Treosulfan

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Treosulfan Zentiva, 5 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 5 g treosulfanu. Po rekonstytucji, 1 ml roztworu zawiera 50 mg treosulfanu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały, krystaliczny zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Treosulfan jest wskazany do stosowania w paliatywnym leczeniu zaawansowanego nabłonkowego raka jajnika po co najmniej jednym rzucie terapii standardowej.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka treosulfanu w monoterapii wynosi 5–8 g/m². Dawkę należy zmniejszyć do 6 g/m²pc. lub mniej u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsze leczenie lekami mielosupresyjnymi lub radioterapia oraz zredukowany status sprawności. Leczenie należy powtarzać co trzy do czterech tygodni. W skojarzeniu z cisplatyną treosulfan należy stosować w dawce 5 g/m²pc., a cykle powtarzać co 3–4 tygodnie. Czas trwania leczenia zasadniczo podaje się 6 cykli leczenia treosulfanem. W przypadku choroby postępującej i (lub) wystąpienia nietolerowanych działań niepożądanych leczenie należy przerwać. Modyfikacja dawki Jeśli po podaniu treosulfanu liczba białych krwinek spadnie do wartości poniżej 1000/μl i (lub) liczba płytek krwi spadnie do wartości poniżej 25 000/μl, kolejną dawkę należy zmniejszyć do 1 g/m²pc.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dawkowanie

Leczenia nie należy podawać, jeśli liczba białych krwinek wynosi poniżej 3500/μl lub liczba trombocytów wyniesie poniżej 100 000/μl po trzech tygodniach. Morfologię krwi należy powtórzyć po tygodniu, kiedy leczenie można rozpocząć ponownie, jeśli parametry hematologiczne będą zadowalające. Jeśli wartości są nadal niezmienione, dawkę treosulfanu należy zmniejszyć do 6 g/m²pc. w przypadku monoterapii oraz do 3 g/m²pc. w skojarzeniu z cisplatyną. Jeśli w trakcie leczenia liczba białych krwinek nie spadnie poniżej 3500/μl i (lub) liczba płytek krwi nie spadnie poniżej 100 000/μl, dawkę w kolejnym cyklu można zwiększyć o 1 g/m²pc. Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Treosulfan jest wydalany przez nerki. U pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy ściśle monitorować morfologię krwi i odpowiednio zmodyfikować dawkę. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania treosulfanu u dzieci.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Treosulfan Zentiva należy podawać we wlewie dożylnym trwającym od 15 do 30 minut. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem do użycia lub podaniem produktu leczniczego: Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka i trwała depresja szpiku kostnego. Karmienie piersią.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko infekcji Istnieje podwyższone ryzyko zakażeń (grzybiczych, wirusowych, bakteryjnych). Działania hematologiczne i monitorowanie parametrów morfologicznych Działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę treosulfanu jest mielosupresja, która jest zazwyczaj odwracalna. Przejawia się ona zmniejszeniem liczby leukocytów i płytek krwi oraz zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Liczba leukocytów i płytek krwi wraca zwykle do poziomu początkowego po upływie 28 dni. Ponieważ hamowanie czynności szpiku kostnego ulega kumulacji, począwszy od trzeciego cyklu leczenia parametry morfologii krwi należy monitorować w krótszych odstępach czasu. Jest to szczególnie ważne, jeśli treosulfan jest stosowany w skojarzeniu z innymi metodami terapii powodującymi supresję funkcji szpiku kostnego, np. radioterapią.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko nowotworów złośliwych W trakcie długotrwałego leczenia treosulfanem podawanym doustnie u ośmiu pacjentów (1,4% spośród 553 pacjentów) wystąpiła ostra białaczka nielimfocytowa. Ryzyko było zależne od skumulowanej dawki treosulfanu. Dodatkowo donoszono o pojedynczych przypadkach szpiczaka, zaburzeń mieloproliferacyjnych i zespołu mielodysplastycznego. Kardiotoksyczność Nie można wykluczyć, że jeden przypadek kardiomiopatii był związany z treosulfanem. Toksyczny wpływ na płuca W razie wystąpienia alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych lub włóknienia płuc treosulfan należy natychmiast odstawić. Ryzyko zapalenia pęcherza moczowego W związku z możliwością wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego pacjentom zaleca się picie większej niż zwykle ilości płynów do 24 godzin po wlewie treosulfanu.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Ponieważ treosulfan jest wydalany drogą nerkową, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ściśle monitorować morfologię krwi i odpowiednio zmodyfikować dawkę. (patrz punkt 4.2). Stosowanie ze szczepionkami żywymi Leczenie cytostatyczne może zwiększyć ryzyko uogólnionej infekcji po szczepieniu szczepionkami żywymi. W związku z tym u pacjentów otrzymujących treosulfan nie należy stosować szczepionek żywych. Wynaczynienie W trakcie wlewu należy zastosować poprawną technikę, ponieważ w wyniku rozlania roztworu treosulfanu z naczynia krwionośnego do sąsiedniej tkanki mogą wystąpić bolesne reakcje zapalne. Zapobieganie ciąży Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez pierwszych sześć miesięcy po leczeniu. (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U jednego pacjenta doszło do zmniejszenia działania ibuprofenu/chlorochiny po podaniu jednocześnie z treosulfanem.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez pierwszych sześć miesięcy po leczeniu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania treosulfanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). W oparciu o dane dotyczące stosowania u ludzi treosulfan, tak jak wszystkie leki alkilujące, posiada potencjał mutagenny. Treosulfanu nie należy stosować w okresie ciąży, o ile stan kliniczny kobiety nie wymaga leczenia treosulfanem. W razie zajścia w ciążę w trakcie lub po zakończeniu leczenia treosulfanem, należy rozważyć możliwość zasięgnięcia porady genetycznej. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy treosulfan przenika do mleka ludzkiego. Treosulfan jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych do chwili obecnej.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak dostępnych danych dotyczących wpływu treosulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia nudności i wymiotów może dojść do pogorszenia zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są mielosupresja i dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Są one zazwyczaj łagodne i ustępują po leczeniu treosulfanem. Supresja szpiku kostnego jest działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę treosulfanu. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Częstość: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenia (grzybicze, wirusowe, bakteryjne) Bardzo rzadko: Posocznica Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Wtórne nowotwory związane z leczeniem (ostra białaczka nielimfocytowa, zespół mielodysplastyczny, szpiczak, zaburzenia mieloproliferacyjne) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Mielosupresja (leukocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość) Rzadko: Pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje alergiczne Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Choroba Addisona Zaburzenia metabolizmu i odżywania Bardzo rzadko: Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: Parestezje Zaburzenia serca Bardzo rzadko: Kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: Włóknienie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Wymioty, nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie (zazwyczaj łagodne), brązowe zabarwienie skóry Bardzo rzadko: Twardzina, wywołanie łuszczycy, rumień, pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko: Dolegliwości grypopodobne, bolesne miejscowe reakcje zapalne (w przypadku wynaczynienia) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, PL-02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Nie ma doświadczeń związanych z ostrym przedawkowaniem treosulfanu, jednakże przewiduje się, że mogą wystąpić takie działania niepożądane jak nudności, wymioty i zapalenie żołądka. Długotrwałe podawanie lub zbyt duże dawki terapeutyczne mogą doprowadzić do depresji szpiku kostnego, która bywa nieodwracalna. Produkt leczniczy należy odstawić oraz zastosować przetoczenie krwi i ogólne działania podtrzymujące.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Cytostatyki, leki alkilujące, estry kwasu sulfonowego Kod ATC: L01 AB02 Mechanizm działania Treosulfan jest dwufunkcyjnym lekiem alkilującym, w przypadku którego wykazano aktywność przeciwnowotworową w badaniach przesiewowych dotyczących nowotworów u zwierząt oraz w badaniach klinicznych. Aktywność treosulfanu wynika z powstawania in vivo związków epoksydowych. Treosulfan jest przekształcany in vitro w warunkach fizjologicznych (pH 7,4; 37°C) w sposób nieenzymatyczny za pośrednictwem monoepoksydu do diepoksydu (diepoksybutanu), którego okres półtrwania wynosi 2,2 godziny. Utworzone epoksydy reagują z centrami nukleofilowymi w DNA i są odpowiedzialne, za pośrednictwem wtórnych mechanizmów biologicznych, za działanie przeciwnowotworowe. Jest ważne, że in vivo utworzony najpierw monoepoksyd może już powodować alkilację centrum nukleofilowego w DNA.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Powoduje to związanie substancji z tym centrum w wyniku reakcji chemicznej zanim dojdzie do utworzenia drugiego pierścienia epoksydowego. Działanie farmakodynamiczne Treosulfan ma szerokie działanie przeciwnowotworowe i przeciwbiałaczkowe. Działanie przeciwnowotworowe wykazano w przypadku przeszczepów chłoniaków i białaczek u myszy i szczurów, mięsaków i wątrobiaków, ksenograftach ludzkich komórek nowotworowych, próbek biopsyjnych nowotworów oraz linii komórkowych. Treosulfan jest skuteczny in vivo po podaniu dootrzewnowym, dożylnym, a także doustnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczna treosulfanu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów z rakiem jajnika została potwierdzona w dużym randomizowanym badaniu klinicznym. Ogółem 519 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej cisplatynę (70 mg/m²) w skojarzeniu z treosulfanem (5 g/m²; schemat PT) lub cyklofosfamidem (1 g/m²; schemat PC). Oba schematy stosowano co 4 tygodnie.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 5 lat 366 pacjentów (PC: 179; PT: 187) można było ocenić pod kątem skuteczności, a 290 pacjentów (PC: 135; PT: 155) — pod kątem bezpieczeństwa. Mediana czasu do progresji (pierwszorzędowy punkt końcowy) była dłuższa w przypadku skojarzenia cisplatyna/treosulfan (20,6 w por. z 15,1 miesiąca); jednakże różnica ta nie była istotna statystycznie (P = 0,3). Pomiędzy schematami terapeutycznymi nie zaobserwowano różnic pod względem wskaźników odpowiedzi. Czas przeżycia całkowitego nie różnił się pomiędzy grupami terapeutycznymi (29,4 w por. z 33,5 miesiąca; P = 0,8). W grupie PC zaobserwowano istotnie bardziej nasiloną utratę włosów (P = 0,0001), a w grupie PT — bardziej nasiloną leukocytopenię (P = 0,01). Jakość życia była lepsza u pacjentów leczonych schematem zawierającym treosulfan.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność treosulfanu stosowanego w monoterapii drogą dożylną (5–7 g/m²; co 4 tygodnie) została wykazana w badaniu fazy II u 88 wstępnie leczonych pacjentów (80, u których możliwe było przeprowadzenie oceny pod kątem skuteczności) z zaawansowanym rakiem jajnika. Zaobserwowano 2 odpowiedzi całkowite i 13 odpowiedzi częściowych, co daje obiektywny współczynnik odpowiedzi wynoszący 19%. Wśród pacjentów, u których wystąpiła reakcja na leczenie, mediana czasu przeżycia wynosiła 41 miesięcy. U trzydziestu czterech pacjentów występowała choroba stabilna z medianą przeżycia wynoszącą 18 miesięcy. W 48 kobiet z chorobą postępującą w ciągu 12 miesięcy od terapii pierwszorzędowej, możliwe było osiągnięcie wskaźnika odpowiedzi wynoszącego 19% oraz choroby stabilnej u 31%. Toksyczne działania niepożądane były rzadkie i o umiarkowanym nasileniu. Nie zaobserwowano zagrażającej życiu mielosupresji, wymiotów opornych na leczenie ani łysienia.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania treosulfanu u dzieci i młodzieży z nowotworami nie zostały ustalone.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie treosulfanu po podaniu drogą doustną jest doskonałe, a biodostępność sięga 100%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym treosulfan ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Treosulfan nie wiąże się z białkami osocza. Metabolizm W warunkach fizjologicznych (pH 7,4; temperatura 37°C) treosulfan ulega spontanicznemu przekształceniu (nieenzymatycznemu) z nieaktywnego farmakologicznie treosulfanu do aktywnego produktu pośredniego, monoepoksydu, i ostatecznie do L-diepoksybutanu. W stężeniach do 100 μM treosulfan nie miał jednoznacznego wpływu na aktywność CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 w warunkach in vitro. Eliminacja Średni (± SD) okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2ß) treosulfanu podawanego drogą dożylną (8 g/m²) wynosi 1,94 ± 0,99 godziny, przy czym skumulowana eliminacja niezmienionego treosulfanu drogą nerkową wynosi ok. 25% (zakres 5–49%).

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra U myszy LD50 po podaniu doustnym wynosi 3360 mg treosulfanu/kg m.c., a LD50 po podaniu dożylnym wynosi > 2500 mg treosulfanu/kg m.c. U szczurów LD50 po podaniu doustnym wynosi 2575 mg treosulfanu/kg m.c., a LD50 po podaniu dootrzewnowym wynosi > 2860 mg treosulfanu/kg m.c. Toksyczność podostra U małp otrzymujących dawkę podostrą (56–111 mg/kg/dobę) doszło do uszkodzenia układu krwiotwórczego. Po podaniu wyższych dawek (222–445 mg/kg/dobę) zaobserwowano także biegunkę, niesprawność i znaczące zmniejszenie masy ciała. Toksyczność przewlekła Podawanie treosulfanu szczurom przez siedem miesięcy doprowadziło do zmniejszenia spermiogenezy u samców i zaburzeń cyklu u samic. Wszystkie inne narządy były niezmienione. Potencjał rakotwórczy i mutagenny W przypadku długoterminowego leczenia treosulfanem podawanym doustnie białaczkę nielimfatyczną zaobserwowano u 1,4% pacjentów.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Treosulfan, podobnie jak inne leki cytostatyczne o właściwościach alkilujących, ma potencjał mutagenny. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Toksyczny wpływ na reprodukcję Treosulfan nie był badany pod kątem toksycznego wpływu na reprodukcję w doświadczeniach na zwierzętach. Jednakże w badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów zaobserwowano opóźnioną spermiogenezę oraz brak ciałka żółtego i pęcherzyków.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3. Okres ważności 2 lata Roztwory po rekonstytucji Produktu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce (2–8°C), ponieważ może to spowodować wytrącenie osadu. Roztworów, z których wytrącił się osad nie należy używać. Nie umieszczać w lodówce. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu podczas stosowania w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rekonstytucji nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie okresu i warunków przechowywania produktu podczas stosowania odpowiada użytkownik. 6.4.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 100 ml z przezroczystego szkła typu I zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej 20 mm oraz uszczelnieniem typu flip-off 20 mm. Fiolki mogą, ale nie muszą, być umieszczone w kurczliwym rękawie z tworzywa sztucznego/mieć dno wykonane z tego materiału (podstawkę). Rękaw z tworzywa sztucznego nie styka się z produktem leczniczym i stanowi dodatkowe zabezpieczenie podczas transportu. Ułatwia to bezpieczną pracę z produktem leczniczym zarówno dla członków fachowego personelu medycznego, jak i dla personelu farmaceutycznego. Produkt leczniczy Treosulfan Zentiva jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 5 fiolek. 6.6.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Treosulfan Zentiva jest stosowany do wlewu dożylnego po rozpuszczeniu w 100 ml wody do wstrzykiwań. Po rekonstytucji uzyskuje się klarowny, bezbarwny roztwór. Przed użyciem należy obejrzeć roztwór. Należy używać wyłącznie klarownych roztworów, które nie zawierają cząstek stałych. Roztworu po rekonstytucji, który zawiera osad nie należy używać i należy go zutylizować, postępując zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania odpadów niebezpiecznych (patrz poniżej). Wyłącznie do jednorazowego użytku; niezużyty produkt należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Podobnie jak w przypadku wszystkich substancji cytotoksycznych, podczas pracy z produktem leczniczym Treosulfan Zentiva należy zastosować odpowiednie środki ostrożności.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

Wytyczne dotyczące bezpiecznego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi: Rekonstytucję produktu leczniczego powinien przeprowadzać przeszkolony personel. Należy to wykonywać w wyznaczonym obszarze. Należy nosić rękawiczki ochronne, maski i odzież. Należy zachować środki ostrożności, aby uniknąć przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z oczami. W razie przypadkowego kontaktu roztworu ze skórą lub oczami zanieczyszczony obszar należy spłukać dużą ilością wody lub normalnego roztworu soli fizjologicznej. W celu usunięcia przemijającego pieczenia skóry można zastosować łagodny krem. W przypadku kontaktu z oczami należy zasięgnąć porady lekarskiej. Z preparatami cytotoksycznymi nie mogą pracować osoby, które mogą być w ciąży. Podczas usuwania materiałów (strzykawek, igieł itd.) wykorzystywanych do rekonstytucji leków cytotoksycznych należy zastosować odpowiednią ostrożność i środki ostrożności.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

Powierzchnię roboczą należy osłonić jednorazowym arkuszem z tworzywa sztucznego z chłonnym papierem na odwrocie. Na wszystkich strzykawkach i zestawach należy stosować złącza Luer-Lock. Zaleca się użycie igieł z dużymi otworami, aby zminimalizować ciśnienie i możliwość utworzenia aerozolu. Możliwość tą można także zmniejszyć, używając igły odpowietrzającej. Instrukcje dotyczące rekonstytucji produktu leczniczego Treosulfan Zentiva Aby uniknąć problemów z rozpuszczalnością w trakcie rekonstytucji, należy uwzględnić następujące aspekty: Rozpuszczalnik, woda do wstrzykiwań, musi zostać ogrzana do 25–30ºC (nie wyższej!) w łaźni wodnej. Produkt leczniczy Treosulfan Zentiva należy ostrożnie usunąć z wewnętrznej powierzchni fiolki infuzyjnej poprzez potrząsanie. Procedura ta jest bardzo ważna, ponieważ zwilżenie proszku przywierającego do powierzchni spowoduje jego zbrylenie. W razie wystąpienia zbrylenia przed użyciem fiolkę należy energicznie wstrząsnąć.

CHPL leku Treosulfan Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

Jedną stronę dwustronnej kaniuli należy umieścić w gumowym korku butelki z wodą. Fiolkę z produktem leczniczym Treosulfan Zentiva należy następnie umieścić na drugim końcu kaniuli, ustawiając dno na górze. Całą konstrukcję należy odwrócić. Podczas delikatnego potrząsania fiolką woda spływa do fiolki znajdującej się na dole. W przypadku postępowania zgodnie z tymi instrukcjami cała procedura rekonstytucji nie powinna potrwać dłużej niż 2 minuty.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trecondi 1 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Trecondi 5 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trecondi 1 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 1 g treosulfanu. Trecondi 5 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 5 g treosulfanu. Po rekonstytucji przeprowadzonej zgodnie z punktem 6.6, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 50 mg treosulfanu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały, krystaliczny proszek.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Treosulfan w skojarzeniu z fludarabiną jest wskazany do stosowania w ramach leczenia kondycjonującego przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. allogeneic haematopoietic stem cell transplantation , alloHSCT) u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku powyżej jednego miesiąca z nowotworami złośliwymi i chorobami niezłośliwymi.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie treosulfanu powinien nadzorować lekarz doświadczony w prowadzeniu leczenia kondycjonującego poprzedzającego alloHSCT. Dawkowanie Dorośli z nowotworem złośliwym Treosulfan podaje się w skojarzeniu z fludarabiną. Zalecana dawka i schemat podawania to: • Treosulfan w dawce 10 g/m² powierzchni ciała (pc.) na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez dwie godziny, przez trzy kolejne dni (dni -4, -3, -2) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka treosulfanu wynosi 30 g/m². • Fludarabina w dawce 30 mg/m² pc. na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez 0,5 godziny, przez pięć kolejnych dni (dni -6, -5, -4, -3, -2) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka fludarabiny wynosi 150 mg/m². • Treosulfan należy podawać przed fludarabiną w dniach -4, -3, -2 (schemat FT 10 ). Dorośli z chorobą niezłośliwą Treosulfan podaje się w skojarzeniu z fludarabiną, z dodatkiem tiotepy lub bez tiotepy.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

Zalecana dawka i schemat podawania to: • Treosulfan w dawce 14 g/m² powierzchni ciała (pc.) na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez dwie godziny, przez trzy kolejne dni (dni -6, -5, -4) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka treosulfanu wynosi 42 g/m². • Fludarabina w dawce 30 mg/m² pc. na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez 0,5 godziny, przez pięć kolejnych dni (dni -7, -6, -5, -4, -3) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka fludarabiny wynosi 150 mg/m². • Treosulfan należy podawać przed fludarabiną w dniach -6, -5, -4 (schemat FT 14 ). • Tiotepa w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę podawana w dwóch infuzjach dożylnych przez 2–4 godzin w dniu -2 przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Szczególne grupy pacjentów Dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca i młodzież Treosulfan podaje się w skojarzeniu z fludarabiną, z dodatkiem tiotepy (schemat intensywnego leczenia — FT 10–14 TT) lub bez tiotepy (schemat FT 10–14 ).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

Zalecana dawka i schemat podawania to: • Treosulfan w dawce 10–14 g/m² powierzchni ciała (pc.) na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez dwie godziny, przez trzy kolejne dni (dni -6, -5, -4) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka treosulfanu wynosi 30–42 g/m². Dawkę treosulfanu należy dostosować do powierzchni ciała pacjenta w następujący sposób (patrz punkt 5.2):

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

Powierzchnia ciała(m²)	Dawka treosulfanu (g/m²)
<0,4	10,0
≥0,4 do <0,9	12,0
≥0,9	14,0

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

• Fludarabina w dawce 30 mg/m² pc. na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez 0,5 godziny, przez pięć kolejnych dni (dni -7, -6, -5, -4, -3) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka fludarabiny wynosi 150 mg/m². • Treosulfan należy podawać przed fludarabiną. • Tiotepa (schemat intensywnego leczenia 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę), podawana w dwóch infuzjach dożylnych przez 2–4 godzin w dniu -2 przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności treosulfanu u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w żadnej podgrupie pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności, ale treosulfan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

Sposób podawania Treosulfan jest przeznaczony do podania dożylnego w dwugodzinnej infuzji. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pracując z treosulfanem, należy unikać wdychania oparów oraz kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Kobiety w ciąży powinny być wykluczone z prac związanych z lekami cytotoksycznymi. Podanie dożylne należy przeprowadzić z zastosowaniem bezpiecznej techniki, aby uniknąć wynaczynienia (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną • Aktywna niekontrolowana choroba zakaźna • Ciężkie współistniejące zaburzenia czynności serca, płuc, wątroby i nerek • Niedokrwistość Fanconiego i inne zaburzenia naprawy pęknięć nici DNA • Ciąża (patrz punkt 4.6) • Podanie żywej szczepionki

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Głęboka mielosupresja z pancytopenią to pożądany efekt terapeutyczny leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie, występujący u wszystkich pacjentów. Dlatego zaleca się częste monitorowanie parametrów morfologii krwi do momentu, aż stan układu krwiotwórczego powróci do normy. W okresach ciężkiej neutropenii (mediana czasu trwania epizodu neutropenicznego wynosi 14– 17,5 dnia u dorosłych oraz 20–22 dni u dzieci i młodzieży) ryzyko zakażenia jest zwiększone. Należy więc rozważyć profilaktyczne lub empiryczne leczenie przeciwzakaźne (przeciw zakażeniom bakteryjnym, wirusowym, grzybiczym). Czynniki wzrostu (G-CSF, GM-CSF), preparaty płytek krwi i (lub) krwinek czerwonych należy podawać zgodnie ze wskazaniami. Wtórne nowotwory złośliwe Wtórne nowotwory złośliwe to dobrze znane powikłania u osób o długim czasie przeżycia po alloHSCT. Nie wiadomo, jak bardzo treosulfan przyczynia się do ich powstawania.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Należy objaśnić pacjentowi możliwość wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego. Na podstawie danych z badań u ludzi treosulfan został zaklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Research on Cancer , IARC) jako substancja rakotwórcza dla człowieka. Zapalenie błon śluzowych Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym przypadki o wysokim stopniu ciężkości) to bardzo częste działanie niepożądane opartego na treosulfanie leczenia kondycjonującego poprzedzającego alloHSCT (patrz punkt 4.8). Zaleca się stosowanie profilaktyki zapalenia błon śluzowych (np. miejscowych środków przeciwdrobnoustrojowych, ochronnych środków barierowych, lodu i odpowiedniej higieny jamy ustnej). Szczepionki Nie zaleca się jednoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje. Płodność Treosulfan może zaburzać płodność.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też mężczyznom leczonym treosulfanem zaleca się, aby nie planowali płodzenia dziecka w czasie leczenia oraz w okresie do 6 miesięcy po jego zakończeniu oraz aby uzyskali poradę dotyczącą kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia treosulfanem. Zahamowanie czynności jajników i brak miesiączek z objawami menopauzy często występują u pacjentek w wieku przedmenopauzalnym (patrz punkt 4.6). Dzieci i młodzież Napady drgawkowe Zgłaszano pojedyncze przypadki napadów drgawkowych u niemowląt (w wieku ≤4 miesięcy) z pierwotnymi niedoborami odporności po leczeniu kondycjonującym treosulfanem w skojarzeniu z fludarabiną lub cyklofosfamidem. Dlatego niemowlęta w wieku ≤4 miesięcy należy monitorować, czy nie występują u nich neurologiczne działania niepożądane.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie można udowodnić, że to treosulfan był przyczyną tych działań niepożądanych, można rozważyć profilaktyczne stosowanie klonazepamu u dzieci poniżej 1. roku życia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaobserwowano istotny związek między wiekiem a toksycznym wpływem na układ oddechowy u dzieci i młodzieży poddawanych leczeniu kondycjonującemu opartemu na treosulfanie. U dzieci w wieku poniżej jednego roku (głównie z chorobami niezłośliwymi, zwłaszcza niedoborami odporności) występowało więcej przypadków toksycznego wpływu na układ oddechowy stopnia III/IV, prawdopodobnie z powodu zakażeń płuc istniejących przed rozpoczęciem leczenia kondycjonującego. Pieluszkowe zapalenie skóry U małych dzieci może wystąpić pieluszkowe zapalenie skóry ze względu na wydalanie treosulfanu w moczu. Dlatego przez 6–8 godzin po każdej infuzji treosulfanu należy często zmieniać pieluchy. Wynaczynienie Treosulfan jest uważany za substancję drażniącą.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Podanie dożylne należy przeprowadzić z zastosowaniem bezpiecznej techniki. Jeśli podejrzewa się wynaczynienie, należy wdrożyć ogólne środki bezpieczeństwa. Nie wykazano, by zalecane były jakiekolwiek specjalne środki ostrożności.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie obserwowano interakcji treosulfanu w przypadku stosowania chemioterapii wysokodawkowej. Szczegółowe badania in vitro nie wykluczyły całkowicie potencjalnych interakcji między dużym stężeniem treosulfanu w osoczu a substratami CYP3A4, CYP2C19 lub glikoproteiny P (P-gp). Oparte na fizjologii modelowanie farmakokinetyczne przewidywało słabą (współczynnik AUC ≥1,25 i <2) do umiarkowanej (współczynnik AUC ≥2 i <5) interakcję dla CYP3A4, słabą interakcję dla CYP2C19 oraz nieistotną (współczynnik AUC <1,25) interakcję dla P-gp. Dlatego w czasie leczenia treosulfanem nie należy stosować produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny) będących substratami CYP3A4 lub CYP2C19. Biorąc pod uwagę ogólny czas leczenia i odpowiednie właściwości farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Interakcje

okres półtrwania), potencjał interakcji można zmniejszyć do „braku interakcji” (współczynnik AUC <1,25), jeśli wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze są podawane 2 godziny przed lub 8 godzin po 2-godzinnej infuzji dożylnej treosulfanu. Wpływ treosulfanu na farmakokinetykę fludarabiny nie jest znany.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno aktywni seksualnie mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w czasie leczenia oraz w okresie do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania treosulfanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Treosulfan jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy treosulfan przenika do mleka ludzkiego. Podczas leczenia treosulfanem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Treosulfan może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 4.4). Mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podobnie jak w przypadku innych alkilujących leków kondycjonujących, treosulfan może powodować zahamowanie czynności jajników i brak miesiączek z objawami menopauzy u kobiet w wieku przedmenopauzalnym.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Treosulfan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane treosulfanu, takie jak nudności, wymioty i zawroty głowy, mogą wpływać na te czynności.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Głęboka mielosupresja/pancytopenia to pożądany efekt terapeutyczny leczenia kondycjonującego i występuje ona u wszystkich pacjentów. Parametry morfologii krwi zwykle wracają do normy po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych (u dorosłych/dzieci i młodzieży) po opartym na treosulfanie leczeniu kondycjonującym poprzedzającym alloHSCT należą: zakażenia ogółem (10,1%/11,6%), zaburzenia żołądka i jelit (nudności [38,0%/26,4%], zapalenie błony śluzowej jamy ustnej [36,4%/66,1%], wymioty [22,5%/42,1%], biegunka [14,4%/33,1%], ból brzucha [9,6%/17,4%]), zmęczenie (14,4%/1,7%), hepatotoksyczność (0,3%/26,4%), gorączka neutropeniczna (10,1%/1,7%), zmniejszenie apetytu (8,0%/0,8%), wysypka plamisto-grudkowa (5,2%/7,4%), świąd (2,8%/10,7%), łysienie (1,5%/9,9%), gorączka (4,1%/13,2%), obrzęk (6,2%/0,8%), wysypka (0,7%/5,8%) oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT [4,9%/10,7%]), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT [4,1%/6,6%]) i stężenia bilirubiny (17,1%/6,6%).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Dorośli Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli pochodzi z 5 badań klinicznych (z udziałem łącznie 613 pacjentów), w których oceniano stosowanie treosulfanu w skojarzeniu z fludarabiną jako leczenia kondycjonującego poprzedzającego alloHSCT u dorosłych pacjentów. Treosulfan podawano w dawkach z zakresu 10–14 g/m² pc. przez 3 kolejne dni. Poniższe działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane pogrupowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	CzęstoZakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze), posocznicaa	CzęstoZakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze), posocznicaa
	Częstość nieznanaWstrząs septycznyc	Częstość nieznanaWstrząs septycznyc
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)*	Częstość nieznanaWtórny nowotwór złośliwy związanyz leczeniem	Częstość nieznanaWtórny nowotwór złośliwy związanyz leczeniem
Zaburzenia krwii układu chłonnego*	Bardzo częstoMielosupresja, pancytopenia, gorączka neutropeniczna	Bardzo częstoMielosupresja, pancytopenia, gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	CzęstoNadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	CzęstoZmniejszenie apetytu	CzęstoZmniejszenie apetytu
	Niezbyt częstoNieprawidłowa tolerancja glukozy, w tym hiperglikemia i hipoglikemia	Niezbyt częstoNieprawidłowa tolerancja glukozy, w tym hiperglikemia i hipoglikemia
	Częstość nieznanaKwasicab	Częstość nieznanaKwasicab
Zaburzeniapsychiczne	CzęstoBezsenność	Częstość nieznanaStan splątania
	Niezbyt częstoStan splątania
Zaburzenia układunerwowego	CzęstoBól głowy, zawroty głowy	Niezbyt częstoBól głowy
	Niezbyt częstoKrwotok śródczaszkowy, obwodowa neuropatia czuciowa	Częstość nieznanaEncefalopatia, krwotokśródczaszkowy, omdlenia, obwodowa neuropatia czuciowa
	Częstość nieznana Encefalopatia, zaburzenia pozapiramidowe, omdlenia,parestezje

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Zaburzenia oka	Częstość nieznanaZespół suchego oka
Zaburzenia ucha ibłędnika	Niezbyt częstoZawroty głowy
Zaburzenia serca*	CzęstoZaburzenia rytmu serca (np. migotanie przedsionków, arytmia zatokowa)Częstość nieznanaZatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zawał mięśniasercowego, wysięk osierdziowy	Niezbyt częstoZaburzenia rytmu serca (np. migotanie przedsionków, arytmia zatokowa)Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego
Zaburzenianaczyniowe	CzęstoNadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, napadowe zaczerwienienie skóryNiezbyt częstoKrwiakCzęstość nieznanaZatorowość	Niezbyt częstoNadciśnienie tętniczeCzęstość nieznanaZatorowość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	CzęstoDuszność, krwawienie z nosaNiezbyt częstoZapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła lub krtani, ból jamy ustnej i gardła, czkawkaCzęstość nieznanaBól krtani, kaszel, zaburzenia głosu	Niezbyt częstoDusznośćCzęstość nieznanaZapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądkai jelit*	Bardzo częstoZapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności, wymiotyCzęstoBól w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, niestrawność, zaparcia, zaburzenia połykania, ból brzucha, ból przełyku lub żołądkai jelitNiezbyt częstoKrwotok w jamie ustnej, rozdęcie jamy brzusznej, suchość w jamie ustnejCzęstość nieznanaKrwotok z żołądka, neutropenicznezapalenie okrężnicy, zapalenie przełyku, zapalenie odbytu	CzęstoZapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności, ból brzuchaNiezbyt częstoWymioty, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, ból przełyku lub żołądka i jelitCzęstość nieznanaKrwotok z żołądka lub jamy ustnej, neutropeniczne zapalenie okrężnicy

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych*	Niezbyt częstoChoroba żylno-okluzyjna wątrobyCzęstość nieznanaHepatotoksyczność, hepatomegalia	Częstość nieznanaChoroba żylno-okluzyjna wątroby, hepatotoksyczność
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	CzęstoWysypka plamisto-grudkowa, plamica, rumień, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, świąd, łysienieNiezbyt częstoRumień wielopostaciowy, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka, suchość skóryCzęstość nieznanaMartwica lub owrzodzenie skóry, zapalenie skóry, przebarwieniaskóryd	Niezbyt częstoWysypka plamisto-grudkowaCzęstość nieznanaMartwica skóry, plamica, rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoBól kończyny, ból pleców, ból kości, ból stawówNiezbyt częstoBól mięśni	Częstość nieznanaBól kończyny, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	CzęstoOstra niewydolność nerek, krwiomoczNiezbyt częstoBól dróg moczowychCzęstość nieznana Niewydolność nerek, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowegoc,bolesne oddawanie moczu	Niezbyt częstoOstra niewydolność nerekCzęstość nieznanaKrwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoStany osłabienia (zmęczenie, osłabienie, letarg)CzęstoObrzęk, gorączkae, dreszczeNiezbyt częstoBól w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, ból	CzęstoZmęczenieCzęstość nieznanaBól w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, gorączkae

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Badaniadiagnostyczne	Bardzo częstoZwiększenie stężenia bilirubiny we krwiCzęstoZwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT), zwiększona aktywność γ-GT, zwiększone stężenie białka C- reaktywnego, spadek masy ciała, wzrost masy ciałaNiezbyt częstoZwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwiCzęstość nieznanaZwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH) wekrwi	CzęstoZwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT), zwiększona aktywność γ-GTNiezbyt częstoZwiększone stężenie białka C- reaktywnegoCzęstość nieznanaZwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

