinicznych dotyczących tej interakcji nie można wykluczyć hamowania jelitowego P-gp i BCRP po podaniu terapeutycznej dawki ibrutynibu. By zminimalizować możliwe interakcje w przewodzie pokarmowym, doustne substraty P- gp lub BCRP z wąskim indeksem terapeutycznym takie jak digoksyna czy metotreksat należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub po przyjęciu produktu IMBRUVICA. Ibrutynib może także hamować BCRP w wątrobie i zwiększać ekspozycję na leki, takie jak rozuwastatyna, które podlegają aktywnemu usuwaniu z komórek wątrobowych przy udziale BCRP. Według danych in vitro , ibrutynib jest słabym odwracalnym inhibitorem CYP3A4 na poziomie jelitowym i dlatego może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 wrażliwe na metabolizm CYP3A w jelitach. Brak danych klinicznych dotyczących tej interakcji.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ibrutynibu z podawanymi doustnie substratami CYP3A4 z wąskim indeksem terapeutycznym (takimi jak dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, cyklosporyna, syrolimus i takrolimus). Według danych in vitro , ibrutynib jest słabym induktorem CYP2B6 i może wpływać na ekspresję innych enzymów i transporterów sterowanych przez receptor konstytutywny androstanów (ang. constitutive androstane receptor , CAR), np. CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 i MRP2. Znaczenie kliniczne nie jest znane, lecz ekspozycja na substraty CYP2B6 (takie jak efawirenz i bupropion) oraz na koregulowane enzymy może zmniejszać się podczas jednoczesnego podawania z ibrutynibem.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja kobiet Na podstawie badań na zwierzętach, stwierdzono że produkt IMBRUVICA może być szkodliwy dla płodu, gdy jest podawany ciężarnym kobietom. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania produktu IMBRUVICA i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dlatego też, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcyjną podczas stosowania produktu IMBRUVICA i przez okres trzech miesięcy po zakończeniu leczenia. Nie ma obecnie danych dotyczących tego, czy ibrutynib może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, zatem kobiety stosujące metody hormonalne powinny dodatkowo zastosować drugą metodę mechaniczną. Ciąża Nie należy stosować produktu IMBRUVICA podczas ciąży. Brak danych dotyczących stosowania produktu IMBRUVICA u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ibrutynib lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków / niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem IMBRUVICA. Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność lub zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów po stosowaniu maksymalnych dawek 100 mg/kg/dobę (dawka równoważna u ludzi [Human Equivalent Dose, HED] 16 mg/kg/dobę) (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących wpływu ibrutynibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U niektórych pacjentów przyjmujących produkt IMBRUVICA zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię i należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa określono na podstawie zbiorczych danych z udziałem 981 pacjentów przyjmujących produkt IMBRUVICA w trzech badaniach klinicznych 2 fazy i czterech randomizowanych badaniach 3 fazy oraz raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu. Pacjenci leczeni na MCL w badaniach klinicznych otrzymywali produkt IMBRUVICA w dawce 560 mg raz na dobę a pacjenci leczeni na CLL lub WM w badaniach klinicznych otrzymywali produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg raz na dobę. Wszyscy pacjenci w badaniach klinicznych otrzymywali produkt IMBRUVICA do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji przez pacjenta. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były biegunka, neutropenia, krwotok (np. siniaki), bóle mięśniowo-szkieletowe, nudności, wysypka i gorączka. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3./ 4. (≥ 5%) były neutropenia, zapalenie płuc, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z nowotworami B-komórkowymi oraz działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z nowotworami B-komórkowymi †

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoriaczęstości (wszystkie stopnie)	Działanie niepożądane	Wszystkiestopnie (%)	Stopień≥ 3 (%)
Zakażenia i zarażenia	Bardzo często	Zapalenie płuc*#	16	10
pasożytnicze		Zakażenie górnych dróg	19	1
		oddechowych
		Zapalenie zatok*	11	1
		Zakażenie skóry*	10	3
	Często	Posocznica*#	4	4
		Zakażenie dróg moczowych	9	2
	Niezbyt często	Reaktywacja wirusa WZW B@	< 1	< 1
Nowotwory łagodne i	Często	Rak skóry niebędącyczerniakiem*Rak podstawnokomórkowy Rak kolczystokomórkowy	6	1
złośliwe (w tym torbiele i		3	< 1
polipy)		2	< 1
Zaburzenia krwi i układu	Bardzo często	Neutropenia	30	26
chłonnego		Małopłytkowość	20	10
	Często	Neutropenia z gorączką	5	5
		Leukocytoza	2	1
		Limfocytoza	2	1
	Niezbyt często	Leukostaza	< 1	< 1
Zaburzenia układuimmunologicznego	Często	Śródmiąższowa choroba płuc*,#,a	2	< 1
Zaburzenia metabolizmu i	Często	Zespół rozpadu guzaa	1	1
odżywiania		Hiperurykemia	7	2
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Ból głowy	13	1
Często	Zawroty głowy	9	0
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźne widzenie	7	0
Zaburzenia serca	Często	Migotanie przedsionków	6	3
		Tachyarytmia komorowa*b	1	0
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Krwotok*#	30	1
		Siniaczenie*	22	< 1
	Często	Krwiak podtwardówkowy#Krwawienie z nosa WybroczynyNadciśnienie*	1	1
		8	< 1
		7	0
		10	4

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka WymiotyZapalenie jamy ustnej * NudnościZaparcia	4114132716	3< 111< 1
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Częstość nieznana	Niewydolność wątroby*,a	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka*	22	2
Często	Pokrzywkaa RumieńaŁamliwość paznokci a	122	< 100
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy a	< 1	< 1
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsonaa	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów Skurcze mięśnioweBól mięśniowo-szkieletowy*	121428	1< 13
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Bardzo często	GorączkaObrzęk obwodowy	2014	21

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

† Częstości zaokrąglono do najbliższej liczby całkowitej. * Obejmuje wiele terminów działań niepożądanych. # W tym przypadki śmiertelne. @ Zastosowano termin niższego rzędu (Lower level term – LLT). a Raporty spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu. b Częstość obliczono na podstawie danych z badań klinicznych monoterapii. Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych Z 981 pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA z powodu nowotworów B-komórkowych, 5% pacjentów przerwało leczenie głównie z powodu działań niepożądanych. Obejmowały one zapalenie płuc, migotanie przedsionków i krwotok. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u około 5% pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Z 981 pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA, 62% pacjentów miało co najmniej 65 lat. Zapalenie płuc stopnia 3. lub wyższego występowało częściej u osób w podeszłym wieku leczonych produktem IMBRUVICA (13% pacjentów w wieku co najmniej 65 lat vs.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

7% u pacjentów poniżej 65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania produktu IMBRUVICA są ograniczone. Nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki w badaniu fazy 1, w którym pacjenci otrzymywali do 12,5 mg/kg/dobę (1400 mg/dobę). W odrębnym badaniu u jednego zdrowego osobnika otrzymującego dawkę 1680 mg wystąpiło odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych stopnia 4 [aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)]. Nie ma specyficznego antidotum na produkt IMBRUVICA. Pacjentów, którzy przyjęli dawkę większą niż zalecana należy dokładnie obserwować i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, Kod ATC: L01XE27. Mechanizm działania Ibrutynib jest silnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Ibrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową (Cys-481) w czynnym miejscu BTK, prowadząc do trwałego zahamowania aktywności enzymatycznej BTK. BTK, członek rodziny kinaz Tec, jest ważną cząsteczką sygnałową BCR (ang. B-cell antigen receptor ) i szlaków receptorowych cytokin. Szlak BCR bierze udział w patogenezie kilku nowotworów złośliwych z komórek B, w tym MCL, chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (ang. DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma ), chłoniaka grudkowego i CLL. Kluczowa rola BTK w przekazywaniu sygnałów przez receptory powierzchniowe komórek B skutkuje pobudzeniem szlaków niezbędnych do komunikacji chemotaksji i adhezji komórek B.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania niekliniczne wykazały, że ibrutynib skutecznie hamuje złośliwą proliferację komórek B i przeżycie in vivo oraz migrację komórek i adhezję substratu in vitro . Limfocytoza U około 3/4 pacjentów z CLL leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano po rozpoczęciu terapii odwracalne zwiększenie liczby limfocytów (np. ≥ 50% zwiększenie od wartości początkowych i całkowitej liczby > 5000/µl), często związane ze zmniejszeniem limfadenopatii. To działanie było także stwierdzane u około 1/3 pacjentów z nawrotowym lub opornym MCL, leczonych produktem IMBRUVICA. Stwierdzano, że limfocytoza jest działaniem farmakodynamicznym i nie należy rozpatrywać jej jako progresji choroby przy nieobecności innych danych klinicznych. W obu typach choroby, limfocytoza zwykle występuje w pierwszym miesiącu stosowania produktu IMBRUVICA i zwykle ustępuje z czasem (mediana 8,0 tygodni u pacjentów z MCL i 14 tygodni u pacjentów z CLL).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U niektórych pacjentów stwierdzano istotne zwiększenie liczby krążących limfocytów (np. > 400 000/µl). Nie stwierdzano limfocytozy u pacjentów z WM leczonych produktem IMBRUVICA. Wpływ na odstęp QT/QTc i elektrofizjologię serca Wpływ ibrutynibu na odstęp QTc oceniano u 20 zdrowych mężczyzn i kobiet w randomizowanym podwójnie zaślepionym badaniu QT z kontrolami placebo i pozytywną. Po podaniu dawki 1680 mg, większej niż dawka terapeutyczna, ibrutynib nie wydłużał odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie. Największy skok 2-stronnego 90% CI z punktu wyjścia dostosowanych średnich różnic między ibrutynibem a placebo był mniejszy od 10 ms. W tym samym badaniu stwierdzono zależne od stężenia skrócenie odstępu QTc (-5,3 ms [90% CI: -9,4; -1,1] przy C max wynoszącym 719 ng/ml po podaniu dawki 1680 mg, większej od dawki terapeutycznej).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Chłoniak z komórek płaszcza Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z nawracającym i lekoopornym MCL oceniano u 111 pacjentów w jednym otwartym wieloośrodkowym badaniu fazy 2 (PCYC-1104-CA). Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres: 40 do 84 lat), 77% było mężczyzn a 92% było rasy kaukaskiej. Do badania nie włączano pacjentów ze stanem sprawności wg ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) wynoszącym 3 lub więcej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 42 miesiące, a mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres od 1 do 5 terapii), w tym 35% z wcześniejszą wysokodawkową chemioterapią, 43% z wcześniej stosowanym bortezomibem, 24% z wcześniej stosowanym lenalidomidem, a 11% z wcześniejszym autologicznym lub allogenicznym przeszczepieniem komórek szpiku. Wyjściowo, 39% pacjentów miało zmiany (≥ 5 cm) tzw. bulky disease , 49% miało punktację wysokiego ryzyka wg MIPI (ang.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Simplified MCL International Prognostic Index ), a 72% miało zaawansowaną chorobę (lokalizacja pozawęzłowa i (lub) zajęcie szpiku) w czasie wizyty przesiewowej. Produkt IMBRUVICA podawano doustnie w dawce 560 mg raz na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Odpowiedź guza oceniano zgodnie ze zaktualizowanymi kryteriami IWG (ang. International Working Group ) dla chłoniaków nieziarniczych (ang. non- Hodkin’s lymphoma -NHL). Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez badacza. W tabeli 2 pokazano odpowiedzi na produkt IMBRUVICA. Tabela 2: Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) u pacjentów z nawracającym lub lekoopornym MCL (badanie PCYC-1104-CA)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	N = 111
ORR (%)	67,6
95% CI (%)	(58,0; 76,1)
CR (%)	20,7
PR (%)	46,8
Mediana DOR (CR+PR) (miesiące)	17,5 (15,8; NR)
Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi, miesiące (zakres)	1,9 (1,4-13,7)
Mediana czasu do CR, miesiące (zakres)	5,5 (1,7-11,5)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; NR = nie osiągnięto Dane dotyczące skuteczności były dalej oceniane przez niezależną komisję IRC (ang. Independent Review Committee ) i wykazano ORR wynoszącą 69%, z 21% całkowitej odpowiedzi (CR) i 48% częściowej odpowiedzi (PR). Oszacowana przez IRC długość trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 19,6 miesięcy. Całkowita odpowiedź na produkt IMBRUVICA była niezależna od wcześniejszego leczenia w tym bortezomibu i lenalidomidu lub towarzyszącego ryzyka/czynników prognostycznych, “bulky disease” , płci czy wieku. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA wykazano w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3, obejmującym 280 pacjentów z MCL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię (badanie MCL3001).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA doustnie w dawce 560 mg raz na dobę przez 21 dni lub temsyrolimus dożylnie w dawce 175 mg w dniach 1., 8., 15. pierwszego cyklu a następnie w dawce 75 mg w dniach 1., 8., 15. każdego następnego 21-dniowego cyklu. Leczenie w obu grupach kontynuowano do momentu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wyniosła 68 lat (zakres, 34; 88 lat), 74% było mężczyzn a 87% było rasy kaukaskiej. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 43 miesiące, a mediana liczby wcześniejszych terapii wyniosła 2 (zakres: 1 do 9 terapii), w tym 51% z wcześniejszą chemioterapią dużymi dawkami, 18% z wcześniejszym leczeniem bortezomibem, 5% z wcześniejszym leczeniem lenalidomidem, a 24% z wcześniejszym przeszczepieniem komórek macierzystych.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania, 53% pacjentów miało „ bulky disease” (≥ 5 cm), 21% miało punktację wysokiego ryzyka wg MIPI, 60% miało lokalizację pozawęzłową a 54% zajęcie szpiku w czasie wizyty przesiewowej. Przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez IRC wg zaktualizowanych kryteriów IWG (ang. International Working Group ) dla chłoniaka nieziarniczego (NHL). Wyniki skuteczności z badania MCL3001 przedstawiono w Tabeli 3. a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS pokazuje wykres 1. Tabela 3: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub lekoopornym MCL (badanie MCL3001)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA N = 139	Temsyrolimus N = 141
Przeżycie bez progresjia
Mediana przeżycia bez progresji (95% CI), (miesiące)	14,6 (10,4; NE)	6,2 (4,2; 7,9)
HR = 0,43 [95% CI: 0,32; 0,58]
Całkowity odsetek odpowiedzi (%)	71,9	40,4
wartość p	p < 0,0001

