Peginterferon beta-1a to nowoczesna substancja stosowana u dorosłych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Dzięki swojemu działaniu pomaga zmniejszyć częstość rzutów choroby oraz spowalnia jej postęp. Dostępny w wygodnych formach do samodzielnego podania, pozwala na rzadsze wstrzyknięcia, co ułatwia codzienne funkcjonowanie pacjentów.

Jak działa peginterferon beta-1a?

Peginterferon beta-1a należy do grupy leków immunomodulujących. Stosowany jest w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, gdzie jego głównym zadaniem jest zmniejszenie aktywności choroby i opóźnienie postępu niepełnosprawności12.

Dostępne postacie i dawki peginterferonu beta-1a

  • Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce do podawania podskórnego: 63 mikrogramy, 94 mikrogramy, 125 mikrogramów34.
  • Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce do podawania domięśniowego: 125 mikrogramów56.
  • Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym do podawania podskórnego: 63 mikrogramy, 94 mikrogramy, 125 mikrogramów78.

Substancja nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi34.

Wskazania do stosowania

  • Leczenie dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego12.

Dawkowanie peginterferonu beta-1a

Najczęściej stosowana dawka to 125 mikrogramów co dwa tygodnie, podawana podskórnie lub domięśniowo. Na początku leczenia dawka jest stopniowo zwiększana: pierwsza dawka wynosi 63 mikrogramy, druga 94 mikrogramy, a trzecia już pełną dawkę 125 mikrogramów910.

Przeciwwskazania do stosowania

  • Nadwrażliwość na peginterferon beta-1a, interferon beta lub inne składniki produktu1112.
  • Obecność ciężkich zaburzeń depresyjnych lub myśli samobójczych1112.

Profil bezpieczeństwa

Peginterferon beta-1a nie jest zalecany dla kobiet w ciąży, a także w okresie karmienia piersią, ze względu na brak wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo1314. Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy zmęczenie1516. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia, ponieważ może to zwiększać ryzyko działań niepożądanych dotyczących wątroby1314. U osób starszych oraz z niewydolnością nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby należy zachować szczególną ostrożność17131814.

Przedawkowanie peginterferonu beta-1a

W przypadku przyjęcia zbyt dużej ilości peginterferonu beta-1a mogą pojawić się nasilone działania niepożądane. W takiej sytuacji zalecana jest obserwacja w szpitalu i leczenie objawowe1920.

Interakcje z innymi lekami

Peginterferon beta-1a może wchodzić w interakcje z lekami, które są rozkładane w wątrobie przez enzymy cytochromu P450, zwłaszcza z niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi i przeciwdepresyjnymi. Nie przeprowadzano szczegółowych badań dotyczących interakcji, dlatego należy zachować ostrożność podczas łączenia tych leków2122.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. zaczerwienienie, ból, świąd, obrzęk)
  • Objawy grypopodobne (gorączka, dreszcze, bóle mięśni i stawów)
  • Bóle głowy
  • Zmęczenie i osłabienie
  • Nudności

Działania te zazwyczaj mają łagodny lub umiarkowany charakter1516.

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania peginterferonu beta-1a nie jest w pełni poznany. Substancja wiąże się z receptorami na powierzchni komórek, co uruchamia reakcje obronne organizmu i pomaga ograniczyć procesy zapalne w układzie nerwowym2324.

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się stosowania peginterferonu beta-1a u kobiet w ciąży z powodu braku wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo dla dziecka1314.

Stosowanie u dzieci

Peginterferon beta-1a nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ponieważ nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności tej substancji w tej grupie wiekowej2526.

Stosowanie u kierowców

Podczas leczenia peginterferonem beta-1a mogą wystąpić objawy, takie jak zawroty głowy czy zmęczenie, które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn1516.

Peginterferon beta-1a – porównanie substancji czynnych

Peginterferon beta-1a, glatiramer i fingolimod to leki stosowane w stwardnieniu rozsianym, różniące się mechanizmem działania, wskazaniami i bezpieczeństwem u szczególnych grup pacjentów. Peginterfero…