* Szczegółowe informacje, patrz punkty poniżej. a Klinicznie lub mikrobiologiczne udokumentowane zakażenie z neutropenią stopnia 3. lub 4. (bezwzględna liczba neutrofilów [ang. absolute neutrophil count , ANC] < 1,0 × 10 9 /l) i posocznica. b Kwasica może być konsekwencją uwolnienia kwasu metanosulfonowego w wyniku aktywacji/rozszczepienia treosulfanu w osoczu. c Opisy przypadków (>2) po leczeniu kondycjonującym opartym na treosulfanie uzyskane z innych źródeł. d Brązowe zabarwienie. e Gorączka przy braku neutropenii definiowanej jako ANC < 1,0 × 10 9 /l. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia ogółem Ogólna częstość występowania zakażeń wynosiła 10,1% (62/613). Obejmuje to częstość występowania zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (50/613; 8,1%) oraz posocznicy ogółem (12/613; 2%). Najczęstszym rodzajem zakażenia było zakażenie płuc (10/62 [16,1%]). Do patogenów wywołujących zakażenia należały: bakterie (np.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

z rodzaju Staphylococcus , Enterococcus , Corynebacterium ), wirusy (np. wirus cytomegalii [ang. cytomegalovirus , CMV], wirus Epsteina-Barr [ang. Epstein-Barr virus , EBV]) oraz grzyby (np. z rodzaju Candida ). Posocznica ogółem obejmuje posocznicę (9/613; 1,5%), posocznicę gronkowcową (2/613; 0,3%) i posocznicę enterokokową (1/613; 0,2%). Częstość występowania zakażeń była najmniejsza u pacjentów leczonych treosulfanem w dawce 10 g/m² pc. na dobę od dnia -4 do dnia -2 (8,1%). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U jednego z 613 dorosłych pacjentów (0,2%) wystąpił wtórny nowotwór złośliwy (rak sutka). Inni badacze zgłosili kilka dodatkowych przypadków wtórnych nowotworów złośliwych po leczeniu kondycjonującym opartym na treosulfanie. Po długotrwałym leczeniu z zastosowaniem konwencjonalnych dawek doustnych treosulfanu u pacjentów z guzami litymi zaobserwowano ostrą białaczkę szpikową u 1,4% z 553 pacjentów.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia krwi zaobserwowano u 62 z 613 dorosłych pacjentów (10,1%). Najczęstszym działaniem niepożądanym była gorączka neutropeniczna (10,1%). Najmniejszą częstość występowania obserwowano w przypadku schematu dawkowania 10 g/m² na dobę od dnia -4 do dnia -2 (4,4%). Mediana (25., 75. percentyl) czasu trwania neutropenii wynosiła 14 (12, 20) dni w przypadku dawki treosulfanu wynoszącej 10 g/m² oraz 17,5 (14, 21) dnia w przypadku dawki treosulfanu wynoszącej 14 g/m². Zaburzenia serca Zaburzenia serca zaobserwowano u 21 pacjentów (3,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków (1,0%), częstoskurcz zatokowy (0,8%), częstoskurcz nadkomorowy (0,3%) oraz dodatkowe skurcze komorowe (0,3%). Zaobserwowano pojedyncze przypadki zatrzymania akcji serca, niewydolności serca i zawału mięśnia sercowego.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Najmniejszą częstość występowania zaburzeń serca obserwowano w przypadku schematu dawkowania 10 g/m² na dobę od dnia -4 do dnia -2 (2,6%). Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zaobserwowano u 379 pacjentów (61,8%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nudności (38,0%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (36,4%), wymioty (22,5%), biegunka (14,4%) oraz ból brzucha (9,6%). Najmniejszą częstość występowania tych działań niepożądanych obserwowano w przypadku schematu dawkowania 10 g/m²m² pc. na dobę od dnia -4 do dnia -2 (odpowiednio 21,5%, 32,2%, 14,8%, 5,9% i 6,7%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ogólna częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby wynosiła 0,8% (5/613). Chorobę żylno-okluzyjną wątroby obserwowano tylko w przypadku schematu dawkowania 14 g/m² pc. treosulfanu na dobę. Żaden z przypadków nie prowadził do zgonu ani nie stanowił zagrożenia dla życia.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z dwóch badań klinicznych (z udziałem łącznie 121 pacjentów: mediana wieku 7 lat [zakres: 0–17 lat]), w których podawano treosulfan w skojarzeniu z fludarabiną (i w większości przypadków dodatkowo z tiotepą) jako leczenie kondycjonujące poprzedzające alloHSCT dzieciom i młodzieży z nowotworami złośliwymi i chorobami niezłośliwymi. Treosulfan podawano w dawkach z zakresu 10–14 g/m² pc. przez trzy kolejne dni. Poniższe działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane pogrupowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstośćwystępowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	Bardzo częstoZakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze)	CzęstoZakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze)

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbielei polipy)*	Częstość nieznanaWtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniema	Częstość nieznanaWtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniema
Zaburzenia krwi i układu chłonnego*	Bardzo częstoMielosupresja, pancytopeniaCzęstość nieznanaGorączka neutropeniczna	Bardzo częstoMielosupresja, pancytopeniaCzęstość nieznanaGorączka neutropeniczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Częstość nieznana Zasadowica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, hipomagnezemia, zmniejszenieapetytu	Częstość nieznanaZasadowica
Zaburzenia układu nerwowego*	CzęstoBól głowyCzęstość nieznanaNapady drgawkowe, parestezje	Częstość nieznanaParestezje
Zaburzenia oka	Częstość nieznanaKrwotok spojówkowy, zespół suchego oka
Zaburzenia naczyniowe	Częstość nieznanaZespół przesiąkania włośniczek, nadciśnienie tętnicze,niedociśnienie tętnicze	Częstość nieznanaZespół przesiąkania włośniczek, nadciśnienie tętnicze,niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	CzęstoBól jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosaCzęstość nieznanaHipoksja, kaszel	Częstość nieznanaHipoksja
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoZapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności, wymioty, ból brzuchaCzęstoZaburzenia połykania, zapalenie odbytu, ból w jamie ustnejCzęstość nieznana Neutropeniczne zapalenie okrężnicy, niestrawność, zapalenie odbytnicy, ból dziąseł,ból przełyku, zaparcia	Bardzo częstoZapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowychCzęstoZaburzenia połykania, biegunka, nudności, wymiotyCzęstość nieznana Neutropeniczne zapalenie okrężnicy, ból brzucha, ból przełyku
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Bardzo częstoHepatotoksycznośćCzęstość nieznanaChoroba żylno-okluzyjna wątroby, hepatomegalia

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoŚwiąd, łysienieCzęstoZłuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka, rumień, pokrzywka, ból skóry, przebarwienia skórybCzęstość nieznana Owrzodzenie skóry, rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa,pieluszkowe zapalenie skórya	CzęstoZłuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowaCzęstość nieznanaRumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Częstość nieznanaBól kończyny
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Częstość nieznanaOstra niewydolność nerek, niewydolność nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego,krwiomocz	Częstość nieznanaOstra niewydolność nerek, niewydolność nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Częstość nieznanaRumień moszny, ból prącia
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Bardzo częstoGorączkacCzęstoDreszczeCzęstość nieznanaObrzęk twarzy, zmęczenie, ból
Badania diagnostyczne	Bardzo częstoZwiększona aktywność AlATCzęstoZwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększone stężenie białka C-reaktywnegoCzęstość nieznanaZwiększona aktywność γ-GT	CzęstoZwiększona aktywność AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiCzęstość nieznana Zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność γ-GT, zwiększone stężenie białkaC-reaktywnego

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

* Szczegółowe informacje, patrz punkty poniżej. a Opisy przypadków (>1) po leczeniu kondycjonującym opartym na treosulfanie uzyskane z innych źródeł. b Brązowe zabarwienie. c Gorączka przy braku neutropenii definiowanej jako ANC < 1,0 × 10 9 /l. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Ogólna częstość występowania zakażeń u 121 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wynosiła 11,6% (14/121), była więc porównywalna z częstością obserwowaną u dorosłych. Stwierdzono większą częstość występowania w grupie młodzieży w wieku 12–17 lat (6/39 [15,4%]) w porównaniu z młodszymi dziećmi (7/59 [11,9%]). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłoszono jeden przypadek wtórnego nowotworu złośliwego (zespół mielodysplastyczny) u dziecka około 12 miesięcy po leczeniu kondycjonującym niedokrwistości sierpowatokrwinkowej opartym na treosulfanie.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Inni badacze zgłosili sześć przypadków wtórnych nowotworów złośliwych po leczeniu kondycjonującym opartym na treosulfanie. Pięciu pacjentów z grupy dzieci i młodzieży otrzymało alloHSCT z powodu pierwotnych niedoborów odporności, tj. chorób, które same w sobie są związane ze zwiększonym ryzykiem nowotworów. Wystąpił u nich zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka limfoblastyczna i mięsak Ewinga. U jednego pacjenta z limfohistiocytozą hemofagocytarną wystąpiła wtórna młodzieńcza przewlekła białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Mediana (25., 75. percentyl) czasu trwania neutropenii wynosiła 22 (17, 26) dni w przypadku dzieci i młodzieży z nowotworami złośliwymi oraz 20 (15, 25) dni w przypadku pacjentów z chorobami niezłośliwymi. Zaburzenia układu nerwowego Napady drgawkowe w przebiegu zakaźnego zapalenia mózgu zgłoszono u jednego z 121 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

W raporcie z badania przeprowadzonego z inicjatywy badacza u dzieci i młodzieży z pierwotnymi niedoborami odporności podano pięć przypadków napadów drgawkowych występujących po zastosowaniu schematów leczenia kondycjonującego opartych na treosulfanie (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Głównym działaniem toksycznym treosulfanu jest nasilona mieloablacja i pancytopenia. Ponadto może wystąpić kwasica, toksyczność skórna, nudności, wymioty i zapalenie błony śluzowej żołądka. W sytuacjach innych niż przygotowanie do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych zalecaną dawkę treosulfanu uznano by za prowadzącą do przedawkowania. Nie jest znane swoiste antidotum na przedawkowanie treosulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny pacjenta i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AB02 Mechanizm działania Treosulfan to prolek dwufunkcyjnego leku alkilującego wykazującego aktywność cytotoksyczną względem krwiotwórczych komórek prekursorowych. Aktywność treosulfanu wynika z samoistnego przekształcenia do monoepoksydowej postaci pośredniej i L-diepoksybutanu (patrz punkt 5.2). Wytwarzane epoksydy alkilują centra nukleofilowe kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i mają zdolność wytwarzania wiązań poprzecznych DNA, które uważa się za odpowiedzialne za zmniejszenie liczby komórek macierzystych i działania przeciwnowotworowego. Działanie farmakodynamiczne Treosulfan wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwnowotworowej i przeciwbiałaczkowej. Wykazano to na przykładzie przeszczepiania chłoniaków/białaczek, mięsaków i raków wątroby u myszy i szczurów, przeszczepów ksenogenicznych nowotworów ludzkich, biopsji nowotworów u ludzi oraz linii komórkowych.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Immunosupresyjne działanie treosulfanu przypisuje się jego toksycznemu oddziaływaniu na pierwotne i ustalone komórki progenitorowe, limfocyty T i komórek NK, zmniejszaniu komórkowości pierwotnych i wtórnych narządów limfatycznych oraz zapobieganiu wystąpieniu tzw. burzy cytokinowej poprzedzającej chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease , GvHD) i odgrywającej rolę w patogenezie choroby żylno-okluzyjnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W podstawowym badaniu fazy III dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) i zwiększonym ryzykiem związanym ze standardowym leczeniem kondycjonującym z powodu starszego wieku (≥50 lat) lub chorób towarzyszących (indeks chorób towarzyszących swoisty dla przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych [ang.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

haematopoietic cell transplantation comorbidity index , HCT-CI] >2) przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat leczenia kondycjonującego z zastosowaniem 3 dawek po 10 g/m² pc. treosulfanu w skojarzeniu z fludarabiną (schemat FT 10 ; n = 268) lub schemat leczenia dożylnego z zastosowaniem busulfanu (dawka całkowita 6,4 mg/kg mc.) w skojarzeniu z fludarabiną (schemat FB2; n = 283) w przygotowaniu do alloHSCT. U 64% pacjentów występowała AML, a u 36% występował MDS. Mediana wieku pacjentów wynosiła 60 lat (zakres: 31–70 lat); 25% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival , EFS) po 2 latach. Zdarzenia definiowano jako nawrót choroby, niepowodzenie przeszczepienia lub zgon (zależnie od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej). Wykazano statystycznie co najmniej równoważność (ang. non-inferiority ) schematu FT 10 względem porównywanego schematu FB2.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość p wynosząca 0,0005787 oznacza wyższość treosulfanu nad busulfanem (rycina 1). Liczba pacjentów Zdarzenia Dane cenzurowane 283 137 (48,4%) 146 (51,6%) Odsetek po 24 miesiącach [%] 51,2 95% CI Hazard względny [a] 95% CI wartość p [a][b] wartość p [a][c] (45,0–57,0) 268 97 (36,2%) 171 (63,8%) 65,7 (59,5–71,2) 0,64 (0,49–0,84) 0,0000001 0,0005787 Busulfan Treosulfan Pacjenci narażeni na ryzyko Busulfan Treosulfan Czas [miesiące]

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie wolne od zdarzeń Rycina 1. Estymacja Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od zdarzeń (pełna analiza). a Skorygowano względem rodzaju dawcy jako czynnika oraz grupy ryzyka i ośrodka jako warstwy z zastosowaniem modelu regresji Coxa. c W przypadku testowania co najmniej równoważności (ang. non-inferiority ) treosulfanu w porównaniu z busulfanem. c W przypadku testowania wyższości (ang. superiority ) treosulfanu w porównaniu z busulfanem. Wyniki analiz EFS po 2 latach prowadzone w różnych wstępnie zdefiniowanych podgrupach (rodzaj dawcy, grupa ryzyka, choroba, grupa wiekowa, wartość wskaźnika HCT-CI, występowanie remisji w momencie włączenia do badania oraz różnorodne kombinacje tych parametrów) zawsze przemawiały na korzyść schematu leczenia treosulfanem (hazard względny [ang. hazard ratio , HR] w przypadku schematu FT 10 w porównaniu ze schematem FB2 <1), z jednym tylko wyjątkiem (grupa ryzyka II pacjentów ze zgodnymi dawcami rodzinnymi [ang.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

matched related donor , MRD]; HR: 1,18 [95% CI: 0,61–2,26]). Dodatkowe wyniki przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1. Wyniki leczenia po 24 miesiącach (pełna analiza)

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Treosulfan	Busulfan	Hazardwzględnyb(95% CI)	wartośćpb
Liczba pacjentów	268	283
Przeżycie całkowitea; % (95% CI)	72,7 (66,8–77,8)	60,2 (54,0–65,8)	0,64 (0,48–0,87)	0,0037
Skumulowana częstość występowanianawrotu/progresji; % (95% CI)	22,0 (16,9–27,1)	25,2 (20,0–30,3)	0,82 (0,59–1,16)	0,2631
Skumulowana częstość występowania zgonu związanego z przeszczepieniem;% (95% CI)	12,8 (9,2–17,7)	24,1 (19,1–30,2)	0,52 (0,34–0,82)	0,0043
a W oparciu o estymacje Kaplana-Meiera. b Skorygowano względem rodzaju dawcy, grupy ryzykai ośrodka z zastosowaniem modelu regresji Coxa.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące GvHD przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Skumulowana częstość występowania GvHD (pełna analiza).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Treosulfan	Busulfan	wartość p
Liczba pacjentów	268	283
Ostra GvHD, wszystkie stopnie; % (95% CI)	52,8 (46,8–58,8)	57,2 (51,5–63,0)	0,2038
Ostra GvHD, stopnie III/IV; % (95% CI)	6,4 (3,4–9,3)	8,1 (4,9–11,3)	0,4267
Przewlekła GvHDa; % (95% CI)	61,7 (55,1–68,3)	60,3 (53,8–66,7)	0,9964
Rozległa przewlekła GvHDa; % (95% CI)	19,8 (14,5–25,1)	28,6 (22,5–34,7)	0,0750
a Przez okres do 2 lat po alloHSCT.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Dane na temat leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie (schemat FT 14 ± tiotepa; patrz punkt 4.2) u dorosłych pacjentów z chorobami niezłośliwymi są ograniczone. Głównymi wskazaniami do stosowania alloHSCT z leczeniem kondycjonującym treosulfanem u dorosłych pacjentów z chorobami niezłośliwymi są hemoglobinopatie (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, talasemia większa), pierwotne niedobory odporności, zaburzenia hemofagocytarne, zaburzenia związane z regulacją immunologiczną i niewydolność szpiku kostnego. W jednym badaniu 31 pacjentów z chorobami niezłośliwymi leczono z zastosowaniem schematu FT 14 w skojarzeniu z globuliną antytymocytarną. Zakres wieku pacjentów wynosił od 0,4 do 30,5 roku, a u 29% stwierdzono wartości wskaźnika HCT-CI >2. U wszystkich pacjentów doszło do odbudowy szpiku, a mediana czasu do odbudowy neutrofilów wynosiła 21 dni (zakres: 12–46 dni). Prognozowane przeżycie całkowite po dwóch latach wynosiło 90%.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowitą odpowiedź na leczenie, stwierdzaną na podstawie objawów klinicznych i wyników testów laboratoryjnych, zaobserwowano u 28 (90%) pacjentów (Burroughs LM i wsp., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996–2003). Włoska grupa badawcza prowadziła leczenie 60 pacjentów z talasemią większą (zakres wieku: 1-37 lat, w tym 12 osób dorosłych) z zastosowaniem schematu FT 14 w skojarzeniu z tiotepą. Odbudowę szpiku stwierdzono u wszystkich pacjentów poza jednym, który zmarł w dniu +11. Mediana czasu do odbudowy neutrofilów i płytek krwi wynosiła 20 dni. Mediana czasu obserwacji wynosiła 36 miesięcy (zakres: 4–73 miesięcy), a prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego po 5 latach było równe 93% (95% CI: 83–97%). Nie stwierdzono różnic w wyniku leczenia między dziećmi a osobami dorosłymi (Bernardo ME i wsp.; Blood 2012; 120(2):473–6).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnym porównaniu leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie (n = 16) i opartego na busulfanie (n = 81) u dorosłych pacjentów stwierdzono w dużej mierze porównywalne wartości odsetka przeżycia (odpowiednio 70,3 ± 15,1% i 69,3 ± 5,5%), natomiast ryzyko wystąpienia ostrej GvHD było mniejsze w grupie otrzymującej treosulfan (iloraz szans: 0,28; 95% CI: 0,12–0,67; p = 0,004) (Caocci G i wsp.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303–1310). Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie oceniano u 70 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL), AML, MDS lub młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang. juvenile myelomonocytic leukaemia , JMML), którzy otrzymywali schemat leczenia kondycjonującego zawierający treosulfan i fludarabinę z dodatkiem tiotepy (n = 65) lub bez tiotepy (n = 5).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę treosulfanu dostosowywano do powierzchni ciała pacjenta i podawano 10, 12 lub 14 g/m² powierzchni ciała na dobę w postaci dwugodzinnej infuzji dożylnej w dniu -6, -5 i -4 przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Łącznie 37 pacjentów (52,9%) było w wieku poniżej 12 lat. U żadnego pacjenta nie wystąpiło pierwotne niepowodzenie przeszczepienia, jednak u jednego chorego na ALL doszło do wtórnego niepowodzenia przeszczepienia. Częstość występowania całkowitego chimeryzmu dawcy wynosiła 94,2% (90% CI: 87,2–98,0%) w czasie wizyty w dniu +28, 91,3% (90% CI: 83,6–96,1%) w czasie wizyty w dniu +100 oraz 91,2% (90% CI: 82,4–96,5%) w czasie wizyty w miesiącu 12. Przeżycie całkowite po 24 miesiącach wynosiło 85,7% (90% CI: 77,1–91,2%). Ogółem zmarło 12 z 70 pacjentów (17,1%): 8 z powodu nawrotu/progresji, a 4 z przyczyn związanych z przeszczepieniem.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których nie wystąpił zgon związany z przeszczepieniem do dnia +100 po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (pierwszorzędowy punkt końcowy), wynosił 98,6% (90% CI: 93,4–99,9%). Odnotowano jeden zgon związany z przeszczepieniem/leczeniem przed dniem +100 po przeszczepieniu. Śmiertelność związana z przeszczepieniem po 24 miesiącach wynosiła 4,6% (90% CI: 1,8–11,4%). U szesnastu pacjentów stwierdzono nawrót/progresję. Skumulowana częstość występowania nawrotu/progresji wynosiła 23,0% (90% CI: 14,7–31,3%) w miesiącu +24. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie/fludarabinie ± tiotepie oceniano dalej u 51 pacjentów z chorobami niezłośliwymi (pierwotny niedobór odporności, hemoglobinopatia, wrodzona wada metabolizmu i zespoły niewydolności szpiku kostnego).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę treosulfanu dostosowywano do powierzchni ciała pacjenta i podawano 10, 12 lub 14 g/m² powierzchni ciała na dobę w postaci dwugodzinnej infuzji dożylnej w dniu -6, -5 i -4 przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). W trakcie badania schemat dawkowania dostosowywano względem kategorii odnoszących się do powierzchni ciała dla różnych dawek, w wyniku czego tylko 2 pacjentów otrzymało większą dawkę w porównaniu z początkowym schematem dawkowania. Pięćdziesięciu poddawanych ocenie pacjentów leczonych za pomocą referencyjnego schematu kondycjonującego opartego na busulfanie/fludarabinie ± tiotepie stanowiło aktywną grupę kontrolną. Dawkę busulfanu dostosowywano do masy ciała pacjenta i podawano od 3,2 do 4,8 mg/kg mc./dobę w dniach -7, -6, -5 i -4. Większość uczestników badania (84% w obydwu grupach) otrzymywało zintensyfikowany schemat obejmujący tiotepę podawaną w 2 pojedynczych dawkach 5 mg/kg masy ciała w dniu -2.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów była w wieku od 28 dni do 11 lat (88,2% w grupie otrzymującej treosulfan i 80% w grupie otrzymującej busulfan). W tym badaniu nie kontrolowano alfa dla testów wielokrotnych. Odsetek pacjentów, u których nie wystąpił zgon związany z przeszczepieniem (leczeniem) do dnia +100 (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosił 100,0% (90% CI 94,3%–100,0%) w grupie otrzymującej treosulfan i 90,0% (90% CI 80,1%–96,0%) w grupie otrzymującej busulfan. Przeżycie całkowite po 1. roku wynosiło 96,1% (90% CI 88,0%–98,8%) w przypadku otrzymywania treosulfanu i 88,0% w przypadku otrzymywania busulfanu (90% CI 77,9%–93,7%). Łącznie u 2 pacjentów (3,9%) w grupie otrzymującej treosulfan i 2 pacjentów (4,0%) w grupie otrzymującej busulfan doszło do pierwotnego niepowodzenia przeszczepienia, podczas gdy wtórne niepowodzenie przeszczepienia zgłoszono u 9 pacjentów (18,4%) otrzymujących leczenie kondycjonujące oparte na treosulfanie.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek całkowitego chimeryzmu dawcy był porównywalny między grupami.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Treosulfan to prolek, który w warunkach fizjologicznych (pH 7,4; 37°C) ulega samoistnemu przekształceniu do monoepoksydowej postaci pośredniej i L-diepoksybutanu o okresie półtrwania wynoszącym 2,2 godziny. Wchłanianie Po podaniu dożylnym maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane pod koniec infuzji. Maksymalne stężenie w osoczu (średnia ± SD) u dorosłych pacjentów po 2-godzinnej infuzji dożylnej treosulfanu w dawce 10, 12 lub 14 g/m² pc. wynosiło odpowiednio 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml i 494 ± 126 µg/ml. Dystrybucja Treosulfan ulega szybkiej dystrybucji w organizmie, jednak jego przenikanie przez barierę krew-mózg jest stosunkowo ograniczone (patrz punkt 5.3). Objętość dystrybucji u dorosłych pacjentów wynosi około 20–30 litrów. Nie zaobserwowano kumulacji dawki w przypadku stosowania zalecanego codziennego leczenia przez trzy kolejne dni. Treosulfan nie wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W warunkach fizjologicznych (pH 7,4; temperatura: 37°C) farmakologicznie nieaktywny treosulfan ulega samoistnemu (nieenzymatycznemu) przekształceniu do monoepoksydowej postaci pośredniej (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoksybutano-3,4-diol-4-metanosulfonian) i ostatecznie do L-diepoksybutanu (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepoksybutan). Treosulfan nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 przy zastosowaniu testosteronu jako substratu. Jednak przy zastosowaniu midazolamu jako substratu treosulfan był odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19 i 3A4. Treosulfan nie hamuje transportu substratów za pośrednictwem różnych białek transportowych, z wyjątkiem P-gp i MATE2 w bardzo dużych stężeniach. Eliminacja Stężenie treosulfanu w osoczu zmniejsza się w sposób wykładniczy, co można najlepiej opisać za pomocą procesu eliminacji pierwszego rzędu w modelu dwukompartmentowym.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie końcowej (T 1/2ß ) podawanego dożylnie treosulfanu (w dawce do 47 g/m² pc.) wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Około 25–40% dawki treosulfanu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin, z czego niemal 90% w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu. Liniowość lub nieliniowość Analiza regresji pola pod krzywą (ang. area under the curve , AUC 0-∞ ) względem dawki treosulfanu wskazywała na korelację liniową. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki treosulfanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ponieważ u tych pacjentów zazwyczaj wyklucza się możliwość przeprowadzenia alloHSCT. Około 25–40% treosulfanu jest wydalane w moczu, nie zaobserwowano jednak wpływu czynności nerek na klirens nerkowy treosulfanu.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Konwencjonalne obliczanie dawki oparte tylko na wynikach pomiaru powierzchni ciała skutkuje istotnie większą ekspozycją (AUC) u małych dzieci i niemowląt, u których powierzchnia ciała jest mała w porównaniu z młodzieżą czy dorosłymi. Z tego powodu dawkę treosulfanu u dzieci i młodzieży należy dostosować do powierzchni ciała (patrz punkt 4.2), co prowadzi do porównywalnej ekspozycji na treosulfan u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, odpowiadającej ekspozycji na dawkę 3 x 14 g/m² u dorosłych. Średni pozorny okres półtrwania w fazie końcowej treosulfanu był porównywalny w różnych grupach wiekowych i wynosił od 1,3 do 1,6 godziny. Ocena farmakokinetyczna/farmakodynamiczna nie wykazała znaczącej różnicy w zakresie czasu do odbudowy szpiku jako funkcji AUC.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czterotygodniowe podprzewlekłe, dożylne leczenie szczurów prowadziło do zmian hematologicznych w postaci zmniejszonej liczby leukocytów i granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenia względnej masy śledziony i grasicy w kontekście zaniku tkanki limfatycznej oraz zahamowania czynności szpiku kostnego. Stwierdzono nacieki limfohistiocytarne w mięśniach szkieletowych i zmiany histopatologiczne w pęcherzu moczowym. Objawy krwiomoczu obserwowano przede wszystkim u samców. Ze względu na alkilujący mechanizm działania treosulfan jest określany jako związek genotoksyczny o działaniu rakotwórczym. Nie przeprowadzono swoistych badań toksycznego wpływu treosulfanu na rozród i rozwój u zwierząt. Jednak w trakcie badań dotyczących toksyczności przewlekłej u szczurów obserwowano istotny wpływ na spermatogenezę i czynność jajników.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W opublikowanej literaturze znajdują się doniesienia o gonadotoksyczności treosulfanu u samców i samic myszy przed wejściem i po wejściu w okres dojrzewania. Opublikowane dane na temat stosowania L-diepoksybutanu (produktu przekształcenia treosulfanu wykazującego właściwości alkilujące) u myszy i szczurów wskazują na zaburzenia płodności, rozwoju macicy i jajników oraz powstawania plemników. Badania na młodych zwierzętach W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych szczurach treosulfan wywoływał nieznaczne opóźnienie rozwoju fizycznego i w niewielkim stopniu opóźniał punkt czasowy otwarcia pochwy u samic szczurów. Treosulfan w bardzo małym stopniu przenikał przez barierę krew-mózg u szczurów. Stężenie treosulfanu w tkance mózgu było o 95–98% mniejsze niż w osoczu. Stwierdzono jednak około 3–krotnie większą ekspozycję w tkance mózgu młodych szczurów w porównaniu z młodymi osobnikami dorosłymi.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 5 lat Roztwór do infuzji po rekonstytucji Wykazano, że po rekonstytucji z zastosowaniem roztworu chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) produkt leczniczy wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 3 dni w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie, chyba że metoda rekonstytucji wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za okres i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiedzialna jest osoba podająca produkt. Nie przechowywać w lodówce (2°C–8°C), gdyż może to powodować wytrącanie osadu.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trecondi 1 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z gumowym korkiem i aluminiowym wieczkiem, zawierająca 1 g treosulfanu. Trecondi 5 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z gumowym korkiem i aluminiowym wieczkiem, zawierająca 5 g treosulfanu. Produkt leczniczy Trecondi jest dostępny w opakowaniach po 1 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jak w przypadku wszystkich substancji cytotoksycznych, podczas pracy z treosulfanem należy podjąć odpowiednie środki ostrożności.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

Rekonstytucję produktu leczniczego powinien wykonać przeszkolony personel. Pracując z treosulfanem, należy unikać wdychania oparów oraz kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi (zaleca się stosowanie odpowiednich środków ochrony: rękawiczek jednorazowych, okularów, fartucha i maski). Zanieczyszczone części ciała należy dokładnie przemyć wodą z mydłem, a oczy przepłukać roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Jeśli to możliwe, zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym stole laboratoryjnym wyposażonym w przepływ laminarny i pokrytym nieprzepuszczającą płynów jednorazową folią absorpcyjną. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności podczas usuwania przedmiotów (strzykawek, igieł itp.) stosowanych do rekonstytucji cytotoksycznych produktów leczniczych. Wszystkie strzykawki i zestawy należy stosować ze złączami Luer lock. Zaleca się stosowanie igieł o dużej średnicy w celu zminimalizowania ciśnienia i ewentualnego powstawania aerozoli.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

Tworzenie aerozoli można także zmniejszyć przez zastosowanie igły odpowietrzającej. Kobiety w ciąży powinny być wykluczone z prac związanych ze środkami cytotoksycznymi. Instrukcja rekonstytucji treosulfanu: 1. Rekonstytucję treosulfanu wykonuje się w oryginalnym szklanym pojemniku. Porcje roztworu treosulfanu po rekonstytucji można łączyć w większej szklanej fiolce bądź worku wykonanym z PVC lub PE. 2. Aby uniknąć problemów z rozpuszczaniem, należy ogrzać rozpuszczalnik, tj. roztwór chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), do temperatury 25–30°C (nie wyższej), na przykład w łaźni wodnej. 3. Wstrząsając, delikatnie usunąć proszek z treosulfanem z wewnętrznej powierzchni fiolki. Czynność ta jest bardzo ważna, ponieważ zawilgocenie proszku przywierającego do powierzchni powoduje jego zbrylanie. Jeśli do tego dojdzie, energicznie wstrząsać fiolką, aby rozpuścić zbrylony proszek. 4.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

Wstrząsając, przeprowadzić rekonstytucję zawartości każdej fiolki produktu leczniczego Trecondi zawierającej 1 g treosulfanu w 20 ml wstępnie ogrzanego (maksymalnie do 30°C) roztworu chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%). Wstrząsając, przeprowadzić rekonstytucję zawartości każdej fiolki produktu leczniczego Trecondi zawierającej 5 g treosulfanu w 100 ml wstępnie ogrzanego (maksymalnie do 30°C) roztworu chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%). W celu przygotowania roztworu chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) można zmieszać równe objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) oraz wody do wstrzykiwań. Przygotowany roztwór zawiera 50 mg treosulfanu na ml i ma postać przezroczystego, bezbarwnego roztworu. Nie należy stosować roztworów wykazujących jakiekolwiek ślady wytrącania się osadu. Treosulfan ma działanie mutagenne i rakotwórcze.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

Pozostałości produktu leczniczego, jak również wszystkie materiały użyte do przygotowania i podania roztworu należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w przypadku leków przeciwnowotworowych, przestrzegając obowiązujących przepisów prawa dotyczących utylizacji niebezpiecznych odpadów.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trecondi 1 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Trecondi 5 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trecondi 1 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 1 g treosulfanu. Trecondi 5 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 5 g treosulfanu. Po rekonstytucji przeprowadzonej zgodnie z punktem 6.6, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 50 mg treosulfanu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały, krystaliczny proszek.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Treosulfan w skojarzeniu z fludarabiną jest wskazany do stosowania w ramach leczenia kondycjonującego przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. allogeneic haematopoietic stem cell transplantation , alloHSCT) u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku powyżej jednego miesiąca z nowotworami złośliwymi i chorobami niezłośliwymi.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie treosulfanu powinien nadzorować lekarz doświadczony w prowadzeniu leczenia kondycjonującego poprzedzającego alloHSCT. Dawkowanie Dorośli z nowotworem złośliwym Treosulfan podaje się w skojarzeniu z fludarabiną. Zalecana dawka i schemat podawania to: • Treosulfan w dawce 10 g/m² powierzchni ciała (pc.) na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez dwie godziny, przez trzy kolejne dni (dni -4, -3, -2) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka treosulfanu wynosi 30 g/m². • Fludarabina w dawce 30 mg/m² pc. na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez 0,5 godziny, przez pięć kolejnych dni (dni -6, -5, -4, -3, -2) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka fludarabiny wynosi 150 mg/m². • Treosulfan należy podawać przed fludarabiną w dniach -4, -3, -2 (schemat FT 10 ). Dorośli z chorobą niezłośliwą Treosulfan podaje się w skojarzeniu z fludarabiną, z dodatkiem tiotepy lub bez tiotepy.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dawkowanie

Zalecana dawka i schemat podawania to: • Treosulfan w dawce 14 g/m² powierzchni ciała (pc.) na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez dwie godziny, przez trzy kolejne dni (dni -6, -5, -4) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka treosulfanu wynosi 42 g/m². • Fludarabina w dawce 30 mg/m² pc. na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez 0,5 godziny, przez pięć kolejnych dni (dni -7, -6, -5, -4, -3) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka fludarabiny wynosi 150 mg/m². • Treosulfan należy podawać przed fludarabiną w dniach -6, -5, -4 (schemat FT 14 ). • Tiotepa w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę podawana w dwóch infuzjach dożylnych przez 2–4 godzin w dniu -2 przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Szczególne grupy pacjentów Dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca i młodzież Treosulfan podaje się w skojarzeniu z fludarabiną, z dodatkiem tiotepy (schemat intensywnego leczenia — FT 10–14 TT) lub bez tiotepy (schemat FT 10–14 ).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dawkowanie

Zalecana dawka i schemat podawania to: • Treosulfan w dawce 10–14 g/m² powierzchni ciała (pc.) na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez dwie godziny, przez trzy kolejne dni (dni -6, -5, -4) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka treosulfanu wynosi 30–42 g/m². Dawkę treosulfanu należy dostosować do powierzchni ciała pacjenta w następujący sposób (patrz punkt 5.2):

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dawkowanie

Powierzchnia ciała(m²)	Dawka treosulfanu (g/m²)
<0,4	10,0
≥0,4 do <0,9	12,0
≥0,9	14,0

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dawkowanie

• Fludarabina w dawce 30 mg/m² pc. na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez 0,5 godziny, przez pięć kolejnych dni (dni -7, -6, -5, -4, -3) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Całkowita dawka fludarabiny wynosi 150 mg/m². • Treosulfan należy podawać przed fludarabiną. • Tiotepa (schemat intensywnego leczenia 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę), podawana w dwóch infuzjach dożylnych przez 2–4 godzin w dniu -2 przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności treosulfanu u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w żadnej podgrupie pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności, ale treosulfan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dawkowanie