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE = brak możliwości oceny; HR = iloraz ryzyka; CI = przedział ufności a ocenione przez IRC; Mniejszy odsetek pacjentów leczonych ibrutynibem doświadczył istotnego klinicznie pogorszenia objawów chłoniaka w porównaniu z temsyrolimusem (27% vs. 52%) a czas do zaostrzenia objawów był dłuższy po zastosowaniu ibrutynibu niż temsyrolimusu (HR 0,27; p < 0,0001). Liczba badanych IMBRUVICA temsyrolimus temsyrolimus Miesiące temsyrolimus

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS (%) Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji (populacja ITT) w badaniu MCL3001 Przewlekła białaczka limfocytowa Pacjenci z nieleczoną wcześniej CLL Randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 3 (PCYC-1115-CA) produktu IMBRUVICA w porównaniu z chlorambucylem przeprowadzono u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat z nieleczoną wcześniej CLL. Pacjenci w wieku między 65 a 70 lat musieli mieć przynajmniej chorobę towarzyszącą, która wyklucza zastosowanie pierwszoliniowej chemio-immunoterapii fludarabiną, cyklofosfamidem i rytuksymabem. Pacjenci (n = 269) zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, lub chlorambucyl w dawce początkowej 0,5 mg/kg mc. w dniach 1. i 15. każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie 12 cykli, z dopuszczalnym zwiększeniem dawki do 0,8 mg/kg mc. w zależności od tolerancji.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po potwierdzonej progresji choroby, pacjenci leczeni chlorambucylem mogli być przestawieni na ibrutynib. Mediana wieku wynosiła 73 lata (zakres od 65 do 90 lat), 63% było mężczyzn i 91% było rasy kaukaskiej. Dziewięćdziesiąt jeden procent (91%) pacjentów miało wyjściowy status wydolności ECOG wynoszący 0 lub 1, a 9% miało status wydolności ECOG wynoszący 2. Do badania włączono 269 pacjentów z CLL. Na początku badania 45% miało zaawansowany stan kliniczny (Stopień Rai III lub IV), 35% pacjentów miało co najmniej 1 guz ≥ 5 cm, 39% niedokrwistość, 23% trombocytopenię, 65% podwyższone stężenie mikroglobuliny β2 > 3500 µg/L, 47% miało CrCL < 60 ml/min, a 20% pacjentów delecję 11q. Przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez IRC wg kryteriów IWCLL (ang. International Workshop on CLL ) wykazało 84% statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka zgonu lub progresji w grupie otrzymującej produkt IMBRUVICA.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności z badania PCYC-1115-CA przedstawiono w Tabeli 4 a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS pokazują wykresy 2 i 3. Stwierdzono statystycznie znamienną, trwałą poprawę liczby płytek lub stężenia hemoglobiny w populacji ITT na korzyść ibrutynibu versus chlorambucyl. U pacjentów z wyjściowymi cytopeniami, trwała hematologiczna poprawa dotyczyła: płytek 77,1% versus 42,9%; hemoglobiny 84,3% versus 45,5% odpowiednio dla ibrutynibu i chlorambucylu. Tabela 4: Wyniki skuteczności w badaniu PCYC-1115-CA

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA N = 136	Chlorambucyl N = 133
Przeżycie bez progresjia
Liczba zdarzeń (%)	15 (11,0)	64 (48,1)
Mediana (95% CI), miesiące	Nie osiągnięto	18,9 (14,1; 22,0)
HR (95% CI)	0,161 (0,091; 0,283)
Całkowity odsetek odpowiedzia (CR+PR)	82,4%	35,3%
Wartość p	< 0,0001
Całkowite przeżycieb
Liczba zgonów (%)	3 (2,2)	17 (12,8)
HR (95% CI)	0,163 (0,048; 0,558)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = iloraz ryzyka; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa a ocenione przez IRC, mediana obserwacji 18,4 miesięcy; b Mediany OS nie osiągnięto dla obu grup. p < 0,005 dla OS. Wykres 2: Krzywa przeżycia bez progresji Kaplana-Meiera (populacja ITT) w badaniu PCYC-1115-CA chlorambucyl (miesiąc) Liczba badanych IMBRUVICA Chlorambucyl

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 3: Krzywa całkowitego przeżycia Kaplana-Meiera (populacja ITT) w badaniu PCYC-1115-CA chlorambucyl (miesiąc) Liczba badanych IMBRUVICA Chlorambucyl

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z CLL oceniano w jednym niekontrolowanym i jednym randomizowanym kontrolowanym badaniu. Otwarte wieloośrodkowe badanie (PCYC-1102-CA) objęło 51 pacjentów z nawracającą i lekooporną CLL, którzy otrzymywali dawkę 420 mg raz na dobę. Produkt IMBRUVICA podawano do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wyniosła 68 lat (zakres od 37 do 82 lat), mediana czasu od rozpoznania – 80 miesięcy a mediana liczby wcześniejszych terapii – 4 (zakres od 1 do 12 terapii), w tym 92,2% z wcześniejszymi analogami nukleozydów, 98,0% z rytuksymabem, 86,3% z alkilatorem, 39,2% z bendamustyną i 19,6% z ofatumumabem. W punkcie wyjściowym 39,2% pacjentów miało Stopień IV Rai, 45,1% miało “ bulky disease ” (≥ 5 cm), 35,3% miało delecję 17p a 31,4% miało delecję 11q. ORR był oceniany przez badaczy i IRC wg kryteriów IWCLL 2008.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po czasie obserwacji z medianą wynoszącą do 16,4 miesięcy, ORR w ocenie IRC dla 51 pacjentów z nawrotami lub lekoopornością wyniósł 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), z czego wszystkie odpowiedzi były częściowe (PR). ORR w tym z PR z limfocytozą wyniósł 70,6%. Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,9 miesięcy. DOR mieścił się w zakresie od 3,9 do 24,2+ miesięcy. Nie osiągnięto mediany DOR. U pacjentów z nawracającą i lekooporną CLL przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 3 porównujące produkt IMBRUVICA z ofatumumabem (PCYC-1112-CA). Pacjentów (n = 391) przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, lub ofatumumab do 12 dawek (300/2000 mg). 57 pacjentów przydzielonych losowo do ofatumumabu zostało po wystąpieniu progresji krzyżowo przestawionych na produkt IMBRUVICA.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres od 30 do 88 lat), 68% było mężczyzn a 90% było rasy kaukaskiej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynoszący 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 91 miesięcy a mediana liczby wcześniejszych terapii – 2 (zakres od 1 do 13 terapii). Na początku badania 58% pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm. 32% pacjentów miało delecję 17p a 31% miało delecję 11q. Przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez IRC zgodne z kryteriami IWCLL wykazało 78% statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu lub progresji u pacjentów w grupie otrzymującej produkt IMBRUVICA. Analiza całkowitego przeżycia (OS) wykazała 57% statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów w grupie otrzymującej produkt IMBRUVICA. W tabeli 5 przedstawiono wyniki skuteczności z badania PCYC-1112-CA. Tabela 5: Wyniki skuteczności u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (badanie PCYC-1112-CA)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA N = 195	Ofatumumab N = 196
Mediana przeżycia bezprogresji	Nie osiągnięto	8,1 miesięcy
HR = 0,215 [95% CI: 0.146; 0,317]
Całkowite przeżyciea(OS)	HR = 0,434 [95% CI: 0.238; 0,789]bHR = 0,387 [95% CI: 0.216 0,695]c
Całkowity odsetekodpowiedzid, e (%) (ORR)	42,6	4,1
Całkowity odsetek odpowiedziw tym PR z limfocytoząd (%)	62,6	4,1