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Plegridy 63 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Plegridy 94 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Plegridy 63 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. Plegridy 94 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Plegridy 63 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (do podawania podskórnego) Każda ampułko-strzykawka zawiera 63 mikrogramy peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Plegridy 94 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (do podawania podskórnego) Każda ampułko-strzykawka zawiera 94 mikrogramy peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (do podawania podskórnego) Każda ampułko-strzykawka zawiera 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (do podawania domięśniowego) Każda ampułko-strzykawka zawiera 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Plegridy 63 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym (do podawania podskórnego) Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 63 mikrogramy peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Plegridy 94 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym (do podawania podskórnego) Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 94 mikrogramy peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym (do podawania podskórnego) Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Moc dawki wskazuje na ilość interferonu beta-1a w cząsteczce peginterferonu beta-1a bez uwzględnienia dołączonej grupy PEG.*Substancja czynna, peginterferon beta-1a, jest interferonem beta-1a, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego, kowalencyjnie sprzężonym z metoksypolietylenoglikolem o masie 20 000 daltonów (20 kDa) z użyciem O-2-metylopropionaldehydu, jako łącznika. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z mocą innych białek pegylowanych ani niepegylowanych z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowny i bezbarwny roztwór o pH 4,5-5,1.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Plegridy jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza, mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Produkt Plegridy można podawać podskórnie za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego lub ampułko-strzykawki albo domięśniowo przy użyciu ampułko-strzykawki. Wykazano, że podawany podskórnie peginterferon beta-1a jest bardziej skuteczny niż placebo. Bezpośrednie dane porównawcze dla peginterferon beta-1a wobec niepegylowanego interferonu beta lub dane dotyczące skuteczności peginterferon beta-1a stosowanego po wcześniejszym leczeniu niepegylowanym interferonem beta nie są dostępne. Należy to wziąć pod uwagę, dokonując w trakcie leczenia zmiany stosowanego interferonu (zamiana między pegylowanymi i niepegylowanymi interferonami) (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka produktu Plegridy wynosi 125 mikrogramów we wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym, co 2 tygodnie (14 dni).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    Rozpoczęcie leczenia Zwykle zaleca się rozpoczęcie leczenia podskórnego lub domięśniowego od 63 mikrogramów w pierwszej dawce (dzień 0), zwiększenie dawki do 94 mikrogramów w drugiej dawce (dzień 14.) i osiągnięcie pełnej dawki 125 mikrogramów w trzeciej dawce (dzień 28.). Pełną dawkę (125 mikrogramów) podaje się następnie co 2 tygodnie (14 dni) (patrz Tabela 1a w przypadku podawania podskórnego lub Tabela 1b w przypadku podawania domięśniowego). Droga podskórna
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    DawkaCzas podaniadawki*Ilość (w mikrogramach)Kolor etykiety na ampułko-strzykawce
    Dawka 1.Dzień 063pomarańczowy
    Dawka 2.Dzień 14.94niebieski
    Dawka 3.Dzień 28.125 (pełna dawka)szary
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    Dostępny jest zestaw do rozpoczynania leczenia, zawierający 2 pierwsze dawki (63 i 94 mikrogramy). Tabela 1: Dostosowywanie dawki podczas rozpoczynania leczenia w przypadku drogi podskórnej *Co 2 tygodnie (14 dni) Droga domięśniowa Zestaw do podania dawki zawiera pełną dawkę 125 mikrogramów w jednej ampułko-strzykawce. Zaciski do dostosowywania dawki produktu Plegridy są przeznaczone do stosowania z ampułko- strzykawkami i służą do ograniczania podawanej dawki do 63 mikrogramów (pierwsza dawka wynosząca 1/2 pełnej dawki, żółty zacisk) oraz 94 mikrogramów (druga dawka wynosząca 3/4 pełnej dawki, fioletowy zacisk) odpowiednio w dniu 0 i w dniu 14. Każdy zacisk do dostosowywania dawki produktu Plegridy należy użyć raz, a następnie wyrzucić wraz z resztą produktu leczniczego. Od dnia 28. leczenia pacjenci powinni stosować pełną dawkę (bez używania zacisku) wynoszącą 125 mikrogramów (podawanie dawki co 14 dni).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    Tabela 1b Dostosowywanie dawki podczas rozpoczynania leczenia w przypadku drogi domięśniowej
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    DawkaCzas podaniadawki*Ilość (w mikrogramach)Zacisk do dostosowywaniadawki
    Dawka 1Dzień 063Żółty
    Dawka 2Dzień 1494Fioletowy
    Dawka 3Dzień 28125 (pełna dawka)Zaciski nie są wymagane
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    *Co 2 tygodnie (14 dni) Dostosowywanie dawki na początku leczenia może złagodzić objawy grypopodobne, jakie mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia interferonami. Profilaktyczne i jednoczesne stosowanie środków przeciwzapalnych, przeciwbólowych i (lub) przeciwgorączkowych może zapobiec występowaniu lub złagodzić objawy grypopodobne, które czasem występują podczas leczenia interferonem (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań dotyczących zmiany drogi podania z podskórnej na domięśniową ani odwrotnie. Ponieważ wykazano biorównoważność tych dwóch dróg podania, nie przewiduje się potrzeby dostosowywania dawki w przypadku zmiany drogi podania z podskórnej na domięśniową lub odwrotnie (patrz punkty 5.1 i 5.2). W razie pominięcia dawki, należy ją podać możliwie jak najszybciej. – Jeżeli do następnej planowanej dawki pozostało co najmniej 7 dni: pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast. Leczenie można następnie kontynuować, przyjmując następną dawkę zgodnie z dotychczasowym harmonogramem.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    – Jeżeli do następnej planowanej dawki pozostało mniej niż 7 dni: należy rozpocząć nowy dwutygodniowy schemat dawkowania, z początkiem w dniu przyjęcia pominiętej dawki. Nie należy podawać pacjentowi dwóch dawek peginterferonu beta-1a w odstępie krótszym niż 7 dni. Populacje specjalne Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo i skuteczność peginterferonu beta-1a u pacjentów powyżej 65. roku życia nie są wystarczająco zbadane ze względu na ograniczoną liczbę takich pacjentów włączonych do badań klinicznych. Zaburzenia czynności nerek Jak wynika z danych pochodzących z badań z udziałem pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek oraz w końcowym stadium niewydolności nerek, dostosowywanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania peginterferonu beta-1a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności peginterferonu beta-1a w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Zaleca się, aby wykwalifikowany personel medyczny przeszkolił pacjenta w zakresie prawidłowej techniki samodzielnego wykonywania wstrzyknięć podskórnych przy użyciu ampułko-strzykawki/wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego lub wstrzyknięć domięśniowych przy użyciu ampułko-strzykawek, odpowiednio do drogi podawania. Pacjentów należy poinformować, aby zmieniali miejsce wstrzyknięć podskórnych lub domięśniowych co dwa tygodnie. Wstrzyknięcia podskórne zwykle wykonuje się w brzuch, ramię lub udo. Wstrzyknięcia domięśniowe zwykle wykonuje się w udo. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony/ampułko-strzykawka z produktem Plegridy do podawania podskórnego ma dołączoną igłę.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    Ampułko-strzykawka z produktem Plegridy do stosowania domięśniowego jest dostarczana w postaci ampułko-strzykawki z oddzielną igłą do podawania domięśniowego. Ampułko-strzykawki do podawania domięśniowego i podskórnego oraz wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione do podawania podskórnego przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku i po użyciu należy je wyrzucić. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Po wyjęciu z lodówki, należy pozwolić, aby produkt Plegridy przed podaniem ogrzał się do temperatury pokojowej (do 25°C) przez około 30 minut. Nie należy stosować zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda, w celu ogrzania produktu leczniczego. Nie należy używać ampułko-strzykawki z produktem Plegridy, jeżeli płyn jest zabarwiony, mętny lub jeżeli widoczne są pływające cząstki. Płyn w ampułko-strzykawce musi być klarowny i bezbarwny.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dawkowanie
    Nie należy używać wstrzykiwacza z produktem Plegridy, jeżeli w okienku stanu wstrzyknięcia nie są widoczne zielone paski. Wstrzykiwacza z produktem Plegridy nie należy używać, jeżeli płyn jest zabarwiony, mętny lub jeżeli widoczne są pływające cząstki. Płyn widoczny w okienku musi być klarowny i bezbarwny.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta, lub peginterferon albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; – Aktualne ciężkie zaburzenia depresyjne i (lub) myśli samobójcze (patrz punkty 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Uszkodzenie wątroby Podczas leczenia produktami leczniczymi zawierającymi interferon beta zgłaszano zwiększenie stężenia transaminaz wątrobowych, zapalenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i rzadkie przypadki ciężkiej niewydolności wątroby. Podczas leczenia peginterferonem beta-1a występowało zwiększone stężenie enzymów wątrobowych. Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Depresja Peginterferon beta-1a należy podawać ostrożnie pacjentom z występującymi w przeszłości zaburzeniami depresyjnymi (patrz punkt 4.3). W populacji chorych ze stwardnieniem rozsianym oraz podczas stosowania interferonu depresja występuje ze zwiększoną częstością.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi prowadzącemu każdego objawu depresji i (lub) myśli samobójczych. Pacjentów wykazujących objawy depresji należy ściśle monitorować podczas terapii i odpowiednio leczyć. Należy rozważyć przerwanie leczenia peginterferonem beta-1a (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, włączając anafilaksję, jako rzadkie powikłania leczenia interferonem beta, w tym peginterferonem beta-1a. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe anafilaksji lub ciężkiej nadwrażliwości, należy przerwać leczenie peginterferonem beta-1a i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia peginterferonem beta-1a (patrz punkt 4.8). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podczas podskórnego stosowania interferonu beta zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym martwicę w miejscu wstrzyknięcia.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji w miejscu wstrzyknięcia, pacjentów należy przeszkolić w aseptycznym wykonywaniu wstrzyknięć. Należy okresowo sprawdzać, w jaki sposób pacjent podaje sobie lek, zwłaszcza jeśli wystąpią reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Należy poinformować pacjenta, aby skontaktował się z lekarzem, jeśli dojdzie do jakiegokolwiek uszkodzenia skóry, któremu może towarzyszyć obrzęk lub sączenie się płynu z miejsca wstrzyknięcia. U jednego pacjenta leczonego peginterferonem beta-1a w ramach badań klinicznych wystąpiła martwica w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu peginterferonu-beta-1a. Decyzja o tym, czy przerwać leczenie po wystąpieniu martwicy w jednym miejscu, zależy od rozległości zmian (patrz punkt 4.8). Zmniejszenie liczby komórek w krwi obwodowej U pacjentów przyjmujących interferon beta zgłaszano zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów komórek krwi obwodowej, w tym, w rzadkich wypadkach, pancytopenię oraz ciężką trombocytopenię.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a obserwowano cytopenię, w tym, w rzadkich wypadkach, ciężką neutropenię i trombocytopenię. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zmniejszenia liczby komórek krwi obwodowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zespół nerczycowy (efekt klasy) Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (collapsing FSGS), zmianę minimalną (MCD), błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (MPGN) i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach terapii i mogą one występować po kilku latach leczenia interferonem beta.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się okresowe monitorowanie pod kątem wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takich jak obrzęk, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczycowego. Rozważyć także należy przerwanie podawania peginterferonu beta-1a. Ciężka niewydolność nerek Należy zachować ostrożność podając peginterferon beta-1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. Thrombotic microangiopathy TMA ) (efekt klasy) Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), występujące pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub hemolitycznego zespołu mocznicowego (HUS). Zdarzenia zgłaszano w różnych okresach leczenia i mogą one występować po kilku tygodniach, a nawet po kilku latach od rozpoczęcia leczenia interferonem beta.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Wczesne objawy kliniczne obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. splątanie, niedowład) i zaburzenie czynności nerek. Do wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA należą: zmniejszona liczba płytek, podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy z powodu hemolizy oraz obecność schistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH w surowicy, rozmazu krwi i czynności nerek. W przypadku rozpoznania TMA, konieczne jest bezzwłoczne zastosowanie leczenia (rozważyć wymianę osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie peginterferonu beta-1a. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Z leczeniem interferonami związane są nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Z tego względu oprócz rutynowych badań wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, zaleca się również wykonanie pełnej morfologii krwi obwodowej, w tym oceny układu białokrwinkowego i liczby płytek oraz badań biochemicznych krwi, w tym badań czynności wątroby (np. aminotransferazy asparaginianowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALT)), przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu po rozpoczęciu terapii peginterferonem beta-1a, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, okresowe powtarzanie tych badań. Pacjenci z zahamowaniem czynności szpiku mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania morfologii krwi, w tym układu białokrwinkowego i liczby płytek. Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta obserwowano niedoczynność i nadczynność tarczycy. Zaleca się regularne badanie czynności tarczycy u pacjentów z zaburzeniami tarczycy w wywiadzie lub wedle wskazań klinicznych.