Sposób podawania Treosulfan jest przeznaczony do podania dożylnego w dwugodzinnej infuzji. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pracując z treosulfanem, należy unikać wdychania oparów oraz kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Kobiety w ciąży powinny być wykluczone z prac związanych z lekami cytotoksycznymi. Podanie dożylne należy przeprowadzić z zastosowaniem bezpiecznej techniki, aby uniknąć wynaczynienia (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną • Aktywna niekontrolowana choroba zakaźna • Ciężkie współistniejące zaburzenia czynności serca, płuc, wątroby i nerek • Niedokrwistość Fanconiego i inne zaburzenia naprawy pęknięć nici DNA • Ciąża (patrz punkt 4.6) • Podanie żywej szczepionki

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Głęboka mielosupresja z pancytopenią to pożądany efekt terapeutyczny leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie, występujący u wszystkich pacjentów. Dlatego zaleca się częste monitorowanie parametrów morfologii krwi do momentu, aż stan układu krwiotwórczego powróci do normy. W okresach ciężkiej neutropenii (mediana czasu trwania epizodu neutropenicznego wynosi 14– 17,5 dnia u dorosłych oraz 20–22 dni u dzieci i młodzieży) ryzyko zakażenia jest zwiększone. Należy więc rozważyć profilaktyczne lub empiryczne leczenie przeciwzakaźne (przeciw zakażeniom bakteryjnym, wirusowym, grzybiczym). Czynniki wzrostu (G-CSF, GM-CSF), preparaty płytek krwi i (lub) krwinek czerwonych należy podawać zgodnie ze wskazaniami. Wtórne nowotwory złośliwe Wtórne nowotwory złośliwe to dobrze znane powikłania u osób o długim czasie przeżycia po alloHSCT. Nie wiadomo, jak bardzo treosulfan przyczynia się do ich powstawania.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Specjalne środki ostrozności

Należy objaśnić pacjentowi możliwość wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego. Na podstawie danych z badań u ludzi treosulfan został zaklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Research on Cancer , IARC) jako substancja rakotwórcza dla człowieka. Zapalenie błon śluzowych Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym przypadki o wysokim stopniu ciężkości) to bardzo częste działanie niepożądane opartego na treosulfanie leczenia kondycjonującego poprzedzającego alloHSCT (patrz punkt 4.8). Zaleca się stosowanie profilaktyki zapalenia błon śluzowych (np. miejscowych środków przeciwdrobnoustrojowych, ochronnych środków barierowych, lodu i odpowiedniej higieny jamy ustnej). Szczepionki Nie zaleca się jednoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje. Płodność Treosulfan może zaburzać płodność.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też mężczyznom leczonym treosulfanem zaleca się, aby nie planowali płodzenia dziecka w czasie leczenia oraz w okresie do 6 miesięcy po jego zakończeniu oraz aby uzyskali poradę dotyczącą kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia treosulfanem. Zahamowanie czynności jajników i brak miesiączek z objawami menopauzy często występują u pacjentek w wieku przedmenopauzalnym (patrz punkt 4.6). Dzieci i młodzież Napady drgawkowe Zgłaszano pojedyncze przypadki napadów drgawkowych u niemowląt (w wieku ≤4 miesięcy) z pierwotnymi niedoborami odporności po leczeniu kondycjonującym treosulfanem w skojarzeniu z fludarabiną lub cyklofosfamidem. Dlatego niemowlęta w wieku ≤4 miesięcy należy monitorować, czy nie występują u nich neurologiczne działania niepożądane.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie można udowodnić, że to treosulfan był przyczyną tych działań niepożądanych, można rozważyć profilaktyczne stosowanie klonazepamu u dzieci poniżej 1. roku życia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaobserwowano istotny związek między wiekiem a toksycznym wpływem na układ oddechowy u dzieci i młodzieży poddawanych leczeniu kondycjonującemu opartemu na treosulfanie. U dzieci w wieku poniżej jednego roku (głównie z chorobami niezłośliwymi, zwłaszcza niedoborami odporności) występowało więcej przypadków toksycznego wpływu na układ oddechowy stopnia III/IV, prawdopodobnie z powodu zakażeń płuc istniejących przed rozpoczęciem leczenia kondycjonującego. Pieluszkowe zapalenie skóry U małych dzieci może wystąpić pieluszkowe zapalenie skóry ze względu na wydalanie treosulfanu w moczu. Dlatego przez 6–8 godzin po każdej infuzji treosulfanu należy często zmieniać pieluchy. Wynaczynienie Treosulfan jest uważany za substancję drażniącą.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Specjalne środki ostrozności

Podanie dożylne należy przeprowadzić z zastosowaniem bezpiecznej techniki. Jeśli podejrzewa się wynaczynienie, należy wdrożyć ogólne środki bezpieczeństwa. Nie wykazano, by zalecane były jakiekolwiek specjalne środki ostrożności.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie obserwowano interakcji treosulfanu w przypadku stosowania chemioterapii wysokodawkowej. Szczegółowe badania in vitro nie wykluczyły całkowicie potencjalnych interakcji między dużym stężeniem treosulfanu w osoczu a substratami CYP3A4, CYP2C19 lub glikoproteiny P (P-gp). Oparte na fizjologii modelowanie farmakokinetyczne przewidywało słabą (współczynnik AUC ≥1,25 i <2) do umiarkowanej (współczynnik AUC ≥2 i <5) interakcję dla CYP3A4, słabą interakcję dla CYP2C19 oraz nieistotną (współczynnik AUC <1,25) interakcję dla P-gp. Dlatego w czasie leczenia treosulfanem nie należy stosować produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny) będących substratami CYP3A4 lub CYP2C19. Biorąc pod uwagę ogólny czas leczenia i odpowiednie właściwości farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Interakcje

okres półtrwania), potencjał interakcji można zmniejszyć do „braku interakcji” (współczynnik AUC <1,25), jeśli wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze są podawane 2 godziny przed lub 8 godzin po 2-godzinnej infuzji dożylnej treosulfanu. Wpływ treosulfanu na farmakokinetykę fludarabiny nie jest znany.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno aktywni seksualnie mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w czasie leczenia oraz w okresie do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania treosulfanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Treosulfan jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy treosulfan przenika do mleka ludzkiego. Podczas leczenia treosulfanem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Treosulfan może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 4.4). Mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podobnie jak w przypadku innych alkilujących leków kondycjonujących, treosulfan może powodować zahamowanie czynności jajników i brak miesiączek z objawami menopauzy u kobiet w wieku przedmenopauzalnym.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Treosulfan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane treosulfanu, takie jak nudności, wymioty i zawroty głowy, mogą wpływać na te czynności.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Głęboka mielosupresja/pancytopenia to pożądany efekt terapeutyczny leczenia kondycjonującego i występuje ona u wszystkich pacjentów. Parametry morfologii krwi zwykle wracają do normy po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych (u dorosłych/dzieci i młodzieży) po opartym na treosulfanie leczeniu kondycjonującym poprzedzającym alloHSCT należą: zakażenia ogółem (10,1%/11,6%), zaburzenia żołądka i jelit (nudności [38,0%/26,4%], zapalenie błony śluzowej jamy ustnej [36,4%/66,1%], wymioty [22,5%/42,1%], biegunka [14,4%/33,1%], ból brzucha [9,6%/17,4%]), zmęczenie (14,4%/1,7%), hepatotoksyczność (0,3%/26,4%), gorączka neutropeniczna (10,1%/1,7%), zmniejszenie apetytu (8,0%/0,8%), wysypka plamisto-grudkowa (5,2%/7,4%), świąd (2,8%/10,7%), łysienie (1,5%/9,9%), gorączka (4,1%/13,2%), obrzęk (6,2%/0,8%), wysypka (0,7%/5,8%) oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT [4,9%/10,7%]), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT [4,1%/6,6%]) i stężenia bilirubiny (17,1%/6,6%).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Dorośli Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli pochodzi z 5 badań klinicznych (z udziałem łącznie 613 pacjentów), w których oceniano stosowanie treosulfanu w skojarzeniu z fludarabiną jako leczenia kondycjonującego poprzedzającego alloHSCT u dorosłych pacjentów. Treosulfan podawano w dawkach z zakresu 10–14 g/m² pc. przez 3 kolejne dni. Poniższe działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane pogrupowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	CzęstoZakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze), posocznicaa	CzęstoZakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze), posocznicaa
	Częstość nieznanaWstrząs septycznyc	Częstość nieznanaWstrząs septycznyc
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)*	Częstość nieznanaWtórny nowotwór złośliwy związanyz leczeniem	Częstość nieznanaWtórny nowotwór złośliwy związanyz leczeniem
Zaburzenia krwii układu chłonnego*	Bardzo częstoMielosupresja, pancytopenia, gorączka neutropeniczna	Bardzo częstoMielosupresja, pancytopenia, gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	CzęstoNadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	CzęstoZmniejszenie apetytu	CzęstoZmniejszenie apetytu
	Niezbyt częstoNieprawidłowa tolerancja glukozy, w tym hiperglikemia i hipoglikemia	Niezbyt częstoNieprawidłowa tolerancja glukozy, w tym hiperglikemia i hipoglikemia
	Częstość nieznanaKwasicab	Częstość nieznanaKwasicab
Zaburzeniapsychiczne	CzęstoBezsenność	Częstość nieznanaStan splątania
	Niezbyt częstoStan splątania
Zaburzenia układunerwowego	CzęstoBól głowy, zawroty głowy	Niezbyt częstoBól głowy
	Niezbyt częstoKrwotok śródczaszkowy, obwodowa neuropatia czuciowa	Częstość nieznanaEncefalopatia, krwotokśródczaszkowy, omdlenia, obwodowa neuropatia czuciowa
	Częstość nieznana Encefalopatia, zaburzenia pozapiramidowe, omdlenia,parestezje

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Zaburzenia oka	Częstość nieznanaZespół suchego oka
Zaburzenia ucha ibłędnika	Niezbyt częstoZawroty głowy
Zaburzenia serca*	CzęstoZaburzenia rytmu serca (np. migotanie przedsionków, arytmia zatokowa)Częstość nieznanaZatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zawał mięśniasercowego, wysięk osierdziowy	Niezbyt częstoZaburzenia rytmu serca (np. migotanie przedsionków, arytmia zatokowa)Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego
Zaburzenianaczyniowe	CzęstoNadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, napadowe zaczerwienienie skóryNiezbyt częstoKrwiakCzęstość nieznanaZatorowość	Niezbyt częstoNadciśnienie tętniczeCzęstość nieznanaZatorowość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	CzęstoDuszność, krwawienie z nosaNiezbyt częstoZapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła lub krtani, ból jamy ustnej i gardła, czkawkaCzęstość nieznanaBól krtani, kaszel, zaburzenia głosu	Niezbyt częstoDusznośćCzęstość nieznanaZapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądkai jelit*	Bardzo częstoZapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności, wymiotyCzęstoBól w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, niestrawność, zaparcia, zaburzenia połykania, ból brzucha, ból przełyku lub żołądkai jelitNiezbyt częstoKrwotok w jamie ustnej, rozdęcie jamy brzusznej, suchość w jamie ustnejCzęstość nieznanaKrwotok z żołądka, neutropenicznezapalenie okrężnicy, zapalenie przełyku, zapalenie odbytu	CzęstoZapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności, ból brzuchaNiezbyt częstoWymioty, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, ból przełyku lub żołądka i jelitCzęstość nieznanaKrwotok z żołądka lub jamy ustnej, neutropeniczne zapalenie okrężnicy

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych*	Niezbyt częstoChoroba żylno-okluzyjna wątrobyCzęstość nieznanaHepatotoksyczność, hepatomegalia	Częstość nieznanaChoroba żylno-okluzyjna wątroby, hepatotoksyczność
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	CzęstoWysypka plamisto-grudkowa, plamica, rumień, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, świąd, łysienieNiezbyt częstoRumień wielopostaciowy, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka, suchość skóryCzęstość nieznanaMartwica lub owrzodzenie skóry, zapalenie skóry, przebarwieniaskóryd	Niezbyt częstoWysypka plamisto-grudkowaCzęstość nieznanaMartwica skóry, plamica, rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoBól kończyny, ból pleców, ból kości, ból stawówNiezbyt częstoBól mięśni	Częstość nieznanaBól kończyny, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	CzęstoOstra niewydolność nerek, krwiomoczNiezbyt częstoBól dróg moczowychCzęstość nieznana Niewydolność nerek, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowegoc,bolesne oddawanie moczu	Niezbyt częstoOstra niewydolność nerekCzęstość nieznanaKrwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoStany osłabienia (zmęczenie, osłabienie, letarg)CzęstoObrzęk, gorączkae, dreszczeNiezbyt częstoBól w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, ból	CzęstoZmęczenieCzęstość nieznanaBól w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, gorączkae

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Badaniadiagnostyczne	Bardzo częstoZwiększenie stężenia bilirubiny we krwiCzęstoZwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT), zwiększona aktywność γ-GT, zwiększone stężenie białka C- reaktywnego, spadek masy ciała, wzrost masy ciałaNiezbyt częstoZwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwiCzęstość nieznanaZwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH) wekrwi	CzęstoZwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT), zwiększona aktywność γ-GTNiezbyt częstoZwiększone stężenie białka C- reaktywnegoCzęstość nieznanaZwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

* Szczegółowe informacje, patrz punkty poniżej. a Klinicznie lub mikrobiologiczne udokumentowane zakażenie z neutropenią stopnia 3. lub 4. (bezwzględna liczba neutrofilów [ang. absolute neutrophil count , ANC] < 1,0 × 10 9 /l) i posocznica. b Kwasica może być konsekwencją uwolnienia kwasu metanosulfonowego w wyniku aktywacji/rozszczepienia treosulfanu w osoczu. c Opisy przypadków (>2) po leczeniu kondycjonującym opartym na treosulfanie uzyskane z innych źródeł. d Brązowe zabarwienie. e Gorączka przy braku neutropenii definiowanej jako ANC < 1,0 × 10 9 /l. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia ogółem Ogólna częstość występowania zakażeń wynosiła 10,1% (62/613). Obejmuje to częstość występowania zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (50/613; 8,1%) oraz posocznicy ogółem (12/613; 2%). Najczęstszym rodzajem zakażenia było zakażenie płuc (10/62 [16,1%]). Do patogenów wywołujących zakażenia należały: bakterie (np.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

z rodzaju Staphylococcus , Enterococcus , Corynebacterium ), wirusy (np. wirus cytomegalii [ang. cytomegalovirus , CMV], wirus Epsteina-Barr [ang. Epstein-Barr virus , EBV]) oraz grzyby (np. z rodzaju Candida ). Posocznica ogółem obejmuje posocznicę (9/613; 1,5%), posocznicę gronkowcową (2/613; 0,3%) i posocznicę enterokokową (1/613; 0,2%). Częstość występowania zakażeń była najmniejsza u pacjentów leczonych treosulfanem w dawce 10 g/m² pc. na dobę od dnia -4 do dnia -2 (8,1%). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U jednego z 613 dorosłych pacjentów (0,2%) wystąpił wtórny nowotwór złośliwy (rak sutka). Inni badacze zgłosili kilka dodatkowych przypadków wtórnych nowotworów złośliwych po leczeniu kondycjonującym opartym na treosulfanie. Po długotrwałym leczeniu z zastosowaniem konwencjonalnych dawek doustnych treosulfanu u pacjentów z guzami litymi zaobserwowano ostrą białaczkę szpikową u 1,4% z 553 pacjentów.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia krwi zaobserwowano u 62 z 613 dorosłych pacjentów (10,1%). Najczęstszym działaniem niepożądanym była gorączka neutropeniczna (10,1%). Najmniejszą częstość występowania obserwowano w przypadku schematu dawkowania 10 g/m² na dobę od dnia -4 do dnia -2 (4,4%). Mediana (25., 75. percentyl) czasu trwania neutropenii wynosiła 14 (12, 20) dni w przypadku dawki treosulfanu wynoszącej 10 g/m² oraz 17,5 (14, 21) dnia w przypadku dawki treosulfanu wynoszącej 14 g/m². Zaburzenia serca Zaburzenia serca zaobserwowano u 21 pacjentów (3,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków (1,0%), częstoskurcz zatokowy (0,8%), częstoskurcz nadkomorowy (0,3%) oraz dodatkowe skurcze komorowe (0,3%). Zaobserwowano pojedyncze przypadki zatrzymania akcji serca, niewydolności serca i zawału mięśnia sercowego.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Najmniejszą częstość występowania zaburzeń serca obserwowano w przypadku schematu dawkowania 10 g/m² na dobę od dnia -4 do dnia -2 (2,6%). Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zaobserwowano u 379 pacjentów (61,8%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nudności (38,0%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (36,4%), wymioty (22,5%), biegunka (14,4%) oraz ból brzucha (9,6%). Najmniejszą częstość występowania tych działań niepożądanych obserwowano w przypadku schematu dawkowania 10 g/m²m² pc. na dobę od dnia -4 do dnia -2 (odpowiednio 21,5%, 32,2%, 14,8%, 5,9% i 6,7%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ogólna częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby wynosiła 0,8% (5/613). Chorobę żylno-okluzyjną wątroby obserwowano tylko w przypadku schematu dawkowania 14 g/m² pc. treosulfanu na dobę. Żaden z przypadków nie prowadził do zgonu ani nie stanowił zagrożenia dla życia.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z dwóch badań klinicznych (z udziałem łącznie 121 pacjentów: mediana wieku 7 lat [zakres: 0–17 lat]), w których podawano treosulfan w skojarzeniu z fludarabiną (i w większości przypadków dodatkowo z tiotepą) jako leczenie kondycjonujące poprzedzające alloHSCT dzieciom i młodzieży z nowotworami złośliwymi i chorobami niezłośliwymi. Treosulfan podawano w dawkach z zakresu 10–14 g/m² pc. przez trzy kolejne dni. Poniższe działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane pogrupowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstośćwystępowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	Bardzo częstoZakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze)	CzęstoZakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze)

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbielei polipy)*	Częstość nieznanaWtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniema	Częstość nieznanaWtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniema
Zaburzenia krwi i układu chłonnego*	Bardzo częstoMielosupresja, pancytopeniaCzęstość nieznanaGorączka neutropeniczna	Bardzo częstoMielosupresja, pancytopeniaCzęstość nieznanaGorączka neutropeniczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Częstość nieznana Zasadowica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, hipomagnezemia, zmniejszenieapetytu	Częstość nieznanaZasadowica
Zaburzenia układu nerwowego*	CzęstoBól głowyCzęstość nieznanaNapady drgawkowe, parestezje	Częstość nieznanaParestezje
Zaburzenia oka	Częstość nieznanaKrwotok spojówkowy, zespół suchego oka
Zaburzenia naczyniowe	Częstość nieznanaZespół przesiąkania włośniczek, nadciśnienie tętnicze,niedociśnienie tętnicze	Częstość nieznanaZespół przesiąkania włośniczek, nadciśnienie tętnicze,niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	CzęstoBól jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosaCzęstość nieznanaHipoksja, kaszel	Częstość nieznanaHipoksja
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoZapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności, wymioty, ból brzuchaCzęstoZaburzenia połykania, zapalenie odbytu, ból w jamie ustnejCzęstość nieznana Neutropeniczne zapalenie okrężnicy, niestrawność, zapalenie odbytnicy, ból dziąseł,ból przełyku, zaparcia	Bardzo częstoZapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowychCzęstoZaburzenia połykania, biegunka, nudności, wymiotyCzęstość nieznana Neutropeniczne zapalenie okrężnicy, ból brzucha, ból przełyku
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Bardzo częstoHepatotoksycznośćCzęstość nieznanaChoroba żylno-okluzyjna wątroby, hepatomegalia

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie działania niepożądane, częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia, częstość występowania
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoŚwiąd, łysienieCzęstoZłuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka, rumień, pokrzywka, ból skóry, przebarwienia skórybCzęstość nieznana Owrzodzenie skóry, rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa,pieluszkowe zapalenie skórya	CzęstoZłuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowaCzęstość nieznanaRumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Częstość nieznanaBól kończyny
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Częstość nieznanaOstra niewydolność nerek, niewydolność nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego,krwiomocz	Częstość nieznanaOstra niewydolność nerek, niewydolność nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Częstość nieznanaRumień moszny, ból prącia
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Bardzo częstoGorączkacCzęstoDreszczeCzęstość nieznanaObrzęk twarzy, zmęczenie, ból
Badania diagnostyczne	Bardzo częstoZwiększona aktywność AlATCzęstoZwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększone stężenie białka C-reaktywnegoCzęstość nieznanaZwiększona aktywność γ-GT	CzęstoZwiększona aktywność AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiCzęstość nieznana Zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność γ-GT, zwiększone stężenie białkaC-reaktywnego

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

* Szczegółowe informacje, patrz punkty poniżej. a Opisy przypadków (>1) po leczeniu kondycjonującym opartym na treosulfanie uzyskane z innych źródeł. b Brązowe zabarwienie. c Gorączka przy braku neutropenii definiowanej jako ANC < 1,0 × 10 9 /l. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Ogólna częstość występowania zakażeń u 121 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wynosiła 11,6% (14/121), była więc porównywalna z częstością obserwowaną u dorosłych. Stwierdzono większą częstość występowania w grupie młodzieży w wieku 12–17 lat (6/39 [15,4%]) w porównaniu z młodszymi dziećmi (7/59 [11,9%]). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłoszono jeden przypadek wtórnego nowotworu złośliwego (zespół mielodysplastyczny) u dziecka około 12 miesięcy po leczeniu kondycjonującym niedokrwistości sierpowatokrwinkowej opartym na treosulfanie.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

Inni badacze zgłosili sześć przypadków wtórnych nowotworów złośliwych po leczeniu kondycjonującym opartym na treosulfanie. Pięciu pacjentów z grupy dzieci i młodzieży otrzymało alloHSCT z powodu pierwotnych niedoborów odporności, tj. chorób, które same w sobie są związane ze zwiększonym ryzykiem nowotworów. Wystąpił u nich zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka limfoblastyczna i mięsak Ewinga. U jednego pacjenta z limfohistiocytozą hemofagocytarną wystąpiła wtórna młodzieńcza przewlekła białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Mediana (25., 75. percentyl) czasu trwania neutropenii wynosiła 22 (17, 26) dni w przypadku dzieci i młodzieży z nowotworami złośliwymi oraz 20 (15, 25) dni w przypadku pacjentów z chorobami niezłośliwymi. Zaburzenia układu nerwowego Napady drgawkowe w przebiegu zakaźnego zapalenia mózgu zgłoszono u jednego z 121 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Działania niepożądane

W raporcie z badania przeprowadzonego z inicjatywy badacza u dzieci i młodzieży z pierwotnymi niedoborami odporności podano pięć przypadków napadów drgawkowych występujących po zastosowaniu schematów leczenia kondycjonującego opartych na treosulfanie (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Głównym działaniem toksycznym treosulfanu jest nasilona mieloablacja i pancytopenia. Ponadto może wystąpić kwasica, toksyczność skórna, nudności, wymioty i zapalenie błony śluzowej żołądka. W sytuacjach innych niż przygotowanie do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych zalecaną dawkę treosulfanu uznano by za prowadzącą do przedawkowania. Nie jest znane swoiste antidotum na przedawkowanie treosulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny pacjenta i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AB02 Mechanizm działania Treosulfan to prolek dwufunkcyjnego leku alkilującego wykazującego aktywność cytotoksyczną względem krwiotwórczych komórek prekursorowych. Aktywność treosulfanu wynika z samoistnego przekształcenia do monoepoksydowej postaci pośredniej i L-diepoksybutanu (patrz punkt 5.2). Wytwarzane epoksydy alkilują centra nukleofilowe kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i mają zdolność wytwarzania wiązań poprzecznych DNA, które uważa się za odpowiedzialne za zmniejszenie liczby komórek macierzystych i działania przeciwnowotworowego. Działanie farmakodynamiczne Treosulfan wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwnowotworowej i przeciwbiałaczkowej. Wykazano to na przykładzie przeszczepiania chłoniaków/białaczek, mięsaków i raków wątroby u myszy i szczurów, przeszczepów ksenogenicznych nowotworów ludzkich, biopsji nowotworów u ludzi oraz linii komórkowych.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Immunosupresyjne działanie treosulfanu przypisuje się jego toksycznemu oddziaływaniu na pierwotne i ustalone komórki progenitorowe, limfocyty T i komórek NK, zmniejszaniu komórkowości pierwotnych i wtórnych narządów limfatycznych oraz zapobieganiu wystąpieniu tzw. burzy cytokinowej poprzedzającej chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease , GvHD) i odgrywającej rolę w patogenezie choroby żylno-okluzyjnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W podstawowym badaniu fazy III dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) i zwiększonym ryzykiem związanym ze standardowym leczeniem kondycjonującym z powodu starszego wieku (≥50 lat) lub chorób towarzyszących (indeks chorób towarzyszących swoisty dla przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych [ang.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

haematopoietic cell transplantation comorbidity index , HCT-CI] >2) przydzielono losowo do grup otrzymujących schemat leczenia kondycjonującego z zastosowaniem 3 dawek po 10 g/m² pc. treosulfanu w skojarzeniu z fludarabiną (schemat FT 10 ; n = 268) lub schemat leczenia dożylnego z zastosowaniem busulfanu (dawka całkowita 6,4 mg/kg mc.) w skojarzeniu z fludarabiną (schemat FB2; n = 283) w przygotowaniu do alloHSCT. U 64% pacjentów występowała AML, a u 36% występował MDS. Mediana wieku pacjentów wynosiła 60 lat (zakres: 31–70 lat); 25% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival , EFS) po 2 latach. Zdarzenia definiowano jako nawrót choroby, niepowodzenie przeszczepienia lub zgon (zależnie od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej). Wykazano statystycznie co najmniej równoważność (ang. non-inferiority ) schematu FT 10 względem porównywanego schematu FB2.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość p wynosząca 0,0005787 oznacza wyższość treosulfanu nad busulfanem (rycina 1). Liczba pacjentów Zdarzenia Dane cenzurowane 283 137 (48,4%) 146 (51,6%) Odsetek po 24 miesiącach [%] 51,2 95% CI Hazard względny [a] 95% CI wartość p [a][b] wartość p [a][c] (45,0–57,0) 268 97 (36,2%) 171 (63,8%) 65,7 (59,5–71,2) 0,64 (0,49–0,84) 0,0000001 0,0005787 Busulfan Treosulfan Pacjenci narażeni na ryzyko Busulfan Treosulfan Czas [miesiące]

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie wolne od zdarzeń Rycina 1. Estymacja Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od zdarzeń (pełna analiza). a Skorygowano względem rodzaju dawcy jako czynnika oraz grupy ryzyka i ośrodka jako warstwy z zastosowaniem modelu regresji Coxa. c W przypadku testowania co najmniej równoważności (ang. non-inferiority ) treosulfanu w porównaniu z busulfanem. c W przypadku testowania wyższości (ang. superiority ) treosulfanu w porównaniu z busulfanem. Wyniki analiz EFS po 2 latach prowadzone w różnych wstępnie zdefiniowanych podgrupach (rodzaj dawcy, grupa ryzyka, choroba, grupa wiekowa, wartość wskaźnika HCT-CI, występowanie remisji w momencie włączenia do badania oraz różnorodne kombinacje tych parametrów) zawsze przemawiały na korzyść schematu leczenia treosulfanem (hazard względny [ang. hazard ratio , HR] w przypadku schematu FT 10 w porównaniu ze schematem FB2 <1), z jednym tylko wyjątkiem (grupa ryzyka II pacjentów ze zgodnymi dawcami rodzinnymi [ang.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

matched related donor , MRD]; HR: 1,18 [95% CI: 0,61–2,26]). Dodatkowe wyniki przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1. Wyniki leczenia po 24 miesiącach (pełna analiza)

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Treosulfan	Busulfan	Hazardwzględnyb(95% CI)	wartośćpb
Liczba pacjentów	268	283
Przeżycie całkowitea; % (95% CI)	72,7 (66,8–77,8)	60,2 (54,0–65,8)	0,64 (0,48–0,87)	0,0037
Skumulowana częstość występowanianawrotu/progresji; % (95% CI)	22,0 (16,9–27,1)	25,2 (20,0–30,3)	0,82 (0,59–1,16)	0,2631
Skumulowana częstość występowania zgonu związanego z przeszczepieniem;% (95% CI)	12,8 (9,2–17,7)	24,1 (19,1–30,2)	0,52 (0,34–0,82)	0,0043
a W oparciu o estymacje Kaplana-Meiera. b Skorygowano względem rodzaju dawcy, grupy ryzykai ośrodka z zastosowaniem modelu regresji Coxa.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące GvHD przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Skumulowana częstość występowania GvHD (pełna analiza).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Treosulfan	Busulfan	wartość p
Liczba pacjentów	268	283
Ostra GvHD, wszystkie stopnie; % (95% CI)	52,8 (46,8–58,8)	57,2 (51,5–63,0)	0,2038
Ostra GvHD, stopnie III/IV; % (95% CI)	6,4 (3,4–9,3)	8,1 (4,9–11,3)	0,4267
Przewlekła GvHDa; % (95% CI)	61,7 (55,1–68,3)	60,3 (53,8–66,7)	0,9964
Rozległa przewlekła GvHDa; % (95% CI)	19,8 (14,5–25,1)	28,6 (22,5–34,7)	0,0750
a Przez okres do 2 lat po alloHSCT.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Dane na temat leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie (schemat FT 14 ± tiotepa; patrz punkt 4.2) u dorosłych pacjentów z chorobami niezłośliwymi są ograniczone. Głównymi wskazaniami do stosowania alloHSCT z leczeniem kondycjonującym treosulfanem u dorosłych pacjentów z chorobami niezłośliwymi są hemoglobinopatie (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, talasemia większa), pierwotne niedobory odporności, zaburzenia hemofagocytarne, zaburzenia związane z regulacją immunologiczną i niewydolność szpiku kostnego. W jednym badaniu 31 pacjentów z chorobami niezłośliwymi leczono z zastosowaniem schematu FT 14 w skojarzeniu z globuliną antytymocytarną. Zakres wieku pacjentów wynosił od 0,4 do 30,5 roku, a u 29% stwierdzono wartości wskaźnika HCT-CI >2. U wszystkich pacjentów doszło do odbudowy szpiku, a mediana czasu do odbudowy neutrofilów wynosiła 21 dni (zakres: 12–46 dni). Prognozowane przeżycie całkowite po dwóch latach wynosiło 90%.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowitą odpowiedź na leczenie, stwierdzaną na podstawie objawów klinicznych i wyników testów laboratoryjnych, zaobserwowano u 28 (90%) pacjentów (Burroughs LM i wsp., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996–2003). Włoska grupa badawcza prowadziła leczenie 60 pacjentów z talasemią większą (zakres wieku: 1-37 lat, w tym 12 osób dorosłych) z zastosowaniem schematu FT 14 w skojarzeniu z tiotepą. Odbudowę szpiku stwierdzono u wszystkich pacjentów poza jednym, który zmarł w dniu +11. Mediana czasu do odbudowy neutrofilów i płytek krwi wynosiła 20 dni. Mediana czasu obserwacji wynosiła 36 miesięcy (zakres: 4–73 miesięcy), a prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego po 5 latach było równe 93% (95% CI: 83–97%). Nie stwierdzono różnic w wyniku leczenia między dziećmi a osobami dorosłymi (Bernardo ME i wsp.; Blood 2012; 120(2):473–6).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnym porównaniu leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie (n = 16) i opartego na busulfanie (n = 81) u dorosłych pacjentów stwierdzono w dużej mierze porównywalne wartości odsetka przeżycia (odpowiednio 70,3 ± 15,1% i 69,3 ± 5,5%), natomiast ryzyko wystąpienia ostrej GvHD było mniejsze w grupie otrzymującej treosulfan (iloraz szans: 0,28; 95% CI: 0,12–0,67; p = 0,004) (Caocci G i wsp.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303–1310). Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie oceniano u 70 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL), AML, MDS lub młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang. juvenile myelomonocytic leukaemia , JMML), którzy otrzymywali schemat leczenia kondycjonującego zawierający treosulfan i fludarabinę z dodatkiem tiotepy (n = 65) lub bez tiotepy (n = 5).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę treosulfanu dostosowywano do powierzchni ciała pacjenta i podawano 10, 12 lub 14 g/m² powierzchni ciała na dobę w postaci dwugodzinnej infuzji dożylnej w dniu -6, -5 i -4 przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). Łącznie 37 pacjentów (52,9%) było w wieku poniżej 12 lat. U żadnego pacjenta nie wystąpiło pierwotne niepowodzenie przeszczepienia, jednak u jednego chorego na ALL doszło do wtórnego niepowodzenia przeszczepienia. Częstość występowania całkowitego chimeryzmu dawcy wynosiła 94,2% (90% CI: 87,2–98,0%) w czasie wizyty w dniu +28, 91,3% (90% CI: 83,6–96,1%) w czasie wizyty w dniu +100 oraz 91,2% (90% CI: 82,4–96,5%) w czasie wizyty w miesiącu 12. Przeżycie całkowite po 24 miesiącach wynosiło 85,7% (90% CI: 77,1–91,2%). Ogółem zmarło 12 z 70 pacjentów (17,1%): 8 z powodu nawrotu/progresji, a 4 z przyczyn związanych z przeszczepieniem.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których nie wystąpił zgon związany z przeszczepieniem do dnia +100 po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (pierwszorzędowy punkt końcowy), wynosił 98,6% (90% CI: 93,4–99,9%). Odnotowano jeden zgon związany z przeszczepieniem/leczeniem przed dniem +100 po przeszczepieniu. Śmiertelność związana z przeszczepieniem po 24 miesiącach wynosiła 4,6% (90% CI: 1,8–11,4%). U szesnastu pacjentów stwierdzono nawrót/progresję. Skumulowana częstość występowania nawrotu/progresji wynosiła 23,0% (90% CI: 14,7–31,3%) w miesiącu +24. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leczenia kondycjonującego opartego na treosulfanie/fludarabinie ± tiotepie oceniano dalej u 51 pacjentów z chorobami niezłośliwymi (pierwotny niedobór odporności, hemoglobinopatia, wrodzona wada metabolizmu i zespoły niewydolności szpiku kostnego).