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = iloraz ryzyka; PR = odpowiedź częściowa a Mediany OS nie osiągnięto w obu grupach. p < 0,005 dla OS. b Pacjenci losowo przydzieleni do grupy ofatumumab byli w miarę możliwości oceniani, gdy rozpoczynali terapię produktem IMBRUVICA. c Analiza czułości w której przestawiani pacjenci z ofatumumabu nie byli oceniani w dniu pierwszej dawki produktu IMBRUVICA. d wg IRC; Konieczne powtórne wykonanie TK by potwierdzić odpowiedź. e Wszyscy z uzyskaną PR; p < 0,0001 dla ORR. Skuteczność była podobna we wszystkich badanych podgrupach, w tym u pacjentów z i bez delecji 17p, wcześniej określonego czynnika stratyfikacyjnego (Tabela 6). Tabela 6: Analiza przeżycia bez progresji w podgrupach (Badanie PCYC-1112-CA)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Iloraz ryzyka	95% CI
Wszyscy badani	391	0,210	(0,143; 0,308)
Del17PTak Nie	127264	0,2470,194	(0,136; 0,450)(0,117; 0,323)
Nawrót choroby po stosowaniu analogów purynyTak Nie	175216	0,1780,242	(0,100; 0,320)(0,145; 0,404)
Wiek< 65≥ 65	152239	0,1660,243	(0,088; 0,315)(0,149; 0,395)
Liczba wcześniejszych cykli< 3≥ 3	198193	0,1890,212	(0,100; 0,358)(0,130; 0,344)
“Bulky disease”< 5 cm≥ 5 cm	163225	0,2370,191	(0,127; 0,442)(0,117; 0,311)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iloraz ryzyka oparty na niestratyfikowanej analizie Na wykresie 4 przedstawiono krzywą Kaplana-Meiera dla PFS. Wykres 4: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji (populacja ITT) w badaniu PCYC-1112- CA IMBRUVICA

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z wcześniej leczoną CLL oceniano dalej w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3 z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem produktu IMBRUVICA w skojarzeniu z BR vs. placebo + BR (badanie CLL3001). Pacjentów (n = 578) przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg raz na dobę lub placebo w skojarzeniu z BR. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Wszyscy pacjenci otrzymywali BR przez maksymalnie sześć 28-dniowych cykli. Bendamustynę w dawce 70 mg/m 2 pc. podawano we wlewie dożylnym przez 30 minut w cyklu 1 w dniach 2. i 3., a w cyklach 2-6 w dniach 1. i 2. przez maksymalnie 6 cykli. Rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m 2 pc. w pierwszym cyklu w dniu 1. i w dawce 500 mg/m 2 pc. w cyklach od 2 do 6, w dniu 1.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesięciu (90) pacjentów przydzielono losowo do grup krzyżowych otrzymujących placebo + BR lub produkt IMBRUVICA po potwierdzonej przez IRC progresji. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres 31 do 86 lat), 66% było mężczyzn, a 91% było rasy kaukaskiej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynoszący 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 6 lat a mediana liczby wcześniejszych terapii – 2 (zakres od 1 do 11 terapii). Na początku badania 56% pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm. 26% pacjentów miało delecję 11q. Przeżycie bez progresji (PFS) było oceniane przez IRC zgodne z kryteriami IWCLL. W tabeli 7 przedstawiono wyniki skuteczności z badania CLL3001. Tabela 7: Wyniki skuteczności u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (badanie CLL3001)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA + BR N = 289	Placebo + BR N = 289
Przeżycie bez progresjia
Mediana (95% CI), miesiące	Nie osiągnięto	13,3 (11,3; 13,9)
HR = 0,203 [95% CI: 0,150; 0,276]
Całkowity odsetek odpowiedzib%	82,7	67,8
Całkowite przeżycie (OS)c	HR = 0,628 [95% CI: 0,385; 1,024]

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = iloraz ryzyka; a Ocenione przez IRC b Ocenione przez IRC, ORR (odpowiedź całkowita, odpowiedź częściowa z niepełną regeneracją szpiku, guzkowa odpowiedź na leczenie, odpowiedź częściowa) c Mediany OS nie osiągnięto w obu grupach Makroglobulinaemia Waldenströma Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z WM (chłoniak limfoplazmocytowy wydzielający IgM) oceniano w otwartym wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu, u 63 wcześniej leczonych pacjentów. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 44 do 86 lat), 76% było mężczyzn, a 95% było rasy kaukaskiej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynoszący 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 74 miesiące a mediana liczby wcześniejszych terapii – 2 (zakres od 1 do 11 terapii). Na początku badania mediana stężenia IgM wynosiła 3,5 g/dl a 60% pacjentów miało niedokrwistość (stężenie hemoglobiny ≤ 11 g/dl lub 6,8 mmol/l).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt IMBRUVICA podawano doustnie w dawce 420 mg raz na dobę aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był ORR oceniany przez badacza. ORR i DOR oceniano z zastosowaniem kryteriów przyjętych na Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia. W tabeli 8 pokazano reakcję na podanie produktu IMBRUVICA. Tabela 8: Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) u pacjentów z WM

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Suma (N = 63)
ORR (%)	87,3
95% CI (%)	(76,5, 94,4)
VGPR (%)	14,3
PR (%)	55,6
MR (%)	17,5
Mediana DOR miesiące (zakres)	NR (0,03+, 18,8+)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; NR = nie osiągnięto MR = słaba odpowiedź; PR = odpowiedź częściowa; VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa; ORR = MR+PR+VGPR Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0,7-13,4 miesięcy). Wyniki skuteczności oceniła również niezależna komisja (ang. Independent Review Committee , IRC) wykazując ORR – 83%, VGPR – 11% i PR – 51%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IMBRUVICA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MCL, CLL i chłoniaka limfoplazmocytowego (LPL) (informacje o stosowaniu u dzieci patrz punkt 4.2).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ibrutynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym z medianą T max wynoszącą od 1 do 2 godzin. Całkowita biodostępność na czczo (n = 8) wynosiła 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9) i zwiększała się dwukrotnie przy podawaniu z posiłkiem. Farmakokinetyka ibrutynibu nie różniła się istotnie u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi komórek B. Ekspozycja na ibrutynib zwiększa się do dawki 840 mg. AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujących dawkę 560 mg wyniosło (średnia ± odchylenie standardowe) 953 ± 705 ng h/ml. Podawanie ibrutynibu na czczo skutkowało około 60% ekspozycją (AUC last ) w porównaniu z warunkami zarówno 30 minut przed, 30 minut po posiłku lub 2 godzinach po bogatym w tłuszcze śniadaniu. Rozpuszczalność ibrutynibu jest zależna od pH, z mniejszą rozpuszczalnością w wyższym pH.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych osób, które przyjęły na czczo pojedynczą dawkę 560 mg ibrutynibu po przyjmowaniu 40 mg omeprazolu raz na dobę przez 5 dni w porównaniu do przyjmowania samego ibrutynibu średnie geometryczne proporcje (90% CI) wyniosły odpowiednio 83% (68-102%), 92% (78-110%) i 38% (26- 53%) dla AUC 0-24 , AUC last , and C max . Dystrybucja Odwracalne wiązanie ibrutynibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło 97,3% bez zależności od stężenia w zakresie od 50 do 1000 ng/ml. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V d, ss /F) wyniosła około 10 000 l. Metabolizm Ibrutynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4 do dihydrodiolu, metabolitu, który ma o około 15 razy słabsze działanie hamujące BTK niż ibrutynib. Udział CYP2D6 w metabolizmie ibrutynibu jest minimalny. Dlatego nie są konieczne środki ostrożności u pacjentów z różnymi genotypami CYP2D6. Eliminacja Pozorny klirens (CL/F) wynosi około 1000 l/h. Okres półtrwania ibrutynibu wynosi od 4 do 13 godzin.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po pojedynczym doustnym podaniu radiologicznie znakowanego [ 14 C]-ibrutynibu zdrowym osobom, około 90% promieniotwórczości zostało wydalone w ciągu 168 godzin, większość (80%) z kałem a < 10% z moczem. Niezmieniony ibrutynib stanowił około 1% radiologicznie znakowanych produktów wydalanych z kałem i 0% z moczem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna wykazała, że klirens ibrutynibu z krążenia nie jest istotnie zależny od wieku. Dzieci i młodzież Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu IMBRUVICA u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Płeć W populacyjnej analizie farmakokinetyki wykazano, że klirens ibrutynibu z krążenia nie jest istotnie zależny od płci. Rasa Nie ma wystarczających danych by ocenić możliwy wpływ rasy na farmakokinetykę ibrutynibu. Masa ciała W populacyjnej analizie farmakokinetyki wykazano, że masa ciała (zakres: 41-146 kg; średnia [SD]: 83 [19 kg]) ma nieistotny wpływ na klirens ibrutynibu.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Ibrutynib ma niewielki klirens nerkowy; wydalanie metabolitów z moczem stanowi < 10% dawki. Do chwili obecnej nie przeprowadzano badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub dializowanych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ibrutynib jest metabolizowany w wątrobie. Przeprowadzono badanie, w którym pacjenci bez raka z zaburzeniami czynności wątroby otrzymywali na czczo pojedynczą dawkę 140 mg produktu leczniczego. Wpływ zaburzeń czynności wątroby różnił się znacząco u poszczególnych osób, lecz stwierdzono zwiększenie ekspozycji na ibrutynib (AUC last ) o średnio 2,7; 8,2 i 9,8 razy u pacjentów z odpowiednio łagodnymi (n = 6, klasa A wg Child-Pugh), umiarkowanymi (n = 10, klasa B wg Child-Pugh) i ciężkimi (n = 8, klasa C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wolna frakcja ibrutynibu w osoczu także zwiększała się z nasileniem zaburzeń odpowiednio o: 3,0; 3,8 i 4,8% u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z 3,3% w dopasowanej grupie kontrolnej u zdrowych osób w tym badaniu. Odpowiadające zwiększenie ekspozycji (AUC unbound last ) na niezwiązany ibrutynib szacuje się na 4,1-, 9,8-, 13-krotne u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie z substratami CYP Badania in vitro wykazały, że ibrutynib jest słabym odwracalnym inhibitorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i jelitowego (lecz nie wątrobowego) CYP3A4 oraz nie wykazuje istotnego klinicznie zależnego od czasu hamowania CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Metabolit dihydrodiol ibrutynibu jest słabym inhibitorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2D6. Metabolit dihydrodiol jest przynajmniej słabym induktorem izoenzymów CYP450 w warunkach in vitro .