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Napady drgawkowe Peginterferon beta-1a należy podawać ostrożnie pacjentom z napadami drgawkowymi w wywiadzie, pacjentom, którzy stosują produkty przeciwpadaczkowe, zwłaszcza gdy nie zapewniają one wystarczającej kontroli padaczki (patrz punkt 4.8). Choroba serca U pacjentów przyjmujących interferon beta obserwowano pogorszenie choroby serca. Częstość zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego była podobna w grupie otrzymującej peginterferon beta-1a (125 mikrogramów co 2 tygodnie) i w grupie otrzymującej placebo (7% w obu grupach). Nie zgłaszano ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących produkt peginterferon beta-1a w badaniu ADVANCE. Pacjentów z występującymi wcześniej poważnymi chorobami serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa lub niemiarowość, należy jednak monitorować pod kątem pogorszenia się choroby serca, zwłaszcza na początku leczenia. Immunogenność Organizm pacjenta może wytworzyć przeciwciała przeciw peginterferonowi beta-1a.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Z danych pochodzących od pacjentów leczonych podawanym podskórnie peginterferonem beta-1a przez okres do 2 lat wynika, że u mniej niż 1% (5/715) tych chorych powstały neutralizujące przeciwciała skierowane przeciwko interferonowi beta-1a zawartemu w peginterferonie beta-1a utrzymujące się na stałym poziomie. Przeciwciała neutralizujące mogą zmniejszać skuteczność kliniczną. Wytworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko interferonowi w peginterferonie beta-1a nie miało zauważalnego wpływu na bezpieczeństwo ani skuteczność kliniczną, aczkolwiek analiza była ograniczona ze względu na niską częstość występowania immunogenności. U trzech procent pacjentów (18/681) powstały utrzymujące się przeciwciała przeciwko pegylowanej składowej peginterferonu beta-1a. W przeprowadzonym badaniu klinicznym wytworzenie przeciwciał przeciwko pegylowanej grupie peginterferonu beta-1a nie miało zauważalnego wpływu na bezpieczeństwo ani skuteczność kliniczną (w tym na roczny wskaźnik rzutów, ogniska uszkodzenia w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI) ani na progresję niepełnosprawności).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia czynności wątroby W wypadku podawania peginterferonu beta-1a pacjentom z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby należy zachować ostrożność i ściśle ich monitorować. Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby i zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania interferonu z innymi produktami leczniczymi uszkadzającymi wątrobę (patrz punkty 4.8 i 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji. Z badań klinicznych wynika, że u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym można stosować peginterferon beta-1a i kortykosteroidy podczas nawrotów. Donoszono, że u ludzi i zwierząt interferony zmniejszają aktywność enzymów wątrobowych zależnych od cytochromu P450. Należy zachować ostrożność, podając peginterferon beta-1a w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, których klirens w dużym stopniu zależy od wątrobowego cytochromu P-450, takimi jak: niektóre grupy leków przeciwpadaczkowych i przeciwdepresyjnych.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane z badań rejestracyjnych oraz zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu obejmujące dużą liczbę (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu wskazują na brak zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na interferon beta przed zapłodnieniem oraz w pierwszym trymestrze ciąży. Niemniej jednak nie można było dokładnie określić czasu trwania ekspozycji w pierwszym trymestrze, ponieważ dane były gromadzone w okresie, gdy stosowanie interferonu beta w czasie ciąży było przeciwwskazane i leczenie prawdopodobnie było przerywane po stwierdzeniu i/lub potwierdzeniu ciąży. Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące ekspozycji w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Wyniki badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia samoistnego poronienia.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Na podstawie aktualnie dostępnych danych nie można odpowiednio ocenić ryzyka wystąpienia samoistnego poronienia u kobiet w ciąży narażonych na interferon beta, ale zebrane dotychczas dane nie wskazują na zwiększone zagrożenie. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, można rozważyć stosowanie peginterferonu beta-1a w okresie ciąży. Karmienie piersią Dostępne ograniczone informacje na temat przenikania interferonu beta-1a/peginterferonu beta-1a do mleka ludzkiego w połączeniu z fizjologiczno-chemiczną charakterystyką interferonu beta sugerują, że stężenia interferonu beta-1a/peginterferonu beta-1a przenikającego do mleka ludzkiego będą minimalne. Nie przewiduje się szkodliwego wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. Peginterferon beta-1a może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu peginterferonu beta-1a na płodność u ludzi. U zwierząt po podaniu bardzo dużych dawek zaobserwowano brak jajeczkowania (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Brak danych na temat wpływu peginterferonu beta-1a na płodność u osobników męskich.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Peginterferon beta-1a nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych (ADR) (występujących częściej niż w przypadku stosowania placebo) po podaniu podskórnie peginterferonu beta-1a125 mikrogramów co 2 tygodnie należały: rumień w miejscu wstrzyknięcia, choroba grypopodobna, gorączka, bóle głowy, bóle mięśni, dreszcze, ból w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, świąd w miejscu wstrzyknięcia i bóle stawów. Najczęstszym zgłaszanym działaniem niepożądanym prowadzącym do odstawienia peginterferonu beta-1a 125 mikrogramów podawanego podskórnie co 2 tygodnie była choroba grypopodobna (<1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w przypadku podskórnej drogi podania W badaniach klinicznych, łącznie 1468 pacjentów otrzymywało podskórnie peginterferon beta-1a przez okres do 278 tygodni, co odpowiadało całkowitemu czasowi ekspozycji 4217 pacjentolat.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    1285 pacjentów otrzymywało peginterferon beta-1a przez co najmniej 1 rok, 1124 pacjentów otrzymywało go przez co najmniej 2 lata, 947 pacjentów otrzymywało produkt przez co najmniej 3 lata, a 658 pacjentów otrzymywało go przez co najmniej 4 lata. Obserwacje podczas randomizowanej, niekontrolowanej fazy (rok 2.) badania ADVANCE i kontynuacyjnego badania ATTAIN (leczenie trwające do 4 lat) były zgodne z doświadczeniem uzyskanym podczas trwającej 1 rok fazy z kontrolą placebo badania ADVANCE. W tabeli 2 podsumowano działania niepożądane (częstość występowania większa niż w przypadku placebo i z uzasadnionym podejrzeniem istnienia związku przyczynowo-skutkowego), które wystąpiły u 512 pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a 125 mikrogramów podawanym podskórnie co 2 tygodnie i u 500 pacjentów otrzymujących placebo przez okres do 48 tygodni, oraz działania niepożądane zaobserwowane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych jest wyrażona według następujących kategorii: – – bardzo często (≥1/10) – – często (≥1/100 do <1/10) – – niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) – – rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) – – bardzo rzadko (<1/10 000) – – nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządów MedDRADziałanie niepożądaneKategoria częstości
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegotrombocytopenianiezbyt często
    mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) lub hemolityczny zespółmocznicowy (HUS)*rzadko
    Zaburzenia układu immunologicznegoobrzęk naczynioruchowyniezbyt często
    reakcje nadwrażliwości
    anafilaksja1nieznana
    Zaburzenia psychicznedepresjaczęsto
    Zaburzenia układu nerwowegobóle głowybardzo często
    drgawkiniezbyt często
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiatętnicze nadciśnienie płucne┼nieznana
    Zaburzenia żołądka i jelitnudnościczęsto
    wymioty
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejłysienie$często
    świąd
    pokrzywkaniezbyt często
    Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznejbóle mięśnibardzo często
    bóle stawów
    Zaburzenia nerek i drógmoczowychzespół nerczycowy, stwardnienie kłębuszków nerkowychrzadko
    Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podaniachoroba grypopodobnabardzo często
    gorączka
    dreszcze
    rumień w miejscu wstrzyknięcia
    ból w miejscu wstrzyknięcia
    świąd w miejscu wstrzyknięcia
    osłabienie
    hipertermiaczęsto
    zapalenie w miejscu wstrzyknięcia
    ból
    krwiak w miejscu wstrzyknięcia
    opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia
    obrzęk w miejscu wstrzyknięcia
    wysypka w miejscu wstrzyknięcia
    ciepło w miejscu wstrzyknięcia
    przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia
    martwica w miejscu wstrzyknięciarzadko
    Badania diagnostycznezwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowejczęsto
    zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginianowej
    zwiększenie stężeniegamma-glutamylotransferazy
    zmniejszenie liczby białych krwinek
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządów MedDRADziałanie niepożądaneKategoria częstości
    zmniejszenie stężenia hemoglobiny
    zwiększenie temperatury ciała
    zmniejszenie liczby płytekniezbyt często
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    * Dotyczy klasy produktów zawierających interferon beta (patrz punkt 4.4). ┼ Dotyczy klasy produktów zawierających interferon, patrz poniżej Tętnicze nadciśnienie płucne . $ Dotyczy klasy produktów zawierających interferon. 1. Działania niepożądane zgłaszane tylko w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych w przypadku podskórnej drogi podania Objawy grypopodobne Choroba grypopodobna występowała u 47% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a 125 mikrogramów co 2 tygodnie i u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania objawów grypopodobnych (np. choroby grypopodobnej, dreszczy, hiperpyreksji, bólów, w tym bólów mięśniowo-szkieletowych i bólów mięśni, gorączki) była najwyższa na początku leczenia i na ogół malała w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Spośród pacjentów zgłaszających objawy grypopodobne 90% określało je jako łagodne lub umiarkowane. Żadnego objawu nie uznano za ciężki.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Mniej niż 1% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a w kontrolowanej placebo fazie badania ADVANCE przerwało leczenie z powodu objawów grypopodobnych. W badaniu otwartym w grupie pacjentów, u których zmieniono leczenie z interferonu beta na peginterferon beta-1a, oceniono czas do wystąpienia oraz czas utrzymywania się leczonych profilaktycznie objawów grypopodobnych. U pacjentów, u których wystąpiły objawy grypopodobne, mediana czasu od wstrzyknięcia produktu do wystąpienia tych objawów wynosiła 10 godzin (przedział międzykwartylowy 7 do 16 godzin), natomiast mediana czasu utrzymywania się objawów wynosiła 17 godzin (przedział międzykwartylowy 12 do 22 godzin). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, ból, świąd lub obrzęk) zgłaszało 66% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a 125 mikrogramów co 2 tygodnie w porównaniu do 11% pacjentów otrzymujących placebo. Najczęściej zgłaszaną reakcją w miejscu wstrzyknięcia był rumień.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    95% pacjentów, u których wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zgłaszało reakcje łagodne do umiarkowanych. U jednego spośród 1468 pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a w ramach badań klinicznych wystąpiła martwica w miejscu wstrzyknięcia, która ustąpiła po zastosowaniu standardowego leczenia. Nieprawidłowe wartości transaminaz wątrobowych Częstość występowania podwyższonego stężenia transaminaz wątrobowych był większa u pacjentów stosujących peginterferon beta-1a niż u pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków poziom enzymów był <3 razy większy od górnej granicy normy (ang. Upper Limit Normal ULN). Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej (>5 razy ULN) zgłaszano u, odpowiednio, 1% i <1% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 2% i <1% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Zwiększenie stężenia transaminaz wątrobowych w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem stężenia bilirubiny zaobserwowano u dwóch pacjentów, którzy przed przyjęciem peginterferonu beta-1a w ramach badań klinicznych mieli nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. W obu przypadkach nieprawidłowości te powróciły do normy po odstawieniu produktu leczniczego. Zaburzenia krwi Zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) rzędu <3,0 x 10 9 /l obserwowano u 7% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Średnia liczba białych krwinek (WBC) utrzymywała się w granicach normy u pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a. Zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń ani ciężkich zakażeń. Częstość występowania potencjalnie klinicznie istotnego spadku liczby limfocytów (<0,5 x 10 9 /l) (<1%), neutrofilów (≤1,0 x 10 9 /l) (<1%) i płytek (≤100 x 10 9 /l) (≤1%) była podobna u pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a i u pacjentów otrzymujących placebo.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Zgłoszono dwa ciężkie przypadki wśród pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a: u jednego pacjenta (<1%) wystąpiła ciężka trombocytopenia (liczba płytek <10 x 10 9 /l), a u drugiego (<1%) ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <0,5 x 10 9 /l). U obu pacjentów wartości wróciły do normy po zaprzestaniu terapii peginterferonem beta-1a. U pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a obserwowano nieznaczny spadek średniej liczby czerwonych krwinek. Częstość występowania potencjalnie klinicznie istotnego zmniejszenia liczby czerwonych krwinek (<3,3 x 10 12 /l) była podobna u pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a i u pacjentów otrzymujących placebo. Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 16% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a 125 mikrogramów co 2 tygodnie i u 14% pacjentów otrzymujących placebo. U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości (np.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    obrzęk naczynioworuchowy, pokrzywka), które szybko ustąpiły po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano ciężkie przypadki nadwrażliwości, w tym przypadki anafilaksji (częstość nieznana), po podaniu peginterferonu beta-1a. Tętnicze nadciśnienie płucne W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych momentach trwania leczenia interferonem beta, w tym kilka lat po jego rozpoczęciu. Domięśniowa droga podawania W otwartym badaniu naprzemiennym, oceniającym biorównoważność pojedynczych dawek 125 mikrogramów produktu Plegridy podawanych we wstrzyknięciach podskórnych i domięśniowych, uczestniczyło 136 zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (o częstości >10% w obu grupach) podczas obu okresów leczenia były dreszcze (35,6% w przypadku podania domięśniowego i 26,9% w przypadku podania podskórnego), ból (22,0% w przypadku podania domięśniowego i 14,2% w przypadku podania podskórnego), ból w miejscu wstrzyknięcia (11,4% w przypadku podania domięśniowego i 14,9% w przypadku podania podskórnego), rumień w miejscu wstrzyknięcia (2,3% w przypadku podania domięśniowego i 25,4% w przypadku podania podskórnego) oraz ból głowy (35,6% w przypadku podania domięśniowego i 41,0% w przypadku podania podskórnego). Częstość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia była mniejsza po podaniu domięśniowym (14,4%) niż po podaniu podskórnym (32,1%). Obecność białka w moczu zgłoszono u 1/130 (0,8%) pacjenta z grupy otrzymującej wstrzyknięcia podskórne oraz 4/131 (3,1%) osób z grupy otrzymującej wstrzyknięcia domięśniowe. Nieprawidłowość ta nie wiązała się z żadnymi działaniami niepożądanymi.