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę treosulfanu dostosowywano do powierzchni ciała pacjenta i podawano 10, 12 lub 14 g/m² powierzchni ciała na dobę w postaci dwugodzinnej infuzji dożylnej w dniu -6, -5 i -4 przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0). W trakcie badania schemat dawkowania dostosowywano względem kategorii odnoszących się do powierzchni ciała dla różnych dawek, w wyniku czego tylko 2 pacjentów otrzymało większą dawkę w porównaniu z początkowym schematem dawkowania. Pięćdziesięciu poddawanych ocenie pacjentów leczonych za pomocą referencyjnego schematu kondycjonującego opartego na busulfanie/fludarabinie ± tiotepie stanowiło aktywną grupę kontrolną. Dawkę busulfanu dostosowywano do masy ciała pacjenta i podawano od 3,2 do 4,8 mg/kg mc./dobę w dniach -7, -6, -5 i -4. Większość uczestników badania (84% w obydwu grupach) otrzymywało zintensyfikowany schemat obejmujący tiotepę podawaną w 2 pojedynczych dawkach 5 mg/kg masy ciała w dniu -2.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów była w wieku od 28 dni do 11 lat (88,2% w grupie otrzymującej treosulfan i 80% w grupie otrzymującej busulfan). W tym badaniu nie kontrolowano alfa dla testów wielokrotnych. Odsetek pacjentów, u których nie wystąpił zgon związany z przeszczepieniem (leczeniem) do dnia +100 (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosił 100,0% (90% CI 94,3%–100,0%) w grupie otrzymującej treosulfan i 90,0% (90% CI 80,1%–96,0%) w grupie otrzymującej busulfan. Przeżycie całkowite po 1. roku wynosiło 96,1% (90% CI 88,0%–98,8%) w przypadku otrzymywania treosulfanu i 88,0% w przypadku otrzymywania busulfanu (90% CI 77,9%–93,7%). Łącznie u 2 pacjentów (3,9%) w grupie otrzymującej treosulfan i 2 pacjentów (4,0%) w grupie otrzymującej busulfan doszło do pierwotnego niepowodzenia przeszczepienia, podczas gdy wtórne niepowodzenie przeszczepienia zgłoszono u 9 pacjentów (18,4%) otrzymujących leczenie kondycjonujące oparte na treosulfanie.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek całkowitego chimeryzmu dawcy był porównywalny między grupami.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Treosulfan to prolek, który w warunkach fizjologicznych (pH 7,4; 37°C) ulega samoistnemu przekształceniu do monoepoksydowej postaci pośredniej i L-diepoksybutanu o okresie półtrwania wynoszącym 2,2 godziny. Wchłanianie Po podaniu dożylnym maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane pod koniec infuzji. Maksymalne stężenie w osoczu (średnia ± SD) u dorosłych pacjentów po 2-godzinnej infuzji dożylnej treosulfanu w dawce 10, 12 lub 14 g/m² pc. wynosiło odpowiednio 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml i 494 ± 126 µg/ml. Dystrybucja Treosulfan ulega szybkiej dystrybucji w organizmie, jednak jego przenikanie przez barierę krew-mózg jest stosunkowo ograniczone (patrz punkt 5.3). Objętość dystrybucji u dorosłych pacjentów wynosi około 20–30 litrów. Nie zaobserwowano kumulacji dawki w przypadku stosowania zalecanego codziennego leczenia przez trzy kolejne dni. Treosulfan nie wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W warunkach fizjologicznych (pH 7,4; temperatura: 37°C) farmakologicznie nieaktywny treosulfan ulega samoistnemu (nieenzymatycznemu) przekształceniu do monoepoksydowej postaci pośredniej (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoksybutano-3,4-diol-4-metanosulfonian) i ostatecznie do L-diepoksybutanu (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepoksybutan). Treosulfan nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 przy zastosowaniu testosteronu jako substratu. Jednak przy zastosowaniu midazolamu jako substratu treosulfan był odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19 i 3A4. Treosulfan nie hamuje transportu substratów za pośrednictwem różnych białek transportowych, z wyjątkiem P-gp i MATE2 w bardzo dużych stężeniach. Eliminacja Stężenie treosulfanu w osoczu zmniejsza się w sposób wykładniczy, co można najlepiej opisać za pomocą procesu eliminacji pierwszego rzędu w modelu dwukompartmentowym.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie końcowej (T 1/2ß ) podawanego dożylnie treosulfanu (w dawce do 47 g/m² pc.) wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Około 25–40% dawki treosulfanu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin, z czego niemal 90% w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu. Liniowość lub nieliniowość Analiza regresji pola pod krzywą (ang. area under the curve , AUC 0-∞ ) względem dawki treosulfanu wskazywała na korelację liniową. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki treosulfanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ponieważ u tych pacjentów zazwyczaj wyklucza się możliwość przeprowadzenia alloHSCT. Około 25–40% treosulfanu jest wydalane w moczu, nie zaobserwowano jednak wpływu czynności nerek na klirens nerkowy treosulfanu.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Konwencjonalne obliczanie dawki oparte tylko na wynikach pomiaru powierzchni ciała skutkuje istotnie większą ekspozycją (AUC) u małych dzieci i niemowląt, u których powierzchnia ciała jest mała w porównaniu z młodzieżą czy dorosłymi. Z tego powodu dawkę treosulfanu u dzieci i młodzieży należy dostosować do powierzchni ciała (patrz punkt 4.2), co prowadzi do porównywalnej ekspozycji na treosulfan u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, odpowiadającej ekspozycji na dawkę 3 x 14 g/m² u dorosłych. Średni pozorny okres półtrwania w fazie końcowej treosulfanu był porównywalny w różnych grupach wiekowych i wynosił od 1,3 do 1,6 godziny. Ocena farmakokinetyczna/farmakodynamiczna nie wykazała znaczącej różnicy w zakresie czasu do odbudowy szpiku jako funkcji AUC.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czterotygodniowe podprzewlekłe, dożylne leczenie szczurów prowadziło do zmian hematologicznych w postaci zmniejszonej liczby leukocytów i granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenia względnej masy śledziony i grasicy w kontekście zaniku tkanki limfatycznej oraz zahamowania czynności szpiku kostnego. Stwierdzono nacieki limfohistiocytarne w mięśniach szkieletowych i zmiany histopatologiczne w pęcherzu moczowym. Objawy krwiomoczu obserwowano przede wszystkim u samców. Ze względu na alkilujący mechanizm działania treosulfan jest określany jako związek genotoksyczny o działaniu rakotwórczym. Nie przeprowadzono swoistych badań toksycznego wpływu treosulfanu na rozród i rozwój u zwierząt. Jednak w trakcie badań dotyczących toksyczności przewlekłej u szczurów obserwowano istotny wpływ na spermatogenezę i czynność jajników.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W opublikowanej literaturze znajdują się doniesienia o gonadotoksyczności treosulfanu u samców i samic myszy przed wejściem i po wejściu w okres dojrzewania. Opublikowane dane na temat stosowania L-diepoksybutanu (produktu przekształcenia treosulfanu wykazującego właściwości alkilujące) u myszy i szczurów wskazują na zaburzenia płodności, rozwoju macicy i jajników oraz powstawania plemników. Badania na młodych zwierzętach W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych szczurach treosulfan wywoływał nieznaczne opóźnienie rozwoju fizycznego i w niewielkim stopniu opóźniał punkt czasowy otwarcia pochwy u samic szczurów. Treosulfan w bardzo małym stopniu przenikał przez barierę krew-mózg u szczurów. Stężenie treosulfanu w tkance mózgu było o 95–98% mniejsze niż w osoczu. Stwierdzono jednak około 3–krotnie większą ekspozycję w tkance mózgu młodych szczurów w porównaniu z młodymi osobnikami dorosłymi.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 5 lat Roztwór do infuzji po rekonstytucji Wykazano, że po rekonstytucji z zastosowaniem roztworu chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) produkt leczniczy wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 3 dni w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie, chyba że metoda rekonstytucji wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za okres i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiedzialna jest osoba podająca produkt. Nie przechowywać w lodówce (2°C–8°C), gdyż może to powodować wytrącanie osadu.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trecondi 1 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z gumowym korkiem i aluminiowym wieczkiem, zawierająca 1 g treosulfanu. Trecondi 5 g proszek do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z gumowym korkiem i aluminiowym wieczkiem, zawierająca 5 g treosulfanu. Produkt leczniczy Trecondi jest dostępny w opakowaniach po 1 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jak w przypadku wszystkich substancji cytotoksycznych, podczas pracy z treosulfanem należy podjąć odpowiednie środki ostrożności.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

Rekonstytucję produktu leczniczego powinien wykonać przeszkolony personel. Pracując z treosulfanem, należy unikać wdychania oparów oraz kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi (zaleca się stosowanie odpowiednich środków ochrony: rękawiczek jednorazowych, okularów, fartucha i maski). Zanieczyszczone części ciała należy dokładnie przemyć wodą z mydłem, a oczy przepłukać roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Jeśli to możliwe, zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym stole laboratoryjnym wyposażonym w przepływ laminarny i pokrytym nieprzepuszczającą płynów jednorazową folią absorpcyjną. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności podczas usuwania przedmiotów (strzykawek, igieł itp.) stosowanych do rekonstytucji cytotoksycznych produktów leczniczych. Wszystkie strzykawki i zestawy należy stosować ze złączami Luer lock. Zaleca się stosowanie igieł o dużej średnicy w celu zminimalizowania ciśnienia i ewentualnego powstawania aerozoli.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

Tworzenie aerozoli można także zmniejszyć przez zastosowanie igły odpowietrzającej. Kobiety w ciąży powinny być wykluczone z prac związanych ze środkami cytotoksycznymi. Instrukcja rekonstytucji treosulfanu: 1. Rekonstytucję treosulfanu wykonuje się w oryginalnym szklanym pojemniku. Porcje roztworu treosulfanu po rekonstytucji można łączyć w większej szklanej fiolce bądź worku wykonanym z PVC lub PE. 2. Aby uniknąć problemów z rozpuszczaniem, należy ogrzać rozpuszczalnik, tj. roztwór chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), do temperatury 25–30°C (nie wyższej), na przykład w łaźni wodnej. 3. Wstrząsając, delikatnie usunąć proszek z treosulfanem z wewnętrznej powierzchni fiolki. Czynność ta jest bardzo ważna, ponieważ zawilgocenie proszku przywierającego do powierzchni powoduje jego zbrylanie. Jeśli do tego dojdzie, energicznie wstrząsać fiolką, aby rozpuścić zbrylony proszek. 4.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

Wstrząsając, przeprowadzić rekonstytucję zawartości każdej fiolki produktu leczniczego Trecondi zawierającej 1 g treosulfanu w 20 ml wstępnie ogrzanego (maksymalnie do 30°C) roztworu chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%). Wstrząsając, przeprowadzić rekonstytucję zawartości każdej fiolki produktu leczniczego Trecondi zawierającej 5 g treosulfanu w 100 ml wstępnie ogrzanego (maksymalnie do 30°C) roztworu chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%). W celu przygotowania roztworu chlorku sodu o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) można zmieszać równe objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) oraz wody do wstrzykiwań. Przygotowany roztwór zawiera 50 mg treosulfanu na ml i ma postać przezroczystego, bezbarwnego roztworu. Nie należy stosować roztworów wykazujących jakiekolwiek ślady wytrącania się osadu. Treosulfan ma działanie mutagenne i rakotwórcze.

CHPL leku Trecondi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 5 g

Dane farmaceutyczne

Pozostałości produktu leczniczego, jak również wszystkie materiały użyte do przygotowania i podania roztworu należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w przypadku leków przeciwnowotworowych, przestrzegając obowiązujących przepisów prawa dotyczących utylizacji niebezpiecznych odpadów.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myleran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 2 mg busulfanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana zawiera 92,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „GX EF3” po jednej stronie i „M” po drugiej stronie.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia kondycjonującego przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego u pacjentów, u których skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu i cyklofosfamidu zostało uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia paliatywnego przewlekłej fazy przewlekłej białaczki szpikowej. Produkt leczniczy Myleran skutecznie wywołuje długotrwałą remisję czerwienicy prawdziwej, szczególnie u pacjentów ze znaczną nadpłytkowością. Produkt leczniczy Myleran może być skuteczny w leczeniu niektórych przypadków nadpłytkowości samoistnej i mielofibrozy.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Myleran stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym. Dawkę należy dobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. Tabletek nie należy dzielić (patrz punkt 6.6). Dawkowanie Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literatury fachowej. Kondycjonowanie przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego W trakcie stosowania busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zalecane jest monitorowanie stężenia produktu leczniczego. Dorośli U pacjentów dorosłych zaleca się stosowanie busulfanu w dawce 1 mg/kg mc.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

co 6 godzin, przez cztery dni, rozpoczynając siedem dni przed przeszczepieniem. Cyklofosfamid stosuje się zazwyczaj w dawce 60 mg/kg mc. na dobę przez dwa dni, rozpoczynając po upływie 24 godzin od ostatniej dawki busulfanu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Zalecana dawka produktu leczniczego Myleran u dzieci i młodzieży to skumulowana dawka w zakresie od 480 do 600 mg/m2 pc. Konwencjonalny plan dawkowania w celu kondycjonowania przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego to 30 do 37,5 mg/m2 pc. co 6 godzin przez 4 dni, rozpoczynając na siedem dni przed przeszczepem (patrz punkt 5.2). Dawkowanie cyklofosfamidu jest takie samo jak u dorosłych. Przewlekła białaczka szpikowa: Indukcja remisji u dorosłych Leczenie wdraża się zwykle natychmiast po rozpoznaniu. Stosuje się dawkę 0,06 mg/kg mc. na dobę, maksymalnie do 4 mg na dobę. Produkt leczniczy Myleran można podawać w pojedynczej dawce.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Reakcja na leczenie produktem leczniczym Myleran jest zróżnicowana indywidualnie. U nielicznych pacjentów może występować szczególna wrażliwość szpiku kostnego na działanie produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu. Zaleca się nanoszenie liczby krwinek na wykres w skali półlogarytmicznej. Dawkę produktu leczniczego Myleran należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tygodniach stosowania produktu leczniczego brak oczekiwanej reakcji na leczenie. Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać, gdy liczba krwinek białych zmniejszy się do 15-25 x 109/L, co następuje zwykle po 12-20 tygodniach podawania produktu leczniczego. Należy pamiętać, że po przerwaniu stosowania produktu leczniczego liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tygodnie.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Kontynuowanie leczenia po zmniejszeniu liczby krwinek białych do wartości 15-25 x 109/L lub płytek krwi poniżej 100 x 109/L wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia długotrwałej, a nawet nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Leczenie podtrzymujące u dorosłych Kontrolę białaczki można osiągnąć w długim terminie bez dalszego podawania busulfanu. Leczenie ponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50 x 109/L lub gdy ponownie pojawią się objawy choroby. Niektórzy lekarze klinicyści preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego, co jest bardziej praktyczne, jeśli okresy remisji są krótkie. Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10 – 15 x 109/L. Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tygodnie. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi od 0,5 do 2 mg na dobę, ale w indywidualnych przypadkach wymagane dawki mogą być znacznie mniejsze.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Jeżeli pacjent wymaga dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. UWAGA!: Należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Myleran, jeśli podaje się go jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz również punkty 4.5 i 4.8). Dzieci i młodzież Przewlekła białaczka szpikowa bardzo rzadko występuje u dzieci. Produkt leczniczy Myleran może być stosowany w leczeniu wariantu przewlekłej białaczki granulocytowej z obecnością chromosomu Philadelphia tzw. „Philadelphia-dodatni”, natomiast w przypadku pacjentów, u których występuje młodzieńczy, „Philadelphia-ujemny” wariant przewlekłej białaczki granulocytowej, reakcja na leczenie jest słaba. Czerwienica prawdziwa Zwykle podaje się od 4 do 6 mg na dobę przez 4 do 6 tygodni. Podczas leczenia należy starannie kontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczenie podtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji. W przypadkach, gdy czerwienica jest leczona pierwotnie przez krwioupusty, można stosować krótkie cykle leczenia produktem leczniczym Myleran wyłącznie w celu ograniczenia liczby płytek krwi. Mielofibroza Zwykle początkowa dawka wynosi od 2 do 4 mg na dobę. Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należy prowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia. Nadpłytkowość samoistna Dawka wynosi zwykle od 2 do 4 mg na dobę. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 5 x 109/L lub, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 500 x 109/L. Pacjenci otyli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Myleran nie należy stosować u pacjentów, u których uprzednio obserwowano oporność choroby na leczenie busulfanem.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Myleran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków. Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów nie jest zalecane. Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). Zwykle produktu leczniczego Myleran nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po radioterapii. Produkt leczniczy Myleran jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej. Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na poziomie tak niskim, jak to możliwe dla zachowania bezpieczeństwa.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta. U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową często występuje hiperurykemia oraz (lub) hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myleran. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwu wystąpienia nefropatii moczanowej. Nie były prowadzone badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak w związku z tym, że busulfan jest wydalany w umiarkowanym zakresie w moczu, modyfikacja dawki nie jest zalecana w przypadku takich pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność. Produkt leczniczy Myleran nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Busulfan jest głównie metabolizowany przez wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania busulfanu u pacjentów z wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, w szczególności osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie dawek konwencjonalnych Pacjentów leczonych jednocześnie konwencjonalną dawką busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu. Podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z busulfanem zaleca się cotygodniowe badania krwi (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia produktem leczniczym Myleran (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie dużych dawek (w przypadku przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego) Pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe – zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawek busulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.5). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu. Decyzję dotyczącą jednoczesnego stosowania itrakonazolu i dużych dawek busulfanu lekarz prowadzący powinien podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Choroba zarostowa żył wątrobowych to jedno z poważniejszych powikłań mogących wystąpić w trakcie leczenia busulfanem.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, którzy poddawani byli uprzedniej radioterapii, otrzymali więcej niż trzy cykle chemioterapii lub otrzymali uprzednio przeszczep komórek progenitorowych mogą być narażeni na zwiększone ryzyko tego powikłania (patrz punkt 4.8). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Środki bezpieczeństwa podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran Patrz punkt 6.6. 5. Genotoksyczność Produkt leczniczy Myleran wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3). Mutagenność W komórkach pacjentów przyjmujących busulfan, obserwowano różne aberracje chromosomalne.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Rakotwórczość W oparciu o wyniki krótkotrwałych badań, IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem – WHO) zakwalifikowała produkt leczniczy Myleran jako lek potencjalnie rakotwórczy. Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że istnieje związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Myleran i wystąpieniem raka. Opisywano rozległą dysplazję nabłonka u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Myleran, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myleran opisywano występowanie wielu nowotworów złośliwych. Zwiększa się liczba dowodów na to, że produkt leczniczy Myleran, tak jak inne związki alkilujące, jest białaczkotwórczy. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym produkt leczniczy Myleran podawano przez 2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacji wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona. Chociaż ostra białaczka prawdopodobnie jest jednym z etapów naturalnego przebiegu czerwienicy prawdziwej, jednak długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększyć częstość jej występowania. Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie produktu leczniczego Myleran (patrz punkt 5.3), należy go stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia. Oogeneza i spermatogeneza Busulfan zaburza prawidłowy przebieg oogenezy i spermatogenezy. Może to u obu płci wywoływać niepłodność.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia busulfanem u mężczyzn należy ich poinformować o możliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej takie świadczenia (patrz punkt 4.6, podpunkt „Wpływ na płodność” oraz punkt 4.8). Produkt leczniczy Myleran zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). U dzieci i młodzieży, leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan (schemat BuMel) odnotowano, że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podania doustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności. Podawanie fenytoiny pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran może powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowano zmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu w osoczu.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

W skojarzeniu z metronidazolem (1200 mg, podawanym w dawce 400 mg trzy razy na dobę) stężenie busulfanu zwiększa się o około 80%. Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. W związku z powyższym skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu jest związane ze zwiększeniem ryzyka toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.4). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Paracetamol może zmniejszać stężenie glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może również zmniejszyć klirens busulfanu w przypadku jednoczesnego stosowania. Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Myleran przez któregokolwiek z partnerów. Gdy tylko jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne zagrożenie dla płodu wobec oczekiwanego efektu terapeutycznego u matki. Opisywano nieliczne przypadki wad wrodzonych, niekoniecznie związanych ze stosowaniem busulfanu. Podawanie produktu leczniczego w trzecim trymestrze ciąży może spowodować upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Jednakże istnieje wiele doniesień o przypadkach urodzeń zdrowych dzieci, których matki stosowały produkt leczniczy Myleran, nawet w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, a ekspozycja na produkt leczniczy w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy busulfan i jego metabolity są przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Myleran. Płodność Produkt leczniczy Myleran może prowadzić do zahamowania czynności jajników i do braku miesiączki u kobiet oraz do zahamowania spermatogenezy u mężczyzn. Może to u obu płci powodować niepłodność. U kobiet busulfan może wywoływać ciężką i utrzymującą się niewydolność jajników, w tym niemożność osiągnięcia dojrzałości płciowej po stosowaniu w dużych dawkach u młodych dziewczynek i dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym. Może też wywoływać niepłodność, azoospermię i zanik jąder u mężczyzn, otrzymujących busulfan (patrz punkty 4.8 i 5.3).

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu busulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Nie ma nowoczesnej dokumentacji klinicznej, mogącej służyć za podstawę określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może różnić się w zależności od dawki oraz jednoczesnego stosowania innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem busulfanu lub busulfanu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Białaczka wtórna do leczenia onkologicznego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zależne od dawki hamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią i, w szczególności, małopłytkowości?

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Rzadko: Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Przy dużej dawce: napady drgawkowe (patrz punkty 4.4 i 4.5) Bardzo rzadko: Miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zmiany w soczewkach i zaćma (które mogą być obustronne), ścieńczenie rogówki (zgłaszane po przeszczepieniu szpiku kostnego, poprzedzonym zastosowaniem busulfanu w dużych dawkach) Zaburzenia serca Często: Po zastosowaniu dużych dawek: tamponada serca u pacjentów z talasemi? Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: idiopatyczne zapalenie płuc Często: Śródmiąższowe zapalenie płuc po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej Rzadko: Przy dawkach konwencjonalnych: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, które można złagodzić stosując dawki podzielone.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Suchość w jamie ustnej Częstość nieznana: Hipoplazja zębów Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: hiperbilirubinemia, żółtaczka, żylno-okluzyjna choroba wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5) i zwłóknienie dróg żółciowych z zanikiem i martwica wątroby Rzadko: Żółtaczka i nieprawidłowa czynność wątroby, przy dawkach konwencjonalnych. Zwłóknienie dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Łysienie po zastosowaniu dużych dawek, przebarwienia skóry (patrz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania) Rzadko: Łysienie podczas stosowania dawek konwencjonalnych, reakcje skórne takie jak pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, porfiria nieostra, wysypka, suchość i wrażliwość skóry z całkowitym zahamowaniem wydzielania potu Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: zespół Sjögrena Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko: U pacjentów poddawanych radioterapii wkrótce po leczeniu dużymi dawkami busulfanu popromienne uszkodzenia skóry są bardziej nasilone Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Po zastosowaniu dużych dawek: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego w przypadku stosowania w skojarzeniu z cyklofosfamidem Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano duże dawki busulfanu; ciężka i utrzymująca się niewydolność jajników, w tym zaburzenia dojrzewania obserwowane po zastosowaniu dużych dawek busulfanu zarówno u młodych dziewczynek jak i dziewcząt w początkowej fazie dojrzewania.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Niepłodność, azoospermia i atrofia jąder u mężczyzn otrzymujących busulfan. Niezbyt często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano standardowe dawki busulfanu. Bardzo rzadko: Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: Dysplazja * Opis wybranych działań niepożądanych: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko obserwowano niedokrwistość aplastyczną (czasami nieodwracalną), zwykle po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych, jak również po leczeniu dużymi dawkami busulfanu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Toksyczność płucna, zarówno po zastosowaniu dużych dawek, jak i dawek konwencjonalnych, typowo objawia się niespecyficznym, suchym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem z objawami nieprawidłowej czynności płuc.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.5). Zastosowanie radioterapii może zaostrzyć subkliniczne uszkodzenie płuc, spowodowane uprzednio przez busulfan. Wystąpienie objawów uszkodzenia płuc źle rokuje dla pacjenta, nawet jeśli busulfan zostanie odstawiony w chwili rozpoznania. Dowody na skuteczność kortykosteroidów w takim przypadku są nikłe. Idiopatyczne zapalenie płuc jest nieinfekcyjnym, rozlanym zapaleniem płuc, które zazwyczaj pojawia się w ciągu trzech miesięcy od zastosowania dużych dawek busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed allogenicznym czy autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Obserwowano również rozsiane krwotoki pęcherzykowe po płukaniu oskrzelików.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

W badaniu RTG klatki piersiowej i w skanach z tomografii komputerowej obserwowano rozlane nacieki lub niespecyficzne zmiany ogniskowe, w badaniu bioptatów stwierdzano śródmiąższowe zmiany zapalne i rozsiane uszkodzenia pęcherzyków, czasami z włóknieniem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może wystąpić po zastosowaniu dawek konwencjonalnych i prowadzić do włóknienia płuc. Zwykle związane jest to z długotrwałym, kilkuletnim stosowaniem produktu leczniczego Myleran. Początek choroby jest zazwyczaj podstępny, choć czasami może przebiegać ostro. Badanie histologiczne wykazuje atypowe zmiany nabłonka pęcherzyków płucnych i oskrzelików oraz obecność komórek olbrzymich z dużymi, hiperchromatycznymi jądrami. Patologiczne zmiany w płucach mogą zostać powikłane nakładającymi się zakażeniami. Istnieją doniesienia o wystąpieniu kostnienia oraz zwapnienia dystroficznego w obrębie płuc.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Busulfan w zasadzie nie jest uważany za lek hepatotoksyczny w standardowych dawkach terapeutycznych. Jednakże w retrospektywnych badaniach wyników autopsji pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, leczonych małymi dawkami produktu leczniczego Myleran przez co najmniej 2 lata, stwierdzono występowanie śródzrazikowego zwłóknienia zatokowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Przebarwienie występuje w szczególności u pacjentów o ciemnej karnacji. Najwyraźniejsze zmiany występują często na szyi, górnej części tułowia, brodawkach sutkowych, brzuchu i w bruzdach na dłoniach. Przebarwienie może również wystąpić jako element zespołu objawów klinicznych (patrz „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano powrót czynności jajników pomimo kontynuowania leczenia.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W kilku przypadkach po długotrwałej terapii busulfanem zaobserwowano zespół objawów klinicznych (osłabienie, uczucie silnego zmęczenia, anoreksja, utrata masy ciała, nudności, wymioty i przebarwienie skóry) przypominający niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), ale bez odchyleń w badaniach biochemicznych, charakterystycznych dla niewydolności kory nadnerczy, bez przebarwienia błon śluzowych i łysienia (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”). Objawy czasami ustępowały po odstawieniu busulfanu. U pacjentów leczonych busulfanem opisywano wiele zmian histologicznych i cytologicznych, w tym rozległą dysplazję nabłonka szyjki macicy, oskrzeli i innych. Większość doniesień dotyczy długotrwałego stosowania produktu leczniczego, lecz opisywano również przemijające zmiany w nabłonkach po krótkotrwałym leczeniu dużymi dawkami busulfanu.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Toksycznością ostrą, ograniczającą wielkość możliwej do zastosowania dawki produktu leczniczego Myleran, jest mielosupresja (patrz punkt 4.8). Głównym objawem przewlekłego przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz pancytopenia. Postępowanie Nie istnieje znane antidotum. W leczeniu przedawkowania należy rozważyć dializoterapię, ponieważ istnieje jedno doniesienie o jej skuteczności w przypadku przedawkowania busulfanu. Należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające w okresie toksyczności hematologicznej. Ponieważ busulfan metabolizowany jest na drodze sprzęgania z glutationem, można rozważyć podawanie egzogennego glutationu.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, środki alkilujące, alkilosulfoniany; kod ATC L01AB01. Mechanizm działania Busulfan (dwumetanosulfonian 1,4-butanodiolu) jest lekiem cytotoksycznym – dwufunkcyjnym środkiem alkilującym. Uważa się, że wiązanie z DNA odgrywa rolę w mechanizmie działania leku. Wyizolowano również dwuguanylowe pochodne busulfanu, lecz nie wykazano w sposób jednoznaczny obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu wybiórczego wpływu busulfanu na granulopoezę. Pomimo, że nie powoduje wyleczenia, produkt leczniczy Myleran skutecznie zmniejsza całkowitą masę granulocytową, łagodząc objawy choroby i poprawiając stan kliniczny pacjenta. Wykazano, że wyniki leczenia produktem leczniczym Myleran są bardziej korzystne niż naświetlanie śledziony w odniesieniu do czasu przeżycia i stężenia hemoglobiny oraz równoważne w kontrolowaniu wielkości śledziony.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze i wynosi u dorosłych od 47% do 103% (średnio 80%). Pole powierzchni pod krzywą stężeń (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) busulfanu wykazują liniową zależność od dawki. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg AUC i Cmax busulfanu wynosiły odpowiednio 125±17 nanogramów•h/mL i 28±5 nanogramów/mL. Odstęp czasu pomiędzy podaniem busulfanu a wykryciem go w osoczu wynosił do 2 godzin. Stosowanie dużych dawek Produkt leczniczy oznaczano stosując chromatografię gazowo-cieczową z użyciem detektora z wychwytem elektronów lub wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC). U dorosłych po doustnym zastosowaniu dużych dawek busulfanu (1 mg/kg mc. co 6 godzin przez 4 dni) AUC i Cmax wykazywały znaczną zmienność i wynosiły odpowiednio 8260 nanogramów.h/mL (zakres 2484 do 21090) i 1047 nanogramów/mL (zakres 295 do 2558) podczas stosowania metody HPLC oraz 6135 nanogramów.h/mL (zakres 3978 do 12304) i 1980 nanogramów/mL (zakres 894 do 3800) podczas stosowania chromatografii gazowej.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Objętość dystrybucji busulfanu o dorosłych wynosi 0,64±0,12 L/kg. U pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykazano obecność produktu leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniach zbliżonych do stężeń notowanych w osoczu. Średni stosunek stężenia busulfanu w płynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosi 1,3 : 1. Stosunek stężenia produktu leczniczego w ślinie do stężenia w osoczu wynosi 1,1 : 1. Odnotowano następujące, bardzo zróżnicowane wartości odwracalnego wiązania produktu leczniczego z białkami osocza: od statystycznie nieistotnych do około 55%. Stopień trwałego wiązania produktu leczniczego z krwinkami i białkami osocza wynosi odpowiednio 47% i 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem, w wątrobie, z udziałem S-transferazy glutationowej.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W moczu pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykryto następujące metabolity produktu leczniczego: 3-hydroksysulfolan, 1-tlenek tetrahydrotiofenu oraz sulfolan. Eliminacja Końcowy okres półtrwania busulfanu wynosi od 2,3 do 2,8 godzin. Klirens busulfanu u dorosłych wynosi od 2,4 do 2,6 mL/min/kg mc. Końcowy okres półtrwania busulfanu zmniejsza się po dawkowaniu wielokrotnym, co wskazuje na możliwość nasilania własnego metabolizmu przez busulfan. W niewielkich ilościach (1-2%) busulfan w postaci niezmienionej jest wydalany w moczu. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze oraz wynosi w populacji dzieci i młodzieży od 22% do 120% (średnio 68%). Klirens osoczowy w populacji pediatrycznej jest od 2 do 4 razy większy niż u dorosłych otrzymujących dawkę 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawkowanie produktu leczniczego w populacji dzieci i młodzieży w oparciu o pole powierzchni ciała skutkowało uzyskaniem wartości AUC i Cmax podobnych do wartości uzyskanych u dorosłych. Pole powierzchni pod krzywą stężeń było o połowę mniejsze u dzieci w wieku poniżej 15 lat niż u dorosłych, a u dzieci w wieku poniżej 3 lat osiągało jedną czwartą wartości stwierdzanych u dorosłych. Objętość dystrybucji busulfanu w populacji pediatrycznej wynosi 1,15±0,52 L/kg. Po podaniu busulfanu w dawce 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek stężenia busulfanu w płynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosił 1,02 : 1. Natomiast po podaniu busulfanu w dawce 37,5 mg/m2 pc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek ten wynosił 1,39 : 1. Pacjenci otyli Stwierdzono, że otyłość powoduje zwiększenie klirensu busulfanu. U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość, mutagenność W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na bakteriach (test Amesa na salmonellę), grzybach, Drosophila i hodowlach mysich komórek chłoniaka wykazano mutagenne działanie busulfanu. Badania cytogenetyczne in vivo na gryzoniach wykazały zwiększoną częstość występowania aberracji chromosomalnych po leczeniu busulfanem zarówno w komórkach somatycznych jak i rozrodczych. Ograniczone dane z badań nieklinicznych wskazują, że busulfan jest rakotwórczy u zwierząt (patrz punkt 4.4). Toksyczny wpływ na reprodukcję Istnieją dane z badań na zwierzętach, potwierdzające, iż busulfan powoduje wady płodu i działania niepożądane u potomstwa, w tym uszkodzenie układu mięśniowo-szkieletowego, małą masę i długość urodzeniową, zaburzenia rozwoju gonad oraz wpływa na płodność. Busulfan wpływa na spermatogenezę u zwierząt eksperymentalnych.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ograniczone badania na samicach wykazują znaczny i nieodwracalny wpływ na płodność, poprzez redukcję liczby oocytów.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza Skrobia żelowana Magnezu stearynian Skład otoczki Opadry White OY-S-7322: hypromeloza tytanu dwutlenek (E171) triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myleran jest dostarczany w butelce ze szkła oranżowego w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 25 lub 100 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran Jeśli otoczka tabletki nie jest uszkodzona, to dotykanie tabletek jest bezpieczne. Tabletek produktu leczniczego Myleran nie należy dzielić.