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż ibrutynib jest czułym substratem CYP3A4, nie ma istotnego klinicznie wpływu na własną ekspozycję. Jednoczesne podawanie z substratami/inhibitorami transportu Badania in vitro wykazały, że ibrutynib nie jest substratem P-gp, ani innych istotnych białek transportujących, z wyjątkiem OCT2. Metabolit dihydrodiol i inne metabolity są substratami P-gp. Ibrutynib jest inhibitorem P-gp i BCRP w warunkach in vitro (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach u szczurów i psów trwających 13 tygodni zaobserwowano następujące działania niepożądane. Ibrutynib indukował działania żołądkowo-jelitowe (rzadki stolec/biegunka i (lub) stan zapalny) oraz zmniejszenie liczby limfocytów u szczurów i psów. Największa dawka, po której nie obserwowano występowania działań niepożądanych (ang. No Observed Adverse Effect Level , NOAEL) wynosiła 30 mg/kg/dobę u obu gatunków. Na podstawie średniej ekspozycji (AUC) dla dawki klinicznej 560 mg/dobę, wskaźniki AUC były odpowiednio 2,6 i 21 razy większe dla NOAEL u samców i samic szczurów oraz 0,4 i 1,8 razy większe dla NOAEL u samców i samic psów. Najmniejsze dawki, po których obserwowano występowanie działań niepożądanych (ang. Lowest Observed Effect Level , LOEL) (60 mg/kg/dobę) były u psów 3,6-razy (samce) i 2,3-razy większe (samice).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stwierdzano umiarkowaną atrofię komórek zrazikowych trzustki (uważaną za działanie niepożądane) w dawkach ≥ 100 mg/kg u samców szczurów (zakres ekspozycji AUC 2,6-razy większy) i nie stwierdzano u samic w dawkach do 300 mg/kg/dobę (zakres ekspozycji AUC 21,3-razy większy). Nieznaczne zmniejszenie gęstości kości gąbczastej i korowej stwierdzono u samic szczurów otrzymujących dawki ≥ 100 mg/kg/dobę (zakres ekspozycji AUC 20,3-razy większy). Wszystkie żołądkowo-jelitowe, limfocytowe i kostne działania ustępowały po okresie 6-13 tygodni. Działania trzustkowe ustępowały częściowo po porównywalnym okresie. Nie badano toksyczności u młodych zwierząt. Rakotwórczość/genotoksyczność Nie badano rakotwórczości ibrutynibu. Ibrutynib nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach na bakteriach, komórkach ssaków czy u myszy .

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję U ciężarnych samic szczurów, ibrutynib w dawce 80 mg/kg/dobę powodował zwiększenie strat po implantacji i zwiększenie trzewnych malformacji (serca i dużych naczyń) oraz zmian w kościach przy zakresie ekspozycji przekraczającym 14 razy AUC u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 560 mg. W dawkach ≥ 40 mg/kg/dobę ibrutynib powodował zmniejszenie masy ciała płodu (proporcje AUC ≥ 5,6 w porównaniu z dawką dobową 560 mg u pacjentów). Tym samym płodowy NOAEL wyniósł 10 mg/kg/dobę (przekracza około 1,3 razy AUC ibrutynibu w dawce 560 mg na dobę) (patrz punkt 4.6). U ciężarnych królików ibrutynib w dawce 15 mg/kg/dobę lub większej przyczyniał się do wystąpienia szkieletowych wad rozwojowych (zrośnięcie mostka) a ibrutynib w dawce 45 mg/kg/dobę skutkował zwiększeniem częstości wczesnych poronień.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ibrutynib wywoływał wady rozwojowe u królików w dawce 15 mg/kg/dobę (około 2x większa ekspozycja (AUC) niż u pacjentów z MCL otrzymujących ibrutynib w dawce 560 mg na dobę i 2,8 x większa ekspozycja niż u pacjentów z CLL lub WM otrzymujących ibrutynib w dawce 420 mg na dobę). Tym samym płodowy NOAEL wyniósł 5 mg/kg/dobę (to jest 0,7 x AUC ibrutynibu w dawce 560 mg na dobę) (patrz punkt 4.6). Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność lub zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów po stosowaniu maksymalnych dawek 100 mg/kg/dobę (dawka równoważna u ludzi [Human Equivalent Dose, HED]16 mg/kg/dobę).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki sodu kroskarmeloza magnezu stearynian celuloza mikrokrystaliczna sodu laurylosiarczan Otoczka kapsułki żelatyna tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruków żywica naturalna żelaza tlenek czarny (E 172) glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci. Każde pudełko zawiera jedną butelkę z 90 lub 120 kapsułkami twardymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Calquence 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg akalabrutynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Kapsułka twarda w rozmiarze 1 (20 mm) składająca się z żółtego korpusu i niebieskiego wieczka, oznaczona napisem “ACA 100 mg” wydrukowanym czarnym tuszem.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Calquence w monoterapii lub w skojarzeniu z obinutuzumabem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL). Produkt leczniczy Calquence w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL), którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną terapię.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 100 mg akalabrutynibu dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg). Należy zapoznać się z charakterystyką obinutuzumabu, aby uzyskać informacje dotyczące zalecanego dawkowania obinutuzumabu. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami wynosi około 12 godzin. Leczenie produktem Calquence należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dostosowanie dawki Działania niepożądane Zalecane modyfikacje dawkowania produktu Calquence z powodu wystąpienia działań niepożądanych o stopniu nasilenia ≥ 3. przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych*

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Wystąpienie działania niepożądanego	Modyfikacja dawki(Dawka początkowa = 100 mg co około 12 godzin)
Małopłytkowość 3. stopnia z krwawieniem, Małopłytkowość 4. stopnia LubNeutropenia 4. stopnia, trwająca dłużej niż 7 dniToksyczności niehematologiczne w stopniu nasilenia 3. lub wyższym	Pierwsze i drugie	Przerwać podawanie produktu Calquence.Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego można wznowić podawanie produktu Calquencew dawce 100 mg co około 12 godzin.
Trzecie	Przerwać podawanie produktu Calquence.Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego można wznowić podawanie produktu Calquence ze zmniejszoną częstością w dawce 100 mg razna dobę.
Czwarte	Zakończyć podawanie produktu Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

*Stopień nasilenia działań niepożądanych oceniano zgodnie z powszechnymi kryteriami terminologicznymi dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.03. Interakcje Zalecenia dotyczące stosowania produktu Calquence z inhibitorami lub induktorami CYP3A oraz lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.5). Tabela 2. Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A i lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

	Produkty lecznicze podawane jednocześnie	Zalecane podawanie produktu Calquence
Inhibitory CYP3A	Silny inhibitor CYP3A	Unikać jednoczesnego stosowania.Jeżeli te inhibitory będą stosowane krótkotrwale (np. leki stosowane w leczeniu zakażeń przez nie więcej niż siedem dni), należy przerwać podawanie produktu Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

	Umiarkowany inhibitor CYP3A	Nie ma konieczności dostosowania dawki. Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych, jeśli przyjmują umiarkowane inhibitory CYP3A.
Słaby inhibitor CYP3A	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Induktory CYP3A	Silny induktor CYP3A	Unikać jednoczesnego stosowania.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego	Inhibitory pompy protonowej	Unikać jednoczesnego stosowania.
Antagoniści receptora H2	Produkt Calquence należy przyjmować 2 godziny przed przyjęciem (lub 10 godzin po przyjęciu) antagonisty receptora H2.
Leki zobojętniające sok żołądkowy	Odstęp pomiędzy przyjęciem produktów leczniczych powinien wynosić co najmniej 2 godziny.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Calquence o ponad 3 godziny, należy go poinstruować, aby przyjął kolejną przepisaną dawkę o regularnej, wyznaczonej porze. Nie należy stosować podwójnej dawki produktu Calquence w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono szczególnych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych z produktem Calquence leczono pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 30 ml/min). Należy utrzymywać nawodnienie oraz okresowo kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) produkt Calquence należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i takich pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów działań toksycznych. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha, klasa B wg skali Childa-Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej wynoszące od 1,5 do 3-krotności górnej granicy normy [GGN] i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]). Jednakże, pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu Calquence u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3-krotność GGN i dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 5.2). Ciężkie choroby serca Pacjenci z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego zostali wykluczeni z badań klinicznych z produktem leczniczym Calquence. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Calquence u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Calquence jest podawany doustnie. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, przyjmując je z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 4.5). Kapsułek nie należy rozgryzać, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ może to wpłynąć na wchłanianie produktu leczniczego w organizmie.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwotok U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem, wystąpiły ciężkie zdarzenia krwotoczne, w tym krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i układu pokarmowego, niektóre zakończone zgonem. Takie zdarzenia wystąpiły u pacjentów zarówno z małopłytkowością, jak i bez małopłytkowości. Krwawienia na ogół były mniej ciężkie i obejmowały występowanie siniaków oraz wybroczyn (patrz punkt 4.8). Mechanizm odpowiedzialny za występowanie krwawienia nie został wyjaśniony. Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe mogą być narażeni na zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych oraz rozważyć dodatkowe monitorowanie pacjenta w kierunku przedmiotowych objawów krwawienia, gdy jednoczesne stosowanie jest medycznie konieczne.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z produktem Calquence. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze wstrzymaniem podawania produktu leczniczego Calquence przez co najmniej 3 dni przed i po zabiegu chirurgicznym. Zakażenia U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem, wystąpiły ciężkie zakażenia (bakteryjne, wirusowe lub grzybicze), w tym zdarzenia zakończone zgonem. Zakażenia te występowały przede wszystkim u pacjentów bez neutropenii 3. lub 4. stopnia, a zakażenia z neutropenią zgłaszano u 1,9% wszystkich pacjentów. Odnotowano zakażenia wywołane reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (wzw B) i wirusa półpaśca (HZV), aspergilozę oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja wirusa Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Calquence. Należy ustalić status wirusa zapalenia wątroby typu B (wzw B) przed rozpoczęciem leczenia produktem Calquence. Jeżeli wynik badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B okaże się dodatni, przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z hepatologiem, a pacjenta należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującymi standardami medycznymi dotyczącymi zapobiegania reaktywacji zapalenia wątroby typu B. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki zakończone zgonem, po zastosowaniu produktu leczniczego Calquence w kontekście wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania terapii immunosupresyjnej.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, a leczenie produktem Calquence należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa i przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki PML, w tym badania MRI, najlepiej z podaniem kontrastu, badania płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku obecności DNA wirusa JC i ponowną ocenę neurologiczną. Należy rozważyć profilaktykę zgodną ze standardami leczenia u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i zastosować odpowiednie leczenie. Cytopenie Cytopenie o nasileniu 3. lub 4.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia występujące podczas leczenia, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość, występowały u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem. Należy kontrolować pełną morfologię krwi zgodnie ze wskazaniami medycznymi (patrz punkt 4.8) . Drugi pierwotny nowotwór złośliwy Drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory złośliwe skóry i nowotwory złośliwe o lokalizacji innej niż skóra, występowały u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem. Często zgłaszano nowotwory złośliwe skóry. Należy monitorować pacjentów w kierunku występowania nowotworów złośliwych skóry i zalecać im ochronę skóry przed ekspozycją na słońce (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Migotanie przedsionków Migotanie/trzepotanie przedsionków występowało u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów (np. kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie, ból w klatce piersiowej, duszność) migotania przedsionków i trzepotania przedsionków oraz wykonać badanie EKG zgodnie ze wskazaniami medycznymi (patrz punkty 4.5 i 4.2). U pacjentów, u których podczas leczenia produktem Calquence wystąpi migotanie przedsionków należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów narażonych na wysokie ryzyko choroby zakrzepowo- zatorowej należy rozważyć ściśle kontrolowane leczenie lekami przeciwzakrzepowymi i opcje leczenia alternatywne do produktu Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A z produktem leczniczym Calquence może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do zwiększonego ryzyka działań toksycznych. Natomiast jednoczesne podawanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do ryzyka braku skuteczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. W przypadku krótkotrwałego stosowania tych inhibitorów (np. leków przeciwzakaźnych przez okres do siedmiu dni), należy przerwać leczenie produktem Calquence. Jeśli konieczne jest podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów działań toksycznych (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko braku skuteczności.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Calquence zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Akalabrutynib oraz jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez enzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4), i obie substancje są substratami dla glikoproteiny P i białka oporności na raka piersi ( ang. breast cancer resistant protein, BCRP ). Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie akalabrutynibu w osoczu Inhibitory CYP3A/P-gp Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazolu raz na dobę przez 5 dni) zwiększało C max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 3,9-krotnie i 5-krotnie u osób zdrowych (N=17). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A/P-gp. Jeśli silne inhibitory CYP3A/P-gp (np. ketokonazol, koniwaptan, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, rytonawir, telaprewir, pozakonazol, worykonazol) będą stosowane przez krótki czas, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Calquence (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (400 mg flukonazolu w dawce pojedynczej lub 200 mg izawukonazolu w dawce powtarzanej przez 5 dni) zdrowym ochotnikom zwiększało C max i AUC akalabrutynibu od 1,4 do 2 razy, podczas gdy aktywny metabolit ACP-5862 C max i AUC zmniejszyły się 0,65-krotnie do 0,88-krotnie w porównaniu z podaniem samego akalabrutynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane (patrz punkt 4.2). Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu Induktory CYP3A Jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A (600 mg ryfampicyny raz na dobę przez 9 dni) zmniejszało C max i AUC akalabrutynibu odpowiednio o 68% i 77% u osób zdrowych (N=24). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami aktywności CYP3A (np. fenytoiną, ryfampicyną, karbamazepiną).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego leczenia zielem dziurawca zwyczajnego, które może w nieprzewidywalny sposób zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu. Produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Rozpuszczalność akalabrutynibu zmniejsza się wraz ze zwiększaniem pH. Jednoczesne podawanie akalabrutynibu z lekiem zobojętniającym sok żołądkowy (1 g węglanu wapnia) zmniejszało AUC akalabrutynibu o 53% u osób zdrowych. Jednoczesne podawanie z inhibitorem pompy protonowej (40 mg omeprazolu przez 5 dni) zmniejszało AUC akalabrutynibu o 43%. Jeżeli leczenie lekiem zmniejszającym wydzielanie kwasu żołądkowego jest konieczne, należy rozważyć podanie leku zobojętniającego sok żołądkowy (np. węglan wapnia) lub antagonisty receptora H2 (np. ranitydyna lub famotydyna). W przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy odstęp pomiędzy przyjęciem produktów leczniczych powinien wynosić co najmniej 2 godziny (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W przypadku stosowania antagonistów receptora H2, produkt leczniczy Calquence należy przyjmować 2 godziny przed przyjęciem (lub 10 godzin po przyjęciu) antagonisty receptora H2. Ze względu na długotrwałe działanie inhibitorów pompy protonowej odstęp pomiędzy dawkami inhibitorów pompy protonowej może nie wyeliminować interakcji z produktem leczniczym Calquence i dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.2). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może zostać zmienione przez produkt leczniczy Calquence Substraty CYP3A Na podstawie danych z badań in vitro nie można wykluczyć, że akalabrutynib jest inhibitorem CYP3A4 na poziomie jelita i może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 wrażliwe na metabolizm z udziałem CYP3A w jelicie. Należy zachować ostrożność podając akalabrutynib jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, ergotaminą, pimozydem).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Wpływ akalabrutynibu na substraty CYP1A2 Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib indukuje CYP1A2. Jednoczesne podawanie akalabrutynibu z substratami CYP1A2 (np. teofiliną, kofeiną) może zmniejszać ekspozycję na te substancje. Wpływ akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu, ACP-5862, na systemy transportu produktów leczniczych Akalabrutynib może zwiększać ekspozycję na podawane jednocześnie substraty BCRP (np. metotreksat) poprzez hamowanie BCRP w jelicie (patrz punkt 5.2). Aby zmniejszyć możliwość wystąpienia interakcji w przewodzie pokarmowym, doustne substraty BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak metotreksat, należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub po akalabrutynibie. ACP-5862 może zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane substraty MATE1 (np. metforminę) poprzez hamowanie MATE1 (patrz punkt 5.2). Pacjenci przyjmujący jednocześnie produkty lecznicze, których rozmieszczenie w organizmie jest zależne od MATE1 (np.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