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania pacjenci mogą być hospitalizowani w celu obserwacji i należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje antyneoplastyczne i immunomodulujące, leki immunostymulujące; interferony, kod ATC: L03AB13 Peginterferon beta-1a to interferon beta-1a kowalencyjnie sprzężony z pojedynczą linearną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu-O-2-metylopropionaldehydu o masie 20 000 Da (mPEG-O-2-metylopropionaldehyd 20 kDa), gdzie stopień podstawienia wynosi jeden mol polimeru/mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi ok. 44 kDa, z czego część białkowa stanowi ok. 23 kDa. Mechanizm działania Mechanizm działania peginterferonu beta-1a w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został do końca poznany. Peginterferon beta-1a wiąże się z receptorem interferonu typu I na powierzchni komórek, co zapoczątkowuje kaskadę reakcji wewnątrzkomórkowych, które prowadzą do regulacji ekspresji genów odpowiadających na interferon.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Efekty biologiczne, w których peginterferon beta-1a może pełnić rolę mediatora, obejmują oddziaływanie na stężenie cytokin przeciwzapalnych (np. IL-4, IL-10, IL-27) (w mechanizmie up-regulation ), cytokin prozapalnych (np. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) (w mechanizmie „down -regulation ”) oraz hamowanie migracji aktywowanych komórek T przez barierę krew-mózg; chociaż mogą być tu zaangażowane również dodatkowe mechanizmy. Nie wiadomo, czy mechanizm działania peginterferonu beta-1a w stwardnieniu rozsianym (SR) odbywa się za pośrednictwem tej samej drogi przemian biologicznych, jak opisano powyżej, ponieważ patofizjologia SR jest tylko częściowo poznana. Działanie farmakodynamiczne Peginterferon beta-1a to interferon beta-1a kowalencyjnie sprzężony z pojedynczą linearną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu o masie 20 kDa na grupie alfa aminowej N-końcowej reszty aminokwasowej.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Interferony stanowią rodzinę naturalnie występujących białek , które wytwarzane są przez komórki w odpowiedzi na bodźce biologiczne i chemiczne i które pośredniczą w licznych odpowiedziach komórek sklasyfikowanych jako przeciwwirusowe, przeciwproliferacyjne i immunomodulacyjne. Farmakologiczne właściwości peginterferonu beta-1a są zgodne z właściwościami interferonu beta-1a i uważa się, że są regulowane przez część białkową cząsteczki. Odpowiedzi farmakodynamiczne oceniano przez pomiar indukcji genów odpowiadających na interferon, w tym genów kodujących syntetazę 2’,5’-oligoadenylową (2′,5′-OAS), białko związane z opornością na myksowirusy (MxA) oraz kilka chemokin i cytokin, jak również neopterynę (D-erytro-1, 2, 3,-trihydroksypropylopteryna), będącą produktem enzymu indukowanego przez interferon, GTP-cyklohydrolazy I.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Indukcja genów u zdrowych ochotników była większa, jeśli chodzi o szczytowe stężenie w osoczu i ekspozycję (powierzchnia pod krzywą), dla peginterferonu beta-1a niż dla niepegylowanego interferonu beta-1a (podawanego domięśniowo), gdy podawano je w tej samej dawce zależnej od aktywności (6 mln j.m.). Odpowiedź utrzymywała się i była dłuższa po podaniu peginterferonu beta-1a, a zwiększoną odpowiedź wykrywano do 15 dni, podczas gdy w przypadku niepegylowanego interferonu beta-1a do 4 dni. Zwiększone stężenie neopteryny stwierdzano zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym otrzymujących peginterferon beta-1a, z utrzymującym się i przedłużonym wzrostem przez 10 dni w porównaniu z 5 dniami w przypadku niepegylowanego interferonu beta-1a. Stężenie neopteryny powracało do poziomu wyjściowego po dwutygodniowej przerwie w dawkowaniu.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w przypadku drogi podskórnej Skuteczność i bezpieczeństwo peginterferonu beta-1a oceniano w kontrolowanym placebo pierwszym roku trwającego 2 lata randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego z udziałem pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (badanie ADVANCE). 1512 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej peginterferon beta-1a w dawce 125 mikrogramów, podawany w postaci wstrzyknięć podskórnych co 2 (n=512) lub 4 (n=500) tygodnie, i porównywano z grupą otrzymującą placebo (n=500). Pierwszorzędowym punktem końcowym był roczny wskaźnik rzutów ( annual relapse rate , ARR) po upływie jednego roku. Plan badania i dane demograficzne dotyczące pacjentów przedstawione są w Tabeli 3. Brak danych pochodzących z badań skuteczności/bezpieczeństwa, porównujących bezpośrednio pegylowany interferon beta-1a z niepegylowanym interferonem beta-1a, czy z badań z udziałem pacjentów przestawianych z leczenia niepegylowanym interferonem na pegylowany interferon.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 3: Plan badania
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Plan badania
    Historia chorobyPacjenci z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS), z co najmniej 2 rzutami w ciągu ostatnich 3 lat i 1 rzutem w ciągu ostatniegoroku, z wynikiem w skali EDSS wynoszącym ≤5,0
    Obserwacja1 rok
    Populacja badania83% – pacjenci wcześniej nieleczeni47% – pacjenci z co najmniej 2 rzutami w ostatnim roku38% – pacjenci z co najmniej 1 zmianą Gd+ na etapie wyjściowym92% – pacjenci z co najmniej 9 zmianami T2 na etapie wyjściowym16% – pacjenci z wynikiem w skali EDSS ≥4 17% – pacjenci wcześniej leczeni
    Charakterystyka populacji na etapie wyjściowym
    Średni wiek (w latach)37
    Średnia /mediana czasu trwania choroby (w latach)3,6/2,0
    Średnia liczba rzutów w ostatnich 3 latach2,5
    Średni wynik w skali EDSS na etapie wyjściowym2,5
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    RRMS: rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego (ang. Relapsing Remitting Multiple Sclerosis ) EDSS: rozszerzona skala niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale ) Gd+: po wzmocnieniu gadolinem Peginterferon beta-1a podawany co 2 tygodnie znacznie zmniejszał roczny wskaźnik rzutów (ARR) o 36% w porównaniu do placebo (p=0,0007) po upływie jednego roku (Tabela 4), przy czym stałe zmniejszenie ARR obserwowano w podgrupach zdefiniowanych na podstawie cech demograficznych oraz charakterystyki choroby na etapie wyjściowym. Peginterferon beta-1a znacznie zmniejszał także ryzyko nawrotu o 39% (p=0,0003), ryzyko utrzymującej się progresji niepełnosprawności (inwalidztwa) potwierdzone po 12-tygodniach o 38% (p=0,0383), a po 24-tygodniach (analiza post-hoc ) o 54% (p=0,0069), liczbę nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych o 67% (p<0,0001), liczbę zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu kontrastu Gd o 86% (p<0,0001) oraz liczbę nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych w porównaniu do placebo o 53% (p<0,0001).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Efekt terapeutyczny obserwowano już po 6 miesiącach leczenia peginterferonem beta-1a 125 mikrogramów podawanym co 2 tygodnie, wykazując zmniejszenie o 61% (p<0,0001) liczby nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w porównaniu z placebo. Pod względem punktów końcowych w postaci nawrotów i wyników badań MRI, peginterferon beta-1a 125 mikrogramów podawany co 2 tygodnie wykazywał liczbowo większy efekt terapeutyczny od peginterferonu beta-1a podawanego w schemacie dawkowania co 4 tygodnie po roku 1. Wyniki badań prowadzonych przez 2 lata potwierdziły utrzymującą się skuteczność zaobserwowaną po pierwszym roku badania z kontrolą placebo. Pacjenci otrzymujący peginterferon beta-1a co 2 tygodnie wykazywali statystycznie znaczące zmniejszenie (w porównaniu z pacjentami otrzymującymi peginterferon beta-1a co 4 tygodnie przez 2 lata) w analizie post-hoc punktów końcowych, obejmujących ARR (24%, p=0,0209), ryzyko nawrotu (24%, p=0,0212), ryzyko progresji niepełnosprawności potwierdzonej po 24 tygodniach (36%, p=0,0459) oraz punkty końcowe dotyczące wyników badań MRI (nowe/powiększające się zmiany w obrazach T2-zależnych 60%, Gd+ 71% i nowe hipointensywne zmiany w obrazach T1-zależnych 53%; p<0,0001 dla wszystkich).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W kontynuacyjnym badaniu ATTAIN, długoterminowa skuteczność peginterferonu beta-1a utrzymywała się podczas leczenia w okresie do 4 lat, co wykazano na podstawie wskaźników klinicznych i badania MRI oceniających aktywność SM. Spośród 1468 pacjentów, 658 kontynuowało leczenie peginterferonem beta-1a przez przynajmniej 4 lata. Wyniki badania przedstawione są w Tabeli 4. Tabela 4: Wyniki badań klinicznych i wyniki badań MRI
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    PlaceboPeginterferon beta- 1a125 mikrogramówco 2 tygodniePeginterferon beta- 1a125 mikrogramówco 4 tygodnie
    Kliniczne punkty końcowe
    Liczba pacjentów500512500
    Roczny wskaźników rzutów0,3970,2560,288
    Współczynnik występowania 95% CIwartość P0,640,50 – 0,83 p=0,00070,720,56 – 0,93p=0,0114
    Odsetek pacjentów z nawrotami0,2910,1870,222
    HR 95% CIwartość P0,610,47 – 0,80 p=0,00030,740,57 – 0,95p=0,020
    Odsetek przypadków 12-tygodniowej potwierdzonej progresjiniepełnosprawności*0,1050,0680,068
    HR 95% CIwartość P0,620,40 – 0,97 p=0,03830,620,40 – 0,97 p=0,0380
    Odsetek przypadków 24-tygodniowej potwierdzonej progresjiniepełnosprawności*0,0840,0400,058
    HR 95% CIwartość P0,46(0,26 – 0,81) p=0,00690,67(0,41 – 1,10) p=0,1116
    Punkty końcowe MRI
    Liczba pacjentów476457462
    Średnia liczba [mediana] nowych lub nowo powiększających się hiperintensywnych zmian w obrazachT2-zależnych (zakres)13,3 [6,0](0 – 148)4,1 [1,0](0 – 69)9,2 [3,0](0 – 113)
    Średnia częstość zmian (95% CI) wartość P0,33 (0,27; 0,40) p≤0,00010,72 (0,60; 0,87) p=0,0008
    Średnia liczba [mediana] zmianulegających wzmocnieniu po podaniu Gd (zakres)1,4^ [0,0](0 – 39)0,2 [0,0](0 – 13)0,9 [0,0](0 – 41)
    Zmniejszenie w % w porównaniu do placebowartość P86 p<0,000136p=0,0738
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    PlaceboPeginterferon beta- 1a125 mikrogramówco 2 tygodniePeginterferon beta- 1a125 mikrogramówco 4 tygodnie
    Średnia liczba [mediana] nowychhipointensywnych zmian w obrazach T1-zależnych (zakres)3,8 [1,0](0 – 56)1,8 [0,0](0 – 39)3,1 [1,0](0 – 61)
    Zmniejszenie w % w porównaniu do placebowartość P53p<0,0001180,0815
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    HR: Współczynnik ryzyka CI: Przedział ufności * Utrzymująca się progresja niepełnosprawności była definiowana jako co najmniej 1-punktowy (≥1) wzrost w skali EDSS wobec wyniku wyjściowego lub wzrost o 1,5 punktu u pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali EDSS wynoszącym 0, i utrzymujący się przez 12 / 24 tygodnie. ^n=477 Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie SR się nie powiodło, nie byli włączeni do badania. Podgrupy pacjentów o bardziej aktywnej chorobie definiowano za pomocą kryteriów dotyczących nawrotów i wyników MRI, jak przedstawiono poniżej, z następującymi wynikami skuteczności: – pacjenci z co najmniej 1 rzutem w ciągu ostatniego roku i co najmniej 9 zmianami w obrazach T2-zależnych lub co najmniej 1 zmianą w obrazie po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) (n=1401): roczny wskaźnik rzutów po upływie 1 roku wynosił 0,39 w przypadku placebo, 0,29 w przypadku peginterferonu beta-1a podawanego co 4 tygodnie i 0,25 w przypadku peginterferonu beta-1a podawanego co 2 tygodnie; Wyniki w tej podgrupie były zgodne z tymi otrzymanymi dla populacji ogólnej.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    – pacjenci z co najmniej 2 rzutami w ciągu ostatniego roku i co najmniej 1 zmianą Gd+ (n=273): roczny wskaźnik rzutów po upływie 1 roku wynosił 0,47 w przypadku placebo, 0,35 w przypadku peginterferonu beta-1a podawanego co 4 tygodnie i 0,33 w przypadku peginterferonu beta-1a podawanego co 2 tygodnie. Wyniki w tej podgrupie były liczbowo zgodne z tymi uzyskanymi w ogólnej populacji, ale nie były znaczące statystycznie. Badanie biorównoważności w przypadku podawania domięśniowego i podskórnego W otwartym badaniu naprzemiennym, oceniającym biorównoważność pojedynczych dawek 125 mikrogramów produktu Plegridy podawanych we wstrzyknięciach podskórnych i domięśniowych, uczestniczyło 136 zdrowych ochotników. Na potrzeby analizy farmakodynamicznej oznaczono stężenie neopteryny, markera aktywności interferonu beta, w surowicy po domięśniowym i podskórnym podaniu 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Profile stężenia neopteryny w surowicy względem czasu po podskórnym i domięśniowym podaniu pojedynczych dawek 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a były podobne, przy czym stężenia maksymalne (E szczyt. ) zostały osiągnięte po medianie czasu E Tmaks. Wynoszącej, odpowiednio, 40,1 godziny i 44,0 godzin. Średnia geometryczna stężeń neopteryny wzrastała od stężenia początkowego do stężenia maksymalnego w podobny sposób w przypadku obu dróg podania, przy czym po podaniu podskórnym nastąpił wzrost od 8,0 do 22,6 nmol/l, natomiast po podaniu domięśniowym od 8,1 do 23,2 nmol/l. Całkowity czas ogólnoustrojowej ekspozycji na neopterynę (EAUC 0-336h i EAUC 0-504h ) również był podobny dla obu dróg podania. Ponieważ wykazano biorównoważność domięśniowej i podskórnej drogi podania, przewiduje się, że peginterferon beta-1a podawany domięśniowo i podskórnie będzie mieć podobny profil skuteczności.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Plegridy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania peginterferonu beta-1a w surowicy jest dłuższy niż niepegylowanego interferonu beta-1a. Stężenie peginterferonu beta-1a w surowicy było proporcjonalne do dawki w zakresie od 63 do 188 mikrogramów, co obserwowano w badaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek podawanych zdrowym ochotnikom. Farmakokinetyka u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym była zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u zdrowych ochotników. Wchłanianie Po podskórnym podaniu peginterferonu beta-1a u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym szczytowe stężenie osiągano po 1 do 1,5 dnia od podania dawki. Obserwowane maksymalne stężenie C max (±SE) wynosiło 280 ± 79 pg/ml po wielokrotnym podaniu 125 mikrogramów co 2 tygodnie. Po podskórnym podaniu peginterferonu beta-1a wartości ekspozycji (AUC 168h ) były odpowiednio około 4-, 9- i 13-krotnie wyższe, a wartości Cmax odpowiednio około 2-, 3,5- i 5-krotnie wyższe po podaniu pojedynczych dawek 63 (6 mln j.m.), 125 (12 mln j.m.) i 188 (18 mln j.m.) mikrogramów, w porównaniu z domięśniowym podaniem 30 (6 mln j.m.) mikrogramów niepegylowanego interferonu beta-1a.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Po wielokrotnym podskórnym podaniu 125 mikrogramów co 2 tygodnie objętość dystrybucji bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną (±SE) wynosiła 481 ± 105 l. Metabolizm i eliminacja Uważa się, że główną drogą eliminacji peginterferonu beta-1a jest układ moczowy (nerki). Proces kowalencyjnego sprzężania cząsteczki PEG do białka może zmieniać właściwości in vivo niezmodyfikowanego białka, w tym powodować zmniejszenie klirensu nerkowego i proteolizy, wydłużając tym samym okres półtrwania w organizmie. Okres półtrwania (t 1/2 ) peginterferonu beta-1a jest dlatego około 2-krotnie dłuższy niż niepegylowanego interferonu beta-1a podawanego zdrowym ochotnikom. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym t 1/2 (±SE) peginterferonu beta-1a wynosił 78 ± 15 godzin w stanie stacjonarnym. Średni klirens w stanie stacjonarnym peginterferonu beta-1a wynosił 4,1 ± 0,4 l/h. Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    lat jest ograniczone. W analizie farmakokinetycznej populacji (u pacjentów do 65 lat) nie stwierdzono jednak wpływu wieku na klirens peginterferonu beta-1a. Zaburzenia czynności nerek W badaniu pojedynczej dawki przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim, jak również w końcowym stadium niewydolności nerek) zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC (13-62%) i C max (42-71%) u pacjentów z łagodnym (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej wynosząca 50 do ≤80 ml/min/1,73m 2 ), umiarkowanym (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej wynosząca 30 do  50 ml/min/1,73m 2 ) i ciężkim (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej wynosząca <30 ml/min/1,73m 2 ) upośledzeniem czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej wynosząca >80 ml/min/1,73m 2 ).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci w końcowym stadium niewydolności nerek wymagający hemodializy 2 do 3 razy w tygodniu wykazywali podobne wartości AUC i C max co pacjenci bez zaburzeń czynności nerek. Każda hemodializa zmniejszała stężenie peginterferonu beta-1a o około 24%, co sugeruje, że hemodializa częściowo usuwa peginterferon beta-1a z krążenia układowego. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki peginterferonu beta-1a u pacjentów z niewydolnością wątroby. Płeć W analizie farmakokinetycznej populacji nie stwierdzono wpływu płci na farmakokinetykę peginterferonu beta-1a. Rasa W analizie farmakokinetycznej populacji nie stwierdzono wpływu rasy na farmakokinetykę peginterferonu beta-1a. Badanie biorównoważności w przypadku podawania domięśniowego i podskórnego Profile farmakokinetyczne po podaniu domięśniowym i podskórnym pojedynczych dawek 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a zdrowym ochotnikom były podobne, przy czym stężenia maksymalne osiągnięto po upływie 40,0 godzin po podaniu dawki (zarówno po podaniu podskórnym, jak i domięśniowym), natomiast wartości t 1/2 wyniosły, odpowiednio, 97,1 godziny i 79,1 godziny.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponadto analiza statystyczna wartości C maks. i AUC ∞ wykazała biorównoważność podawania domięśniowego i podskórnego peginterferonu beta-1a w dawce 125 mikrogramów. Stosunek średnich geometrycznych (przedział ufności 90%) po podaniu domięśniowym względem podania podskórnego wyniósł 1,08 (0,98 do 1,20) dla parametru C maks. i 1,09 (1,02 do 1,16) dla parametru AUC ∞ .
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność W badaniach dawek wielokrotnych podawanego podskórnie peginterferonu beta-1a u małp z rodzaju Rhesus w dawkach do 400-krotnie większych (w oparciu o ekspozycję, AUC) od zalecanej dawki terapeutycznej nie zaobserwowano działań innych niż znane łagodne farmakologiczne odpowiedzi na interferon beta-1a, po podaniu pierwszej i drugiej tygodniowej dawki. Badania toksykologiczne wielokrotnych dawek ograniczone były do 5 tygodni, ponieważ po 3 tygodniach znacznie zmalała ekspozycja ze względu na wytwarzanie przez małpy przeciwciał skierowanych przeciwko ludzkiemu interferonowi beta-1a. Dlatego na podstawie tych badań niemożliwa była ocena długofalowego bezpieczeństwa przewlekłego podawania peginterferonu beta- 1a pacjentom. Mutagenność Peginterferon beta-1a nie wykazywał mutagenności w badaniach in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test rewersji mutacji bakteryjnych).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Test in vitro na ludzkich limfocytach nie wykazał działania klastogennego. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego peginterferonu beta-1a u zwierząt. Na podstawie znanych właściwości farmakologicznych interferonu beta-1a i doświadczenia klinicznego oczekuje się, że potencjał rakotwórczy jest niski. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie prowadzono żadnych badań toksycznego wpływu peginterferonu beta-1a na reprodukcję u ciężarnych samic zwierząt. Badania płodności oraz badania rozwoju przeprowadzono na małpach z rodzaju Rhesus z użyciem niepegylowanego interferonu beta-1a. Po podaniu bardzo dużych dawek u badanych zwierząt zaobserwowano brak jajeczkowania oraz poronienia. Brak danych na temat potencjalnego wpływu peginterferonu beta-1a na płodność u osobników męskich. Po wielokrotnym podaniu peginterferonu beta-1a dojrzałym płciowo samicom małp zaobserwowano wpływ na długość cyklu miesiączkowego i stężenie progesteronu.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wykazano odwracalność wpływu na długość cyklu miesiączkowego. Nie wiadomo, na ile wiarygodna jest ekstrapolacja tych danych nieklinicznych na ludzi. W innych badaniach produktów zawierających interferon beta nie wykazano potencjału teratogennego. Dostępne są ograniczone dane dotyczące działania interferonu beta-1a w okresie okołoporodowym i poporodowym.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Octan sodu, trójwodny Kwas octowy lodowaty Argininy chlorowodorek Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt Plegridy do podawania podskórnego lub domięśniowego można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 30 dni, pod warunkiem przechowywania bez dostępu światła. W wypadku przechowywania produktu Plegridy w temperaturze pokojowej przez łączny okres 30 dni, produkt należy zużyć lub wyrzucić. Jeśli nie wiadomo, jak długo produkt Plegridy był przechowywany w temperaturze pokojowej, lek należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C do 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Dodatkowe informacje na temat przechowywania w temperaturze pokojowej – patrz punkt 6.3.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka / wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (do podawania podskórnego) Szklana ampułko-strzykawka (szkło typu I) o pojemności 1 ml z korkiem z gumy bromobutylowej i termoplastyczną i polipropylenową sztywną nasadką zabezpieczającą igłę. Strzykawka zawiera 0,5 ml roztworu. Do ampułko-strzykawki zamocowana jest igła o rozmiarze 29 G i długości 0,5 cala. Ampułko-strzykawka produktu Plegridy znajduje się w sprężynowym wstrzykiwaczu zwanym Plegridy Pen, przeznaczonym do jednorazowego użytku. Strzykawka wewnątrz wstrzykiwacza to szklana ampułko-strzykawka (szkło typu I) o pojemności 1 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i termoplastyczną, polipropylenową sztywną nasadką zabezpieczającą igłę. Strzykawka zawiera 0,5 ml roztworu. Do ampułko-strzykawki zamocowana jest igła o rozmiarze 29 G i długości 0,5 cala.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    Wielkości opakowań Zestaw do rozpoczynania leczenia Plegridy zawiera 1 ampułko-strzykawkę z dawką 63 mikrogramy (strzykawka z pomarańczową etykietą, pierwsza dawka) oraz 1 ampułko-strzykawkę z dawką 94 mikrogramy (strzykawka z niebieską etykietą, druga dawka) na szczelnie zamkniętych plastikowych tacach. Zestaw do rozpoczynania leczenia Plegridy Pen zawiera 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z dawką 63 mikrogramy (wstrzykiwacz z pomarańczową etykietą, pierwsza dawka) oraz 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z dawką 94 mikrogramy (wstrzykiwacz z niebieską etykietą, druga dawka) na ochronnej plastikowej tacy. Pudełko zawierające 2 lub 6 ampułko-strzykawek z dawką 125 mikrogramów (strzykawki z szarą etykietą) na szczelnie zamkniętych plastikowych tacach. Pudełko zawierające 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione z dawką 125 mikrogramów (wstrzykiwacze z szarą etykietą) na ochronnej plastikowej tacy.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    Opakowania zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych z dawką 125 mikrogramów (wstrzykiwacze z szarą etykietą). Opakowanie zawiera 3 pudełka. W każdym pudełku znajdują się 2 wstrzykiwacze na ochronnej plastikowej tacy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Ampułko-strzykawka (do podawania domięśniowego) Szklana ampułko-strzykawka typu luer-lock (szkło typu I) o pojemności 1 ml z korkiem z gumy bromobutylowej. Strzykawka zawiera 0,5 ml roztworu i jest dostarczana z igłą w rozmiarze 23 G o długości 1,25 cala. W jednej ampułko-strzykawce znajduje się 0,5 ml roztworu Plegridy zawierającego 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a. Pudełko zawierające 2 lub 6 ampułko-strzykawek z dawką 125 mikrogramów na szczelnie zamkniętych plastikowych tacach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawki (do podawania domięśniowego i podskórnego) i wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (do podawania podskórnego) Plegridy przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Przed zastosowaniem należy sprawdzić formę dozowania, która ma zostać użyta. Nie powinny występować żadne pęknięcia ani uszkodzenia ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, a roztwór powinien być klarowny, bezbarwny i nie powinien zawierać pływających cząstek. Po wyjęciu z lodówki należy odczekać przez około 30 minut, aż roztwór w ampułko-strzykawce lub wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Plegridy ogrzeje się do temperatury pokojowej (od 15°C do 30°C). Nie należy stosować zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda, w celu ogrzania ampułko- strzykawki lub wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego Plegridy.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, (63 mcg + 94 mcg)/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    Dostosowywanie dawki produktu Plegridy u pacjentów rozpoczynających leczenie opisano w punkcie 4.2. Ampułko-strzykawka / wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (do podawania podskórnego) Pacjenci zaczynający leczenie produktem Plegridy podawanym podskórnie powinni używać zestawów do rozpoczynania leczenia. Ampułko-strzykawka (do podawania domięśniowego) Pacjenci zaczynający leczenie produktem Plegridy podawanym domięśniowo powinni używać zacisków do dostosowywania dawki Plegridy, które można dołączać do strzykawki w celu ograniczenia dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Plegridy 63 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Plegridy 94 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Plegridy 63 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. Plegridy 94 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Plegridy 63 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (do podawania podskórnego) Każda ampułko-strzykawka zawiera 63 mikrogramy peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Plegridy 94 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (do podawania podskórnego) Każda ampułko-strzykawka zawiera 94 mikrogramy peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (do podawania podskórnego) Każda ampułko-strzykawka zawiera 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (do podawania domięśniowego) Każda ampułko-strzykawka zawiera 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Plegridy 63 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym (do podawania podskórnego) Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 63 mikrogramy peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Plegridy 94 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym (do podawania podskórnego) Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 94 mikrogramy peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Plegridy 125 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym (do podawania podskórnego) Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a* w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Moc dawki wskazuje na ilość interferonu beta-1a w cząsteczce peginterferonu beta-1a bez uwzględnienia dołączonej grupy PEG.*Substancja czynna, peginterferon beta-1a, jest interferonem beta-1a, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego, kowalencyjnie sprzężonym z metoksypolietylenoglikolem o masie 20 000 daltonów (20 kDa) z użyciem O-2-metylopropionaldehydu, jako łącznika. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z mocą innych białek pegylowanych ani niepegylowanych z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowny i bezbarwny roztwór o pH 4,5-5,1.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Plegridy jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza, mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Produkt Plegridy można podawać podskórnie za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego lub ampułko-strzykawki albo domięśniowo przy użyciu ampułko-strzykawki. Wykazano, że podawany podskórnie peginterferon beta-1a jest bardziej skuteczny niż placebo. Bezpośrednie dane porównawcze dla peginterferon beta-1a wobec niepegylowanego interferonu beta lub dane dotyczące skuteczności peginterferon beta-1a stosowanego po wcześniejszym leczeniu niepegylowanym interferonem beta nie są dostępne. Należy to wziąć pod uwagę, dokonując w trakcie leczenia zmiany stosowanego interferonu (zamiana między pegylowanymi i niepegylowanymi interferonami) (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka produktu Plegridy wynosi 125 mikrogramów we wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym, co 2 tygodnie (14 dni).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    Rozpoczęcie leczenia Zwykle zaleca się rozpoczęcie leczenia podskórnego lub domięśniowego od 63 mikrogramów w pierwszej dawce (dzień 0), zwiększenie dawki do 94 mikrogramów w drugiej dawce (dzień 14.) i osiągnięcie pełnej dawki 125 mikrogramów w trzeciej dawce (dzień 28.). Pełną dawkę (125 mikrogramów) podaje się następnie co 2 tygodnie (14 dni) (patrz Tabela 1a w przypadku podawania podskórnego lub Tabela 1b w przypadku podawania domięśniowego). Droga podskórna
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    DawkaCzas podaniadawki*Ilość (w mikrogramach)Kolor etykiety na ampułko-strzykawce
    Dawka 1.Dzień 063pomarańczowy
    Dawka 2.Dzień 14.94niebieski
    Dawka 3.Dzień 28.125 (pełna dawka)szary
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    Dostępny jest zestaw do rozpoczynania leczenia, zawierający 2 pierwsze dawki (63 i 94 mikrogramy). Tabela 1: Dostosowywanie dawki podczas rozpoczynania leczenia w przypadku drogi podskórnej *Co 2 tygodnie (14 dni) Droga domięśniowa Zestaw do podania dawki zawiera pełną dawkę 125 mikrogramów w jednej ampułko-strzykawce. Zaciski do dostosowywania dawki produktu Plegridy są przeznaczone do stosowania z ampułko- strzykawkami i służą do ograniczania podawanej dawki do 63 mikrogramów (pierwsza dawka wynosząca 1/2 pełnej dawki, żółty zacisk) oraz 94 mikrogramów (druga dawka wynosząca 3/4 pełnej dawki, fioletowy zacisk) odpowiednio w dniu 0 i w dniu 14. Każdy zacisk do dostosowywania dawki produktu Plegridy należy użyć raz, a następnie wyrzucić wraz z resztą produktu leczniczego. Od dnia 28. leczenia pacjenci powinni stosować pełną dawkę (bez używania zacisku) wynoszącą 125 mikrogramów (podawanie dawki co 14 dni).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    Tabela 1b Dostosowywanie dawki podczas rozpoczynania leczenia w przypadku drogi domięśniowej