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran zaleca się postępowanie zgodne z obowiązującymi przepisami, dotyczącymi leków cytotoksycznych. Postępowanie z niewykorzystaną częścią produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Busilvex 6 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg w 10 ml). Po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Klarowny, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Busilvex przed podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Busilvex z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) jest przeznaczony do leczenia utrwalającego przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Busilvex powinno się odbywać pod nadzorem lekarza, posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Busilvex jest podawany przed przeprowadzeniem klasycznego zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). Dawkowanie u dorosłych Zalecana dawka i schemat podawania busulfanu: – w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w 2-godzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, co oznacza podanie łącznie 16 dawek. – a następnie podania cyklofosfamidu w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni z zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką produktu Busilvex wynoszącą przynajmniej 24 godziny (patrz punkt 4.5). Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0-17 lat) Zalecane dawki produktu Busilvex:

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

Rzeczywista masa ciała (kg)	Busilvex – dawka w mg/kg
< 9	1,0
9 do < 16	1,2

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

16 do 23	1,1
> 23 do 34	0,95
> 34	0,8

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

Następnie podaje się: – cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub – melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m 2 (BuMel), którego nie należy podawać przed upływem przynajmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki produktu Busilvex (patrz punkt 4.5). Busilvex podaje się we wlewie trwającym 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni do całkowitej liczby 16 dawek przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i tradycyjnym przeszczepem komórek macierzystych (HPCT). Pacjenci otyli Dorośli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (ang. adjusted ideal body weight, AIBW). Wskaźnik należnej masy ciała (ang. ideal body weight, IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152); IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW) Dzieci i młodzież Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych pacjentów z tej grupy o wskaźniku masy ciała: Masa (kg)/(m 2 pc.) > 30kg/m 2 pc. do uzyskania większej ilości danych na ten temat. Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie prowadzono badań u chorych z niewydolnością nerek, jednak biorąc pod uwagę fakt, że busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby : Badania produktu Busilvex oraz busulfanu nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby. Szczególnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku: Chorych w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono produktem Busilvex bez zmiany schematu dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Busilvex. U osób w podeszłym wieku, podobnie jak u osób dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Busilvex przed podaniem należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busilvex należy podawać we wlewie dożylnym przez cewnik umieszczony w żyle centralnej. Produktu Busilvex nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy chory powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, jakie opisywano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

Leki przeciwdrgawkowe należy podawać 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu Busilvex. Wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny, jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przed pierwszą dawką produktu Busilvex należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Następstwem leczenia produktem Busilvex w zalecanej dawce i schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego, występujące u wszystkich chorych. Może występować ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi. Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U dorosłych, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży , bezwzględna liczba neutrofilów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0g/dl) występowała u 100% pacjentów.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd niewielkie. Dlatego Busilvex powinien być stosowany z ostrożnością u tego typu pacjentów. Stosowanie produktu Busilvex ani busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając Busilvex chorym z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busilvex.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt 4.8). Ostrożność należy zachować, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busilvex podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z podawaniem produktu Busilvex. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących Busilvex (patrz punkt 4.8). W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busilvex należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu Busilvex pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia produktem Busilvex odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II fazy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Reasearch on Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność: busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busilvex zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busilvex.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych prób klinicznych w celu oceny interakcji lek-lek pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować obniżenie klirensu busulfanu. Należy obserwować chorych, czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie. Publikowane wyniki badań u dorosłych sugerują, że ketobemidon (analgetyk) może powodować wzrost stężenia busulfanu w surowicy. Dlatego w przypadku skojarzonego leczenia oboma związkami należy zachować szczególną ostrożność. Odnośnie zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Interakcje

Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (ang. hepatic veno-occlusive disease, HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Fenytoinę lub benzodiazepiny podawano w celu zapobiegania drgawkom pacjentom w badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Interakcje

Równoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. Nie ma dowodu na pobudzający wpływ fenytoiny w danych dla produktu Busilvex. Przeprowadzono badanie II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W badaniu tym, 24 dorosłych pacjentów otrzymało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dobę w ciągłym wlewie dożylnym) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów, którym podano fenytoinę.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Interakcje

Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanym dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy) oraz lekami przeciwwymiotnymi 5-HT 3 , jak ondansetron i granisetron.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża HPCT jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu Busilvex jest przeciwwskazane w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Opisano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony; stwierdzono także, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy busulfan i DMA są wydzielane z ludzkim mlekiem.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem Busilvex. Płodność Bulsufan i DMA mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u dorosłych Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem produktu Busilvex. Ciężką toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft- versus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepień autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a- GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) raportowano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną zgonu była w 3 przypadkach. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: 15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym HVOD.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Ponadto w literaturze można znaleźć doniesienia o zmianach w obrębie rogówki i soczewki u pacjentów leczonych doustnie busulfanem. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Poważne reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu przeszczepienia. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższony poziom aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24% pacjentów. Chorobę żylno-okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD) obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane, u dorosłych i u dzieci i młodzieży występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, podano poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100, <1/10), niezbyt często ( ≥ 1/1 000, <1/100).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Układ narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropeniczna NiedokrwistośćPancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia HipokaliemiaHipomagnezemia Hipofosfatemia	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Lęk Depresja Bezsenność	Splątanie	Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy		Drgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy
Zaburzenia serca	Tachykardia	Zaburzenia rytmu	Skurcze dodatkowe

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

		Migotanie przedsionków Kardiomegalia Wysięk osierdziowyZapalenie osierdzia	komorowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica Rozszerzenie naczyń		Zakrzepica tętnicy udowejZespół nieszczelności naczyń włosowatych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwawienie z nosa KaszelCzkawka	Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma NiedodmaWysięk opłucnowy	Hipoksja
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej BiegunkaBól brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze ZaparcieDyskomfort w okolicy odbytu	Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku	Krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	HepatomegaliaŻółtaczka	Chorobażylno-okluzyjna wątroby *
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Świąd Łysienie	Łuszczenie skóry RumieńZaburzenia pigmentacji
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bóle mięśnioweBól pleców Bóle stawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dyzuria Oliguria	Krwiomocz Umiarkowananiewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie Dreszcze GorączkaBól w klatce piersiowej ObrzękObrzęk uogólniony BólBól lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenieaktywności GGT	Zwiększenie stężenia mocznikaObniżenie frakcji wyrzutowej

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowe odgłosy oddechowe Zwiększenie stężeniakreatyniny

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

* choroba żylno-okluzyjna wątroby występuje częściej u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Głównym objawem toksyczności jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia; przedawkowanie może również powodować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego. Nie jest znane antidotum dla produktu Busilvex inne niż przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przy braku HPCT zalecana dawka produktu Busilvex prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, tak więc zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu. Należy pamiętać, że przedawkowanie produktu Busilvex prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przedawkowanie

U ludzi podstawowe powikłania po tym środku obejmują hepatotoksyczność i działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany w obrębie OUN występują przed innymi cięższymi działaniami niepożądanymi. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Sulfoniany alkilu, kod ATC: L01AB01. Busulfan jest silnym lekiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA, chociaż uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego tego leku. Badania kliniczne u dorosłych Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem klasycznego allogenicznego i (lub) autologicznego HPCT pochodzi z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3). Dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzono w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, większość z nich była w stadium choroby zaawansowanej.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badaniem objęto chorych na ostrą białaczkę po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w okresie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) oraz po nieudanej indukcji; przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobę Hodgkina oraz chłoniaka nieziarniczego, a także zespół mielodysplastyczny. Pacjenci otrzymali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. we wlewie co 6 godzin – razem 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Pierwotnymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie. W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali Busilvex według schematu 16/16 dawek. Żadnych pacjentów nie wykluczono z próby z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu Busilvex. U wszystkich pacjentów obserwowano całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) powyżej 0,5×10 9 /l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u chorych po przeszczepieniach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepieniach autologicznych (OMC- BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Ogólne wskaźniki śmiertelności i chorobowości (poza nawrotami) po 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych. Badania kliniczne u dzieci i młodzieży Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed tradycyjnym allogennym i (lub) autogennym HPCT pochodzi z próby klinicznej F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej 0,5 x 10 9 /l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepach allogennych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepach autogennych. U wszystkich dzieci dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po alloprzeszczepach obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka produktu Busilvex była przedmiotem badań. Przedstawione informacje o metabolizmie i wydalaniu są oparte o wyniki badań z zastosowaniem busulfanu doustnie. Farmakokinetyka u dorosłych Wchłanianie Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów po 2 godzinnym wlewie dożylnym leku po każdej z 16 dawek podawanych przez 4 dni. Biodostępność busulfanu podanego w postaci wlewu dożylnego jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenia leku w surowicy u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej, wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan pomiędzy pacjentami (CV=21%) oraz dla każdego pacjenta (CV=12%). Dystrybucja Końcowa objętość dystrybucji V z wahała się w granicach 0,62 – 0,85 l/kg.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie leku z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem (proces samoistny lub katalizowany przez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie dalej metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znamiennie na skuteczność lub toksyczność leku. Wydalanie Całkowity klirens osoczowy wynosił 2,25 – 2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosił od 2,8 do 3,9 godziny. Około 30% podanej dawki jest wydzielane z moczem po 48 godzinach, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe. Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wyklucza się także roli długo utrzymujących się metabolitów. Farmakokinetyka liniowa Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. potwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika Piśmiennictwo na temat busulfanu wskazuje na istnienie okienka terapeutycznego pomiędzy 900 a 1500 µmol/minutę dla AUC. Podczas badań klinicznych z podawaniem dożylnie busulfanu, wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 µmol/minutę) i u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okienka terapeutycznego (900-1500 µmol/minutę). Szczególne grupy pacjentów Wpływ zaburzeń czynności nerek na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Niemniej jednak ryzyko reakcji toksycznych ze strony wątroby może być jednak zwiększone w tej populacji.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego drogą dożylną u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży Ustalono stałą zmienność klirensu w granicach 2,49-3,92 ml/min./kg u dzieci od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,26-2,52 h. Schemat dawkowania, opisany w punkcie 4.2, pozwolił na uzyskanie podobnego docelowego AUC niezależnie od wieku dziecka i porównywalnego z ekspozycją osocza dorosłych. Zmienność pomiędzy pacjentami oraz osobnicza w odniesieniu do ekspozycji osocza była odpowiednio niższa niż 20% i 10%. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika: Wyniki badań drugiej fazy, w których uzyskano pomyślne przeszczepienia u wszystkich pacjentów sugerują poprawność przyjętych wartości AUC. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badając zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano związek pomiędzy występowaniem zapalenia jamy ustnej a AUC u pacjentów autologicznych oraz pomiędzy wzrostem poziomu bilirubiny i AUC u pacjentów autologicznych i alogenicznych.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Busulfan ma działanie mutagenne i klastogenne. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster i w hodowli jęczmienia. Busulfan powodował występowanie aberracji chromosomalnych in vitro (komórki gryzoni i ludzi) i in vivo (gryzonie i ludzie). Różne aberracje chromosomalne stwierdzono w komórkach pacjentów otrzymujących doustnie busulfan. Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez IARC jako ludzki karcynogen. WHO stwierdziła istnienie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją na busulfan, a występowaniem raka. Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają działanie rakotwórcze busulfanu. Dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znamienne zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika. Busulfan ma działanie teratogenne u szczurów, myszy i królików.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, przyrost masy i wielkości ciała. U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej, wynikającą z braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni. Busulfan zmniejszał liczbę oocytów u samic szczurów oraz powodował bezpłodność u samców szczurów i chomików. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne – w pierwszej kolejności zwiększenie stężenia w surowicy enzymów wskaźnikowych, następnie zmiany histopatologiczne w hepatocytach. Większe dawki mogą powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce. DMA ma działanie teratogenne u szczurów. DMA podawany w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodował występowanie znacznych nieprawidłowości rozwojowych.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wady rozwojowe obejmowały poważne wady serca i (lub) wielkich naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca. Inne częste nieprawidłowości to: rozszczep podniebienia, puchlina płodu oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber. DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Pojedyncza dawka s.c. 2,2 g/kg podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dimetyloacetamid Makrogol 400. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Do przygotowania roztworu Busilvex nie należy stosować strzykawek poliwęglanowych. 6.3 Okres ważności Fiolki : 2 lata Gotowy roztwór: Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań potwierdzono: – w okresie 8 godzin (w tym czas wlewu) po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C – w okresie 12 godzin po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C (w tym czas wlewu). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć bezpośrednio po rozcieńczeniu.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W innym przypadku za przestrzeganie czasów i warunków przechowywania odpowiedzialna jest osoba przygotowująca roztwór; warunkiem prawidłowego działania leku jest przestrzeganie czasów przechowywania podanych powyżej oraz rozcieńczanie roztworu w warunkach kontrolowanej i standaryzowanej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać rozcieńczonego roztworu produktu Busilvex. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji w przejrzystych szklanych fiolkach (typ I) zamkniętych korkiem wykonanym z butylu. Korek umocowany i zabezpieczony jest fioletowym kapslem wykonanym z aluminium. Wielkość opakowania: 8 fiolek w pudełku.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu Busilvex Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania pozostałości przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszystkie procedury przygotowawcze wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym. Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas stosowania i przygotowania roztworu produktu Busilvex należy postępować ostrożnie: – zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych – w przypadku kontaktu roztworu Busilvex lub rozcieńczonego roztworu Busilvex ze skórą lub błoną śluzową, należy cały obszar natychmiast dokładnie przemyć wodą Obliczanie ilości produktu Busilvex do rozcieńczenia i ilości rozpuszczalnika Busilvex należy rozcieńczyć przed podaniem przy użyciu 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Ilość rozpuszczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości roztworu produktu Busilvex, tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Na przykład: Ilość roztworu Busilvex i rozpuszczalnika należy policzyć w następujący sposób: dla pacjenta o masie ciała Y kg:  Ilość roztworu Busilvex: Y (kg) x D (mg/kg) – = A ml roztworu Busilvex do rozcieńczenia 6 (mg/ml) Y: masa ciała pacjenta w kg D: dawka produktu Busilvex (patrz punkt 4.2)  Ilość rozpuszczalnika: (A ml produktu Busilvex) x (10) = B ml rozpuszczalnika W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml roztworu Busilvex do (B) ml rozpuszczalnika (0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań). Przygotowanie roztworu do infuzji  Busilvex musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny przy użyciu technik sterylnego pobierania.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Używając niepoliwęglanowej strzykawki z igłą: – obliczona objętość roztworu Busilvex musi zostać pobrana z fiolki – zawartość strzykawki musi zostać wstrzyknięta do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozpuszczalnika. Produkt Busilvex musi być zawsze dodawany do rozpuszczalnika, a nie rozpuszczalnik do roztworu Busilvex. Roztworu Busilvex nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.  Roztwór po rozcieńczeniu musi zostać dokładnie wymieszany przez kilkakrotne odwrócenie. Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu. Rozcieńczony Busilvex jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem. Instrukcje dotyczące stosowania Przed i po każdym wlewie, przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy zalegający w przewodach nie może zostać wypłukany, ponieważ nie badano działania szybkiego wlewu roztworu Busilvex i w związku z tym nie zaleca się takiego sposobu postępowania. Całkowita przepisana dawka roztworu Busilvex powinna być podana w ciągu dwóch godzin. Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin wykorzystując elektryczne strzykawki. W tym przypadku należy stosować zestawy do wlewów o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tzn. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem produktu leczniczego przed rozpoczęciem wlewu i następnie przepłukane 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzyknięć lub 5% roztworem glukozy do wstrzyknięć. Roztworu Busilvex nie wolno podawać równocześnie z innym roztworem dożylnym. Nie stosować strzykawek poliwęglanowych do roztworu Busilvex. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Stosować wyłącznie roztwór przejrzysty, bez zmętnień.

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melphalan Zentiva, 50 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z proszkiem zawiera melfalan chlorowodorku w ilości odpowiadającej 50 mg melfalanu. Jedna fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 10 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji 1 mL zrekonstytuowanego roztworu zawiera 5 mg melfalanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 53,5 mg sodu, 0,4 g etanolu i 6,2 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek. Rozpuszczalnik: klarowny, bezbarwny roztwór, wolny od cząstek stałych. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 6,0 do 7,0.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Melfalan, podawany dożylnie w dawce standardowej, jest wskazany do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego i zaawansowanego raka jajnika. Melfalan, podawany dożylnie w dużej dawce, jest wskazany do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego i nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma) wieku dziecięcego – z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych lub bez niego. Melfalan, podawany za pomocą izolowanej perfuzji dotętniczej, jest wskazany do stosowania w leczeniu zlokalizowanego czerniaka złośliwego kończyn i zlokalizowanego mięsaka tkanek miękkich kończyn. W wyżej wymienionych wskazaniach melfalan może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie melfalanem powinien nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Ze względu na zagrożenia i wymagany poziom leczenia uzupełniającego (patrz punkt 4.4), duże dawki melfalanu powinny być podawane tylko w ośrodkach specjalistycznych, posiadających odpowiedni sprzęt i doświadczonych klinicystów. Ponieważ melfalan jest mielosupresyjny, w czasie leczenia niezbędne jest częste wykonywanie badań krwi, a w razie konieczności należy opóźnić lub zmodyfikować dawkowanie (patrz punkt 4.4). W trakcie podawania dożylnego należy chronić pacjenta przed zewnętrznym kontaktem z roztworem melfalanu do wstrzykiwań / do infuzji (patrz punkt 4.4). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (zwłaszcza zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej).

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową przez co najmniej pierwsze 5 miesięcy leczenia, a w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka powodujące zakrzepicę. Decyzję o podjęciu środków zapobiegawczych w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokonaniu starannej oceny czynników ryzyka występujących u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, leczenie musi być przerwane oraz włączone standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego oraz zakończeniu leczenia ewentualnych powikłań stwierdzonego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas — w zależności od wyniku oceny stosunku korzyści i ryzyka — można wznowić podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, stosując dawkę początkową.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

U pacjenta należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas podawania melfalanu. Dawkowanie Dorośli Podanie dożylne Informacje ogólne Melfalan przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnego i izolowanej perfuzji dotętniczej. Melfalanu w dawce powyżej 140 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) nie należy podawać bez rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. W przypadku podawania dożylnego zaleca się, aby melfalan wstrzykiwać powoli do roztworu podawanego metodą szybkiej infuzji przez port do wstrzykiwań oczyszczony wacikiem. Jeśli bezpośrednie wstrzyknięcie metodą szybkiej infuzji jest nieodpowiednie, melfalan można podać w postaci rozcieńczonej w worku infuzyjnym. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia możliwego wynaczynienia melfalanu, a w przypadkach, gdy obwodowy dostęp żylny jest niewystarczający, należy rozważyć założenie cewnika do żyły centralnej.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Szpiczak mnogi Dawka standardowa Melfalan jest podawany z przerwami w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi, w dawkach od 8 mg/m2 powierzchni ciała do 30 mg/m2 powierzchni ciała, z 4 przerwami wynoszącymi od 2 do 6 tygodni. Różne schematy dotyczą także podawania prednizonu. Należy zapoznać się z literaturą w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących protokołów leczenia. Typowy schemat dożylnego dawkowania melfalanu w monoterapii, to 0,4 mg/kg masy ciała (16 mg/m2 pc.), podawanego w odpowiednich odstępach czasu (np. co 4 tygodnie) – pod warunkiem, że w okresie przerwy nastąpiła odnowa liczby krwinek krwi obwodowej. Duża dawka Dla schematów stosowania dużych dawek, z reguły stosuje się pojedyncze dawki dożylne w zakresie od 100 do 240 mg/m2 pc. (od około 2,5 do 6,0 mg/kg masy ciała), niemniej jednak przy podawaniu dawek większych niż 140 mg/m2 pc. konieczny jest rezerwowy przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

W przypadku zaburzeń czynności nerek dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na ciężką mielosupresję wywołaną dużymi dawkami melfalanu podawanego dożylnie, leczenie należy prowadzić wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych posiadających odpowiedni sprzęt i wyłącznie przez doświadczonych klinicystów (patrz punkt 4.4). Zaawansowany gruczolakorak jajnika W monoterapii w stosowaniu dożylnym często stosuje się dawkę 1 mg/kg masy ciała (około 40 mg/m2 pc.) podawaną w odstępach co 4 tygodnie. W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytotoksycznymi stosuje się dożylne dawki od 0,3 do 0,4 mg/kg masy ciała (od 12 do 16 mg/m2 pc.) w odstępach od 4 do 6 tygodni. Zaawansowany nerwiak zarodkowy Dawki w zakresie od 100 do 240 mg/m2 pc. (czasem równo podzielone na 3 kolejne dni) razem z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi lekami cytotoksycznymi.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Czerniak złośliwy Hipertermiczną izolowaną perfuzję melfalanu stosuje się podając dawki większe niż 140 mg/m2 pc. jako leczenie uzupełniające podczas zabiegu chirurgicznego w leczeniu wczesnej postaci czerniaka złośliwego oraz jako leczenie paliatywne w leczeniu postaci zaawansowanej miejscowo. Szczegółowe dane na temat techniki perfuzji i stosowanej dawki należy pozyskać, korzystając z literatury naukowej. Zazwyczaj stosowane dawki w perfuzji kończyn górnych wynoszą 0,6-1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 0,8-1,5 mg/kg masy ciała. Mięsak tkanek miękkich Melfalan w hipertermicznej, izolowanej perfuzji stosowano w leczeniu wszystkich stadiów zaawansowania zlokalizowanego miejscowo mięsaka tkanek miękkich, zwykle w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym. Szczegółowe dane na temat techniki perfuzji i stosowanej dawki należy pozyskać korzystając z literatury naukowej.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zazwyczaj stosowane dawki w perfuzji kończyn górnych wynoszą 0,6-1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 1-1,4 mg/kg masy ciała. Melfalan podawano również z aktynomycyną D; należy zapoznać się z literaturą naukową w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat schematów dawkowania. 4.3 Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Melfalan w dawce standardowej jest wskazany do stosowania u dzieci wyłącznie w rzadkich przypadkach i nie określono wytycznych na temat dawkowania. Duże dawki melfalanu, w połączeniu z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych stosowano w leczeniu nerwiaka zarodkowego u dzieci i w takich przypadkach stosuje się zalecenia w oparciu o dawkowanie na podstawie powierzchni ciała. Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Mimo że melfalan często stosuje się w dawce standardowej u pacjentów w podeszłym wieku, brak szczegółowych danych na temat podawania w tej podgrupie pacjentów. Doświadczenia w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę zapewnienie odpowiedniego stopnia sprawności funkcjonowania narządów. Ograniczone, dostępne dane nie potwierdzają zasadności specjalnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania u starszych pacjentów otrzymujących melfalan dożylnie i sugerują, że aktualna praktyka dotycząca modyfikacji dawkowania w oparciu o ogólny stan zdrowia starszego pacjenta i stopień mielosupresji występujący w trakcie terapii, powinna nadal obowiązywać. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens melfalanu jest zmienny i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być zmniejszony.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Obecnie dostępne dane farmakokinetyczne nie uzasadniają bezwzględnie zmniejszenia dawki w czasie podawania melfalanu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, jednak początkowo stosowanie zmniejszonej dawki, do czasu określenia tolerancji może być uzasadnione. W przypadku dożylnego stosowania melfalanu w dawce standardowej (8–40 mg/m2 pc.), zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 50% i ustalanie kolejnych dawek w zależności od stopnia supresji hematologicznej. W przypadku dużych dawek melfalanu podawanych dożylnie (od 100 do 240 mg/m2 pc.), konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzeń czynności nerek, stosowania ponownej infuzji krwiotwórczych komórek macierzystych oraz od potrzeb terapeutycznych. Zwykle wskazówką w podawaniu dużych dawek melfalanu, przy zaniechaniu rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 50 mL/min), jest zmniejszenie dawki o 50%.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania dużych dawek melfalanu bez rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności nerek. Duże dawki melfalanu, stosowane z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, stosowano z powodzeniem nawet u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W celu uzyskania szczegółowych informacji należy korzystać z danych znajdujących się w specjalistycznym piśmiennictwie naukowym. Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4. 5. Sposób podawania Wstrzyknięcie/infuzja Instrukcja dotycząca rekonstytucji i, jeśli dotyczy, rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Po rekonstytucji produkt leczniczy powinien być klarownym roztworem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Roztwór melfalanu do wstrzykiwań może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek i wynaczynienie, dlatego nie należy go podawać we wlewie do żył obwodowych. Zaleca się powolne podawanie roztworu melfalanu poprzez wstrzyknięcie do portu szybko podawanego roztworu do infuzji lub przez cewnik założony do żyły centralnej. W celu uniknięcia wynaczynienia i miejscowego uszkodzenia tkanek, podczas podawania dużych dawek melfalanu, także w przypadku wykonania przeszczepu (autologiczny szpik kostny, allogeniczne lub krwiotwórcze komórki macierzyste), zaleca się podawanie przez cewnik założony do żyły centralnej i nie zaleca się podawania we wlewie do żył obwodowych (patrz punkt 4.4). W przypadku izolowanej perfuzji do tętniczej, należy zapoznać się z literaturą naukową w celu uzyskania szczegółowej metodologii.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan jest lekiem cytotoksycznym, zaliczanym do ogólnej klasy środków alkilujących. Melfalan powinien być podawany w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologicznych, posiadających odpowiedni sprzęt umożliwiający regularne monitorowanie wyników badań klinicznych, biochemicznych i hematologicznych podczas oraz po podaniu. Ze względu na zagrożenia i wymagany poziom leczenia uzupełniającego to duże dawki melfalanu do wstrzykiwań powinny być podawane tylko przez doświadczonych klinicystów. Jak w przypadku każdej chemioterapii wysokodawkowej, należy podjąć specjalne środki ostrożności aby zapobiegać zespołowi lizy guza u pacjenta. Szczepienie pacjentów ze zmniejszoną odpornością szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje może wywołać u nich zakażenie. Dlatego szczepienia tymi szczepionkami nie są zalecane.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy chronić oczy, skórę i błony śluzowe pacjentów przed kontaktem z roztworem melfalanu do wstrzykiwań / do infuzji lub zrekonstytuowanym roztworem. Melfalan może powodować mielosupresję, w związku z czym niezbędne jest częste wykonywanie badań krwi w czasie leczenia, i dalsze jego stosowanie w razie potrzeby należy opóźniać lub zmodyfikować dawkę. W przypadku wynaczynienia melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki, w związku z czym nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej. U pacjentów otrzymujących duże dawki melfalanu należy uwzględnić profilaktyczne podanie leków przeciwzakaźnych i w razie potrzeby podawanie produktów krwiopodobnych. Przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu należy wziąć pod uwagę aktualny stopień sprawności oraz funkcjonowania narządów pacjenta. Melfalan należy stosować ostrożnie u pacjentów poddanych ostatnio radioterapii lub chemioterapii, gdyż może u nich wystąpić nasilony toksyczny wpływ na szpik kostny.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, w czasie leczenia melfalanem oraz przez trzy miesiące od zakończenia leczenia w przypadku mężczyzn, i sześć miesięcy w przypadku kobiet, należy zastosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku raka jajnika zaleca się niehormonalne metody antykoncepcji. Monitorowanie Zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią i małopłytkowością jest głównym działaniem niepożądanym. Czas wystąpienia maksymalnego zahamowania czynności szpiku jest zmienny i należy w sposób szczególnie dokładny monitorować morfologię krwi zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu, aby uniknąć możliwego wystąpienia nadmiernej mielosupresji i nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Liczba krwinek może zmniejszać się jeszcze po zaprzestaniu leczenia, dlatego po wystąpieniu pierwszych objawów nadmiernego zmniejszenia się liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie należy okresowo przerwać.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie biegunki, wymiotów i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej jest objawem toksyczności wymagającym zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących duże dawki melfalanu w połączeniu z autologicznym przeszczepieniem szpiku kostnego. Wydaje się, że uprzednie leczenie cyklofosfamidem zmniejsza stopień uszkodzenia żołądka i jelit, wywoływane dużymi dawkami melfalanu; szczegółowe informacje należy pozyskać z piśmiennictwa naukowego. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (patrz punkt 4.8). Ryzyko wydaje się być większe w trakcie pierwszych 5 miesięcy leczenia, zwłaszcza u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka zakrzepicy (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i zakrzepica w wywiadzie).

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Takich pacjentów należy starannie monitorować i wdrożyć postępowanie w celu zminimalizowania modyfikowalnych czynników ryzyka. Profilaktyka przeciwzakrzepowa i zalecenia dotyczące dawkowania oraz terapii przeciwzakrzepowej podano w punkcie 4.2. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze przeprowadzali obserwację w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować, aby w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi zgłosili się po pomoc medyczną. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, leczenie należy natychmiast przerwać i rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego oraz zakończeniu leczenia ewentualnych powikłań zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas – w zależności od wyniku oceny stosunku korzyści i ryzyka – można wznowić podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, stosując dawkę początkową.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjenta należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas podawania melfalanu. Neutropenia i małopłytkowość Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem z powodu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego obserwowano zwiększoną częstość występowania działań toksycznych dotyczących układu krwiotwórczego, a w szczególności neutropenii i małopłytkowości. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze przeprowadzali obserwację w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w tym wybroczyn i krwawienia z nosa, zwłaszcza u pacjentów stosujących opisane schematy leczenia skojarzonego (punkt 4.8). Mutagenność Melfalan jest związkiem mutagennym dla zwierząt i u pacjentów otrzymujących ten lek obserwowano występowanie aberracji chromosomowych.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Melfalan wykazywał również działanie rakotwórcze u zwierząt (punkt 5.3) i w związku z tym, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia podobnego działania podczas planowania długoterminowego leczenia pacjenta. Supresja czynności jajników z wynikającym z niej zanikiem miesiączki występuje u znacznej liczby kobiet przed menopauzą. Niektóre badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może wywierać niekorzystny wpływ na spermatogenezę. Dlatego możliwe jest, że melfalan może powodować przemijającą lub trwałą niepłodność u mężczyzn. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (ang. Acute myeloid leukaemia, AML) i zespoły mielodysplastyczne (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) Istnieją dane wskazujące, że melfalan, podobnie jak inne leki alkilujące, może wywołać białaczkę u ludzi, szczególnie u pacjentów starszych po długim leczeniu skojarzonym i radioterapii.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Można znaleźć dane o wystąpieniu ostrej białaczki po leczeniu melfalanem pacjentów z amyloidozą, czerniakiem złośliwym, szpiczakiem mnogim, makroglobulinemią, zespołem zimnych aglutynin oraz rakiem jajnika. Porównawcze badanie grupy pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących leki alkilujące, z grupą, która ich nie otrzymywała, wykazało, że stosowanie leków alkilujących, w tym melfalanu, znamiennie zwiększa częstość występowania ostrej białaczki. Przed zastosowaniem melfalanu należy koniecznie rozważyć ryzyko wywołania białaczki w stosunku do potencjalnych korzyści z leczenia, zwłaszcza gdy rozważa się zastosowanie melfalanu jednocześnie z talidomidem lub z lenalidomidem i prednizonem, ponieważ wykazano, że takie leczenie skojarzone może zwiększać ryzyko wywoływania białaczki. W związku z tym przed zastosowaniem leczenia, w jego trakcie oraz po jego zakończeniu lekarze muszą każdorazowo badać pacjenta, z zastosowaniem typowych procedur, aby umożliwić wczesne wykrycie nowotworu i – jeśli to konieczne – rozpocząć stosowne leczenie.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Guzy lite Wykazano związek pomiędzy stosowaniem leków alkilujących a rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. W szczególności, stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem oraz, w mniejszym stopniu, z talidomidem i prednizonem było związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów w podeszłym wieku z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Przed podaniem melfalanu należy ocenić charakterystykę pacjenta (np. wiek, pochodzenie etniczne), pierwotne wskazania i metody leczenia (np. radioterapia, przeszczepienie) oraz środowiskowe czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu). Przed zastosowaniem melfalanu, należy rozważyć ryzyko w stosunku do potencjalnych korzyści terapeutycznych. Antykoncepcja Z uwagi na zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek, którym podaje się melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, nie zaleca się stosowania doustnej złożonej antykoncepcji hormonalnej.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjentka aktualnie stosuje doustną złożoną antykoncepcję hormonalną, powinna ona zmienić metodę na inną skuteczną metodę antykoncepcji (tj. antykoncepcję doustną zawierającą jedynie progesteron taki jak dezogestrel, metody barierowe itp.). Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4–6 tygodni po odstawieniu doustnej złożonej antykoncepcji hormonalnej. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa leku podawanego dożylnie powinna być zmniejszona o 50%, a następne dawki należy ustalać na podstawie odpowiedzi hematologicznej. Takich pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku zahamowania czynności szpiku kostnego spowodowanego mocznicą. Przemijające istotne zwiększenie stężenia mocznika we krwi obserwowano na wczesnych etapach leczenia u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i uszkodzeniem nerek (patrz punkty 4.2 i 4.8). Etanol Produkt leczniczy zawiera 5% etanolu (alkoholu), tzn.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

0,4 g na fiolkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę u kobiet ciężarnych, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Glikol propylenowy Produkt leczniczy zawiera glikol propylenowy, który może powodować objawy, jak po spożyciu alkoholu. W przypadku stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, wymagane jest monitorowanie pacjenta. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dla dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywołać działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Sód Produkt leczniczy zawiera 53,5 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Siedem fiolek to najmniejsza liczba fiolek, dla której osiągany jest próg 17 mmol (391 mg) sodu.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje U pacjentów ze zmniejszoną odpornością nie jest zalecane szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4). Kwas nalidyksowy Kwas nalidyksowy stosowany razem z dużymi dożylnymi dawkami melfalanu u dzieci prowadził do zgonu z powodu krwotocznego zapalenia jelit. Melfalanu nie należy stosować w leczeniu skojarzonym z kwasem nalidyksowym. Busulfan W populacji dzieci i młodzieży, w której zastosowano leczenie skojarzone, obejmujące busulfan i melfalan odnotowano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać reakcje toksyczne. Cyklosporyna Opisywano zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali dożylnie melfalan, po którym następnie otrzymywali cyklosporynę w celu, aby zapobiec chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Interakcje

graft-versus-host disease, GVHD). Etanol: patrz akapit na temat etanolu, zawarty powyżej w punkcie 4.4.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, w trakcie przyjmowania melfalanu oraz mężczyźni przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia, a kobiety w wieku rozrodczym przez sześć miesięcy po zakończeniu leczenia, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku raka jajnika należy unikać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ciąża Nie ma lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u człowieka jest nieznane, jednak z powodu właściwości mutagennych i podobieństwa strukturalnego melfalanu do znanych związków teratogennych, można przypuszczać, że ma on wpływ na występowanie wad wrodzonych u potomstwa leczonych nim kobiet i mężczyzn.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Melfalanu nie należy stosować w okresie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, chyba że lekarz uzna to za absolutnie konieczne. W każdym przypadku potencjalne zagrożenia dla płodu należy rozważyć indywidualnie w stosunku do oczekiwanych korzyści dla matki. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne melfalan jest przeciwwskazany w trakcie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co skutkuje brakiem miesiączki u znacznej liczby pacjentek przed menopauzą. Badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może wywierać niepożądany wpływ na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). Dlatego możliwe jest, że melfalan może powodować niekorzystny, przemijający lub trwały wpływ na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaleca się, aby mężczyźni leczeni melfalanem nie płodzili dzieci w trakcie trwania leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. A także przed rozpoczęciem leczenia zaleca się zasięgnąć porady dotyczącej przechowania nasienia z powodu potencjalnego ryzyka nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia melfalanem.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu leczenia melfalanem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie profilu farmakologicznego, nie należy spodziewać się takiego działania. Zaleca się, aby doradzając pacjentom leczonym na nowotwór złośliwy, wziąć pod uwagę ogólny stan ich zdrowia.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Nie ma najnowszej dokumentacji klinicznej dotyczącej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana do ustalenia częstości występowania działań niepożądanych. Działania niepożądane różnią się, w zależności od wskazania do stosowania i otrzymanej dawki leku oraz stosowania leczenia skojarzonego. W celu klasyfikacji częstości występowania zastosowano następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może określić na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) – Nieznana wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego – Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do leukopenii, małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości; Rzadko niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego – Rzadko nadwrażliwość (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – Rzadko choroba śródmiąższowa płuc i zwłóknienie płuc (w tym przypadki prowadzące do zgonu).