metformina) powinni być monitorowani pod kątem objawów zmienionej tolerancji w wyniku zwiększonej ekspozycji na leki podawane jednocześnie z produktem leczniczym Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Calquence. Ciąża Brak danych lub występuje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania akalabrutynibu u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań na zwierzętach może istnieć ryzyko dla płodu w wyniku ekspozycji na akalabrutynib w czasie ciąży. U szczurów obserwowano utrudnienie porodu (trudny lub długotrwały poród), a podawanie ciężarnym królikom wiązało się ze zmniejszonym wzrostem płodu (patrz punkt 5.3). Produktu Calquence nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia akalabrutynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy akalabrutynib przenika do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących wpływu akalabrutynibu na dziecko karmione piersią i na wytwarzanie mleka. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit zostały wykryte w mleku szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Zaleca się, aby kobiety karmiące piersią nie karmiły dzieci piersią podczas leczenia produktem Calquence i przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Calquence na płodność u ludzi. W badaniach nieklinicznych akalabrutynibu u samców i samic szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Calquence nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia akalabrutynibem zgłaszano występowanie zmęczenia i zawrotów głowy, a pacjentom, u których wystąpią takie objawy, należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Spośród 1040 pacjentów leczonych produktem Calquence w monoterapii, najczęstszymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia zgłaszanymi u pacjentów były zakażenia (66,7%), ból głowy (37,8%), biegunka (36,7%), wylewy podskórne (34,1%), bóle mięśniowo-szkieletowe (33,1%), nudności (21,7%), uczucie zmęczenia (21,3%), kaszel (21%) i wysypka (20,3%). Najczęściej zgłaszanymi (≥ 5%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. były zakażenia (17,6%), leukopenia (14,3%), neutropenia (14,2%) i niedokrwistość (7,8%). Spośród 223 pacjentów leczonych produktem Calquence w terapii skojarzonej, najczęstszymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia zgłaszanymi u pacjentów były zakażenia (74%), bóle mięśniowo-szkieletowe (44,8%), biegunka (43,9%), ból głowy (43%), leukopenia (31,8%), neutropenia (31,8%), kaszel (30,5%), uczucie zmęczenia (30,5%), ból stawów (26,9%), nudności (26,9%), zawroty głowy (23,8%) i zaparcia (20,2%).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (≥ 5%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. były leukopenia (30%), neutropenia (30%), zakażenie (21,5%), małopłytkowość (9%) i niedokrwistość (5,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zidentyfikowano następujące działania niepożądane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących produkt Calquence w leczeniu hematologicznych nowotworów złośliwych. Mediana czasu trwania leczenia produktem Calquence w zestawie danych zbiorczych wyniosła 26,2 miesiąca. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie z ich częstością występowania, zaczynając od najczęstszych. Ponadto, odpowiednią kategorię częstości występowania dla każdego działania niepożądanego zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane* u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii (n=1040)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Łączna częstość występowania(wszystkie stopnie nasilenia według CTCAE)	Częstość występowania działań w stopniu nasilenia ≥ 3 według CTCAE†
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych drógoddechowych	Bardzo często (22%)	0,8%
Zapalenie zatok	Bardzo często (10,7%)	0,3%
Zapalenie płuc	Często (8,7%)	5,1%
Zakażenie układu moczowego	Często (8,5%)	1,5%
Zapalenie błony śluzowej nosa igardła	Często (7,4%)	0%
Zapalenie oskrzeli	Często (7,6%)	0,3%
Zakażenie wirusem opryszczki†	Często (5,9%)	0,7%
Zakażenia grzybami z rodzajuAspergillus†	Niezbyt często (0,5%)	0,4%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	Reaktywacja wirusowegozapalenia wątroby typu B	Niezbyt często (0,1%)	0,1%
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy†Nowotwór złośliwy skóry inny niż czerniak†SPM z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry †	Bardzo często (12,2%)Często (6,6%)Często (6,5%)	4,1%0,5%3,8%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia†	Bardzo często (15,7%)	14,2%
Niedokrwistość†	Bardzo często (13,8%)	7,8%
Małopłytkowość†	Często (8,9%)	4,8%
Limfocytoza	Niezbyt często (0,3%)	0,2%
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Zespół rozpadu guza±	Niezbyt często (0,5%)	0,4%
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często (37,8%)	1,1%
Zawroty głowy	Bardzo często (13,4%)	0,2%
Zaburzenia serca	Migotanie/trzepotanie przedsionków†	Często (4,4%)	1,3%
Zaburzenia naczyniowe	Wylewy podskórne† Stłuczenie Wybroczyny punktowe Wybroczyny	Bardzo często (34,1%)Bardzo często (21,7%)Bardzo często (10,7%)Często (6,3%)	0%0%0%0%
Krwotok/krwiak† Krwotok z przewodu pokarmowegoKrwotok śródczaszkowy	Bardzo często (12,6%)Często (2,3%)Często (1%)	1,8%0,6%0,5%
Nadciśnienie tętnicze†	Często (7,6%)	3,5%
Krwawienie z nosa	Często (7%)	0,3%
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często (36,7%)	2,6%
Nudności	Bardzo często (21,7%)	1,2%
Zaparcia	Bardzo często (14,5%)	0,1%
Wymioty	Bardzo często (13,3%)	0,9%
Ból brzucha†	Bardzo często (12,5%)	1%
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka†	Bardzo często (20,3%)	0,6%
	Bóle mięśniowo-szkieletowe †	Bardzo często (33,1%)	1,5%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	Bardzo często (19,1%)	0,7%
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Bardzo często (21,3%)	1,7%
Astenia	Często (5,3%)	0,8%
Badania diagnostyczne¶(Wyniki na podstawie badań)	Zmniejszenie stężeniahemoglobiny§	Bardzo często (42,6%)	10,1%
Zmniejszenie liczbygranulocytów obojętnochłonnych§	Bardzo często (41,8%)	20,7%
Zmniejszenie liczby płytek krwi§	Bardzo często (31,1%)	6,9%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