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    DawkaCzas podaniadawki*Ilość (w mikrogramach)Zacisk do dostosowywaniadawki
    Dawka 1Dzień 063Żółty
    Dawka 2Dzień 1494Fioletowy
    Dawka 3Dzień 28125 (pełna dawka)Zaciski nie są wymagane
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    *Co 2 tygodnie (14 dni) Dostosowywanie dawki na początku leczenia może złagodzić objawy grypopodobne, jakie mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia interferonami. Profilaktyczne i jednoczesne stosowanie środków przeciwzapalnych, przeciwbólowych i (lub) przeciwgorączkowych może zapobiec występowaniu lub złagodzić objawy grypopodobne, które czasem występują podczas leczenia interferonem (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań dotyczących zmiany drogi podania z podskórnej na domięśniową ani odwrotnie. Ponieważ wykazano biorównoważność tych dwóch dróg podania, nie przewiduje się potrzeby dostosowywania dawki w przypadku zmiany drogi podania z podskórnej na domięśniową lub odwrotnie (patrz punkty 5.1 i 5.2). W razie pominięcia dawki, należy ją podać możliwie jak najszybciej. – Jeżeli do następnej planowanej dawki pozostało co najmniej 7 dni: pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast. Leczenie można następnie kontynuować, przyjmując następną dawkę zgodnie z dotychczasowym harmonogramem.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    – Jeżeli do następnej planowanej dawki pozostało mniej niż 7 dni: należy rozpocząć nowy dwutygodniowy schemat dawkowania, z początkiem w dniu przyjęcia pominiętej dawki. Nie należy podawać pacjentowi dwóch dawek peginterferonu beta-1a w odstępie krótszym niż 7 dni. Populacje specjalne Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo i skuteczność peginterferonu beta-1a u pacjentów powyżej 65. roku życia nie są wystarczająco zbadane ze względu na ograniczoną liczbę takich pacjentów włączonych do badań klinicznych. Zaburzenia czynności nerek Jak wynika z danych pochodzących z badań z udziałem pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek oraz w końcowym stadium niewydolności nerek, dostosowywanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania peginterferonu beta-1a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności peginterferonu beta-1a w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Zaleca się, aby wykwalifikowany personel medyczny przeszkolił pacjenta w zakresie prawidłowej techniki samodzielnego wykonywania wstrzyknięć podskórnych przy użyciu ampułko-strzykawki/wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego lub wstrzyknięć domięśniowych przy użyciu ampułko-strzykawek, odpowiednio do drogi podawania. Pacjentów należy poinformować, aby zmieniali miejsce wstrzyknięć podskórnych lub domięśniowych co dwa tygodnie. Wstrzyknięcia podskórne zwykle wykonuje się w brzuch, ramię lub udo. Wstrzyknięcia domięśniowe zwykle wykonuje się w udo. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony/ampułko-strzykawka z produktem Plegridy do podawania podskórnego ma dołączoną igłę.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    Ampułko-strzykawka z produktem Plegridy do stosowania domięśniowego jest dostarczana w postaci ampułko-strzykawki z oddzielną igłą do podawania domięśniowego. Ampułko-strzykawki do podawania domięśniowego i podskórnego oraz wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione do podawania podskórnego przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku i po użyciu należy je wyrzucić. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Po wyjęciu z lodówki, należy pozwolić, aby produkt Plegridy przed podaniem ogrzał się do temperatury pokojowej (do 25°C) przez około 30 minut. Nie należy stosować zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda, w celu ogrzania produktu leczniczego. Nie należy używać ampułko-strzykawki z produktem Plegridy, jeżeli płyn jest zabarwiony, mętny lub jeżeli widoczne są pływające cząstki. Płyn w ampułko-strzykawce musi być klarowny i bezbarwny.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dawkowanie
    Nie należy używać wstrzykiwacza z produktem Plegridy, jeżeli w okienku stanu wstrzyknięcia nie są widoczne zielone paski. Wstrzykiwacza z produktem Plegridy nie należy używać, jeżeli płyn jest zabarwiony, mętny lub jeżeli widoczne są pływające cząstki. Płyn widoczny w okienku musi być klarowny i bezbarwny.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta, lub peginterferon albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; – Aktualne ciężkie zaburzenia depresyjne i (lub) myśli samobójcze (patrz punkty 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Uszkodzenie wątroby Podczas leczenia produktami leczniczymi zawierającymi interferon beta zgłaszano zwiększenie stężenia transaminaz wątrobowych, zapalenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i rzadkie przypadki ciężkiej niewydolności wątroby. Podczas leczenia peginterferonem beta-1a występowało zwiększone stężenie enzymów wątrobowych. Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Depresja Peginterferon beta-1a należy podawać ostrożnie pacjentom z występującymi w przeszłości zaburzeniami depresyjnymi (patrz punkt 4.3). W populacji chorych ze stwardnieniem rozsianym oraz podczas stosowania interferonu depresja występuje ze zwiększoną częstością.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi prowadzącemu każdego objawu depresji i (lub) myśli samobójczych. Pacjentów wykazujących objawy depresji należy ściśle monitorować podczas terapii i odpowiednio leczyć. Należy rozważyć przerwanie leczenia peginterferonem beta-1a (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, włączając anafilaksję, jako rzadkie powikłania leczenia interferonem beta, w tym peginterferonem beta-1a. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe anafilaksji lub ciężkiej nadwrażliwości, należy przerwać leczenie peginterferonem beta-1a i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia peginterferonem beta-1a (patrz punkt 4.8). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podczas podskórnego stosowania interferonu beta zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym martwicę w miejscu wstrzyknięcia.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji w miejscu wstrzyknięcia, pacjentów należy przeszkolić w aseptycznym wykonywaniu wstrzyknięć. Należy okresowo sprawdzać, w jaki sposób pacjent podaje sobie lek, zwłaszcza jeśli wystąpią reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Należy poinformować pacjenta, aby skontaktował się z lekarzem, jeśli dojdzie do jakiegokolwiek uszkodzenia skóry, któremu może towarzyszyć obrzęk lub sączenie się płynu z miejsca wstrzyknięcia. U jednego pacjenta leczonego peginterferonem beta-1a w ramach badań klinicznych wystąpiła martwica w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu peginterferonu-beta-1a. Decyzja o tym, czy przerwać leczenie po wystąpieniu martwicy w jednym miejscu, zależy od rozległości zmian (patrz punkt 4.8). Zmniejszenie liczby komórek w krwi obwodowej U pacjentów przyjmujących interferon beta zgłaszano zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów komórek krwi obwodowej, w tym, w rzadkich wypadkach, pancytopenię oraz ciężką trombocytopenię.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a obserwowano cytopenię, w tym, w rzadkich wypadkach, ciężką neutropenię i trombocytopenię. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zmniejszenia liczby komórek krwi obwodowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zespół nerczycowy (efekt klasy) Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (collapsing FSGS), zmianę minimalną (MCD), błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (MPGN) i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach terapii i mogą one występować po kilku latach leczenia interferonem beta.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się okresowe monitorowanie pod kątem wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takich jak obrzęk, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczycowego. Rozważyć także należy przerwanie podawania peginterferonu beta-1a. Ciężka niewydolność nerek Należy zachować ostrożność podając peginterferon beta-1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. Thrombotic microangiopathy TMA ) (efekt klasy) Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), występujące pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub hemolitycznego zespołu mocznicowego (HUS). Zdarzenia zgłaszano w różnych okresach leczenia i mogą one występować po kilku tygodniach, a nawet po kilku latach od rozpoczęcia leczenia interferonem beta.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Wczesne objawy kliniczne obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. splątanie, niedowład) i zaburzenie czynności nerek. Do wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA należą: zmniejszona liczba płytek, podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy z powodu hemolizy oraz obecność schistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH w surowicy, rozmazu krwi i czynności nerek. W przypadku rozpoznania TMA, konieczne jest bezzwłoczne zastosowanie leczenia (rozważyć wymianę osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie peginterferonu beta-1a. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Z leczeniem interferonami związane są nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Z tego względu oprócz rutynowych badań wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, zaleca się również wykonanie pełnej morfologii krwi obwodowej, w tym oceny układu białokrwinkowego i liczby płytek oraz badań biochemicznych krwi, w tym badań czynności wątroby (np. aminotransferazy asparaginianowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALT)), przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu po rozpoczęciu terapii peginterferonem beta-1a, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, okresowe powtarzanie tych badań. Pacjenci z zahamowaniem czynności szpiku mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania morfologii krwi, w tym układu białokrwinkowego i liczby płytek. Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta obserwowano niedoczynność i nadczynność tarczycy. Zaleca się regularne badanie czynności tarczycy u pacjentów z zaburzeniami tarczycy w wywiadzie lub wedle wskazań klinicznych.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Napady drgawkowe Peginterferon beta-1a należy podawać ostrożnie pacjentom z napadami drgawkowymi w wywiadzie, pacjentom, którzy stosują produkty przeciwpadaczkowe, zwłaszcza gdy nie zapewniają one wystarczającej kontroli padaczki (patrz punkt 4.8). Choroba serca U pacjentów przyjmujących interferon beta obserwowano pogorszenie choroby serca. Częstość zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego była podobna w grupie otrzymującej peginterferon beta-1a (125 mikrogramów co 2 tygodnie) i w grupie otrzymującej placebo (7% w obu grupach). Nie zgłaszano ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących produkt peginterferon beta-1a w badaniu ADVANCE. Pacjentów z występującymi wcześniej poważnymi chorobami serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa lub niemiarowość, należy jednak monitorować pod kątem pogorszenia się choroby serca, zwłaszcza na początku leczenia. Immunogenność Organizm pacjenta może wytworzyć przeciwciała przeciw peginterferonowi beta-1a.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Z danych pochodzących od pacjentów leczonych podawanym podskórnie peginterferonem beta-1a przez okres do 2 lat wynika, że u mniej niż 1% (5/715) tych chorych powstały neutralizujące przeciwciała skierowane przeciwko interferonowi beta-1a zawartemu w peginterferonie beta-1a utrzymujące się na stałym poziomie. Przeciwciała neutralizujące mogą zmniejszać skuteczność kliniczną. Wytworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko interferonowi w peginterferonie beta-1a nie miało zauważalnego wpływu na bezpieczeństwo ani skuteczność kliniczną, aczkolwiek analiza była ograniczona ze względu na niską częstość występowania immunogenności. U trzech procent pacjentów (18/681) powstały utrzymujące się przeciwciała przeciwko pegylowanej składowej peginterferonu beta-1a. W przeprowadzonym badaniu klinicznym wytworzenie przeciwciał przeciwko pegylowanej grupie peginterferonu beta-1a nie miało zauważalnego wpływu na bezpieczeństwo ani skuteczność kliniczną (w tym na roczny wskaźnik rzutów, ogniska uszkodzenia w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI) ani na progresję niepełnosprawności).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia czynności wątroby W wypadku podawania peginterferonu beta-1a pacjentom z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby należy zachować ostrożność i ściśle ich monitorować. Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby i zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania interferonu z innymi produktami leczniczymi uszkadzającymi wątrobę (patrz punkty 4.8 i 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji. Z badań klinicznych wynika, że u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym można stosować peginterferon beta-1a i kortykosteroidy podczas nawrotów. Donoszono, że u ludzi i zwierząt interferony zmniejszają aktywność enzymów wątrobowych zależnych od cytochromu P450. Należy zachować ostrożność, podając peginterferon beta-1a w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, których klirens w dużym stopniu zależy od wątrobowego cytochromu P-450, takimi jak: niektóre grupy leków przeciwpadaczkowych i przeciwdepresyjnych.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane z badań rejestracyjnych oraz zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu obejmujące dużą liczbę (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu wskazują na brak zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na interferon beta przed zapłodnieniem oraz w pierwszym trymestrze ciąży. Niemniej jednak nie można było dokładnie określić czasu trwania ekspozycji w pierwszym trymestrze, ponieważ dane były gromadzone w okresie, gdy stosowanie interferonu beta w czasie ciąży było przeciwwskazane i leczenie prawdopodobnie było przerywane po stwierdzeniu i/lub potwierdzeniu ciąży. Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące ekspozycji w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Wyniki badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia samoistnego poronienia.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Na podstawie aktualnie dostępnych danych nie można odpowiednio ocenić ryzyka wystąpienia samoistnego poronienia u kobiet w ciąży narażonych na interferon beta, ale zebrane dotychczas dane nie wskazują na zwiększone zagrożenie. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, można rozważyć stosowanie peginterferonu beta-1a w okresie ciąży. Karmienie piersią Dostępne ograniczone informacje na temat przenikania interferonu beta-1a/peginterferonu beta-1a do mleka ludzkiego w połączeniu z fizjologiczno-chemiczną charakterystyką interferonu beta sugerują, że stężenia interferonu beta-1a/peginterferonu beta-1a przenikającego do mleka ludzkiego będą minimalne. Nie przewiduje się szkodliwego wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. Peginterferon beta-1a może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu peginterferonu beta-1a na płodność u ludzi. U zwierząt po podaniu bardzo dużych dawek zaobserwowano brak jajeczkowania (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Brak danych na temat wpływu peginterferonu beta-1a na płodność u osobników męskich.