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit – Bardzo często stosowanie w dużych dawkach: nudności, wymioty i biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; Rzadko zapalenie błony śluzowej jamy ustnej w przypadku stosowania standardowych dawek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – Rzadko zaburzenia wątroby począwszy od nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby do objawów klinicznych, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka; choroba zarostowa żył po leczeniu dużymi dawkami Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Bardzo często łysienie w przypadku stosowania dużych dawek; Często łysienie w przypadku stosowania standardowych dawek; Rzadko wysypka grudkowo-plamiste i świąd (patrz „Zaburzenia układu immunologicznego”). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Bardzo często zanik mięśni, zwłóknienie mięśni, ból mięśni, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; Często zespół ciasnoty przedziałów międzypowięziowych; Nieznana martwica mięśni, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Często zwiększone stężenie mocznika we krwi; Niezbyt często ostre uszkodzenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi – Nieznana azoospermia i brak miesiączki (amenorrhoea) Zaburzenia naczyniowe – Nieznana zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Bardzo często subiektywne i przemijające odczuwanie gorąca i (lub) mrowienie; Często zapalenie błony śluzowej 1 U pacjentów w podeszłym wieku leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem z powodu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego obserwowano zwiększoną częstość występowania działań toksycznych na układ krwiotwórczy, a w szczególności neutropenii i małopłytkowości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

2 Reakcje nadwrażliwości na melfalan, takie jak pokrzywka, obrzęk, wysypki skórne i wstrząs anafilaktyczny były zgłaszane niezbyt często, szczególnie po podaniu dożylnym, na początku lub podczas trwania terapii. Rzadko notowano też przypadki zatrzymania akcji serca związane z tymi zdarzeniami. 3 Wyłącznie w przypadku infuzji melfalanu po podaniu izolowanej perfuzji do kończyny. 4 We wczesnych etapach leczenia melfalanem u pacjentów ze szpiczakiem z współwystępującym uszkodzeniem nerek stwierdzano znaczne i przemijające, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. 5 Klinicznie istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem melfalanu w terapii skojarzonej z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem i w mniejszym stopniu ze skojarzonym stosowaniem melfalanu z lenalidomidem i prednizonem obejmują: zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty oraz biegunka są najczęściej występującymi objawami ostrego przedawkowania doustnego. Bezpośrednim skutkiem ostrego przedawkowania dożylnego są biegunka i wymioty. W następstwie przedawkowania może dojść również do uszkodzenia błony śluzowej żołądka i jelit, czasem zgłaszano biegunkę krwotoczną. Głównym skutkiem działania toksycznego jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Leczenie Należy zastosować leczenie ogólnie wzmacniające, w razie konieczności – z przetoczeniem krwi lub płytek krwi. Należy rozważyć hospitalizację, podawanie profilaktyki antybiotykowej oraz zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu. Nie istnieje swoiste antidotum. Należy ściśle monitorować morfologię krwi przez co najmniej cztery tygodnie od przedawkowania, aż do chwili powrotu do zdrowia.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe. Środki alkilujące. Analogi iperytów azotowych; kod ATC: L01AA03 Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym środkiem alkilującym o pewnych właściwościach immunosupresyjnych. Tworzenie karboniowych związków pośrednich z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację poprzez wiązanie kowalencyjne z cząsteczką guaniny w DNA w pozycji 7 azotu, co prowadzi do powstania wiązań krzyżowych pomiędzy dwoma łańcuchami DNA i zapobiega podziałom komórkowym.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne, zarówno pod względem czasu pojawienia się leku w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia osiągniętego w osoczu. W badaniach biodostępności bezwzględnej średnia biodostępność bezwzględna melfalanu mieściła się w zakresie od 56 do 85%. W celu uniknięcia zmiennemu wchłanianiu w czasie leczenia mieloablacyjnego, można stosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza gdzie obserwowano wiązanie w przedziale od 69% do 78%. Istnieją dowody na to, że liniowe wiązanie z białkami osocza osiągane jest zwykle w leczeniu dawką standardową, ale wiązanie to staje się zależne od stężenia, co obserwowano w przypadku leczenia dużymi dawkami. Głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy, odpowiadająca za około 55 do 60% wiązania, natomiast 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto badania dotyczące wiązania melfalanu z białkami osocza wykazały występowanie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwość alkilacji białek osocza. Po zastosowaniu dwuminutowej infuzji dawek w zakresie od 5 do 23 mg/m2 powierzchni ciała (od około 0,1 do 0,6 mg/kg masy ciała) 10 pacjentom z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym wynosiła odpowiednio 29,1 ± 13,6 litra oraz 12,2 ± 6,5 litra. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki w zakresie od 70 do 200 mg/m2 powierzchni ciała w 2- do 20-minutowej infuzji, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym wynosiła odpowiednio 40,2 ± 18,3 litra oraz 18,2 ± 11,7 litra. Po hipertermicznej (39°C) perfuzji kończyny dolnej z zastosowaniem dawki 1,75 mg/kg masy ciała u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, obserwowano średnią objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym, wynoszącą odpowiednio 2,87 ± 0,8 litra oraz 1,01 ± 0,28 litra.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew-mózg. W próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego, ocenianego przez różnych badaczy, nie stwierdzono leku w wykrywalnym stężeniu. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieci obserwowano niewielkie stężenia (~10% wartości stwierdzanych w osoczu). Metabolizm Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym wyznacznikiem okresu półtrwania leku u ludzi jest jego spontaniczna degradacja, a nie metabolizm enzymatyczny. W osoczu wykryto metabolity monohydroksymelfalan i dihydroksymelfalan, a ich maksymalne stężenie jest osiągane odpowiednio po 60 minutach i 105 minutach. Eliminacja U 13 pacjentów otrzymujących melfalan doustnie w dawce 0,6 mg/kg masy ciała, średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosił 90±57 min, a w ciągu 24 godzin stwierdzano występowanie w moczu 11% podanej dawki leku.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 8 pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę w bolusie, w zakresie od 0,5 do 0,6 mg/m2 masy ciała, złożony punkt końcowy obejmujący okres półtrwania w fazie początkowej i końcowej wynosił odpowiednio 7,7 ± 3,3 min oraz 108 ± 20,8 min. Po podaniu dwuminutowej infuzji dawek 10 pacjentom z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim w zakresach od 5 do 23 mg/m2 powierzchni ciała (od około 0,1 do 0,6 mg/kg masy ciała), złożony początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,1 ± 6,6 min oraz 76,9 ± 40,7 min. Średni klirens wynosił 342,7 ±96,8 mL/min. U 15 dzieci i 11 dorosłych, którym podawano dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m2 powierzchni ciała) z forsowaną diurezą, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ± 3,6 min oraz 41,4 ± 16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki w zakresie od 70 do 200 mg/m2 powierzchni ciała w 2- do 20-minutowej infuzji, obserwowane średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynoszący odpowiednio 8,8 ± 6,6 min oraz 73,1 ± 45,9 min.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens wynosił 581,5 ± 182,9 mL/min. Po hipertermicznej (39°C) perfuzji do kończyny dolnej u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, u których zastosowano dawkę 1,75 mg/kg masy ciała, odnotowano średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynoszący 3,6 ± 1,5 min oraz 46,5 ± 17,2 min. Ustalono, że średni klirens wynosił 55,0 ± 9,4 mL/min. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono zależności między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazuje działanie mutagenne u zwierząt. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach dotyczących rozrodczości u szczurów stosowano pojedyncze dootrzewnowe wstrzyknięcie melfalanu w dawce 0,48-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi i stwierdzono działanie embrioletalne oraz teratogenne. Wady wrodzone obejmowały nieprawidłowości dotyczące mózgu (niedorozwój, deformacja, przepuklina oponowa, przepuklina mózgowa), oka (anoftalmia i małoocze), redukcję żuchwy i ogona oraz przepuklinę wątroby. Duże odsetki utraty płodu i nieprawidłowości dotyczące płodu obserwowano po ekspozycji na minimalną dawkę 0,48-krotnie większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi i 0,81-krotnie większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi odpowiednio w dniach 6 i 9, 13.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pojedyncza dawka 2,42-krotnie większa niż maksymalna zalecana dawka u ludzi w dniach 12–14 miała działanie embrioletalne (30%), ale nie stwierdzono nieprawidłowości dotyczących płodu (patrz punkt 4.6). Badania dotyczące płodności U myszy po ekspozycji na melfalan w stopniu mającym znaczenie kliniczne stwierdzono wpływ na reprodukcję przypisywany działaniu cytotoksycznemu na określonych stadiach dojrzewania męskich komórek rozrodczych oraz stwierdzono występowanie dominujących letalnych mutacji i dziedzicznych translokacji w pomejotycznych komórkach rozrodczych, szczególnie w spermatydach na środowym i późnym stadium rozwoju. Samice po ekspozycji na melfalan w stopniu mającym znaczenie kliniczne umieszczono razem z nieleczonymi samcami na większość ich okresu reprodukcyjnego. Obserwowano wyraźne zmniejszenie liczby młodych w miocie w pierwszej przerwie po leczeniu, po czym następowało prawie całkowite wyzdrowienie. Następnie liczba młodych w miocie stopniowo malała.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wystąpiło to jednocześnie z redukcją odsetka produktywnych samic, co było związane z indukowanym zmniejszeniem liczby małych pęcherzyków (patrz punkt 4.6). Genotoksyczność Melfalan oceniano w kierunku genotoksyczności w kilku krótkoterminowych oznaczeniach, zarówno w warunkach in vitro, jak też in vivo. U myszy podanie dootrzewnowe melfalanu w dawkach 0,10–3,25-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi zwiększało częstość występowania dominujących mutacji letalnych, aberracji chromosomowych, wymiany chromatyd siostrzanych, mikrojąder i rozpadu nici DNA. Obserwowane mutacje wynikały zasadniczo z dużych delecji w komórkach po-spermatogonialnych, a inne rodzaje mechanizmów mutagennych dominowały w komórkach spermatogonialnych. Te dane z badań in vivo potwierdzają badania in vitro, które wskazują, że zastosowanie melfalanu (w stężeniu od 0,1 do 25 μM) na hodowlach komórek również skutkowało uszkodzeniem DNA.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto powodowało to aneuploidię i związane z komórkami płciowymi letalne mutacje recesywne u muszek z rodzaju Drosophila oraz mutacje u bakterii. Badanie było dodatnie u wszystkich szczepów w teście Amnes w stężeniach wynoszących co najmniej 200 mikrogramów na płytkę. Działanie mutagenne melfalanu zwiększało się 3-krotnie w obecności wątrobowych preparatów metabolizujących S9, co stanowi działanie nieoczekiwane, ponieważ nie uważa się, aby melfalan wymagał aktywacji wątroby do działania cytotoksycznego. Działanie rakotwórcze Melfalan jest bezpośrednio działającym lekiem alkilującym, który wywiera działanie rakotwórcze na drodze mechanizmów genotoksycznych, co zostało w wystarczającym stopniu wykazane w badaniach na zwierzętach. Wystąpienie zmian nowotworowych u szczurów zgłaszano po dootrzewnowym podaniu melfalanu w dawkach 0,15–1,61-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy działanie rakotwórcze obserwowano w dawkach 0,02–1,39-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Powidon K12 Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik Sodu cytrynian Glikol propylenowy Etanol 96% Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Melfalan nie wykazuje zgodności z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę i zalecane jest stosowanie wyłącznie chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) roztwór do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem i z rozpuszczalnikiem: 2 lata. Zrekonstytuowany roztwór: Po rekonstytucji produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć. Melfalan ma ograniczony okres ważności i wraz ze wzrostem temperatury jego proces rozkładu ulega szybkiemu przyspieszeniu. Zrekonstytuowany, a następnie rozcieńczony roztwór do sporządzania roztworu do infuzji: Maksymalny czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia infuzji nie powinien być dłuższy niż 1,5 godziny w temperaturze pokojowej (około 25°C).

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, pokrytym fluorowanym polimerem, z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” z polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym. Fiolki mogą lecz nie muszą, być opatrzone etykietą termokurczliwą. Wielkości opakowania: 1 fiolka zawierająca 50 mg melfalanu. Rozpuszczalnik: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluorowanym polimerem, z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” z polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym. Wielkości opakowania: 1 fiolka zawierająca 10 mL.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę z proszkiem i 1 fiolkę z rozpuszczalnikiem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania: Pracownicy powinni być poinstruowani w zakresie technik rekonstytucji produktu leczniczego. Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym. W trakcie rekonstytucji preparatu personel powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne obejmujące maskę na twarz, okulary ochronne i rękawice. Wszelkie materiały stosowane do podawania produktu lub czyszczenia, w tym rękawice, należy usunąć do pojemników na odpady na skażone materiały przeznaczone do spalenia w wysokiej temperaturze. Płynne resztki można usunąć za pomocą dużej ilości wody.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W razie przypadkowego kontaktu melfalanu z oczami należy natychmiast przemyć je roztworem soli fizjologicznej do przemywania oczu lub dużą ilością wody i natychmiast skonsultować się z lekarzem. W razie kontaktu ze skórą miejsca te należy natychmiast umyć dużą ilością zimnej wody z mydłem i natychmiast skonsultować się z lekarzem. Rozlany roztwór należy natychmiast wytrzeć wilgotnym ręcznikiem papierowym, który należy następnie usunąć w bezpieczny sposób. Zanieczyszczone powierzchnie należy zmyć dużą ilością wody. Rekonstytucja Melfalan należy przygotowywać w temperaturze pokojowej (około 25°C) poprzez rekonstytucję proszku z dostarczonym rozpuszczalnikiem. Ważne jest, aby przed rozpoczęciem rekonstytucji zarówno proszek, jak i dostarczony rozpuszczalnik miały temperaturę pokojową (około 25°C). Należy jednorazowo i szybko dodać 10 mL rozpuszczalnika do fiolki zawierającej proszek za pomocą sterylnej igły i strzykawki.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W celu przekłucia korka fiolki, dokonując rekonstytucji, należy użyć igłę o rozmiarze 21 lub większą. W celu sprawnego i skutecznego wprowadzenia igły należy ją wkłuć prostopadle do korka, nie za szybko ani zbyt gwałtownie i bez obracania nią. Bezpośrednio po tym należy energicznie potrząsać fiolką (przez około 5 minut) do uzyskania klarownego roztworu, bez widocznych w nim cząstek stałych. W celu prawidłowego rozpuszczenia proszku ważne jest, aby szybko dodać rozpuszczalnik, a następnie natychmiast energicznie potrząsać fiolką. Wstrząsanie preparatem prowadzi do powstania znacznej ilości bardzo małych pęcherzyków powietrza. Pęcherzyki te mogą utrzymywać się przez 2 do 3 minut, ponieważ powstały roztwór jest dość lepki. Może to utrudniać ocenę przejrzystości roztworu. Każdą fiolkę należy zrekonstytuować oddzielnie w ten sam sposób. Powstały roztwór zawiera równoważność 5 mg melfalanu bezwodnego na 1 mL.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Nieprzestrzeganie wyżej wymienionych kroków może skutkować niecałkowitym rozcieńczeniem melfalanu. Roztwór melfalanu ma ograniczoną stabilność i należy go przygotować bezpośrednio przed użyciem. Zrekonstytuowanego roztworu nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ powoduje to wytrącanie się osadu. Mieszanina Należy przenieść 10 mL wyżej wspomnianego zrekonstytuowanego roztworu o stężeniu 5 mg/mL melfalanu bezwodnego do worka infuzyjnego zawierającego 100 mL 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Należy dokładnie wymieszać ten rozcieńczony roztwór, aby uzyskać nominalne stężenie 0,45 mg/mL melfalanu bezwodnego. W przypadku dalszego rozcieńczenia roztworu do infuzji, melfalan wykazuje zmniejszoną stabilność i wraz ze wzrostem temperatury proces rozkładu szybko ulega przyspieszeniu. W przypadku podawania melfalanu w infuzji w temperaturze pokojowej wynoszącej około 25°C, maksymalny czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien być dłuższy niż 1,5 godziny.

CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Melfalan nie wykazuje zgodności z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę i zalecane jest stosowanie wyłącznie 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. W przypadku pojawienia się w zrekonstytuowanym lub rozcieńczonym roztworze jakiegokolwiek widocznego zmętnienia lub kryształków, preparat ten należy usunąć. Usuwanie Jakikolwiek niewykorzystany roztwór po 1,5 godziny należy usunąć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania: Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku). Po rekonstytucji z użyciem 10 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 0,68 mmola (15,63 mg) sodu, 400 mg etanolu oraz 6,2 g glikolu propylenowego. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 200 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rekonstytucji z użyciem 40 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 2,72 mmola (62,52 mg) sodu, 1,6 g etanolu oraz 24,9 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek albo zwarta masa. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny, ciekły roztwór. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 6,0–7,0, a osmolalność — 75 mOsm/kg.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Duże dawki produktu PHELINUN, stosowanego w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem całego ciała, są wskazane w leczeniu: – szpiczaka mnogiego; – chłoniaka złośliwego (chłoniaka ziarniczego i nieziarniczego); – ostrej białaczki limfoblastycznej i szpikowej; – nerwiaka zarodkowego wieku dziecięcego; – raka jajnika; – gruczolakoraka piersi. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania jako kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych u pacjentów dorosłych. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania w schemacie kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych w przypadku chorób hematologicznych u dzieci i młodzieży w charakterze: – kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych; – kondycjonowania RIC w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt PHELINUN musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków i kondycjonowania przed przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Co najmniej przez pierwszych 5 miesięcy leczenia należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy. Decyzję o włączeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokładnej ocenie podstawowego ryzyka u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta lekami przeciwzakrzepowymi i uzyskaniu kontroli nad powikłaniami epizodu zakrzepowo-zatorowego można ponownie zastosować melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem w uprzednio podawanej dawce, zależnie od oceny stosunku korzyści do ryzyka.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

W czasie leczenia melfalanem należy kontynuować terapię przeciwzakrzepową. Dawkowanie Dorośli Szpiczak mnogi, chłoniak złośliwy (chłoniak ziarniczy i nieziarniczy), ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa (ALL i AML), rak jajnika i gruczolakorak piersi, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Złośliwe choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Nerwiak zarodkowy wieku dziecięcego Zalecana dawka w celu utrwalenia odpowiedzi na konwencjonalne leczenie to pojedyncza dawka 100– 240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (niekiedy podzielona na równe części, podawane w 3 kolejnych dniach); leczenie jest stosowane wraz z wykonaniem autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Produkt leczniczy we wlewie podaje się w monoterapii albo w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi: – złośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia; – niezłośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania produktu PHELINUN u osób w podeszłym wieku. Często jednak u osób w podeszłym wieku stosuje się u standardowe dawki melfalanu. Doświadczenie w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu w tej grupie pacjentów należy upewnić się, że ich sprawność i czynność narządów, na to pozwalają. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Klirens melfalanu, choć jest parametrem zmiennym, w przypadku zaburzeń czynności nerek może być zmniejszony. Melfalan w dużych dawkach, wraz z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych, z powodzeniem stosowano u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. W przypadku dużych dawek dożylnych melfalanu (100–240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzenia czynności nerek, stosowania ponownego wlewu z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi oraz potrzeb terapeutycznych. Melfalanu we wstrzyknięciu w dawkach większych niż 140 mg/m 2 nie należy podawać bez wykonania rezerwowego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Sposób podawania Produkt PHELINUN jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. W przypadku podawania produktu PHELINUN we wlewie do żył obwodowych istnieje ryzyko wynaczynienia.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować podanie przez cewnik centralny. W celu uniknięcia wynaczynienia w przypadku podawania dużych dawek produktu PHELINUN, także w przypadku wykonania przeszczepu, zaleca się podawanie po rozcieńczeniu przez cewnik centralny. Zaleca się powolne wstrzykiwanie koncentratu (5 mg/ml) produktu PHELINUN do portu szybko podawanego roztworu do infuzji. Jeśli powolne wstrzyknięcie koncentratu (5 mg/ml) do szybko podawanego roztworu do infuzji jest nieodpowiednie, to produkt PHELINUN można podawać wolno po dalszym rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w worku infuzyjnym. Całkowity czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Po dalszym rozcieńczeniu roztworem do infuzji produkt PHELINUN ma zmniejszoną stabilność, a szybkość jego rozkładu znacznie się zwiększa wraz ze wzrostem temperatury.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zaleca się podawanie wlewu w temperaturze poniżej 25°C. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwory cytotoksyczne do wstrzykiwań muszą być przygotowywane przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, mającego wiedzę na temat obchodzenia się ze środkami alkilującymi, w warunkach zapewniających ochronę środowiska i bezpieczeństwo pracownika służby zdrowia. Przygotowanie produktu PHELINUN do stosowania powinno odbywać się w wyznaczonym do tego obszarze. Pracownik opieki zdrowotnej musi dysponować odpowiednim sprzętem, w tym ubiorem z długim rękawem, ochroną twarzy, czepkiem ochronnym, okularami ochronnymi, sterylnymi jednorazowymi rękawiczkami, odpowiednią ochroną powierzchni roboczych oraz pojemnikami i workami na odpady. Uszkodzone pojemniki należy uznać za odpady zanieczyszczone i stosować wobec nich te same środki ostrożności. Z wydzielinami i wymiocinami należy postępować ostrożnie.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Kobiety ciężarne powinny zostać ostrzeżone i unikać kontaktu z produktem PHELINUN. W razie przypadkowego kontaktu produktu PHELINUN ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczony obszar wodą z mydłem. W razie przypadkowego kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi należy przepłukać je dużą ilością wody. Należy unikać wdychania produktu. Pozostałości produktu leczniczego, a także materiały używane do rekonstytucji i podawania należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi produktów cytotoksycznych, przestrzegając miejscowych wymagań w zakresie usuwania odpadów niebezpiecznych. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (wyłącznie w odniesieniu do leczenia przed HSCT) i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki. W przypadku wystąpienia wynaczynienia nie należy podawać produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2). Ze względu na nasilone działanie toksyczne na szpik kostny produkt PHELINUN należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno zostali poddani radioterapii lub chemioterapii. Głównym powikłaniem mogącym wystąpić w trakcie leczenia melfalanem jest choroba zarostowa żył wątroby. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię odpowiadającą co najmniej trzem cyklom chemioterapii albo przeszczep komórek progenitorowych, może występować zwiększone ryzyko (patrz punkt 4.8). Monitorowanie Ponieważ melfalan jest silnym środkiem mielosupresyjnym, istotne jest dokładne monitorowanie parametrów krwi w celu uniknięcia nadmiernej supresji szpiku oraz ryzyka wystąpienia nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego lub nieodwracalnej niewydolności szpiku kostnego.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwaniu leczenia cytopenia może dalej się pogłębiać. W związku z tym w momencie pojawienia się pierwszych objawów nieprawidłowego, znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub ciężkiej trombocytopenii należy tymczasowo wstrzymać leczenie. Zaleca się zapewnienie pacjentom właściwego nawodnienia, stosowanie wymuszonej diurezy oraz profilaktyczne podawanie leków przeciwzakaźnych (przeciwko bakteriom, grzybom, wirusom). W razie konieczności należy rozważyć podanie produktów krwiopochodnych. Zaleca się monitorowanie ogólnego stanu i czynności nerek pacjentów przyjmujących duże dawki produktu PHELINUN. U pacjentów otrzymujących dożylnie duże dawki produktu PHELINUN w związku z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego częstość występowania działań toksycznych, takich jak biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej, stanowi czynnik ograniczający wielkość dawki.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydaje się, że zastosowanie cyklofosfamidu przed podaniem dużych dawek produktu PHELINUN zmniejsza stopień nasilenia uszkodzeń przewodu pokarmowego. Szczegółowe informacje można znaleźć w literaturze. Mutagenność Melfalan ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym obserwowano aberracje chromosomowe. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne Zgłaszano, że melfalan wywołuje białaczki (ostrą białaczkę i zespoły mielodysplastyczne). Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, zwłaszcza w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem, należy wyważyć ryzyko związane z możliwością wywołania białaczek i potencjalne korzyści z leczenia. Stwierdzono bowiem, że wymienione skojarzenia zwiększają ryzyko białaczek.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i po jego zakończeniu lekarz powinien kontrolować stan pacjentów wykonując zwykłe badania w celu wczesnego wykrycia nowotworu i w razie potrzeby wdrożenia niezbędnego leczenia. Guzy lite Stosowanie środków alkilujących jest związane z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (ang. second primary malignancy, SPM). Szczególnie stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, jest związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia litego SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem lub deksametazonem jest związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, dlatego należy ich ściśle monitorować. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których może również wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego spowodowane mocznicą, klirens melfalanu może być zmniejszony. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki, a takich pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu, a następnie allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, ponieważ w tej grupie wiekowej dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i przeżycia całkowitego (OS) nie są oddzielnie raportowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu stosowanego w ramach schematu kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALL.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Melfalanu, jako kondycjonowania z następczym allo-HSCT, nie należy stosować u młodzieży w wieku powyżej 12 lat z AML ze względu na zwiększony odsetek zgonów związanych z przeszczepem (patrz punkt 5.1). Etanol PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 0,4 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 10 ml tego leku jest równoważna 10 ml piwa albo 4 ml wina. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 1,6 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 40 ml tego leku jest równoważna 40 ml piwa albo 17 ml wina. Dla porównania u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina albo 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi prawdopodobnie wyniesie 50 mg/100 ml.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do gromadzenia się etanolu i wywoływać działania niepożądane, zwłaszcza u małych dzieci z małą zdolnością metaboliczną lub z niedojrzałością metaboliczną. Dorośli Dawka 200 mg/m 2 pc. tego leku, podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 40 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 6,67 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na osoby dorosłe. Dzieci i młodzież Dawka 240 mg/m 2 pc. tego leku, podana dziecku w wieku 8 lat i o masie ciała 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 76,8 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 12,8 mg/100 ml. Dawka 240 mg/m 2 pc.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

tego leku, podana dziecku w wieku 12 lat i o masie ciała 40 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 110 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 18,3 mg/100 ml. Alkohol zawarty w tym produkcie będzie może mieć wpływ na dzieci i młodzież. Objawami mogą być: uczucie senności i zmiany zachowania. Może również wpływać na ich zdolność koncentracji i aktywność fizyczną. Należy to wziąć pod uwagę u dzieci i młodzieży oraz w grupach podwyższonego ryzyka, np. u pacjentów z chorobą wątroby lub padaczką. Glikol propylenowy PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 6,2 g glikolu propylenowego w 10 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 24,9 g glikolu propylenowego w 40 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie z substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Choć nie wykazano, by glikol propylenowy miał działanie toksyczne na rozrodczość lub wywoływał toksyczność rozwojową u zwierząt i ludzi, to może on przedostawać się do płodu, a jego obecność stwierdzano też w mleku. W związku z tym podawanie glikolu propylenowego pacjentkom w cięży lub karmiącym piersią należy rozważać indywidualnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania dużych dawek lub długotrwałego stosowania glikolu propylenowego zgłaszano różne działania niepożądane, takie jak: hiperosmolalność, kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek, kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie), zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresja oddechowa, duszność, zaburzenia czynności wątroby, reakcja hemolityczna (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinuria lub niewydolność wielonarządowa. Działania niepożądane zwykle ustępowały po odstawieniu glikolu propylenowego, a w cięższych przypadkach — po hemodializie. Konieczne jest monitorowanie pacjentów. Sód PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 62,52 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3% maksymalnego dziennego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kwas nalidyksowy Podanie dożylne dużych dawek produktu PHELINUN razem z kwasem nalidyksowym u dzieci spowodowało krwotoczne zapalenie jelit zakończone zgonem. Busulfan U dzieci i młodzieży, u których stosowano schemat skojarzenia busulfanu i melfalanu zgłaszano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać działania toksyczne. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego, u których wcześniej zastosowano kondycjonowanie dużymi, podawanymi dożylnie dawkami melfalanu i którzy następnie otrzymywali cyklosporynę w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, opisywano przypadki zaburzenia czynności nerek. Żywe szczepionki atenuowane Opisywano ryzyko choroby uogólnionej, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. przeciw poliomyelitis).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący melfalan powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u ludzi jest nieznane, ale ze względu na właściwości mutagenne oraz podobieństwo strukturalne melfalanu do znanych związków teratogennych możliwe jest wywoływanie przez melfalan wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Jeśli to tylko możliwe, w trakcie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, należy unikać stosowania melfalanu jako leku przeciwnowotworowego. W każdym przypadku należy ocenić, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia dla płodu.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży przeciwwskazany jest HSCT. Dlatego melfalan w tym wskazaniu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne stosowanie melfalanu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co u znacznej liczby pacjentek powoduje brak miesiączki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na to, że melfalan może mieć niekorzystne działanie na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest wywoływanie przez melfalan okresowej lub trwałej niepłodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kriokonserwację nasienia.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melfalan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane melfalanu, jak nudności i wymioty, mogą wpływać na tę zdolność. Ten produkt leczniczy zawiera także alkohol, który może oddziaływać na dzieci i młodzież (patrz punkt 4.4).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były toksyczność hematologiczna i dotycząca żołądka i jelit oraz zaburzenia układu odpornościowego, uznawane za przewidywane skutki mielosupresji. W przypadku allo-HSCT jako główne przyczyny zachorowalności i zgonów zgłaszano zakażenia oraz ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Często zgłaszano również niewydolność szpiku kostnego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunkę, nudności, wymioty, brak miesiączki, zaburzenia czynności jajników i przedwczesną menopauzę. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane leku wymienione w tym punkcie określono na podstawie informacji dotyczących innych produktów zawierających melfalan, przeglądu opublikowanej literatury oraz europejskiej bazy danych Eudravigilance pod kątem stosowania melfalanu w ramach schematów leczenia skojarzonego w związku z allo-HSCT.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Z wyjątkiem zespołu Stevensa-Johnsona oraz zespołu toksycznej martwicy naskórka, które stwierdzono tylko u jednego pacjenta, w poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone co najmniej u dwóch pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie
Niezbyt często	Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzoczęsto	Mielosupresja prowadząca do neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa
Rzadko	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzoczęsto	Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
Rzadko	Nadwrażliwość (pokrzywka, obrzęk, wysypki skórnei wstrząs anafilaktyczny)
Nieznana	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia serca	Rzadko	Zatrzymanie akcji serca
Nieznana	Niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Krwotok, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Choroba śródmiąższowa płuc, włóknienie płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, krwotok płucny, niewydolność oddechowa, zespół ostrejniewydolności oddechowej, zapalenie płuc
Nieznana	Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hepatotoksyczność, choroba zarostowa żył wątroby
Rzadko	Nieprawidłowa czynność wątroby stwierdzona wbadaniach, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Łysienie po podaniu dużych dawek
Często	Łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek
Niezbyt często	Wysypka grudkowo-plamista, łysienie
Rzadko	Świąd
Nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane leku
	Nieznana	Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Brak miesiączki, niewydolność jajników, zaburzenia jajników, przedwczesna menopauza, azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zapalenie błon śluzowych, zespół niewydolności wielonarządowej, gorączka
Niezbyt często	Uczucie gorąca, parestezja
Badania diagnostyczne	Nieznana	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i GvHD, choć niezwiązane bezpośrednio z melfalanem, były główną przyczyną zachorowalności i zgonów, zwłaszcza w przypadku przeszczepu allogenicznego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez melfalan mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być stosowanie profilaktyki, np. podawanie leków przeciwzakaźnych. Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi GvHD jest bardzo częstym powikłaniem allo-HSCT. Ostra i (lub) przewlekła GvHD występuje maksymalnie u 60% pacjentów. Jej stopień nasilenia może być różny, od łagodnego do prowadzącego do zgonu w przypadku najcięższych postaci choroby. Wystąpieniu GvHD może zapobiec stosowanie po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych leczenia immunosupresyjnego.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań oddechowych niż osoby dorosłe. W szczególności u niemowląt w wieku poniżej 2 lat — w porównaniu z dziećmi i młodzieżą — częściej zgłaszano powikłania oddechowe zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż osoby dorosłe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedmiotowymi ostrego przedawkowania po podaniu dożylnym są objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty. Może też dojść do uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Po przedawkowaniu po podaniu dożylnym zgłaszano także biegunkę, w niektórych przypadkach krwotoczną. Głównym działaniem toksycznym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii. Leczenie Nie ma swoistej odtrutki. Co najmniej przez 4 tygodnie od przedawkowania, do momentu pojawienia się przesłanek wskazujących na ustępowanie działań, należy ściśle monitorować obraz krwi. Należy stosować leczenie objawowe: przetoczenie krwi, antybiotykoterapię, w razie konieczności czynniki wzrostu komórek układu krwiotwórczego.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA03. Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym, zapobiegającym rozdzielaniu się i replikacji DNA. Powstawanie pośrednich związków karboniowych z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację przez wiązanie kowalencyjne z azotem w pozycji 7 guaniny w DNA, sieciując dwa łańcuchy DNA, co zapobiega replikacji komórkowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi określono na podstawie przeglądu literatury. Ogółem w badaniach zgłoszono wyniki skuteczności dotyczące 3096 pacjentów, z których 607 pochodziło z badań, z których zgłoszono wyniki wyłącznie u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punktami końcowymi w tych badaniach były: przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) i współczynnik śmiertelności bez nawrotu choroby (ang. non-relapse mortality, NRM). Opublikowane wyniki badań klinicznych potwierdzających skuteczność melfalanu zebrano poniżej, z podziałem na dorosłych oraz dzieci i młodzież. Dorośli Baron i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki w kohorcie 394 pacjentów z AML otrzymujących HSCT od rodzeństwa po zastosowaniu fludarabiny i busulfanu (n=218) albo fludarabiny i melfalanu (n=176). Dawka busulfanu wynosiła od 7,1 do 8,9 mg/kg mc. (doustnie) albo od 6,0 do 6,9 mg/kg mc. (dożylnie). Dawka melfalanu wynosiła od 130 do 150 mg/m 2 pc.. Obydwa schematy uznano za RIC.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 2 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu (FM) w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu (FB) u pacjentów z AML (FM 20%, FB 30%, p=0,007), co potwierdzono w analizie wielozmiennowej (HR 0,5, 95% CI 0,3–0,8, p=0,01). Kawamura i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym w Japonii, porównywano wyniki przeszczepu u pacjentów w wieku od 50 lat z AML, ALL lub MDS po zastosowaniu fludarabiny z melfalanem (140 mg/m 2 dożylnie; FM, n=423), fludarabiny z pośrednimi dawkami busulfanu (6,4 mg/kg mc. dożylnie; FB2, n=463) i fludarabiny z większymi dawkami busulfanu (12,8 mg/kg mc. dożylnie; FB4, n=721). Schematy FM i FB2 uznano za RIC, a schemat FB4 — za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 3 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu w pośrednich dawkach (FB2) u pacjentów z AML, ALL lub MDS (FM 27,4%, FB2 37,2%, p=0,0027), potwierdzone w analizie wielozmiennowej (HR 0,56, 95% CI 0,42–0,74, p<0,001).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eom i wsp., 2013 W tym badaniu kliniczno-kontrolnym, przeprowadzonym w Korei Południowej z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka z ALL po pierwszej albo drugiej remisji całkowitej, porównywano wyniki po zastosowaniu RIC (melfalan 140 mg/m 2 i fludarabina 150 mg/m 2 ; n=60) bądź MAC (TBI 13,2 Gy i cyklofosfamid 120 mg/kg mc.; n=120) w związku z allo-HSCT. Odsetek OS po 5 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu wyniósł 54,5%. Nie występowała statystycznie istotna różnica w odsetku OS po 5 latach między fludarabiną i melfalanem a TBI i cyklofosfamidem u pacjentów wysokiego ryzyka z ALL — mimo że pacjenci w schemacie RIC byli starsi lub mieli więcej chorób współistniejących, a więc nie kwalifikowali się do kondycjonowania mieloablacyjnego. Dzieci i młodzież Złośliwe choroby hematologiczne W trzech badaniach retrospektywnych wykazano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi przed wykonaniem allo- HPCT u dzieci i młodzieży ze złośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym AML i MDS.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lucchini i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki u dzieci w wieku od >2 do <18 lat przechodzących pierwszy allo-HSCT od dopasowanego rodzeństwa albo niespokrewnionego dawcy w związku z AML w CR1 po zastosowaniu busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (140 mg/m 2 ; n=133), busulfanu i cyklofosfamidu (n=389) albo TBI i cyklofosfamidu (n=109). Wszystkie schematy uznano za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie odsetka nawrotów po 5 latach w przypadku skojarzenia busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (BuCyMel) w porównaniu ze skojarzeniem TBI i cyklofosfamidu (TBICy) oraz skojarzeniem busulfanu i cyklofosfamidu (BuCy) (BuCyMel 14,7%, TBICy 30%, BuCy 31,5%, p<0,01), potwierdzony w analizie wielozmiennowej (OR 0,44, 95% CI 0,25– 0,80, p<0,01).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki OS i NRM po 5 latach w przypadku skojarzenia BuCyMel wynosiły 76,6% oraz 10,8%; w analizie wielozmiennowej nie występowały statystycznie istotne różnice między grupami w zakresie odsetków OS i NRM po 5 latach. Locatelli i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez grupę AIEOP, analizowano wyniki dotyczące 143 dzieci, w tym 39 pacjentów do 1. roku życia oraz 17 pacjentów w wieku 1–2 lat, u których wykonano allo-HSCT w celu konsolidacji remisji po uzyskaniu CR1 w przebiegu AML. Schematem kondycjonowania był busulfan, cyklofosfamid i melfalan (140 mg/m 2 ). W analizie podgrup dla różnych kategorii wiekowych (<1. roku życia, 1–2 lata, 2–10 lat, >10 lat) nie występowała statystycznie istotna różnica w przeżyciu bez choroby po 8 latach. Nie przedstawiono analizy związku między wiekiem a punktami końcowymi — OS i TRM. Strahm i wsp., 2011 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Europejską Grupę Roboczą ds.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MDS wieku dziecięcego, analizowano wyniki dotyczące 97 dzieci z MDS leczonych allo-HSCT po indukcji ze schematem BuCyMel (melfalan 140 mg/m 2 w pojedynczej dawce). Po 5 latach odsetek OS wynosił 63%, odsetek EFS — 59%, a odsetek nawrotów — 21%. W badaniu, które przeprowadzili Lucchini i wsp., 2017, nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 2 lat, a w badaniu, które przeprowadzili Locatelli i wsp., 2015, nie podano oddzielnych wartości OS, danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani TRM dla tej grupy wiekowej. Ponadto w badaniu, które przeprowadzili Sauer i wsp., 2019, oceniającym schemat BuCyMel u dzieci z AML, TRM skorelowana z wiekiem wynosiła 9% u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz 31% u dzieci starszych i młodzieży. W związku z tym nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, a melfalanu nie należy stosować u dzieci w wieku powyżej 12 lat z AML (patrz punkt 4.4).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niezłośliwe choroby hematologiczne W dziesięciu badaniach oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi podawanymi przed allogenicznym HSCT łącznie 504 pacjentom, w tym dzieciom i młodzieży (zakres wieku: od 2 miesięcy do 18 lat) z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym z: talasemią, niedokrwistością sierpowatokrwinkową, limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH) oraz zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X, złożonym niedoborem odporności i pospolitym zmiennym niedoborem odporności, ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID), zaburzeniami czynności szpiku niezwiązanymi z niedokrwistością Fanconiego oraz zaburzeniami metabolicznymi. W większości badań stosowano schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Największe badanie przeprowadzili Marsh i wsp., 2015.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Marsh i wsp., 2015 W tym retrospektywnym badaniu dotyczącym allo-HSCT w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych 210 dzieci otrzymało schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Odsetek OS po roku wynosił 78%, a po 3 latach — 69%. Odsetek EFS po 3 latach wynosił 84% w przypadku pacjentów po przeszczepie od zgodnego pod względem HLA spokrewnionego dawcy w porównaniu z 64%, 57% i 14% w przypadku pacjentów po przeszczepie odpowiednio od dopasowanego niespokrewnionego dawcy, dawcy z niedopasowaniem 1 allelu albo dawcy z niedopasowaniem 2 alleli (p<0,001). 5% pacjentów wymagało ponownego przeszczepu ze względu na utratę przeszczepu.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne zarówno pod względem czasu do pojawienia się produktu leczniczego w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia w osoczu. W badaniach biodostępności melfalanu średnia biodostępność bezwzględna wynosiła 56–85%. W celu uniknięcia zmienności wchłaniania podczas leczenia mieloablacyjnego można zastosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan jest dystrybuowany do większości tkanek organizmu. Wiąże się on w umiarkowanym stopniu z białkami osocza — stopień wiązania opisywano w zakresie 69–78%. Istnieją dowody na liniowość stopnia wiązania z białkiem w zakresie stężeń w osoczu uzyskiwanych w leczeniu standardowymi dawkami, ale stopień wiązania może zależeć od stężenia w przypadku stężeń obserwowanych podczas leczenia dużymi dawkami. Głównymi białkami osocza, odpowiadającymi za około 55–60% wiązania, są albuminy osocza, a 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto w badaniach wiązania melfalanu wykazano istnienie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwości alkilacji białek osocza. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym i kompartmencie centralnym wynosiły odpowiednio 40,2 ±18,3 l oraz 18,2 ±11,7 l. Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew–mózg. Kilku badaczy pozyskało próbki płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym stężenie produktu leczniczego było niemierzalne. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieciom zaobserwowano małe stężenia produktu w płynie mózgowo-rdzeniowym (około 10% stężenia w osoczu). Metabolizm Najistotniejszym szlakiem metabolicznym u ludzi jest chemiczna hydroliza melfalanu do monohydroksy- i dihydroksymelfalanu. Metabolity te są nieaktywne.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania produktu leczniczego u ludzi jest spontaniczny rozkład, a nie metabolizm z udziałem enzymów. Eliminacja U 15 dzieci i 11 dorosłych otrzymujących dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) i z wymuszoną diurezą średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ±3,6 min oraz 41,4 ±16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,8 ±6,6 min oraz 73,1 ±45,9 min. Średni klirens wynosił 564,6 ±159,1 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Nie wykazano związku między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazywał działanie mutagenne u Salmonella typhimurium . Powodował aberracje chromosomowe w badaniach in vitro (na komórkach ssaków) i in vivo (u gryzoni). Informacje kliniczne dotyczące toksyczności melfalanu podano w punktach 4.4 i 4.6. Rakotwórczość Zgłaszano, że melfalan, podobnie jak inne środki alkilujące, wywołuje białaczki. Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, należy wyważyć ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia. Szkodliwy wpływ na rozrodczość i płodność W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość melfalan wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość po podaniu wielokrotnym melfalan wykazywał działanie toksyczne u matki i powodował wrodzone wady rozwojowe. Pojedyncza dawka melfalanu u samców myszy wywoływała działanie cytotoksyczne i aberracje chromosomowe w plemnikach. U samic myszy zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie. Po wyzdrowieniu liczba młodych w miocie również zmniejszała się wraz z upływem czasu, co było związane ze zmniejszoną liczbą pęcherzyków Graafa.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas solny (do dostosowania pH) Powidon Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań Glikol propylenowy Etanol Sodu cytrynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt PHELINUN jest niezgodny z roztworami do infuzji zawierającymi glukozę. Zaleca się stosowanie wyłącznie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 3 lata PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu wynosi 1,5 godziny w temperaturze 25°C.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Dlatego całkowity czas od rekonstytucji i rozcieńczenia do zakończenia wlewu nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli nie zostanie on niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu i przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Roztworu po rekonstytucji nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ spowoduje to wytrącenie osadu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem. Rozpuszczalnik Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: jedna fiolka zawierająca 50 mg lub 200 mg melfalanu oraz jedna fiolka zawierająca 10 ml lub 40 ml rozpuszczalnika. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu produktu PHELINUN Proszek należy poddać rekonstytucji natychmiast po otwarciu fiolki. Produkt PHELINUN należy przygotowywać w temperaturze poniżej 25°C, rozpuszczając liofilizowany proszek za pomocą 10 ml albo 40 ml rozpuszczalnika i natychmiast energicznie wstrząsając aż do uzyskania klarownego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Jeśli koncentrat nie jest wprowadzany do szybko podawanego roztworu infuzyjnego przez port do wstrzykiwań, to roztwór po rekonstytucji należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć odpowiednią objętością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia w zakresie 0,45–4,0 mg/ml.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Koncentrat i roztwór produktu PHELINUN mają ograniczoną stabilność i należy je przygotować bezpośrednio przed użyciem. Maksymalny czas między rekonstytucją i rozcieńczeniem roztworu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań a zakończeniem podawania wlewu wynosi 1,5 godziny. Przygotowanie produktu i usuwanie Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych oraz aktualnych zaleceń dotyczących cytotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku). Po rekonstytucji z użyciem 10 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 0,68 mmola (15,63 mg) sodu, 400 mg etanolu oraz 6,2 g glikolu propylenowego. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 200 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rekonstytucji z użyciem 40 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 2,72 mmola (62,52 mg) sodu, 1,6 g etanolu oraz 24,9 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek albo zwarta masa. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny, ciekły roztwór. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 6,0–7,0, a osmolalność — 75 mOsm/kg.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Duże dawki produktu PHELINUN, stosowanego w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem całego ciała, są wskazane w leczeniu: – szpiczaka mnogiego; – chłoniaka złośliwego (chłoniaka ziarniczego i nieziarniczego); – ostrej białaczki limfoblastycznej i szpikowej; – nerwiaka zarodkowego wieku dziecięcego; – raka jajnika; – gruczolakoraka piersi. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania jako kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych u pacjentów dorosłych. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania w schemacie kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych w przypadku chorób hematologicznych u dzieci i młodzieży w charakterze: – kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych; – kondycjonowania RIC w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt PHELINUN musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków i kondycjonowania przed przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Co najmniej przez pierwszych 5 miesięcy leczenia należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy. Decyzję o włączeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokładnej ocenie podstawowego ryzyka u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta lekami przeciwzakrzepowymi i uzyskaniu kontroli nad powikłaniami epizodu zakrzepowo-zatorowego można ponownie zastosować melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem w uprzednio podawanej dawce, zależnie od oceny stosunku korzyści do ryzyka.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