* Według powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.03. † Obejmuje wiele terminów działania niepożądanego. ± Zaobserwowano jeden przypadek zespołu rozpadu guza wywołany podawaniem leku w grupie leczonej akalabrutynibem w badaniu ASCEND. § Odpowiada częstości występowania wyników badań laboratoryjnych, nie zaś zgłaszanych zdarzeń niepożądanych. ¶ Przedstawione jako stopnie według CTCAE. Tabela 4. Działania niepożądane* występujące u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w terapii skojarzonej (n=223)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Łączna częstość występowania(wszystkie stopnie nasilenia według CTCAE)	Częstość występowania działań w stopniu nasilenia ≥ 3 według CTCAE†
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych drógoddechowych	Bardzo często (31,4%)	1,8%
Zapalenie zatok	Bardzo często (15,2%)	0,4%
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Bardzo często (13,5%)	0,4%
Zakażenie układu moczowego	Bardzo często (13%)	0,9%
Zapalenie płuc	Bardzo często (10,8%)	5,4%
Zapalenie oskrzeli	Często (9,9%)	0%
Zakażenie wirusem opryszczki†	Często (6,7%)	1,3%
Postępująca wieloogniskowaleukoencefalopatia	Niezbyt często (0,4%)	0,4%
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B	Niezbyt często (0,9%)	0,1%
Zakażenia grzybami z rodzajuAspergillus†	Bardzo rzadko (0%)	0%
	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy†Nowotwór złośliwy skóry inny niż czerniak†SPM z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworuskóry †	Bardzo często (13%)	4,0%
Nowotwory	Często (7,6%)	0,4%
łagodne, złośliwe i
nieokreślone	Często (6,3%)	3,6%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia†	Bardzo często (31,8%)	30%
Małopłytkowość†	Bardzo często (13,9%)	9%
Niedokrwistość†	Bardzo często (11,7%)	5,8%
Limfocytoza	Niezbyt często (0,4%)	0,4%
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Zespół rozpadu guza±	Niezbyt często (1,8%)	1,3%
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często (43%)	0,9%
Zawroty głowy	Bardzo często (23,8%)	0%
Zaburzenia serca	Migotanie/trzepotanieprzedsionków†	Często (3,1%)	0,9%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	Wylewy podskórne† Stłuczenia Wybroczyny punktowe Wybroczyny	Bardzo często (38,6%)Bardzo często (27,4%)Bardzo często (11,2%)Często (3,1%)	0%
	0%
	0%
	0%
Zaburzenia naczyniowe	Krwotok/krwiak† Krwotok z przewodu pokarmowegoKrwotok śródczaszkowy	Bardzo często (17,5%)Często (3,6%)Niezbyt często (0,9%)	1,3%0,9%
	0%
	Nadciśnienie tętnicze†	Bardzo często (13,5%)	3,6%
	Krwawienie z nosa	Często (8,5%)	0%
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często (43,9%)	4,5%
Nudności	Bardzo często (26,9%)	0%
Zaparcia	Bardzo często (20,2%)	0%
Wymioty	Bardzo często (19,3%)	0,9%
Ból brzucha†	Bardzo często (14,8%)	1,3%
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka†	Bardzo często (30,9%)	1,8%
Zaburzenia	Ból mięśniowo-szkieletowy†	Bardzo często (44,8%)	2,2%
mięśniowo-
szkieletowe i tkanki	Ból stawów	Bardzo często (26,9%)	1,3%
łącznej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Bardzo często (30,5%)	1,8%
Astenia	Często (7,6%)	0,4%
Badania diagnostyczne¶	Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych§	Bardzo często (57,4%)	35%
Zmniejszenie liczby płytek krwi§	Bardzo często (46,2%)	10,8%
(Wyniki na podstawie badań)
Zmniejszenie stężeniahemoglobiny§	Bardzo często (43,9%)	9%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

* Według powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.03. † Obejmuje wiele terminów działania niepożądanego. ± Zaobserwowano jeden przypadek zespołu rozpadu guza wywołany podawaniem leku w grupie leczonej akalabrutynibem w badaniu ASCEND. § Odpowiada częstości występowania wyników badań laboratoryjnych, nie zaś zgłaszanych zdarzeń niepożądanych. ¶ Przedstawione jako stopnie według CTCAE. Opis wybranych działań niepożądanych Zakończenie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych Spośród 1 040 pacjentów leczonych produktem Calquence w monoterapii, zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 9,3% pacjentów. Do głównych działań niepożądanych należało zapalenie płuc, małopłytkowość i biegunka. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 4,2% pacjentów.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Do głównych działań niepożądanych należała reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, posocznica i biegunka. Spośród 223 pacjentów leczonych produktem Calquence w terapii skojarzonej zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 10,8% pacjentów. Do głównych działań niepożądanych należało zapalenie płuc, małopłytkowość i biegunka. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 6,7% pacjentów. Główne działania niepożądane to: neutropenia, biegunka i wymioty. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych z udziałem 1 040 pacjentów leczonych produktem Calquence w monoterapii, 41% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat i poniżej 75 lat, a 22% było w wieku 75 lat i starszych. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a pacjentami młodszymi.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród 223 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących produktu Calquence w skojarzeniu z leczeniem obinutuzumabem, 47% było w wieku powyżej 65 lat i poniżej 75 lat, a 26% było w wieku 75 lat lub starszych. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku ≥ 65 lat i młodszymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania akalabrutynibu oraz nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01 EL02. Mechanizm działania Akalabrutynib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton tyrosine kinase, BTK). BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenu limfocytu B (ang. B-cell antigen receptor, BCR) i szlaków receptora cytokiny. W limfocytach B sygnalizacja BTK prowadzi do przeżycia i proliferacji limfocytów B oraz jest konieczna dla adhezji komórkowej, transportu komórkowego i chemotaksji. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit, ACP-5862, tworzą wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscu aktywnym BTK, prowadząc do nieodwracalnej dezaktywacji BTK przy minimalnych interakcjach poza docelowym miejscem działania. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B, którym podawano dawkę 100 mg akalabrutynibu dwa razy na dobę, mediana wysycenia BTK w stanie stacjonarnym ≥ 95% we krwi obwodowej utrzymywała się przez 12 godzin, co prowadziło do dezaktywacji BTK w okresie zalecanej przerwy między podaniem kolejnych dawek.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Wpływ akalabrutynibu na odstęp QTc oceniano u 46 zdrowych mężczyzn i kobiet uczestniczących w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, dotyczącym dokładnej oceny QT, w którym zastosowano placebo i dodatnią kontrolę. Po podaniu dawki supraterapeutycznej stanowiącej 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki, produkt leczniczy Calquence nie wydłużał odstępu QT/QTc w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu (np. nie większy niż lub równy 10 ms) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci z nieleczoną wcześniej CLL Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Calquence w nieleczonej wcześniej CLL oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy (ELEVATE-TN) z udziałem 535 pacjentów. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabem, monoterapię produktem leczniczym Calquence lub obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów w wieku 65 lat lub starszych bądź pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z chorobami współistniejącymi włączono do badania ELEVATE-TN; u 27,9% pacjentów klirens kreatyniny wyniósł <60 ml/min. Spośród pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u 16,1% mediana wyniku w skali CIRS-G wyniosła 8. W badaniu dozwolone było przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do 3 grup, w których otrzymywali  Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabem (Calquence+G): Calquence w dawce 100 mg podawano dwa razy na dobę, rozpoczynając w 1. dniu 1. cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Podawanie obinutuzumabu rozpoczynało się w 1. dniu 2. cyklu i trwało przez maksymalnie 6 cykli leczenia. Obinutuzumab w dawce 1 000 mg podawano w dniach 1. i 2. (100 mg w dniu 1.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 900 mg w dniu 2.), 8. i 15. w cyklu 2., a następnie podawano dawkę 1 000 mg w dniu 1. cykli od 3. do 7. Każdy cykl trwał 28 dni.  Calquence w monoterapii: Calquence w dawce 100 mg podawano dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.  Obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem (GClb): Obinutuzumab i chlorambucyl podawano przez maksymalnie 6 cykli leczenia. Obinutuzumab w dawce 1 000 mg podawano w dniach 1. i 2. (100 mg w dniu 1. i 900 mg w dniu 2.), 8. i 15. cyklu 1, a następnie w dawce 1 000 mg w dniu 1. cykli od 2. do 6. Chlorambucyl w dawce 0,5 mg/kg mc. podawano w dniach 1. i 15. cykli od 1. do 6. Każdy cykl trwał 28 dni. Dokonano stratyfikacji pacjentów w zależności od statusu delecji 17p (obecność lub nieobecność), stanu sprawności według ECOG (0 lub 1 w porównaniu z 2) i rejonu geograficznego (Ameryka Północna i Europa Zachodnia lub inny).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po potwierdzonej progresji choroby 45 pacjentów przydzielonych losowo do grupy GClb przeszło do grupy otrzymującej monoterapię produktem leczniczym Calquence. W Tabeli 5. podsumowano wyjściowe dane demograficzne i charakterystykę choroby w badanej populacji. Tabela 5. Wyjściowa charakterystyka pacjentów (ELEVATE-TN) z nieleczoną wcześniej CLL

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Calquence w skojarzeniu zobinutuzumabem N=179	Calquence w monoterapii N=179	Obinutuzumab w skojarzeniu zchlorambucylem N=177
Wiek, lata; mediana (zakres)	70 (41-88)	70 (44-87)	71 (46-91)
Mężczyźni; %	62	62	59,9
Rasa kaukaska; %	91,6	95	93,2
Stan sprawności według ECOG 0-1; %	94,4	92,2	94,4
Mediana czasu od rozpoznania (miesiące)	30,5	24,4	30,7
Choroba z masywną zmianą węzłową≥ 5 cm; %	25,7	38	31,1
Cytogenetyka/kategoria FISH; % Delecja 17pDelecja 11q Mutacja TP53Niezmutowany IGHVKariotyp złożony (≥ 3 nieprawidłowości)	9,517,311,757,516,2	8,917,310,666,517,3	918,611,965,518,1
Stopień w skali Rai; %
0I II IIIIV	1,730,220,126,821,2	026,824,627,920,7	0,628,227,122,621,5

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w grupie Calquence+G w porównaniu z grupą GClb, oceniony przez niezależny komitet weryfikacyjny (ang. Independent Review Committee, IRC) według kryteriów Międzynarodowych Warsztatów dot. Przewlekłej Białaczki Limfocytowej (ang. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) z 2008 r., z uwzględnieniem objaśnień dotyczących limfocytozy związanej z leczeniem (Cheson 2012). Przy medianie obserwacji wynoszącej 28,3 miesiąca PFS według IRC wskazywał na 90% znamienne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL w grupie pacjentów otrzymujących Calquence+G w porównaniu z grupą GClb. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z CLL (ELEVATE-TN) według oceny IRC