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Peginterferon beta-1a nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych (ADR) (występujących częściej niż w przypadku stosowania placebo) po podaniu podskórnie peginterferonu beta-1a125 mikrogramów co 2 tygodnie należały: rumień w miejscu wstrzyknięcia, choroba grypopodobna, gorączka, bóle głowy, bóle mięśni, dreszcze, ból w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, świąd w miejscu wstrzyknięcia i bóle stawów. Najczęstszym zgłaszanym działaniem niepożądanym prowadzącym do odstawienia peginterferonu beta-1a 125 mikrogramów podawanego podskórnie co 2 tygodnie była choroba grypopodobna (<1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w przypadku podskórnej drogi podania W badaniach klinicznych, łącznie 1468 pacjentów otrzymywało podskórnie peginterferon beta-1a przez okres do 278 tygodni, co odpowiadało całkowitemu czasowi ekspozycji 4217 pacjentolat.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    1285 pacjentów otrzymywało peginterferon beta-1a przez co najmniej 1 rok, 1124 pacjentów otrzymywało go przez co najmniej 2 lata, 947 pacjentów otrzymywało produkt przez co najmniej 3 lata, a 658 pacjentów otrzymywało go przez co najmniej 4 lata. Obserwacje podczas randomizowanej, niekontrolowanej fazy (rok 2.) badania ADVANCE i kontynuacyjnego badania ATTAIN (leczenie trwające do 4 lat) były zgodne z doświadczeniem uzyskanym podczas trwającej 1 rok fazy z kontrolą placebo badania ADVANCE. W tabeli 2 podsumowano działania niepożądane (częstość występowania większa niż w przypadku placebo i z uzasadnionym podejrzeniem istnienia związku przyczynowo-skutkowego), które wystąpiły u 512 pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a 125 mikrogramów podawanym podskórnie co 2 tygodnie i u 500 pacjentów otrzymujących placebo przez okres do 48 tygodni, oraz działania niepożądane zaobserwowane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych jest wyrażona według następujących kategorii: – – bardzo często (≥1/10) – – często (≥1/100 do <1/10) – – niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) – – rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) – – bardzo rzadko (<1/10 000) – – nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządów MedDRADziałanie niepożądaneKategoria częstości
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegotrombocytopenianiezbyt często
    mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) lub hemolityczny zespółmocznicowy (HUS)*rzadko
    Zaburzenia układu immunologicznegoobrzęk naczynioruchowyniezbyt często
    reakcje nadwrażliwości
    anafilaksja1nieznana
    Zaburzenia psychicznedepresjaczęsto
    Zaburzenia układu nerwowegobóle głowybardzo często
    drgawkiniezbyt często
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiatętnicze nadciśnienie płucne┼nieznana
    Zaburzenia żołądka i jelitnudnościczęsto
    wymioty
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejłysienie$często
    świąd
    pokrzywkaniezbyt często
    Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznejbóle mięśnibardzo często
    bóle stawów
    Zaburzenia nerek i drógmoczowychzespół nerczycowy, stwardnienie kłębuszków nerkowychrzadko
    Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podaniachoroba grypopodobnabardzo często
    gorączka
    dreszcze
    rumień w miejscu wstrzyknięcia
    ból w miejscu wstrzyknięcia
    świąd w miejscu wstrzyknięcia
    osłabienie
    hipertermiaczęsto
    zapalenie w miejscu wstrzyknięcia
    ból
    krwiak w miejscu wstrzyknięcia
    opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia
    obrzęk w miejscu wstrzyknięcia
    wysypka w miejscu wstrzyknięcia
    ciepło w miejscu wstrzyknięcia
    przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia
    martwica w miejscu wstrzyknięciarzadko
    Badania diagnostycznezwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowejczęsto
    zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginianowej
    zwiększenie stężeniegamma-glutamylotransferazy
    zmniejszenie liczby białych krwinek
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządów MedDRADziałanie niepożądaneKategoria częstości
    zmniejszenie stężenia hemoglobiny
    zwiększenie temperatury ciała
    zmniejszenie liczby płytekniezbyt często
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    * Dotyczy klasy produktów zawierających interferon beta (patrz punkt 4.4). ┼ Dotyczy klasy produktów zawierających interferon, patrz poniżej Tętnicze nadciśnienie płucne . $ Dotyczy klasy produktów zawierających interferon. 1. Działania niepożądane zgłaszane tylko w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych w przypadku podskórnej drogi podania Objawy grypopodobne Choroba grypopodobna występowała u 47% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a 125 mikrogramów co 2 tygodnie i u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania objawów grypopodobnych (np. choroby grypopodobnej, dreszczy, hiperpyreksji, bólów, w tym bólów mięśniowo-szkieletowych i bólów mięśni, gorączki) była najwyższa na początku leczenia i na ogół malała w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Spośród pacjentów zgłaszających objawy grypopodobne 90% określało je jako łagodne lub umiarkowane. Żadnego objawu nie uznano za ciężki.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Mniej niż 1% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a w kontrolowanej placebo fazie badania ADVANCE przerwało leczenie z powodu objawów grypopodobnych. W badaniu otwartym w grupie pacjentów, u których zmieniono leczenie z interferonu beta na peginterferon beta-1a, oceniono czas do wystąpienia oraz czas utrzymywania się leczonych profilaktycznie objawów grypopodobnych. U pacjentów, u których wystąpiły objawy grypopodobne, mediana czasu od wstrzyknięcia produktu do wystąpienia tych objawów wynosiła 10 godzin (przedział międzykwartylowy 7 do 16 godzin), natomiast mediana czasu utrzymywania się objawów wynosiła 17 godzin (przedział międzykwartylowy 12 do 22 godzin). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, ból, świąd lub obrzęk) zgłaszało 66% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a 125 mikrogramów co 2 tygodnie w porównaniu do 11% pacjentów otrzymujących placebo. Najczęściej zgłaszaną reakcją w miejscu wstrzyknięcia był rumień.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    95% pacjentów, u których wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zgłaszało reakcje łagodne do umiarkowanych. U jednego spośród 1468 pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a w ramach badań klinicznych wystąpiła martwica w miejscu wstrzyknięcia, która ustąpiła po zastosowaniu standardowego leczenia. Nieprawidłowe wartości transaminaz wątrobowych Częstość występowania podwyższonego stężenia transaminaz wątrobowych był większa u pacjentów stosujących peginterferon beta-1a niż u pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków poziom enzymów był <3 razy większy od górnej granicy normy (ang. Upper Limit Normal ULN). Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej (>5 razy ULN) zgłaszano u, odpowiednio, 1% i <1% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 2% i <1% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Zwiększenie stężenia transaminaz wątrobowych w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem stężenia bilirubiny zaobserwowano u dwóch pacjentów, którzy przed przyjęciem peginterferonu beta-1a w ramach badań klinicznych mieli nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. W obu przypadkach nieprawidłowości te powróciły do normy po odstawieniu produktu leczniczego. Zaburzenia krwi Zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) rzędu <3,0 x 10 9 /l obserwowano u 7% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Średnia liczba białych krwinek (WBC) utrzymywała się w granicach normy u pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a. Zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń ani ciężkich zakażeń. Częstość występowania potencjalnie klinicznie istotnego spadku liczby limfocytów (<0,5 x 10 9 /l) (<1%), neutrofilów (≤1,0 x 10 9 /l) (<1%) i płytek (≤100 x 10 9 /l) (≤1%) była podobna u pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a i u pacjentów otrzymujących placebo.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Zgłoszono dwa ciężkie przypadki wśród pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a: u jednego pacjenta (<1%) wystąpiła ciężka trombocytopenia (liczba płytek <10 x 10 9 /l), a u drugiego (<1%) ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <0,5 x 10 9 /l). U obu pacjentów wartości wróciły do normy po zaprzestaniu terapii peginterferonem beta-1a. U pacjentów leczonych peginterferonem beta-1a obserwowano nieznaczny spadek średniej liczby czerwonych krwinek. Częstość występowania potencjalnie klinicznie istotnego zmniejszenia liczby czerwonych krwinek (<3,3 x 10 12 /l) była podobna u pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a i u pacjentów otrzymujących placebo. Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 16% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a 125 mikrogramów co 2 tygodnie i u 14% pacjentów otrzymujących placebo. U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości (np.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    obrzęk naczynioworuchowy, pokrzywka), które szybko ustąpiły po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano ciężkie przypadki nadwrażliwości, w tym przypadki anafilaksji (częstość nieznana), po podaniu peginterferonu beta-1a. Tętnicze nadciśnienie płucne W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych momentach trwania leczenia interferonem beta, w tym kilka lat po jego rozpoczęciu. Domięśniowa droga podawania W otwartym badaniu naprzemiennym, oceniającym biorównoważność pojedynczych dawek 125 mikrogramów produktu Plegridy podawanych we wstrzyknięciach podskórnych i domięśniowych, uczestniczyło 136 zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (o częstości >10% w obu grupach) podczas obu okresów leczenia były dreszcze (35,6% w przypadku podania domięśniowego i 26,9% w przypadku podania podskórnego), ból (22,0% w przypadku podania domięśniowego i 14,2% w przypadku podania podskórnego), ból w miejscu wstrzyknięcia (11,4% w przypadku podania domięśniowego i 14,9% w przypadku podania podskórnego), rumień w miejscu wstrzyknięcia (2,3% w przypadku podania domięśniowego i 25,4% w przypadku podania podskórnego) oraz ból głowy (35,6% w przypadku podania domięśniowego i 41,0% w przypadku podania podskórnego). Częstość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia była mniejsza po podaniu domięśniowym (14,4%) niż po podaniu podskórnym (32,1%). Obecność białka w moczu zgłoszono u 1/130 (0,8%) pacjenta z grupy otrzymującej wstrzyknięcia podskórne oraz 4/131 (3,1%) osób z grupy otrzymującej wstrzyknięcia domięśniowe. Nieprawidłowość ta nie wiązała się z żadnymi działaniami niepożądanymi.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania pacjenci mogą być hospitalizowani w celu obserwacji i należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje antyneoplastyczne i immunomodulujące, leki immunostymulujące; interferony, kod ATC: L03AB13 Peginterferon beta-1a to interferon beta-1a kowalencyjnie sprzężony z pojedynczą linearną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu-O-2-metylopropionaldehydu o masie 20 000 Da (mPEG-O-2-metylopropionaldehyd 20 kDa), gdzie stopień podstawienia wynosi jeden mol polimeru/mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi ok. 44 kDa, z czego część białkowa stanowi ok. 23 kDa. Mechanizm działania Mechanizm działania peginterferonu beta-1a w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został do końca poznany. Peginterferon beta-1a wiąże się z receptorem interferonu typu I na powierzchni komórek, co zapoczątkowuje kaskadę reakcji wewnątrzkomórkowych, które prowadzą do regulacji ekspresji genów odpowiadających na interferon.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Efekty biologiczne, w których peginterferon beta-1a może pełnić rolę mediatora, obejmują oddziaływanie na stężenie cytokin przeciwzapalnych (np. IL-4, IL-10, IL-27) (w mechanizmie up-regulation ), cytokin prozapalnych (np. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) (w mechanizmie „down -regulation ”) oraz hamowanie migracji aktywowanych komórek T przez barierę krew-mózg; chociaż mogą być tu zaangażowane również dodatkowe mechanizmy. Nie wiadomo, czy mechanizm działania peginterferonu beta-1a w stwardnieniu rozsianym (SR) odbywa się za pośrednictwem tej samej drogi przemian biologicznych, jak opisano powyżej, ponieważ patofizjologia SR jest tylko częściowo poznana. Działanie farmakodynamiczne Peginterferon beta-1a to interferon beta-1a kowalencyjnie sprzężony z pojedynczą linearną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu o masie 20 kDa na grupie alfa aminowej N-końcowej reszty aminokwasowej.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Interferony stanowią rodzinę naturalnie występujących białek , które wytwarzane są przez komórki w odpowiedzi na bodźce biologiczne i chemiczne i które pośredniczą w licznych odpowiedziach komórek sklasyfikowanych jako przeciwwirusowe, przeciwproliferacyjne i immunomodulacyjne. Farmakologiczne właściwości peginterferonu beta-1a są zgodne z właściwościami interferonu beta-1a i uważa się, że są regulowane przez część białkową cząsteczki. Odpowiedzi farmakodynamiczne oceniano przez pomiar indukcji genów odpowiadających na interferon, w tym genów kodujących syntetazę 2’,5’-oligoadenylową (2′,5′-OAS), białko związane z opornością na myksowirusy (MxA) oraz kilka chemokin i cytokin, jak również neopterynę (D-erytro-1, 2, 3,-trihydroksypropylopteryna), będącą produktem enzymu indukowanego przez interferon, GTP-cyklohydrolazy I.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Indukcja genów u zdrowych ochotników była większa, jeśli chodzi o szczytowe stężenie w osoczu i ekspozycję (powierzchnia pod krzywą), dla peginterferonu beta-1a niż dla niepegylowanego interferonu beta-1a (podawanego domięśniowo), gdy podawano je w tej samej dawce zależnej od aktywności (6 mln j.m.). Odpowiedź utrzymywała się i była dłuższa po podaniu peginterferonu beta-1a, a zwiększoną odpowiedź wykrywano do 15 dni, podczas gdy w przypadku niepegylowanego interferonu beta-1a do 4 dni. Zwiększone stężenie neopteryny stwierdzano zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym otrzymujących peginterferon beta-1a, z utrzymującym się i przedłużonym wzrostem przez 10 dni w porównaniu z 5 dniami w przypadku niepegylowanego interferonu beta-1a. Stężenie neopteryny powracało do poziomu wyjściowego po dwutygodniowej przerwie w dawkowaniu.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w przypadku drogi podskórnej Skuteczność i bezpieczeństwo peginterferonu beta-1a oceniano w kontrolowanym placebo pierwszym roku trwającego 2 lata randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego z udziałem pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (badanie ADVANCE). 1512 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej peginterferon beta-1a w dawce 125 mikrogramów, podawany w postaci wstrzyknięć podskórnych co 2 (n=512) lub 4 (n=500) tygodnie, i porównywano z grupą otrzymującą placebo (n=500). Pierwszorzędowym punktem końcowym był roczny wskaźnik rzutów ( annual relapse rate , ARR) po upływie jednego roku. Plan badania i dane demograficzne dotyczące pacjentów przedstawione są w Tabeli 3. Brak danych pochodzących z badań skuteczności/bezpieczeństwa, porównujących bezpośrednio pegylowany interferon beta-1a z niepegylowanym interferonem beta-1a, czy z badań z udziałem pacjentów przestawianych z leczenia niepegylowanym interferonem na pegylowany interferon.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 3: Plan badania