W czasie leczenia melfalanem należy kontynuować terapię przeciwzakrzepową. Dawkowanie Dorośli Szpiczak mnogi, chłoniak złośliwy (chłoniak ziarniczy i nieziarniczy), ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa (ALL i AML), rak jajnika i gruczolakorak piersi, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Złośliwe choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Nerwiak zarodkowy wieku dziecięcego Zalecana dawka w celu utrwalenia odpowiedzi na konwencjonalne leczenie to pojedyncza dawka 100– 240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (niekiedy podzielona na równe części, podawane w 3 kolejnych dniach); leczenie jest stosowane wraz z wykonaniem autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Produkt leczniczy we wlewie podaje się w monoterapii albo w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi: – złośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia; – niezłośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania produktu PHELINUN u osób w podeszłym wieku. Często jednak u osób w podeszłym wieku stosuje się u standardowe dawki melfalanu. Doświadczenie w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu w tej grupie pacjentów należy upewnić się, że ich sprawność i czynność narządów, na to pozwalają. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Klirens melfalanu, choć jest parametrem zmiennym, w przypadku zaburzeń czynności nerek może być zmniejszony. Melfalan w dużych dawkach, wraz z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych, z powodzeniem stosowano u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. W przypadku dużych dawek dożylnych melfalanu (100–240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzenia czynności nerek, stosowania ponownego wlewu z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi oraz potrzeb terapeutycznych. Melfalanu we wstrzyknięciu w dawkach większych niż 140 mg/m 2 nie należy podawać bez wykonania rezerwowego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Sposób podawania Produkt PHELINUN jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. W przypadku podawania produktu PHELINUN we wlewie do żył obwodowych istnieje ryzyko wynaczynienia.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować podanie przez cewnik centralny. W celu uniknięcia wynaczynienia w przypadku podawania dużych dawek produktu PHELINUN, także w przypadku wykonania przeszczepu, zaleca się podawanie po rozcieńczeniu przez cewnik centralny. Zaleca się powolne wstrzykiwanie koncentratu (5 mg/ml) produktu PHELINUN do portu szybko podawanego roztworu do infuzji. Jeśli powolne wstrzyknięcie koncentratu (5 mg/ml) do szybko podawanego roztworu do infuzji jest nieodpowiednie, to produkt PHELINUN można podawać wolno po dalszym rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w worku infuzyjnym. Całkowity czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Po dalszym rozcieńczeniu roztworem do infuzji produkt PHELINUN ma zmniejszoną stabilność, a szybkość jego rozkładu znacznie się zwiększa wraz ze wzrostem temperatury.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Zaleca się podawanie wlewu w temperaturze poniżej 25°C. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwory cytotoksyczne do wstrzykiwań muszą być przygotowywane przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, mającego wiedzę na temat obchodzenia się ze środkami alkilującymi, w warunkach zapewniających ochronę środowiska i bezpieczeństwo pracownika służby zdrowia. Przygotowanie produktu PHELINUN do stosowania powinno odbywać się w wyznaczonym do tego obszarze. Pracownik opieki zdrowotnej musi dysponować odpowiednim sprzętem, w tym ubiorem z długim rękawem, ochroną twarzy, czepkiem ochronnym, okularami ochronnymi, sterylnymi jednorazowymi rękawiczkami, odpowiednią ochroną powierzchni roboczych oraz pojemnikami i workami na odpady. Uszkodzone pojemniki należy uznać za odpady zanieczyszczone i stosować wobec nich te same środki ostrożności. Z wydzielinami i wymiocinami należy postępować ostrożnie.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Kobiety ciężarne powinny zostać ostrzeżone i unikać kontaktu z produktem PHELINUN. W razie przypadkowego kontaktu produktu PHELINUN ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczony obszar wodą z mydłem. W razie przypadkowego kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi należy przepłukać je dużą ilością wody. Należy unikać wdychania produktu. Pozostałości produktu leczniczego, a także materiały używane do rekonstytucji i podawania należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi produktów cytotoksycznych, przestrzegając miejscowych wymagań w zakresie usuwania odpadów niebezpiecznych. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (wyłącznie w odniesieniu do leczenia przed HSCT) i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki. W przypadku wystąpienia wynaczynienia nie należy podawać produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2). Ze względu na nasilone działanie toksyczne na szpik kostny produkt PHELINUN należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno zostali poddani radioterapii lub chemioterapii. Głównym powikłaniem mogącym wystąpić w trakcie leczenia melfalanem jest choroba zarostowa żył wątroby. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię odpowiadającą co najmniej trzem cyklom chemioterapii albo przeszczep komórek progenitorowych, może występować zwiększone ryzyko (patrz punkt 4.8). Monitorowanie Ponieważ melfalan jest silnym środkiem mielosupresyjnym, istotne jest dokładne monitorowanie parametrów krwi w celu uniknięcia nadmiernej supresji szpiku oraz ryzyka wystąpienia nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego lub nieodwracalnej niewydolności szpiku kostnego.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwaniu leczenia cytopenia może dalej się pogłębiać. W związku z tym w momencie pojawienia się pierwszych objawów nieprawidłowego, znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub ciężkiej trombocytopenii należy tymczasowo wstrzymać leczenie. Zaleca się zapewnienie pacjentom właściwego nawodnienia, stosowanie wymuszonej diurezy oraz profilaktyczne podawanie leków przeciwzakaźnych (przeciwko bakteriom, grzybom, wirusom). W razie konieczności należy rozważyć podanie produktów krwiopochodnych. Zaleca się monitorowanie ogólnego stanu i czynności nerek pacjentów przyjmujących duże dawki produktu PHELINUN. U pacjentów otrzymujących dożylnie duże dawki produktu PHELINUN w związku z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego częstość występowania działań toksycznych, takich jak biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej, stanowi czynnik ograniczający wielkość dawki.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydaje się, że zastosowanie cyklofosfamidu przed podaniem dużych dawek produktu PHELINUN zmniejsza stopień nasilenia uszkodzeń przewodu pokarmowego. Szczegółowe informacje można znaleźć w literaturze. Mutagenność Melfalan ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym obserwowano aberracje chromosomowe. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne Zgłaszano, że melfalan wywołuje białaczki (ostrą białaczkę i zespoły mielodysplastyczne). Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, zwłaszcza w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem, należy wyważyć ryzyko związane z możliwością wywołania białaczek i potencjalne korzyści z leczenia. Stwierdzono bowiem, że wymienione skojarzenia zwiększają ryzyko białaczek.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i po jego zakończeniu lekarz powinien kontrolować stan pacjentów wykonując zwykłe badania w celu wczesnego wykrycia nowotworu i w razie potrzeby wdrożenia niezbędnego leczenia. Guzy lite Stosowanie środków alkilujących jest związane z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (ang. second primary malignancy, SPM). Szczególnie stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, jest związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia litego SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem lub deksametazonem jest związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, dlatego należy ich ściśle monitorować. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których może również wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego spowodowane mocznicą, klirens melfalanu może być zmniejszony. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki, a takich pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu, a następnie allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, ponieważ w tej grupie wiekowej dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i przeżycia całkowitego (OS) nie są oddzielnie raportowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu stosowanego w ramach schematu kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALL.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Melfalanu, jako kondycjonowania z następczym allo-HSCT, nie należy stosować u młodzieży w wieku powyżej 12 lat z AML ze względu na zwiększony odsetek zgonów związanych z przeszczepem (patrz punkt 5.1). Etanol PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 0,4 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 10 ml tego leku jest równoważna 10 ml piwa albo 4 ml wina. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 1,6 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 40 ml tego leku jest równoważna 40 ml piwa albo 17 ml wina. Dla porównania u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina albo 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi prawdopodobnie wyniesie 50 mg/100 ml.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do gromadzenia się etanolu i wywoływać działania niepożądane, zwłaszcza u małych dzieci z małą zdolnością metaboliczną lub z niedojrzałością metaboliczną. Dorośli Dawka 200 mg/m 2 pc. tego leku, podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 40 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 6,67 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na osoby dorosłe. Dzieci i młodzież Dawka 240 mg/m 2 pc. tego leku, podana dziecku w wieku 8 lat i o masie ciała 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 76,8 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 12,8 mg/100 ml. Dawka 240 mg/m 2 pc.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

tego leku, podana dziecku w wieku 12 lat i o masie ciała 40 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 110 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 18,3 mg/100 ml. Alkohol zawarty w tym produkcie będzie może mieć wpływ na dzieci i młodzież. Objawami mogą być: uczucie senności i zmiany zachowania. Może również wpływać na ich zdolność koncentracji i aktywność fizyczną. Należy to wziąć pod uwagę u dzieci i młodzieży oraz w grupach podwyższonego ryzyka, np. u pacjentów z chorobą wątroby lub padaczką. Glikol propylenowy PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 6,2 g glikolu propylenowego w 10 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 24,9 g glikolu propylenowego w 40 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie z substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Choć nie wykazano, by glikol propylenowy miał działanie toksyczne na rozrodczość lub wywoływał toksyczność rozwojową u zwierząt i ludzi, to może on przedostawać się do płodu, a jego obecność stwierdzano też w mleku. W związku z tym podawanie glikolu propylenowego pacjentkom w cięży lub karmiącym piersią należy rozważać indywidualnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania dużych dawek lub długotrwałego stosowania glikolu propylenowego zgłaszano różne działania niepożądane, takie jak: hiperosmolalność, kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek, kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie), zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresja oddechowa, duszność, zaburzenia czynności wątroby, reakcja hemolityczna (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinuria lub niewydolność wielonarządowa. Działania niepożądane zwykle ustępowały po odstawieniu glikolu propylenowego, a w cięższych przypadkach — po hemodializie. Konieczne jest monitorowanie pacjentów. Sód PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 62,52 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3% maksymalnego dziennego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kwas nalidyksowy Podanie dożylne dużych dawek produktu PHELINUN razem z kwasem nalidyksowym u dzieci spowodowało krwotoczne zapalenie jelit zakończone zgonem. Busulfan U dzieci i młodzieży, u których stosowano schemat skojarzenia busulfanu i melfalanu zgłaszano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać działania toksyczne. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego, u których wcześniej zastosowano kondycjonowanie dużymi, podawanymi dożylnie dawkami melfalanu i którzy następnie otrzymywali cyklosporynę w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, opisywano przypadki zaburzenia czynności nerek. Żywe szczepionki atenuowane Opisywano ryzyko choroby uogólnionej, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. przeciw poliomyelitis).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący melfalan powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u ludzi jest nieznane, ale ze względu na właściwości mutagenne oraz podobieństwo strukturalne melfalanu do znanych związków teratogennych możliwe jest wywoływanie przez melfalan wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Jeśli to tylko możliwe, w trakcie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, należy unikać stosowania melfalanu jako leku przeciwnowotworowego. W każdym przypadku należy ocenić, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia dla płodu.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży przeciwwskazany jest HSCT. Dlatego melfalan w tym wskazaniu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne stosowanie melfalanu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co u znacznej liczby pacjentek powoduje brak miesiączki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na to, że melfalan może mieć niekorzystne działanie na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest wywoływanie przez melfalan okresowej lub trwałej niepłodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kriokonserwację nasienia.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melfalan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane melfalanu, jak nudności i wymioty, mogą wpływać na tę zdolność. Ten produkt leczniczy zawiera także alkohol, który może oddziaływać na dzieci i młodzież (patrz punkt 4.4).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były toksyczność hematologiczna i dotycząca żołądka i jelit oraz zaburzenia układu odpornościowego, uznawane za przewidywane skutki mielosupresji. W przypadku allo-HSCT jako główne przyczyny zachorowalności i zgonów zgłaszano zakażenia oraz ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Często zgłaszano również niewydolność szpiku kostnego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunkę, nudności, wymioty, brak miesiączki, zaburzenia czynności jajników i przedwczesną menopauzę. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane leku wymienione w tym punkcie określono na podstawie informacji dotyczących innych produktów zawierających melfalan, przeglądu opublikowanej literatury oraz europejskiej bazy danych Eudravigilance pod kątem stosowania melfalanu w ramach schematów leczenia skojarzonego w związku z allo-HSCT.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Z wyjątkiem zespołu Stevensa-Johnsona oraz zespołu toksycznej martwicy naskórka, które stwierdzono tylko u jednego pacjenta, w poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone co najmniej u dwóch pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie
Niezbyt często	Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzoczęsto	Mielosupresja prowadząca do neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa
Rzadko	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzoczęsto	Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
Rzadko	Nadwrażliwość (pokrzywka, obrzęk, wysypki skórnei wstrząs anafilaktyczny)
Nieznana	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia serca	Rzadko	Zatrzymanie akcji serca
Nieznana	Niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Krwotok, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Choroba śródmiąższowa płuc, włóknienie płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, krwotok płucny, niewydolność oddechowa, zespół ostrejniewydolności oddechowej, zapalenie płuc
Nieznana	Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hepatotoksyczność, choroba zarostowa żył wątroby
Rzadko	Nieprawidłowa czynność wątroby stwierdzona wbadaniach, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Łysienie po podaniu dużych dawek
Często	Łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek
Niezbyt często	Wysypka grudkowo-plamista, łysienie
Rzadko	Świąd
Nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane leku
	Nieznana	Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Brak miesiączki, niewydolność jajników, zaburzenia jajników, przedwczesna menopauza, azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zapalenie błon śluzowych, zespół niewydolności wielonarządowej, gorączka
Niezbyt często	Uczucie gorąca, parestezja
Badania diagnostyczne	Nieznana	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i GvHD, choć niezwiązane bezpośrednio z melfalanem, były główną przyczyną zachorowalności i zgonów, zwłaszcza w przypadku przeszczepu allogenicznego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez melfalan mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być stosowanie profilaktyki, np. podawanie leków przeciwzakaźnych. Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi GvHD jest bardzo częstym powikłaniem allo-HSCT. Ostra i (lub) przewlekła GvHD występuje maksymalnie u 60% pacjentów. Jej stopień nasilenia może być różny, od łagodnego do prowadzącego do zgonu w przypadku najcięższych postaci choroby. Wystąpieniu GvHD może zapobiec stosowanie po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych leczenia immunosupresyjnego.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań oddechowych niż osoby dorosłe. W szczególności u niemowląt w wieku poniżej 2 lat — w porównaniu z dziećmi i młodzieżą — częściej zgłaszano powikłania oddechowe zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż osoby dorosłe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedmiotowymi ostrego przedawkowania po podaniu dożylnym są objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty. Może też dojść do uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Po przedawkowaniu po podaniu dożylnym zgłaszano także biegunkę, w niektórych przypadkach krwotoczną. Głównym działaniem toksycznym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii. Leczenie Nie ma swoistej odtrutki. Co najmniej przez 4 tygodnie od przedawkowania, do momentu pojawienia się przesłanek wskazujących na ustępowanie działań, należy ściśle monitorować obraz krwi. Należy stosować leczenie objawowe: przetoczenie krwi, antybiotykoterapię, w razie konieczności czynniki wzrostu komórek układu krwiotwórczego.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA03. Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym, zapobiegającym rozdzielaniu się i replikacji DNA. Powstawanie pośrednich związków karboniowych z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację przez wiązanie kowalencyjne z azotem w pozycji 7 guaniny w DNA, sieciując dwa łańcuchy DNA, co zapobiega replikacji komórkowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi określono na podstawie przeglądu literatury. Ogółem w badaniach zgłoszono wyniki skuteczności dotyczące 3096 pacjentów, z których 607 pochodziło z badań, z których zgłoszono wyniki wyłącznie u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punktami końcowymi w tych badaniach były: przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) i współczynnik śmiertelności bez nawrotu choroby (ang. non-relapse mortality, NRM). Opublikowane wyniki badań klinicznych potwierdzających skuteczność melfalanu zebrano poniżej, z podziałem na dorosłych oraz dzieci i młodzież. Dorośli Baron i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki w kohorcie 394 pacjentów z AML otrzymujących HSCT od rodzeństwa po zastosowaniu fludarabiny i busulfanu (n=218) albo fludarabiny i melfalanu (n=176). Dawka busulfanu wynosiła od 7,1 do 8,9 mg/kg mc. (doustnie) albo od 6,0 do 6,9 mg/kg mc. (dożylnie). Dawka melfalanu wynosiła od 130 do 150 mg/m 2 pc.. Obydwa schematy uznano za RIC.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 2 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu (FM) w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu (FB) u pacjentów z AML (FM 20%, FB 30%, p=0,007), co potwierdzono w analizie wielozmiennowej (HR 0,5, 95% CI 0,3–0,8, p=0,01). Kawamura i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym w Japonii, porównywano wyniki przeszczepu u pacjentów w wieku od 50 lat z AML, ALL lub MDS po zastosowaniu fludarabiny z melfalanem (140 mg/m 2 dożylnie; FM, n=423), fludarabiny z pośrednimi dawkami busulfanu (6,4 mg/kg mc. dożylnie; FB2, n=463) i fludarabiny z większymi dawkami busulfanu (12,8 mg/kg mc. dożylnie; FB4, n=721). Schematy FM i FB2 uznano za RIC, a schemat FB4 — za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 3 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu w pośrednich dawkach (FB2) u pacjentów z AML, ALL lub MDS (FM 27,4%, FB2 37,2%, p=0,0027), potwierdzone w analizie wielozmiennowej (HR 0,56, 95% CI 0,42–0,74, p<0,001).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eom i wsp., 2013 W tym badaniu kliniczno-kontrolnym, przeprowadzonym w Korei Południowej z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka z ALL po pierwszej albo drugiej remisji całkowitej, porównywano wyniki po zastosowaniu RIC (melfalan 140 mg/m 2 i fludarabina 150 mg/m 2 ; n=60) bądź MAC (TBI 13,2 Gy i cyklofosfamid 120 mg/kg mc.; n=120) w związku z allo-HSCT. Odsetek OS po 5 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu wyniósł 54,5%. Nie występowała statystycznie istotna różnica w odsetku OS po 5 latach między fludarabiną i melfalanem a TBI i cyklofosfamidem u pacjentów wysokiego ryzyka z ALL — mimo że pacjenci w schemacie RIC byli starsi lub mieli więcej chorób współistniejących, a więc nie kwalifikowali się do kondycjonowania mieloablacyjnego. Dzieci i młodzież Złośliwe choroby hematologiczne W trzech badaniach retrospektywnych wykazano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi przed wykonaniem allo- HPCT u dzieci i młodzieży ze złośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym AML i MDS.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lucchini i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki u dzieci w wieku od >2 do <18 lat przechodzących pierwszy allo-HSCT od dopasowanego rodzeństwa albo niespokrewnionego dawcy w związku z AML w CR1 po zastosowaniu busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (140 mg/m 2 ; n=133), busulfanu i cyklofosfamidu (n=389) albo TBI i cyklofosfamidu (n=109). Wszystkie schematy uznano za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie odsetka nawrotów po 5 latach w przypadku skojarzenia busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (BuCyMel) w porównaniu ze skojarzeniem TBI i cyklofosfamidu (TBICy) oraz skojarzeniem busulfanu i cyklofosfamidu (BuCy) (BuCyMel 14,7%, TBICy 30%, BuCy 31,5%, p<0,01), potwierdzony w analizie wielozmiennowej (OR 0,44, 95% CI 0,25– 0,80, p<0,01).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki OS i NRM po 5 latach w przypadku skojarzenia BuCyMel wynosiły 76,6% oraz 10,8%; w analizie wielozmiennowej nie występowały statystycznie istotne różnice między grupami w zakresie odsetków OS i NRM po 5 latach. Locatelli i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez grupę AIEOP, analizowano wyniki dotyczące 143 dzieci, w tym 39 pacjentów do 1. roku życia oraz 17 pacjentów w wieku 1–2 lat, u których wykonano allo-HSCT w celu konsolidacji remisji po uzyskaniu CR1 w przebiegu AML. Schematem kondycjonowania był busulfan, cyklofosfamid i melfalan (140 mg/m 2 ). W analizie podgrup dla różnych kategorii wiekowych (<1. roku życia, 1–2 lata, 2–10 lat, >10 lat) nie występowała statystycznie istotna różnica w przeżyciu bez choroby po 8 latach. Nie przedstawiono analizy związku między wiekiem a punktami końcowymi — OS i TRM. Strahm i wsp., 2011 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Europejską Grupę Roboczą ds.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MDS wieku dziecięcego, analizowano wyniki dotyczące 97 dzieci z MDS leczonych allo-HSCT po indukcji ze schematem BuCyMel (melfalan 140 mg/m 2 w pojedynczej dawce). Po 5 latach odsetek OS wynosił 63%, odsetek EFS — 59%, a odsetek nawrotów — 21%. W badaniu, które przeprowadzili Lucchini i wsp., 2017, nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 2 lat, a w badaniu, które przeprowadzili Locatelli i wsp., 2015, nie podano oddzielnych wartości OS, danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani TRM dla tej grupy wiekowej. Ponadto w badaniu, które przeprowadzili Sauer i wsp., 2019, oceniającym schemat BuCyMel u dzieci z AML, TRM skorelowana z wiekiem wynosiła 9% u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz 31% u dzieci starszych i młodzieży. W związku z tym nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, a melfalanu nie należy stosować u dzieci w wieku powyżej 12 lat z AML (patrz punkt 4.4).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niezłośliwe choroby hematologiczne W dziesięciu badaniach oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi podawanymi przed allogenicznym HSCT łącznie 504 pacjentom, w tym dzieciom i młodzieży (zakres wieku: od 2 miesięcy do 18 lat) z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym z: talasemią, niedokrwistością sierpowatokrwinkową, limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH) oraz zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X, złożonym niedoborem odporności i pospolitym zmiennym niedoborem odporności, ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID), zaburzeniami czynności szpiku niezwiązanymi z niedokrwistością Fanconiego oraz zaburzeniami metabolicznymi. W większości badań stosowano schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Największe badanie przeprowadzili Marsh i wsp., 2015.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Marsh i wsp., 2015 W tym retrospektywnym badaniu dotyczącym allo-HSCT w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych 210 dzieci otrzymało schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Odsetek OS po roku wynosił 78%, a po 3 latach — 69%. Odsetek EFS po 3 latach wynosił 84% w przypadku pacjentów po przeszczepie od zgodnego pod względem HLA spokrewnionego dawcy w porównaniu z 64%, 57% i 14% w przypadku pacjentów po przeszczepie odpowiednio od dopasowanego niespokrewnionego dawcy, dawcy z niedopasowaniem 1 allelu albo dawcy z niedopasowaniem 2 alleli (p<0,001). 5% pacjentów wymagało ponownego przeszczepu ze względu na utratę przeszczepu.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne zarówno pod względem czasu do pojawienia się produktu leczniczego w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia w osoczu. W badaniach biodostępności melfalanu średnia biodostępność bezwzględna wynosiła 56–85%. W celu uniknięcia zmienności wchłaniania podczas leczenia mieloablacyjnego można zastosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan jest dystrybuowany do większości tkanek organizmu. Wiąże się on w umiarkowanym stopniu z białkami osocza — stopień wiązania opisywano w zakresie 69–78%. Istnieją dowody na liniowość stopnia wiązania z białkiem w zakresie stężeń w osoczu uzyskiwanych w leczeniu standardowymi dawkami, ale stopień wiązania może zależeć od stężenia w przypadku stężeń obserwowanych podczas leczenia dużymi dawkami. Głównymi białkami osocza, odpowiadającymi za około 55–60% wiązania, są albuminy osocza, a 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto w badaniach wiązania melfalanu wykazano istnienie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwości alkilacji białek osocza. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym i kompartmencie centralnym wynosiły odpowiednio 40,2 ±18,3 l oraz 18,2 ±11,7 l. Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew–mózg. Kilku badaczy pozyskało próbki płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym stężenie produktu leczniczego było niemierzalne. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieciom zaobserwowano małe stężenia produktu w płynie mózgowo-rdzeniowym (około 10% stężenia w osoczu). Metabolizm Najistotniejszym szlakiem metabolicznym u ludzi jest chemiczna hydroliza melfalanu do monohydroksy- i dihydroksymelfalanu. Metabolity te są nieaktywne.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania produktu leczniczego u ludzi jest spontaniczny rozkład, a nie metabolizm z udziałem enzymów. Eliminacja U 15 dzieci i 11 dorosłych otrzymujących dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) i z wymuszoną diurezą średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ±3,6 min oraz 41,4 ±16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,8 ±6,6 min oraz 73,1 ±45,9 min. Średni klirens wynosił 564,6 ±159,1 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Nie wykazano związku między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazywał działanie mutagenne u Salmonella typhimurium . Powodował aberracje chromosomowe w badaniach in vitro (na komórkach ssaków) i in vivo (u gryzoni). Informacje kliniczne dotyczące toksyczności melfalanu podano w punktach 4.4 i 4.6. Rakotwórczość Zgłaszano, że melfalan, podobnie jak inne środki alkilujące, wywołuje białaczki. Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, należy wyważyć ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia. Szkodliwy wpływ na rozrodczość i płodność W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość melfalan wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość po podaniu wielokrotnym melfalan wykazywał działanie toksyczne u matki i powodował wrodzone wady rozwojowe. Pojedyncza dawka melfalanu u samców myszy wywoływała działanie cytotoksyczne i aberracje chromosomowe w plemnikach. U samic myszy zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie. Po wyzdrowieniu liczba młodych w miocie również zmniejszała się wraz z upływem czasu, co było związane ze zmniejszoną liczbą pęcherzyków Graafa.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas solny (do dostosowania pH) Powidon Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań Glikol propylenowy Etanol Sodu cytrynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt PHELINUN jest niezgodny z roztworami do infuzji zawierającymi glukozę. Zaleca się stosowanie wyłącznie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 3 lata PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu wynosi 1,5 godziny w temperaturze 25°C.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Dlatego całkowity czas od rekonstytucji i rozcieńczenia do zakończenia wlewu nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli nie zostanie on niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu i przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Roztworu po rekonstytucji nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ spowoduje to wytrącenie osadu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem. Rozpuszczalnik Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: jedna fiolka zawierająca 50 mg lub 200 mg melfalanu oraz jedna fiolka zawierająca 10 ml lub 40 ml rozpuszczalnika. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu produktu PHELINUN Proszek należy poddać rekonstytucji natychmiast po otwarciu fiolki. Produkt PHELINUN należy przygotowywać w temperaturze poniżej 25°C, rozpuszczając liofilizowany proszek za pomocą 10 ml albo 40 ml rozpuszczalnika i natychmiast energicznie wstrząsając aż do uzyskania klarownego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Jeśli koncentrat nie jest wprowadzany do szybko podawanego roztworu infuzyjnego przez port do wstrzykiwań, to roztwór po rekonstytucji należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć odpowiednią objętością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia w zakresie 0,45–4,0 mg/ml.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Koncentrat i roztwór produktu PHELINUN mają ograniczoną stabilność i należy je przygotować bezpośrednio przed użyciem. Maksymalny czas między rekonstytucją i rozcieńczeniem roztworu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań a zakończeniem podawania wlewu wynosi 1,5 godziny. Przygotowanie produktu i usuwanie Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych oraz aktualnych zaleceń dotyczących cytotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pepaxti 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z proszkiem zawiera 20 mg flufenamidu melfalanu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biały lub białawy, liofilizowany proszek.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pepaxti jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej trzy linie leczenia, u których choroba jest oporna na co najmniej jeden inhibitor proteasomów, jeden lek immunomodulujący i jedno przeciwciało monoklonalne przeciwko CD38 i u których w trakcie ostatniego leczenia lub po jego zakończeniu wystąpiła progresja choroby. U pacjentów z wcześniejszym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych czas między przeszczepieniem a progresją powinien wynosić co najmniej 3 lata od momentu przeszczepienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem leczniczym Pepaxti powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Pepaxti wynosi 40 mg w 1. dniu każdego 28- dniowego cyklu leczenia. U pacjentów o masie ciała do 60 kg zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie w 1., 8., 15. i 22. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych zalecana dawka deksametazonu wynosi 20 mg. Dodatkowe informacje dotyczące podawania deksametazonu znajdują się w punkcie 5.1 i w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pepaxti, jeśli liczba neutrofili wynosi mniej niż 1 × 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi mniej niż 50 × 10 9 /l. Zalecane zmniejszenie dawki i modyfikacje dawkowania w przypadku działań niepożądanych produktu leczniczego Pepaxti przedstawiono odpowiednio w tabeli 1 i tabeli 2. Tabela 1. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Pepaxti