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabemN=179	Calquence w monoterapii N=179	Obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylemN=177
Czas przeżycia bez progresji choroby*
Liczba zdarzeń (%)	14 (7,8)	26 (14,5)	93 (52,5)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PD, n (%)	9 (5)	20 (11,2)	82 (46,3)
Zgony (%)	5 (2,8)	6 (3,4)	11 (6,2)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	NR (34,2; NR)	22,6 (20,2; 27,6)
HR† (95% CI)	0,10 (0,06; 0,17)	0,20 (0,13; 0,30)	–
Wartość P	< 0,0001	< 0,0001	–
Szacunkowy po 24 miesiącach, % (95% CI)	92,7 (87,4; 95,8)	87,3 (80,9; 91,7)	46,7 (38,5; 54,6)
Przeżycie całkowitea
Zgony (%)	9 (5)	11 (6,1)	17 (9,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) †	0,47 (0,21; 1,06)	0,60 (0,28; 1,27)	–
Odsetek najlepszych odpowiedzi całkowitych* (CR + CRi + nPR + PR)
ORR, n (%)(95% CI)	168 (93,9)(89,3; 96,5)	153 (85,5)(79,6; 89,9)	139 (78,5)(71,9; 83,9)
Wartość P	< 0,0001	0,0763	–
CR, n (%)	23 (12,8)	1 (0,6)	8 (4,5)
CRi, n (%)	1 (0,6)	0	0
nPR, n (%)	1 (0,6)	2 (1,1)	3 (1,7)
PR, n (%)	143 (79,9)	150 (83,8)	128 (72,3)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto; CR=odpowiedź całkowita; CRi=odpowiedź całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi; nPR= odpowiedź częściowa ze strony węzłów chłonnych; PR=odpowiedź częściowa. * Według oceny IRC. † Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją. a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach. Wyniki dotyczące PFS dla produktu Calquence z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu były spójne w podgrupach, w tym także w podgrupach z cechami dużego ryzyka. W populacji z CLL i dużym ryzykiem (delecja 17p, delecja 11q, mutacja TP53 lub niezmutowane IGHV), wartości HR dla PFS po zastosowaniu produktu Calquence z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu w porównaniu z obinutuzumabem w skojarzeniu z chlorambucylem wyniosły odpowiednio 0,08 [95% CI (0,04; 0,15)] i 0,13 [95% CI (0,08; 0,21)]. Tabela 7. Analiza PFS według podgrup (badanie ELEVATE-TN)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii	Calquence+G
N	Współczynnik ryzyka	95% CI	N	Współczynnik ryzyka	95% CI
Wszyscy uczestnicybadania	179	0,20	(0,13; 0,30)	179	0,10	(0,06; 0,17)
Del 17p TakNie	19160	0,200,20	(0,06; 0,64)(0,12; 0,31)	21158	0,130,09	(0,04; 0,46)(0,05; 0,17)
Mutacja TP53 TakNie	19160	0,150,20	(0,05; 0,46)(0,12; 0,32)	21158	0,040,11	(0,01; 0,22)(0,06; 0,20)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Del 17p i (lub) mutacja TP53 TakNie	23156	0,230,19	(0,09; 0,61)(0,11; 0,31)	25154	0,100,10	(0,03; 0,34)(0,05; 0,18)
Status mutacji IGHVZmutowany Niezmutowany	58119	0,690,11	(0,31; 1,56)(0,07; 0,19)	74103	0,150,08	(0,04; 0,52)(0,04; 0,16)
Del 11q TakNie	31148	0,070,26	(0,02; 0,22)(0,16; 0,41)	31148	0,090,10	(0,03; 0,26)(0,05; 0,20)
Złożony kariotyp TakNie	31117	0,100,27	(0,03; 0,33)(0,16; 0,46)	29126	0,090,11	(0,03; 0,29)(0,05; 0,21)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku danych długoterminowych, mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 58,2 miesiąca w grupie otrzymującej Calquence+G, 58,1 miesiąca w grupie otrzymującej Calquence i 58,2 miesiąca w grupie otrzymującej GClb. Mediana PFS ocenianego przez badacza w grupie otrzymującej Calquence+G i w grupie otrzymującej Calquence w monoterapii nie została osiągnięta; w grupie GClb wyniosła ona 27,8 miesiąca. W ostatnim punkcie zakończenia zbierania danych łącznie 72 pacjentów (40,7%), którzy pierwotnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej GClb zmieniło leczenie na monoterapię produktem Calquence. Mediana czasu przeżycia całkowitego nie została osiągnięta w żadnej z grup, przy całkowitej liczbie 76 zgonów: 18 (10,1%) w grupie otrzymującej Calquence+G, 30 (16,8%) w grupie otrzymującej Calquence w monoterapii i 28 (15,8%) w grupie otrzymującej GClb. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów (ELEVATE-TN) z CLL w ocenie badacza

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabem N=179	Calquence w monoterapii N=179	Obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem N=177
Czas przeżycia bez progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)	27 (15,1)	50 (27,9)	124 (70,1)
PD, n (%)	14 (7,8)	30 (16,8)	112 (63,3)
Zgony (%)	13 (7,3)	20 (11,2)	12 (6,8)
Mediana (95% CI), miesiące*	NR	NR (66,5; NR)	27,8 (22,6; 33,2)
HR† (95% CI)	0,11 (0,07; 0,16)	0,21 (0,15; 0,30)	–
Czas przeżycia całkowitego
Zgony (%)	18 (10,1)	30 (16,8)	28 (15,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI) †	0,55 (0,30; 0,99)	0,98 (0,58; 1,64)	–

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto * 95% przedział ufności obliczony na podstawie estymacji Kaplana-Meiera. † Oszacowanie na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, dla współczynnika ryzyka (95% CI) ze stratyfikacją uwzględniającą status delecji 17p (obecność lub nieobecność). Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS ocenianego przez badacza u pacjentów (ELEVATE-TN) z CLL (populacja ITT) Calquence+G Calquence GClb

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	70
Calquence	179	167	163	158	156	155	153	150	149	146	142	141	137	135	133	130	129	124	120	93	63	39	22	6	1
Calquence+G	179	175	170	168	164	163	160	157	156	156	153	152	151	146	144	141	140	138	133	99	65	39	27	7	1
GClb	177	163	156	153	139	125	110	100	86	82	67	66	56	49	44	40	38	31	30	20	13	8	7	2	0

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CLL, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedno leczenie Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Calquence w nawracającej lub opornej na leczenie CLL oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy z randomizacją (ASCEND) z udziałem 310 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie, niezawierające leków z grupy inhibitorów BCL-2 lub inhibitorów receptora limfocytów B. Pacjenci otrzymywali produkt Calquence w monoterapii lub – w zależności od wyboru badacza – idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem lub bendamustynę w skojarzeniu z rytuksymabem. Przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych było dozwolone w badaniu. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wymagali podania leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup terapeutycznych, w których otrzymywali:  Calquence w dawce 100 mg dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub  W zależności od wyboru badacza: o Idelalizyb w dawce 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z rytuksymabem 375 mg/m 2 pc. dożylnie w 1. dniu pierwszego cyklu, a następnie dożylnie 500 mg/m 2 pc. co 2 tygodnie przez 4 dawki, po czym co 4 tygodnie przez 3 dawki, łącznie 8 infuzji o Bendamustynę w dawce 70 mg/m 2 pc. (dzień 1. i 2. każdego cyklu trwającego 28 dni) w skojarzeniu z rytuksymabem (375 mg/m 2 pc./500 mg/m 2 pc.) w 1. dniu każdego cyklu trwającego 28 dni przez maksymalnie 6 cykli Dokonano stratyfikacji pacjentów z uwzględnieniem statusu delecji 17p (obecność lub nieobecność), stanu sprawności według ECOG (0 lub 1 w porównaniu z 2) i liczby wcześniejszych terapii (1 do 3 lub ≥ 4).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po potwierdzonej progresji choroby 35 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej wybrany przez badacza idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem lub bendamustynę w skojarzeniu z rytuksymabem przeszło do grupy leczonej produktem Calquence. W Tabeli 9. podsumowano wyjściowe dane demograficzne i charakterystykę choroby w badanej populacji. Tabela 9. Wyjściowa charakterystyka pacjentów z CLL (ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Calquence w monoterapii N=155	Wybór badacza: idelalizyb + rytuksymab lub bendamustyna + rytuksymabN=155
Wiek, lata; mediana (zakres)	68 (32-89)	67 (34-90)
Mężczyźni; %	69,7	64,5
Rasa kaukaska; %	93,5	91,0
Stan sprawności według ECOG; %
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
Mediana czasu od rozpoznania (miesiące)	85,3	79,0
Choroba z masywną zmianą węzłową ≥ 5 cm; %	49,0	48,4
Mediana liczby wcześniejszych terapii CLL(zakres)	1 (1-8)	2 (1-10)
Liczba wcześniejszych terapii CLL; % 123≥ 4	52,925,811,010,3	43,229,715,511,6
Cytogenetyka/kategoria FISH; %
Delecja 17p	18,1	13,5
Delecja 11q	25,2	28,4
Mutacja TP53	25,2	21,9
Niezmutowany IGHV	76,1	80,6
Złożony kariotyp (≥3 nieprawidłowości)	32,3	29,7
Stopień w skali Rai; %
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany przez IRC według kryteriów IWCLL z 2008 r. z uwzględnieniem objaśnień dotyczących limfocytozy związanej z leczeniem (Cheson 2012). Przy medianie czasu obserwacji 16,1 miesiąca PFS wskazywało na 69% statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu lub progresji u pacjentów w grupie Calquence. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na Rycinie 2. Tabela 10. Wyniki dotyczące skuteczności według oceny IRC u pacjentów z CLL (ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii N=155	Wybór badacza: idelalizyb + rytuksymab lub bendamustyna + rytuksymabN=155
Czas przeżycia bez progresji choroby*
Liczba zdarzeń (%)	27 (17,4)	68 (43,9)
PD, n (%)	19 (12,3)	59 (38,1)
Zgony (%)	8 (5,2)	9 (5,8)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	16,5 (14,0; 17,1)
HR† (95% CI)	0,31 (0,20; 0,49)
Wartość P	< 0,0001
Szacunkowy po 15 miesiącach, %(95% CI)	82,6 (75,0; 88,1)	54,9 (45,4; 63,5)
Przeżycie całkowitea
Zgony (%)	15 (9,7)	18 (11,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) †	0,84 (0,42; 1,66)	–
Odsetek najlepszych odpowiedzi całkowitych* (CR + CRi + nPR + PR)**
ORR, n (%) (95% CI)	126 (81,3)(74,4; 86,6)	117 (75,5)(68,1; 81,6)
Wartość P	0,2248	–
CR, n (%)	0	2 (1,3)
PR, n (%)	126 (81,3)	115 (74,2)
Czas trwania odpowiedzi (DoR)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	13,6 (11,9; NR)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto; CR=odpowiedź całkowita; CRi=odpowiedź całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi; nPR=odpowiedź częściowa ze strony węzłów chłonnych; PR=odpowiedź częściowa; PD=progresja choroby * Według oceny IRC. a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach. P<0,6089 dla OS. ** Wartości CRi i nPR wyniosły 0. † Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją. Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS ocenionego przez IRC u pacjentów (ASCEND) z CLL (populacja ITT) Calquence Wybór badacza

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

						Li	czba pacj	entów na	rażonych	na ryzyk	o wystąp	ienia zda	rzenia
Miesiąc	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23
Calquence	155	153	153	149	147	146	145	143	143	139	139	137	118	116	73	61	60	25	21	21	1	1	1	0
Wybórbadacza	155	150	150	146	144	142	136	130	129	112	105	101	82	77	56	44	39	18	10	8	0

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące PFS po zastosowaniu produktu Calquence były spójne w podgrupach, w tym także w podgrupach z cechami dużego ryzyka. W populacji z CLL i dużym ryzykiem (delecja 17p, delecja 11q, mutacja TP53 lub niezmutowane IGHV), wartość HR dla PFS wyniosła 0,27 [95% CI (0,17; 0,44)]. Tabela 11. Analiza PFS ocenionego przez IRC według podgrup (badanie ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii
N	Współczynnikryzyka	95% CI
Wszyscy uczestnicy badania	155	0,30	(0,19; 0,48)
Del 17p TakNie	28127	0,210,33	(0,07; 0,68)(0,21; 0,54)
Mutacja TP53 TakNie	39113	0,240,33	(0,11; 0,56)(0,20; 0,57)
Del 17p lub mutacja TP53 TakNie	45108	0,210,36	(0,09; 0,48)(0,21; 0,61)
Status mutacji IGHV Zmutowany Niezmutowany	33118	0,320,32	(0,11; 0,94)(0,19; 0,52)
Del 11qTak	39	0,28	(0,11; 0,70)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie	116	0,31	(0,19; 0,53)
Złożony kariotyp TakNie	5097	0,320,23	(0,16; 0,63)(0,12; 0,44)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie końcowej przy medianie czasu obserwacji dla produktu Calquence wynoszącej 46,5 miesiąca i 45,3 miesiąca dla IR/BR, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Calquence, w ocenie badacza zaobserwowano 72% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu. Mediana ocenionego przez badacza PFS nie została osiągnięta dla produktu Calquence i wyniosła 16,8 miesiąca w IR/BR. Wyniki dotyczące skuteczności według ocen badaczy (INV) przedstawiono w Tabeli 12. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS według oceny INV przedstawiono na Rycinie 3. Tabela 12. Wyniki dotyczące skuteczności w analizie końcowej według oceny INV u pacjentów z CLL (ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii N=155	Wybór badacza: idelalizyb + rytuksymab lub bendamustyna + rytuksymabN=155
Czas przeżycia wolny od progresji*
Liczba zdarzeń (%)	62 (40,0)	119 (76,8)
PD, n (%)	43 (27,7)	102 (65,8)
Zgony (%)	19 (12,3)	17 (11,0)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	16,8 (14,1; 22,5)
HR† (95% CI)	0,28 (0,20; 0,38)
Całkowite przeżyciea
Zgony (%)	41 (26,5)	54 (34,8)
Współczynnik ryzyka (95%CI) †	0,69 (0,46; 1,04)	–

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto; PD=progresja choroby * Według oceny INV. a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach. P=0,0783 dla OS. † Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS ocenionego przez INV w analizie końcowej u pacjentów z CLL (ASCEND) Calquence Wybór badacza

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54
Calquence	155	151	143	139	133	128	121	117	111	110	100	94	85	80	79	52	21	4	0
Wybór badacza	155	147	138	118	95	76	66	62	52	42	35	32	28	26	23	12	5	0

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące PFS ocenionego przez badacza w analizie końcowej po zastosowaniu produktu Calquence były spójne w podgrupach, w tym także w podgrupach z dużym ryzykiem i były spójne z analizą pierwotną. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Calquence we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z CLL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu, ACP-5862, badano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B. Akalabrutynib wykazuje proporcjonalność do dawki, a zarówno akalabrutynib, jak i ACP-5862 wykazują prawie liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 75 do 250 mg. Modelowanie PK w populacji sugeruje, że PK akalabrutynibu i ACP-5862 jest podobna u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi z limfocytów B. Po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z nowotworami złośliwymi z limfocytów B (w tym z CLL), geometryczna średnia pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC 24h ) w stanie stacjonarnym i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) akalabrutynibu wynosiły odpowiednio 1679 ng•h/ml i 438 ng/ml, a dla ACP-5862 wynosiły odpowiednio 4166 ng•h/ml i 446 ng/ml.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynosił 0,5-1,5 godziny dla akalabrutynibu i 1 godzinę dla ACP-5862. Bezwzględna dostępność biologiczna produktu leczniczego Calquence wynosiła 25%. Wpływ pokarmu na akalabrutynib Podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki 75 mg akalabrutynibu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (około 918 kalorii, 59 gramów węglowodanów, 59 gramów tłuszczu i 39 gramów białka) nie wpływało na średnie AUC w porównaniu z podawaniem leku na czczo. W wyniku tego C max zmniejszyło się o 69%, a T max był opóźniony o 1-2 godziny. Dystrybucja Odwracalne wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło 99,4% dla akalabrutynibu i 98,8% dla ACP- 5862. Średni stosunek krew-osocze w warunkach in vitro wyniósł 0,8 dla akalabrutynibu i 0,7 dla ACP- 5862. Średnia objętość dystrybucji akalabrutynibu w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosiła około 34 l.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W warunkach in vitro akalabrutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A i w mniejszym stopniu na drodze sprzęgania z glutationem oraz hydrolizy amidów. Głównym metabolitem zidentyfikowanym w osoczu był ACP-5862, który był następnie metabolizowany przede wszystkim na drodze oksydacji z udziałem CYP3A ze średnią geometryczną ekspozycji (AUC), która była około 2- do 3-krotnie większa niż ekspozycja na akalabrutynib. ACP-5862 jest o około 50% słabszy niż akalabrutynib w odniesieniu do hamowania BTK. Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, aby wpływał na klirens substratów tych enzymów CYP. Badania w warunkach in vitro wskazują, że ACP-5862 nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, by wpływał na klirens substratów tych enzymów CYP .

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z białkami transportowymi Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib i ACP-5862 są substratami P-gp i BCRP. Jest jednak mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie z inhibitorami BCRP powodowało klinicznie istotne interakcje między lekami. Jednoczesne podawanie z inhibitorem OATP1B1/1B3 (600 mg ryfampicyny, jedna dawka) powodowało zwiększenie C max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 1,2- krotnie i 1,4-krotnie (N=24, zdrowe osoby badane), co nie jest istotne klinicznie. Akalabrutynib i ACP-5862 nie hamują P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach. Akalabrutynib może hamować BCRP w jelitach, podczas gdy ACP-5862 może hamować MATE1 w klinicznie istotnych stężeniach (patrz punkt 4.5). Akalabrutynib nie hamuje MATE1, podczas gdy ACP-5862 nie hamuje BCRP w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg akalabrutynibu, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) akalabrutynibu wynosił 1 do 2 godzin. T 1/2 aktywnego metabolitu, ACP-5862, wynosił około 7 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wyniósł 134 l/h dla akalabrutynibu i 22 l/h dla ACP- 5862 u pacjentów z nowotworami złośliwymi z komórek B. Po podaniu osobom zdrowym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego izotopowo [ 14 C] akalabrutynibu, 84% dawki wykryto w kale, 12% dawki wykryto w moczu, przy czym mniej niż 2% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego akalabrutynibu. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek (>18 lat), płeć, rasa (kaukaska, afroamerykańska) i masa ciała nie mają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu, ACP-5862.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego Calquence u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności nerek Akalabrutynib jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie przeprowadzono badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy 408 pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 , szacowany na podstawie MDRD), 109 pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) a 192 pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większe niż lub równe 90 ml/min/1,73 m 2 ). Nie scharakteryzowano farmakokinetyki akalabrutynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR mniejsze niż 29 ml/min/1,73m 2 ) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializowania.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci ze stężeniem kreatyniny przekraczającym 2,5-krotność GGN obowiązującej w danej instytucji nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Akalabrutynib jest metabolizowany w wątrobie. W specjalnych badaniach dotyczących zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (n=6), ekspozycja na akalabrutynib (AUC) była większa 1,9-krotnie, 1,5-krotnie i 5,3-krotnie, odpowiednio u osób z łagodnymi (n=6) (klasa A wg skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (n=6) (klasa B wg skali Childa-Pugha) i ciężkimi (n=8) (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano jednak istotnego wpływu na markery zdolności eliminacji leków, więc wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby był prawdopodobnie niedoszacowany w tym badaniu.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych pomiędzy osobami z łagodnymi (n=79) i umiarkowanymi (n=6) zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od 1,5 do 3 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) a osobami z prawidłową (n=613) czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AspAT w GGN) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania akalabrutynibu. Działanie genotoksyczne/mutagenne/fototoksyczne Akalabrutynib nie wykazywał działania mutagennego w teście rewersji mutacji u bakterii (test Amesa), w badaniu aberracji chromosomowych in vitro i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego myszy in vivo . Na podstawie oceny fototoksyczności z użyciem linii komórkowej 3T3 in vitro uważa się, że akalabrutynib wykazuje małe ryzyko fototoksyczności u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym U szczurów w badaniu mikroskopowym zaobserwowano toksyczne działanie na trzustkę o nasileniu minimalnym do łagodnego (krwotok/pigment/zapalenie/włóknienie w wyspach) dla wszystkich poziomów dawki. W badaniach trwających do 6 miesięcy obserwowano działania na nerki o nasileniu minimalnym do łagodnego niebędące działaniami niepożądanymi (bazofilia w kanalikach, regeneracja kanalików i zapalenie), dla których wartość NOAEL (ang.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

No Observed Adverse Effect Level, najwyższa dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych) wyniosła 30 mg/kg mc./dobę u szczurów. Średnie ekspozycje (AUC) przy NOAEL u samców i samic szczurów stanowią odpowiednio 0,6-krotność i 1- krotność ekspozycji klinicznej po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę. Najmniejsza dawka, przy której obserwowano działania niepożądane (ang. Lowest Adverse Observed Effect Level, LOAEL) w postaci odwracalnych zmian w nerkach (umiarkowane zwyrodnienie kanalików nerkowych) i w wątrobie (martwica poszczególnych hepatocytów) w badaniu przewlekłej ekspozycji u szczurów, wynosiła 100 mg/kg/dobę i zapewniała margines ekspozycji 4,2 razy większy niż narażenie kliniczne po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę. W badaniach trwających 9 miesięcy prowadzonych na psach, wartość NOAEL wyniosła 10 mg/kg mc./dobę, co odpowiada ekspozycji stanowiącej 3-krotność klinicznej wartości AUC po podaniu zalecanej dawki klinicznej.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów po podaniu dawki 30 mg/kg mc./dobę (9-krotność klinicznej wartości AUC) obserwowano minimalne zwyrodnienie kanalików nerkowych, nieznaczne zmniejszenie masy śledziony, przemijające zmniejszenie masy krwinek czerwonych w stopniu minimalnym do łagodnego, a także zwiększenie aktywności AlAT i ALP. Toksyczne działania na serce szczurów (krwawienie do mięśnia sercowego, zapalenie, martwica) i psów (zapalenie okołonaczyniowe/naczyniowe) obserwowano tylko u tych zwierząt, które umierały podczas badań po podaniu dawek większych niż maksymalna dawka tolerowana (ang. maximum tolerated dose, MTD). Ekspozycja u szczurów i psów, przy której obserwowano wpływ na serce była odpowiednio co najmniej 6,8 razy i 25 razy większa niż kliniczna wartość AUC. Ocena odwracalności zmian dotyczących serca nie była możliwa, ponieważ obserwowano je tylko dla dawek powyżej MTD.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy ekspozycji odpowiednio 10- lub 9-krotnie większej niż kliniczna wartość AUC dla zalecanej dawki. U ciężarnych szczurów nie obserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu oraz przeżycie przy narażeniu około 9-krotnie większym niż AUC u pacjentów po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę. W dwóch badaniach reprodukcji prowadzonych na szczurach, dystocję (przedłużający się/trudny poród) obserwowano przy narażeniu >2,3 razy większym niż narażenie w warunkach klinicznych po podaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę. Obecność akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu potwierdzono w osoczu płodów szczura. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit były obecne w mleku samic szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu zarodków i płodów u ciężarnych królików obserwowano zmniejszoną masę ciała płodów i opóźnione kostnienie przy poziomie narażenia powodującym toksyczne działanie na matkę, który był 2,4 razy większy niż wartość AUC u ludzi po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna, bezwodna Skrobia kukurydziana częściowo żelowana Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygokarmin (E132) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Amonu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z Aluminium/Aluminium oznaczone symbolami słońca/księżyca zawierające 6 lub 8 kapsułek twardych. Pudełka tekturowe po 56 lub 60 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.