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	Dawka* w przypadkupacjentów o masie ciała powyżej 60 kg	Dawka* w przypadku pacjentów o masieciała 60 kg lub mniejszej
	40 mg	30 mg
Pierwsze	30 mg	20 mg
Drugie	20 mg	15 mg
Trzecie	15 mg	Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 15 mg.
Kolejne	Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów,którzy nie tolerują dawki 15 mg.	–

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Produkt podaje się dożylnie w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Informacje dotyczące modyfikacji dawki przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych produktu leczniczego Pepaxti (zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych według CTCAE wer. 5.0)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.4)	Liczba płytek krwi poniżej 50 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 1 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.8)	Stopień 2
Stopnie 3 albo 4	jeden poziom niższej.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Pepaxti i monitorować liczbę płytek raz w tygodniu aż do uzyskania liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 × 10 9 /l.  Wznowić leczenie produktem leczniczym Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Pepaxti i monitorować liczbę neutrofili raz w tygodniu aż do uzyskania liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 1 × 10 9 /l.  Wznowić leczenie produktem leczniczym Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.  Należy rozważyć wstrzymanie podawania produktu leczniczego Pepaxti do momentu ustąpienia do co najmniej stopnia 1 lub poziomu wyjściowego.  Należy rozważyć wznowienie stosowania produktu leczniczego Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.  Wstrzymać podawania produktu leczniczego Pepaxti do momentu ustąpienia do co najmniej stopnia 1 lub poziomu wyjściowego.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

 Należy rozważyć wznowienie stosowania produktu leczniczego Pepaxti w dawce o Zalecane jednoczesne stosowanie produktów leczniczych Należy rozważyć zastosowanie jednoczesnego profilaktycznego leczenia lekami przeciwdrobnoustrojowymi, aby zmniejszyć ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Leki przeciwwymiotne należy podawać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pepaxti i w jego trakcie, według uznania lekarza i zgodnie z lokalną praktyką (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Pepaxti u pacjentów z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) powyżej 45 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR wynoszącym 30–45 ml/min/1,73 m 2 zalecana dawka to 30 mg. Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Pepaxti (patrz punkt 5.2). Brak jest wystarczających danych pozwalających na określenie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pepaxti u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Pepaxti jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Pepaxti należy podawać w trwającym 30 minut wlewie przez obwodowy dostęp żylny lub cewnik centralny, jak np. cewnik centralny do wkłuć obwodowych (PICC) lub cewnik tunelizowany. W przypadku podawania obwodowego zaleca się zmianę żył do infuzji. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie i zastosować centralny dostęp żylny.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Przed podaniem produkt leczniczy Pepaxti musi zostać zrekonstytuowany i rozcieńczony przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Wlew rozcieńczonego roztworu należy rozpocząć w ciągu 60 minut od rozpoczęcia wstępnej rekonstytucji lub umieścić produkt w lodówce w ciągu 30 minut od rozpoczęcia wstępnej rekonstytucji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem — patrz punkt 6.6.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Flufenamid melfalanu może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, nie należy go podawać w bezpośredniej infuzji do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2). Małopłytkowość Produkt leczniczy Pepaxti może powodować małopłytkowość. W badaniach klinicznych często zgłaszano małopłytkowość (w tym spadek liczby płytek krwi; patrz punkt 4.8). Z uwagi na to, że małopłytkowość może zwiększać ryzyko poważnych krwawień, należy zalecić pacjentom skontaktowanie się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe krwawienia oraz powstawanie siniaków. Liczbę płytek krwi należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Produktu leczniczego Pepaxti nie należy podawać, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 × 10 9 /l.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wstrzymać leczenie do czasu uzyskania liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 × 10 9 /l (bez niedawnych przetoczeń) i wznowić leczenie z zastosowaniem dawki o jeden poziom niższej. Dawkę i (lub) schemat dawkowania należy dostosować na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia (patrz punkt 4.2). Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia małopłytkowości za pomocą przetoczeń i (lub) innych metod leczenia. Neutropenia Produkt leczniczy Pepaxti może powodować neutropenię. W badaniach klinicznych często zgłaszano neutropenię (w tym spadek liczby neutrofili) (patrz punkt 4.8). Z uwagi na to, że neutropenia może zwiększać ryzyko zakażeń, należy zalecić pacjentom skontaktowanie się z lekarzem w razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażeń. Liczbę neutrofili należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Nie należy podawać produktu leczniczego Pepaxti, jeśli bezwzględna liczba neutrofili wynosi mniej niż 1 × 10 9 /l. Należy wstrzymać leczenie do czasu uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 1 × 10 9 /l i wznowić leczenie z zastosowaniem dawki o jeden poziom niższej. Dawkę i (lub) schemat dawkowania należy dostosować na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (patrz punkt 4.2). Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia pacjentów z neutropenią hematopoetycznymi czynnikami wzrostu i (lub) profilaktyczne stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość W badaniach klinicznych często zgłaszano niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Liczbę erytrocytów należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia niedokrwistości za pomocą przetoczeń i (lub) erytropoetyny. Zakażenia Produkt leczniczy Pepaxti może powodować zakażenia, w tym zakażenia stopnia ≥3, takie jak zapalenie płuc i zakażenie górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów zakażenia. Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia lekami przeciwdrobnoustrojowymi. Zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego W trakcie stosowania produktu leczniczego Pepaxti bardzo często występują nudności i biegunka, a wymioty — często (patrz punkt 4.8). Przed podaniem flufenamidu melfalanu we wlewie i w trakcie jego podawania należy rozważyć stosowanie profilaktyki z użyciem leków przeciwwymiotnych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Incydenty zakrzepowo-zatorowe U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Pepaxti w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano występowanie żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów z potwierdzonymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym wcześniejszą zakrzepicą. Decyzję o zastosowaniu środków profilaktycznych należy podjąć po starannej ocenie podstawowych czynników ryzyka u danego pacjenta, w tym występowania małopłytkowości. U pacjentów wysokiego ryzyka można rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową. Mutagenność Melfalan, będący metabolitem flufenamidu melfalanu, ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych melfalanem obserwowano aberracje chromosomowe. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS) U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali produkt leczniczy Pepaxti, występowały AML i MDS (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozważając zastosowanie flufenamidu melfalanu, należy ocenić ryzyko wystąpienia białaczki w świetle potencjalnych korzyści z leczenia. Pacjentów należy uważnie monitorować przed leczeniem i w trakcie leczenia pod kątem wystąpienia AML i MDS. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe (SPM) Stosowanie leków alkilujących jest związane z rozwojem SPM, a przypadki SPM zgłaszano także po zastosowaniu produktu leczniczego Pepaxti — patrz punkt 4.8. Stosowanie melfalanu, będącego metabolitem produktu leczniczego Pepaxti, w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, wiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia litych SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Flufenamid melfalanu nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z lenalidomidem lub talidomidem. Pacjentów należy uważnie monitorować przed leczeniem i w trakcie leczenia pod kątem wystąpienia SPM.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Pepaxti u pacjentów, u których doszło do progresji choroby w ciągu 36 miesięcy od wykonania ASCT (patrz punkt 4.1). Jest to oparte na wynikach badania OP-103 (OCEAN), randomizowanego badania fazy III z udziałem pacjentów z opornym na leczenie szpiczakiem mnogim po 2 do 4 liniach wcześniej stosowanego leczenia i opornych na lenalidomid oraz ostatni cykl leczenia. Analizy post-hoc wykazały, że u pacjentów leczonych flufenamidem melfalanu/deksametazonem, u których doszło do progresji choroby po upływie 36 miesięcy po wykonaniu ASCT, czas przeżycia był krótszy w porównaniu z grupą porównawczą otrzymującą pomalidomid/deksametazon, przy medianie OS wynoszącej odpowiednio 15,7 miesiąca (95 % CI: 11,9, 20,5, N=101) w porównaniu z 28,7 miesiąca (95% CI: 20.2, 34.1; n=101).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez wcześniejszego ASCT lub z progresją po ponad 36 miesiącach od ASCT mediana OS wynosiła 23,6 miesiąca (95% CI: 18,9, 28,0; N=145) stosując flufenamid melfalanu/deksametazonem w porównaniu z 19,8 miesiąca (95 % CI: 12,6; 26,5; N=148) w grupie otrzymującej pomalidomid/deksametazon. Kondycjonowanie mieloablacyjne Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pepaxti u ludzi w dawkach niezbędnych do mieloablacji. Produktu leczniczego Pepaxti nie należy stosować w ramach kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek macierzystych. Zaburzenia czynności nerek Ponieważ u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, należy ich ściśle monitorować. Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepionki żywe atenuowane W przypadku metabolitu (melfalanu) u pacjentów otrzymujących szczepionki żywe atenuowane opisywano ryzyko wystąpienia ciężkiej choroby, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest wyższe u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową. Należy stosować szczepionkę inaktywowaną lub opartą na mRNA, jeśli takowe są dostępne.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji flufenamidu melfalanu. Na podstawie dostępnych danych z badań in vitro i danych klinicznych w przypadku flufenamidu melfalanu stwierdzono niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący flufenamid melfalanu powinni stosować skuteczną i niezawodną antykoncepcję do upływu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania flufenamidu melfalanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące melfalanu, będącego metabolitem flufenamidu melfalanu, wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ze względu na właściwości genotoksyczne oraz podobieństwo strukturalne flufenamidu melfalanu do znanych teratogenów możliwe jest wywoływanie przez flufenamid melfalanu wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Nie należy stosować flufenamidu melfalanu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania flufenamidu melfalanu.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flufenamid melfalanu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości genotoksyczne flufenamid melfalanu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Oczekuje się, że — podobnie jak inne leki o właściwościach alkilujących — flufenamid melfalanu będzie hamować czynność jajników u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, co spowoduje brak miesiączki u dużej liczby pacjentek. W badaniach na zwierzętach wykazano, że flufenamid melfalanu może mieć niekorzystny wpływ na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest, że flufenamid melfalanu może powodować przejściowe lub stałe zaburzenie płodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się krioprezerwację nasienia.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Pepaxti wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na taką zdolność mogą wpływać niektóre działania niepożądane flufenamidu melfalanu, takie jak zawroty głowy i nudności.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Pepaxti w skojarzeniu z deksametazonem oceniano u 491 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 147 pacjentów z chorobą oporną na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: małopłytkowość (83%), neutropenia (72%), niedokrwistość (66%), nudności (21%), biegunka (19%) i gorączka (19%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: zapalenie płuc (11%), małopłytkowość (5%) oraz zakażenie dróg oddechowych (4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 podsumowano działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pepaxti. Dane odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy Pepaxti u 13 pacjentów w monoterapii i u 478 pacjentów w skojarzeniu z deksametazonem. Działania niepożądane opisano zgodnie z terminologią MedDRA.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 do <1/000); bardzo rzadko (<1/000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według nasilenia w porządku malejącym. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym Pepaxti w badaniach klinicznych

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działania niepożądane	Częstość ogółem	Częstość występowaniastopnia 3/4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	wstrząs septyczny	niezbyt często	niezbyt często
posocznica1	często	często
zapalenie płuc2	bardzo często	często
Zakażenie dróg oddechowych3	bardzo często	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)	zespoły mielodysplastyczne (MDS)	niezbyt często	niezbyt często
ostra białaczka szpikowa(AML)	niezbyt często	niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna	często	często
małopłytkowość4	bardzo często	bardzo często
neutropenia5	bardzo często	bardzo często
niedokrwistość	bardzo często	bardzo często
leukopenia	często	często
limfopenia	często	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	obniżone łaknienie	często	niezbyt często
hipokaliemia	często	często
hiperurykemia	często	niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	często	niezbyt często
zawroty głowy	często	niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	zakrzepica żył głębokich	często	niezbyt często
krwiak	często	–
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	zatorowość płucna	niezbyt często	niezbyt często
duszności	bardzo często	niezbyt często
duszność wysiłkowa	często	–
kaszel	bardzo często	niezbyt często
krwawienie z nosa	często	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często	często
nudności	bardzo często	niezbyt często
wymioty	często	niezbyt często

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działania niepożądane	Częstość ogółem	Częstość występowaniastopnia 3/4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	bardzo często	często
zmęczenie	bardzo często	często
astenia	bardzo często	często

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

1 Posocznica obejmuje zdarzenia: posocznica, posocznica wywołana przez Escherichia, posocznica bakteryjna i posocznica moczowa. 2. Zapalenie płuc obejmuje zdarzenia: zapalenie płuc, zapalenie płuc wywoływane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, grypowe zapalenie płuc i wirusowe zapalenie płuc. 3. Zakażenia dróg oddechowych obejmują zdarzenia: zakażenie dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, wirusowe zapalenie oskrzeli i zakażenie dolnych dróg oddechowych. 4. Małopłytkowość obejmuje zdarzenia: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi. 5. Neutropenia obejmuje zdarzenia: neutropenia i spadek liczby neutrofili. Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość Małopłytkowość zgłaszano u 83% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, a małopłytkowość stopnia 3/4 — u 74% pacjentów.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

U 33% pacjentów małopłytkowość stopnia 3/4 występowała podczas pierwszego cyklu leczenia. Mediana czasu do pojawienia się małopłytkowości stopnia 3 lub 4 wynosiła 43 dni od pierwszej dawki. Małopłytkowość stopnia 3/4 w odpowiednio 41%, 23% i 12% przypadków prowadziła do opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerwania podawania produktu leczniczego Pepaxti. Krwawienie Krwawienia o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono u 21% pacjentów. Krwawienie stopnia 3 zgłoszono u 2%, a krwawienie stopnia 4 — u <1% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienie z nosa, które występowało u 6% pacjentów, i nieokreślone krwiaki, które wystąpiły u 2% pacjentów. U 14% pacjentów zgłoszono krwawienie rozpoczynające się w cyklu odpowiadającym wystąpieniu małopłytkowości stopnia 3/4. Neutropenia Neutropenię zgłaszano u 72% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, a neutropenię stopnia 3/4 — u 66% pacjentów.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

U 38% pacjentów neutropenia stopnia 3/4 występowała podczas pierwszego cyklu leczenia. Mediana czasu do pojawienia się neutropenii stopnia 3 lub 4 wynosiła 22 dni od pierwszej dawki. Neutropenia stopnia 3/4 w odpowiednio 26%, 9% i 4% przypadków prowadziła do opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerwania podawania produktu leczniczego Pepaxti. U 21% pacjentów zgłoszono zakażenie rozpoczynające się w cyklu odpowiadającym wystąpieniu neutropenii stopnia 3/4. Istotne klinicznie zakażenia (stopnia 3 lub wyższego) zgłaszano u 8% pacjentów, u których jednocześnie występowała neutropenia stopnia 3/4. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 4% pacjentów. Zakażenia U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez flufenamid melfalanu mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być zastosowanie profilaktyki, jak np.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

podawanie leków przeciwdrobnoustrojowych (patrz punkt 4.2). Zakażenia dowolnego typu wystąpiły u 52% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Pepaxti. Najczęstszymi rodzajami zakażeń były: zapalenie płuc i inne zakażenia dróg oddechowych. Niedokrwistość Niedokrwistość zgłaszano u 66% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, niedokrwistość stopnia 3 — u 41% pacjentów, a stopnia 4 — u 1% pacjentów. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe Stosowanie leków alkilujących wiązano z powstawaniem MDS, AML i innych drugich pierwotnych nowotworów złośliwych. Rozwój MDS i AML u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pepaxti w badaniach klinicznych był niezbyt częsty. Zgłaszano również niewielką liczbę innych drugich pierwotnych nowotworów złośliwych, z których najczęstsze to rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania mogą wystąpić zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty, oraz zdarzenia hematologiczne z powodu supresji szpiku kostnego. Pacjenta należy monitorować pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, w tym przez wykonywane raz w tygodniu przez co najmniej 4 tygodnie badanie morfologii krwi obwodowej, a w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. przetoczenie krwi, leki przeciwdrobnoustrojowe lub hematopoetyczne czynniki wzrostu. Nie jest znana swoista odtrutka na flufenamid melfalanu.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA10 Mechanizm działania Flufenamid melfalanu jest lekiem alkilującym sprzężonym z peptydem. Lek składa się z dipeptydu i grupy alkilującej należącej do analogów iperytu azotowego. Lipofilowy koniugat peptydowy w postaci nienaruszonej ulega szybkiej dystrybucji na drodze biernego transportu komórkowego, gdzie wiąże się z esterazami i peptydazami, które katalizują jego rozkład z utworzeniem metabolitu — melfalanu. Podobnie jak w przypadku innych leków będących pochodnymi iperytu azotowego, w działaniu przeciwnowotworowym flufenamidu melfalanu uczestniczy sieciowanie DNA. W badaniach komórkowych flufenamid melfalanu hamował proliferację i wywołał apoptozę komórek nowotworowych układu krwiotwórczego. W przypadku komórek szpiczaka mnogiego z zaburzoną funkcją p53 lub jej brakiem wykazano utrzymanie działania cytotoksycznego.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku opornych i nieopornych linii komórkowych szpiczaka mnogiego flufenamid melfalanu wykazał synergiczną cytotoksyczność z deksametazonem. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W zatwierdzonej dawce flufenamid melfalanu nie wpływa w istotnym klinicznie stopniu na parametry zapisu EKG: odstęp PR, odstęp QRS lub odstęp QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flufenamidu melfalanu w skojarzeniu z deksametazonem oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego HORIZON w pojedynczej grupie 157 pacjentów z nawrotowym, opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (RRMM). Flufenamid melfalanu 40 mg w dniu 1 i deksametazon 40 mg (20 mg u pacjentów ≥75. roku życia) w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu otrzymało łącznie 157 pacjentów. Leczenie pacjentów kontynuowano do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 110 pacjentów występował szpiczak mnogi oporny na leczenie co najmniej jednym inhibitorem proteasomów, co najmniej jednym lekiem immunomodulującym i przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD38, tj. szpiczak oporny na leczenie lekami z trzech klas (TCR) — pacjenci ci wcześniej otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. Z badania wyłączono pacjentów z pierwotnym szpiczakiem opornym na leczenie. Mediana czasu trwania leczenia flufenamidem melfalanu w populacji pacjentów TCR (n=110) wynosiła 3,0 miesiąca (zakres: 1,0–28,0 miesięcy). Spośród 110 pacjentów TCR >3. linii pacjentów w badaniu Horizon u 52 pacjentów nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT, a u 58 pacjentów doszło do progresji choroby w ciągu 36 miesięcy od ASCT. Charakterystykę choroby i wyniki skuteczności u pacjentów TCR, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT, zebrano w tabelach 4 i 5.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym kryterium oceny skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany przez badaczy według kryteriów IMWG. Tabela 4. Charakterystyka choroby u pacjentów w badaniu HORIZON ze szpiczakiem opornym na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie HORIZON, (n=52)
Mediana lat od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia w ramach badania (zakres)	7,4 (0,7 – 24,6)
Wcześniejsze schematy leczenia, mediana (zakres)	5 (3 – 10)
Wiek, mediana (zakres) Pacjenci w wieku <65 lat, n (%)Pacjenci w wieku 65–74 lat, n (%) Pacjenci w wieku ≥75 lat, n (%)	70 (42 – 86)18 (35%)18 (35%)16 (31%)
Udokumentowana lekooporność, n (%) LenalidomidPomalidomid Bortezomib KarfilzomibDaratumumab	47 (90%)49 (94%)37 (71%)26 (50%)49 (94%)
Oporność na leczenie lekami alkilującymi Ekspozycja na melfalanOporność na leczenie melfalanem	32 (62%)30 (58%)11 (21%)
Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych, n (%)	19 (37%)
ECOG w punkcie wyjściowym, n (%) 0/12/3	9 (17%)/34 (65%)8 (15%)/1 (2%)
Stadium wg ISS w punkcie wyjściowym, n (%) III IIIBrak danych / Dane nieznane	15 (29%)15 (29%)19 (37%)3 (6%)
Wyniki cytogenetyczne wskazujące na wysokie ryzykoa, n (%)	21 (40%)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie HORIZON, (n=52)
Choroba pozaszpikowa (EMD), n (%)	22 (42%)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a del(17p), t(4;14), t(14;16), nabycie (1q) oraz t(14;20) Tabela 5. Skuteczność u pacjentów w badaniu HORIZON ze szpiczakiem opornym na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie HORIZON, n=52
Odpowiedź	Oceniana przez badacza
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR)a, 95% CI (%)	28,8% (17,1%, 43,1%)
Rygorystyczna remisja całkowita (sCR)	0
Odpowiedź całkowita (CR)	0
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	5 (9,6%)
Odpowiedź częściowa (PR)	10 (19,2%)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Mediana, 95% CI (miesiące)	7,6 (3,0-12,3)
Czas do uzyskania odpowiedzi, mediana przedziału (miesiące)	2,3 (1,0-10,5)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obejmuje sCR + CR + VGPR + PR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pepaxti we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg maksymalne stężenie flufenamidu melfalanu w osoczu, wynoszące średnio 159 ng/ml (CV% 39), osiągano w trakcie 30-minutowego wlewu. Maksymalne stężenie aktywnego metabolitu — melfalanu — w osoczu osiągano po 4–15 minutach od zakończenia wlewu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg. Po podaniu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg średnie (CV%) C max wynosiło 432 ng/ml (30%), a AUC 0-INF wynosiło 873 ng/ml·godz. (28%) dla metabolitu — melfalanu — po podaniu pojedynczej dawki. Średnia (CV%) C max wynosiła 419 ng/ml (33%), a AUC 0-INF wynosiła 815 ng/ml·godz. (29%) dla metabolitu — melfalanu — w stanie stacjonarnym. Porównanie parametrów PK metabolitu melfalanu wykazało, że 90% CI dla skorygowanego stosunku średniej geometrycznej dla obwodowej i centralnej infuzji dożylnej mieściło się w zakresie 0,8 i 1,25 dla C max , AUC (0-t) i AUC (0-∞) , co potwierdza biorównoważność dla obwodowej i centralnej infuzji dożylnej flufenamidu melfalanu.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC w przypadku flufenamidu melfalanu i jego metabolitu — melfalanu — wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek 25–130 mg. Dystrybucja W warunkach in vivo zanikanie flufenamidu melfalanu w osoczu jest szybkie i przypisuje się je dystrybucji do tkanek obwodowych. Średnia (CV%) objętość dystrybucji wynosiła 35 l (71%) w przypadku flufenamidu melfalanu, a średnia pozorna objętość dystrybucji metabolitu — melfalanu — po podaniu pojedynczej dawki flufenamidu melfalanu wynosiła 76 l (32%). Metabolizm Flufenamid melfalanu jest metabolizowany w tkankach do metabolitów — flufenamidu deetylowanego melfalanu i melfalanu. W osoczu nie występuje wyraźny metabolizm flufenamidu melfalanu do melfalanu. Melfalan jest metabolizowany przede wszystkim przez spontaniczną hydrolizę do monohydroksymelfalanu i dihydroksymelfalanu.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg średni (CV%) okres półtrwania flufenamidu melfalanu w fazie eliminacji wynosi 2,1 minuty (34%). Średni (CV%) okres półtrwania metabolitu — melfalanu — w fazie eliminacji wynosi 70 minut (21%). Średni (CV%) klirens flufenamidu melfalanu i metabolitu — melfalanu — wynosi odpowiednio 692 l/godz. (49%) i 23 l/godz. (23%), przy zalecanej dawce 40 mg produktu leczniczego Pepaxti. Szacuje się, że wydalanie flufenamidu melfalanu w postaci niezmienionej przez nerki i wątrobę jest nieistotne, ponieważ całkowity klirens flufenamidu melfalanu w osoczu znacznie przekracza wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) nerek i natężenie przepływu krwi w wątrobie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Na podstawie analizy PK populacyjnej nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce metabolitu — melfalanu — ze względu na wiek lub płeć.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Metabolit flufenamidu melfalanu — melfalan — jest częściowo usuwany przez nerki. U pacjentów leczonych flufenamidem melfalanu w badaniu OP-103 58 czynność nerek była prawidłowa, u 103 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 117 pacjentów — umiarkowane zaburzenia czynności nerek. Na podstawie analizy PK populacyjnej wartość AUC melfalanu była średnio o 6% wyższa w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek, o 18% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek z eGFR 45–60 ml/min/1,73 m 2 , i o 32% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, z eGFR 30–45 ml/min/1,73 m 2 , w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z niższym eGFR obserwowano większy wpływ produktu leczniczego Pepaxti na liczbę płytek krwi. U pacjentów z eGFR wynoszącym 30-45 ml/min/1,73 m 2 zalecana dawka produktu leczniczego Pepaxti to 30 mg.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AST > GGN lub bilirubina całkowita 1–1,5 × GGN i dowolne stężenie AST) nie obserwowano różnic w farmakokinetyce metabolitu — melfalanu. Wpływ umiarkowanych albo ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 × GGN i dowolne stężenie AST) na farmakokinetykę nie jest znany. Masa ciała Większą ekspozycję na metabolit — melfalan — obserwowano u pacjentów o niższej masie ciała. Przy masie ciała wynoszącej 60 kg wartość C max była średnio o 36% wyższa, a wartość AUC — średnio o 31% wyższa w porównaniu z pacjentami o masie ciała wynoszącej 95 kg. U pacjentów o niższej masie ciała obserwowano większą częstość występowania małopłytkowości i neutropenii.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów o masie ciała do 60 kg zalecana dawka produktu leczniczego Pepaxti to 30 mg.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutagenność Produkt leczniczy Pepaxti jest genotoksyczny. W mechanistycznych badaniach in vitro wykazano, że flufenamid melfalanu powodował nieodwracalne uszkodzenie DNA. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ani mutagenności flufenamidu melfalanu. Toksyczność reprodukcyjna W badaniach toksyczności dawki powtarzanej flufenamid melfalanu podawano szczurom dożylnie w dawce 20, 40 albo 55 mg/m 2 , a psom — w dawce 0,45 albo 0,90 mg/kg (9 lub 18 mg/m 2 ) co 21 dni jako 2 albo 3 dawki. Zaobserwowano zmniejszenie masy jąder i zmniejszenie liczby komórek płciowych u obu gatunków, a u psów zaobserwowano oligospermię z powodu zaburzeń najądrzy. Działania niepożądane na męskie narządy rozrodcze obserwowano u psów przy ekspozycji poniżej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 40 mg. Nie oceniano odwracalności działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej flufenamidu melfalanu.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Metabolit flufenamidu melfalanu — melfalan — wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej ekspozycja na melfalan powodowała wystąpienie działań toksycznych u matki i indukowała powstawanie wad wrodzonych. W badaniu na myszach zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Rozcieńczony roztwór Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, przed podaniem można go przechowywać w lodówce (2–8°C) przez maksymalnie 6 godzin. Nie zamrażać. W przypadku przechowywania w lodówce należy na maksymalnie 30 minut przed podaniem pozostawić rozcieńczony roztwór do osiągnięcia temperatury pokojowej (20–25°C). Rozcieńczony roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze pokojowej przez maksymalnie 1,5 godziny (w tym przez czas wlewu). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I o pojemności 50 ml, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem, z plastikowym zdejmowanym wieczkiem, zawierająca 20 mg proszku. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Pepaxti powinien zostać przygotowany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego z zastosowaniem techniki aseptycznej w celu zapewnienia jałowości przygotowanego roztworu. Dodatkowe rozpuszczalniki wymagane do przygotowania 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań / do infuzji (temperatura pokojowa). Worek o pojemności 250 ml z zimnym (2–8°C) roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (schładzać w lodówce przez co najmniej 4 godziny). Tabela 6. Objętości rozcieńczenia na dawkę produktu leczniczego Pepaxti

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Opis objętości	Dawka produktu leczniczego Pepaxti
40 mg(2 fiolki)	30 mg(1,5 fiolki)	20 mg(1 fiolka)	15 mg(0,75 fiolki)
Objętość rekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Pepaxti potrzebna do otrzymania produktu końcowego	80 ml	60 ml	40 ml	30 ml
Końcowa całkowita objętość w worku infuzyjnym po rozcieńczeniu	250 ml	230 ml	210 ml	200 ml
Stężenie produktu leczniczego Pepaxti po rozcieńczeniu	0,16 mg/ml	0,13 mg/ml	0,10 mg/ml	0,08 mg/ml

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Kroki przygotowania

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej40 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej30 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej20 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej15 mg
W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Przed rozpoczęciem przygotowywania produktu leczniczego należy zapoznać się z pełną instrukcją. Kroki od 3 do 5 należy wykonać w ciągu 30 minut.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Kroki rekonstytucji i rozcieńczania

Krok 1.Zgodnie z tabelą 6 „Objętości rozcieńczenia na dawkę produktu leczniczego Pepaxti” określić liczbę fiolek niezbędnych do przygotowania dawki. Umieścić fiolkę (fiolki) w temperaturze pokojowej na co najmniej 30 minut.

Krok 2.Energicznie potrząsnąć lub worteksować fiolkę (fiolki), aby rozbić kek liofilizowanego proszku i uzyskać luźny proszek.

Kroki od 3 do 5 należy wykonać w ciągu 30 minut.

Krok 3.Upewnić się, że 5% roztwór glukozy do infuzji znajduje się w temperaturze pokojowej (20–25°C). Energicznie potrząsać fiolką (fiolkami) do momentu, aż roztwór stanie się przejrzysty.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Pozostawić fiolkę (fiolki), aby umożliwić usunięcie pęcherzyków powietrza i potwierdzić uzyskanie przejrzystego roztworu.

Krok 4.Pobrać 80 ml schłodzonego (2–8°C) roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań z worka o pojemności 250 ml. Usunąć pobrane 80 ml roztworu.

Krok 5.Usunąć niewykorzystaną część produktu pozostałą w fiolce (fiolkach).Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór. Nie wstrząsać. Sprawdzić, czy roztwór produktu jest przejrzysty i bezbarwny do jasnożółtego. Nie stosować produktu, jeśli obserwuje się odbarwienie roztworu lub występowanie cząstek stałych.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej40 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 30mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej20 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej15 mg
Pobrać 80 ml	Pobrać 60 ml	Pobrać 40 ml	Pobrać 30 ml
zrekonstytuowanego	zrekonstytuowanego	zrekonstytuowanego	zrekonstytuowanego
roztworu z fiolek	roztworu z fiolek	roztworu z fiolki	roztworu z fiolki
produktu leczniczego	produktu leczniczego	produktu leczniczego	produktu leczniczego
Pepaxti i przenieść do	Pepaxti i przenieść do	Pepaxti i przenieść do	Pepaxti i przenieść do
roztworu do	roztworu do	roztworu do	roztworu do
wstrzykiwań	wstrzykiwań	wstrzykiwań	wstrzykiwań
dożylnych (IV)	dożylnych (IV)	dożylnych (IV)	dożylnych (IV)
zawierającego chlorek	zawierającego chlorek	zawierającego chlorek	zawierającego chlorek
sodu 9 mg/ml (0,9%),	sodu 9 mg/ml (0,9%),	sodu 9 mg/ml (0,9%),	sodu 9 mg/ml (0,9%),
aby uzyskać końcowe	aby uzyskać końcowe	aby uzyskać końcowe	aby uzyskać końcowe
stężenie 0,16 mg/ml.	stężenie 0,13 mg/ml.	stężenie 0,10 mg/ml.	stężenie 0,08 mg/ml.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Czas przechowywania Produkt leczniczy Pepaxti ulega rozkładowi w roztworze, zwłaszcza w temperaturze pokojowej, i nie należy przekraczać terminów przechowywania rozcieńczonego roztworu.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Do natychmiastowego podania

Wlew rozcieńczonego roztworu musi się rozpocząć w ciągu 60 minut od rozpoczęcia rekonstytucji (krok 3).

Do opóźnionego podania

Jeżeli rozcieńczony roztwór nie zostanie użyty do natychmiastowego podania, należy go umieścić w lodówce (2–8°C) w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rekonstytucji (etap 3) i przechowywać przez maksymalnie 6 godzin.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Podanie Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy poddać oględzinom pod kątem cząstek stałych i odbarwienia. Nie stosować produktu, jeśli jest wyraźnie mętny, z widocznymi cząstkami, odbarwiony lub zawiera ciała obce.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Kroki podawania

Krok 6.Produkt leczniczy Pepaxti podać w 30-minutowym wlewie dożylnym przez obwodowy dostęp żylny lub cewnik centralny, jak np. PICC lub cewnik tunelizowany. Jeśli worek infuzyjny był przechowywany w lodówce, należy pozostawić go do uzyskania temperatury pokojowej (20–25°C). Rozpocząć wlew w ciągu 30 minut od wyjęcia rozcieńczonego roztworu z lodówki.

Krok 7.Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Pepaxti należy przepłukać cewnik roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Produkt leczniczy Pepaxti jest cytotoksycznym produktem leczniczym przeznaczonym do jednorazowego użycia. Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania analogów iperytu azotowego oraz aktualnych zaleceń dotyczących leków cytotoksycznych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.