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Plan badania
    Historia chorobyPacjenci z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS), z co najmniej 2 rzutami w ciągu ostatnich 3 lat i 1 rzutem w ciągu ostatniegoroku, z wynikiem w skali EDSS wynoszącym ≤5,0
    Obserwacja1 rok
    Populacja badania83% – pacjenci wcześniej nieleczeni47% – pacjenci z co najmniej 2 rzutami w ostatnim roku38% – pacjenci z co najmniej 1 zmianą Gd+ na etapie wyjściowym92% – pacjenci z co najmniej 9 zmianami T2 na etapie wyjściowym16% – pacjenci z wynikiem w skali EDSS ≥4 17% – pacjenci wcześniej leczeni
    Charakterystyka populacji na etapie wyjściowym
    Średni wiek (w latach)37
    Średnia /mediana czasu trwania choroby (w latach)3,6/2,0
    Średnia liczba rzutów w ostatnich 3 latach2,5
    Średni wynik w skali EDSS na etapie wyjściowym2,5
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    RRMS: rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego (ang. Relapsing Remitting Multiple Sclerosis ) EDSS: rozszerzona skala niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale ) Gd+: po wzmocnieniu gadolinem Peginterferon beta-1a podawany co 2 tygodnie znacznie zmniejszał roczny wskaźnik rzutów (ARR) o 36% w porównaniu do placebo (p=0,0007) po upływie jednego roku (Tabela 4), przy czym stałe zmniejszenie ARR obserwowano w podgrupach zdefiniowanych na podstawie cech demograficznych oraz charakterystyki choroby na etapie wyjściowym. Peginterferon beta-1a znacznie zmniejszał także ryzyko nawrotu o 39% (p=0,0003), ryzyko utrzymującej się progresji niepełnosprawności (inwalidztwa) potwierdzone po 12-tygodniach o 38% (p=0,0383), a po 24-tygodniach (analiza post-hoc ) o 54% (p=0,0069), liczbę nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych o 67% (p<0,0001), liczbę zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu kontrastu Gd o 86% (p<0,0001) oraz liczbę nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych w porównaniu do placebo o 53% (p<0,0001).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Efekt terapeutyczny obserwowano już po 6 miesiącach leczenia peginterferonem beta-1a 125 mikrogramów podawanym co 2 tygodnie, wykazując zmniejszenie o 61% (p<0,0001) liczby nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w porównaniu z placebo. Pod względem punktów końcowych w postaci nawrotów i wyników badań MRI, peginterferon beta-1a 125 mikrogramów podawany co 2 tygodnie wykazywał liczbowo większy efekt terapeutyczny od peginterferonu beta-1a podawanego w schemacie dawkowania co 4 tygodnie po roku 1. Wyniki badań prowadzonych przez 2 lata potwierdziły utrzymującą się skuteczność zaobserwowaną po pierwszym roku badania z kontrolą placebo. Pacjenci otrzymujący peginterferon beta-1a co 2 tygodnie wykazywali statystycznie znaczące zmniejszenie (w porównaniu z pacjentami otrzymującymi peginterferon beta-1a co 4 tygodnie przez 2 lata) w analizie post-hoc punktów końcowych, obejmujących ARR (24%, p=0,0209), ryzyko nawrotu (24%, p=0,0212), ryzyko progresji niepełnosprawności potwierdzonej po 24 tygodniach (36%, p=0,0459) oraz punkty końcowe dotyczące wyników badań MRI (nowe/powiększające się zmiany w obrazach T2-zależnych 60%, Gd+ 71% i nowe hipointensywne zmiany w obrazach T1-zależnych 53%; p<0,0001 dla wszystkich).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W kontynuacyjnym badaniu ATTAIN, długoterminowa skuteczność peginterferonu beta-1a utrzymywała się podczas leczenia w okresie do 4 lat, co wykazano na podstawie wskaźników klinicznych i badania MRI oceniających aktywność SM. Spośród 1468 pacjentów, 658 kontynuowało leczenie peginterferonem beta-1a przez przynajmniej 4 lata. Wyniki badania przedstawione są w Tabeli 4. Tabela 4: Wyniki badań klinicznych i wyniki badań MRI
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    PlaceboPeginterferon beta- 1a125 mikrogramówco 2 tygodniePeginterferon beta- 1a125 mikrogramówco 4 tygodnie
    Kliniczne punkty końcowe
    Liczba pacjentów500512500
    Roczny wskaźników rzutów0,3970,2560,288
    Współczynnik występowania 95% CIwartość P0,640,50 – 0,83 p=0,00070,720,56 – 0,93p=0,0114
    Odsetek pacjentów z nawrotami0,2910,1870,222
    HR 95% CIwartość P0,610,47 – 0,80 p=0,00030,740,57 – 0,95p=0,020
    Odsetek przypadków 12-tygodniowej potwierdzonej progresjiniepełnosprawności*0,1050,0680,068
    HR 95% CIwartość P0,620,40 – 0,97 p=0,03830,620,40 – 0,97 p=0,0380
    Odsetek przypadków 24-tygodniowej potwierdzonej progresjiniepełnosprawności*0,0840,0400,058
    HR 95% CIwartość P0,46(0,26 – 0,81) p=0,00690,67(0,41 – 1,10) p=0,1116
    Punkty końcowe MRI
    Liczba pacjentów476457462
    Średnia liczba [mediana] nowych lub nowo powiększających się hiperintensywnych zmian w obrazachT2-zależnych (zakres)13,3 [6,0](0 – 148)4,1 [1,0](0 – 69)9,2 [3,0](0 – 113)
    Średnia częstość zmian (95% CI) wartość P0,33 (0,27; 0,40) p≤0,00010,72 (0,60; 0,87) p=0,0008
    Średnia liczba [mediana] zmianulegających wzmocnieniu po podaniu Gd (zakres)1,4^ [0,0](0 – 39)0,2 [0,0](0 – 13)0,9 [0,0](0 – 41)
    Zmniejszenie w % w porównaniu do placebowartość P86 p<0,000136p=0,0738
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    PlaceboPeginterferon beta- 1a125 mikrogramówco 2 tygodniePeginterferon beta- 1a125 mikrogramówco 4 tygodnie
    Średnia liczba [mediana] nowychhipointensywnych zmian w obrazach T1-zależnych (zakres)3,8 [1,0](0 – 56)1,8 [0,0](0 – 39)3,1 [1,0](0 – 61)
    Zmniejszenie w % w porównaniu do placebowartość P53p<0,0001180,0815
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    HR: Współczynnik ryzyka CI: Przedział ufności * Utrzymująca się progresja niepełnosprawności była definiowana jako co najmniej 1-punktowy (≥1) wzrost w skali EDSS wobec wyniku wyjściowego lub wzrost o 1,5 punktu u pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali EDSS wynoszącym 0, i utrzymujący się przez 12 / 24 tygodnie. ^n=477 Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie SR się nie powiodło, nie byli włączeni do badania. Podgrupy pacjentów o bardziej aktywnej chorobie definiowano za pomocą kryteriów dotyczących nawrotów i wyników MRI, jak przedstawiono poniżej, z następującymi wynikami skuteczności: – pacjenci z co najmniej 1 rzutem w ciągu ostatniego roku i co najmniej 9 zmianami w obrazach T2-zależnych lub co najmniej 1 zmianą w obrazie po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) (n=1401): roczny wskaźnik rzutów po upływie 1 roku wynosił 0,39 w przypadku placebo, 0,29 w przypadku peginterferonu beta-1a podawanego co 4 tygodnie i 0,25 w przypadku peginterferonu beta-1a podawanego co 2 tygodnie; Wyniki w tej podgrupie były zgodne z tymi otrzymanymi dla populacji ogólnej.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    – pacjenci z co najmniej 2 rzutami w ciągu ostatniego roku i co najmniej 1 zmianą Gd+ (n=273): roczny wskaźnik rzutów po upływie 1 roku wynosił 0,47 w przypadku placebo, 0,35 w przypadku peginterferonu beta-1a podawanego co 4 tygodnie i 0,33 w przypadku peginterferonu beta-1a podawanego co 2 tygodnie. Wyniki w tej podgrupie były liczbowo zgodne z tymi uzyskanymi w ogólnej populacji, ale nie były znaczące statystycznie. Badanie biorównoważności w przypadku podawania domięśniowego i podskórnego W otwartym badaniu naprzemiennym, oceniającym biorównoważność pojedynczych dawek 125 mikrogramów produktu Plegridy podawanych we wstrzyknięciach podskórnych i domięśniowych, uczestniczyło 136 zdrowych ochotników. Na potrzeby analizy farmakodynamicznej oznaczono stężenie neopteryny, markera aktywności interferonu beta, w surowicy po domięśniowym i podskórnym podaniu 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Profile stężenia neopteryny w surowicy względem czasu po podskórnym i domięśniowym podaniu pojedynczych dawek 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a były podobne, przy czym stężenia maksymalne (E szczyt. ) zostały osiągnięte po medianie czasu E Tmaks. Wynoszącej, odpowiednio, 40,1 godziny i 44,0 godzin. Średnia geometryczna stężeń neopteryny wzrastała od stężenia początkowego do stężenia maksymalnego w podobny sposób w przypadku obu dróg podania, przy czym po podaniu podskórnym nastąpił wzrost od 8,0 do 22,6 nmol/l, natomiast po podaniu domięśniowym od 8,1 do 23,2 nmol/l. Całkowity czas ogólnoustrojowej ekspozycji na neopterynę (EAUC 0-336h i EAUC 0-504h ) również był podobny dla obu dróg podania. Ponieważ wykazano biorównoważność domięśniowej i podskórnej drogi podania, przewiduje się, że peginterferon beta-1a podawany domięśniowo i podskórnie będzie mieć podobny profil skuteczności.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Plegridy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania peginterferonu beta-1a w surowicy jest dłuższy niż niepegylowanego interferonu beta-1a. Stężenie peginterferonu beta-1a w surowicy było proporcjonalne do dawki w zakresie od 63 do 188 mikrogramów, co obserwowano w badaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek podawanych zdrowym ochotnikom. Farmakokinetyka u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym była zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u zdrowych ochotników. Wchłanianie Po podskórnym podaniu peginterferonu beta-1a u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym szczytowe stężenie osiągano po 1 do 1,5 dnia od podania dawki. Obserwowane maksymalne stężenie C max (±SE) wynosiło 280 ± 79 pg/ml po wielokrotnym podaniu 125 mikrogramów co 2 tygodnie. Po podskórnym podaniu peginterferonu beta-1a wartości ekspozycji (AUC 168h ) były odpowiednio około 4-, 9- i 13-krotnie wyższe, a wartości Cmax odpowiednio około 2-, 3,5- i 5-krotnie wyższe po podaniu pojedynczych dawek 63 (6 mln j.m.), 125 (12 mln j.m.) i 188 (18 mln j.m.) mikrogramów, w porównaniu z domięśniowym podaniem 30 (6 mln j.m.) mikrogramów niepegylowanego interferonu beta-1a.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Po wielokrotnym podskórnym podaniu 125 mikrogramów co 2 tygodnie objętość dystrybucji bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną (±SE) wynosiła 481 ± 105 l. Metabolizm i eliminacja Uważa się, że główną drogą eliminacji peginterferonu beta-1a jest układ moczowy (nerki). Proces kowalencyjnego sprzężania cząsteczki PEG do białka może zmieniać właściwości in vivo niezmodyfikowanego białka, w tym powodować zmniejszenie klirensu nerkowego i proteolizy, wydłużając tym samym okres półtrwania w organizmie. Okres półtrwania (t 1/2 ) peginterferonu beta-1a jest dlatego około 2-krotnie dłuższy niż niepegylowanego interferonu beta-1a podawanego zdrowym ochotnikom. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym t 1/2 (±SE) peginterferonu beta-1a wynosił 78 ± 15 godzin w stanie stacjonarnym. Średni klirens w stanie stacjonarnym peginterferonu beta-1a wynosił 4,1 ± 0,4 l/h. Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    lat jest ograniczone. W analizie farmakokinetycznej populacji (u pacjentów do 65 lat) nie stwierdzono jednak wpływu wieku na klirens peginterferonu beta-1a. Zaburzenia czynności nerek W badaniu pojedynczej dawki przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim, jak również w końcowym stadium niewydolności nerek) zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC (13-62%) i C max (42-71%) u pacjentów z łagodnym (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej wynosząca 50 do ≤80 ml/min/1,73m 2 ), umiarkowanym (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej wynosząca 30 do  50 ml/min/1,73m 2 ) i ciężkim (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej wynosząca <30 ml/min/1,73m 2 ) upośledzeniem czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej wynosząca >80 ml/min/1,73m 2 ).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci w końcowym stadium niewydolności nerek wymagający hemodializy 2 do 3 razy w tygodniu wykazywali podobne wartości AUC i C max co pacjenci bez zaburzeń czynności nerek. Każda hemodializa zmniejszała stężenie peginterferonu beta-1a o około 24%, co sugeruje, że hemodializa częściowo usuwa peginterferon beta-1a z krążenia układowego. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki peginterferonu beta-1a u pacjentów z niewydolnością wątroby. Płeć W analizie farmakokinetycznej populacji nie stwierdzono wpływu płci na farmakokinetykę peginterferonu beta-1a. Rasa W analizie farmakokinetycznej populacji nie stwierdzono wpływu rasy na farmakokinetykę peginterferonu beta-1a. Badanie biorównoważności w przypadku podawania domięśniowego i podskórnego Profile farmakokinetyczne po podaniu domięśniowym i podskórnym pojedynczych dawek 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a zdrowym ochotnikom były podobne, przy czym stężenia maksymalne osiągnięto po upływie 40,0 godzin po podaniu dawki (zarówno po podaniu podskórnym, jak i domięśniowym), natomiast wartości t 1/2 wyniosły, odpowiednio, 97,1 godziny i 79,1 godziny.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponadto analiza statystyczna wartości C maks. i AUC ∞ wykazała biorównoważność podawania domięśniowego i podskórnego peginterferonu beta-1a w dawce 125 mikrogramów. Stosunek średnich geometrycznych (przedział ufności 90%) po podaniu domięśniowym względem podania podskórnego wyniósł 1,08 (0,98 do 1,20) dla parametru C maks. i 1,09 (1,02 do 1,16) dla parametru AUC ∞ .
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność W badaniach dawek wielokrotnych podawanego podskórnie peginterferonu beta-1a u małp z rodzaju Rhesus w dawkach do 400-krotnie większych (w oparciu o ekspozycję, AUC) od zalecanej dawki terapeutycznej nie zaobserwowano działań innych niż znane łagodne farmakologiczne odpowiedzi na interferon beta-1a, po podaniu pierwszej i drugiej tygodniowej dawki. Badania toksykologiczne wielokrotnych dawek ograniczone były do 5 tygodni, ponieważ po 3 tygodniach znacznie zmalała ekspozycja ze względu na wytwarzanie przez małpy przeciwciał skierowanych przeciwko ludzkiemu interferonowi beta-1a. Dlatego na podstawie tych badań niemożliwa była ocena długofalowego bezpieczeństwa przewlekłego podawania peginterferonu beta- 1a pacjentom. Mutagenność Peginterferon beta-1a nie wykazywał mutagenności w badaniach in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test rewersji mutacji bakteryjnych).
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Test in vitro na ludzkich limfocytach nie wykazał działania klastogennego. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego peginterferonu beta-1a u zwierząt. Na podstawie znanych właściwości farmakologicznych interferonu beta-1a i doświadczenia klinicznego oczekuje się, że potencjał rakotwórczy jest niski. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie prowadzono żadnych badań toksycznego wpływu peginterferonu beta-1a na reprodukcję u ciężarnych samic zwierząt. Badania płodności oraz badania rozwoju przeprowadzono na małpach z rodzaju Rhesus z użyciem niepegylowanego interferonu beta-1a. Po podaniu bardzo dużych dawek u badanych zwierząt zaobserwowano brak jajeczkowania oraz poronienia. Brak danych na temat potencjalnego wpływu peginterferonu beta-1a na płodność u osobników męskich. Po wielokrotnym podaniu peginterferonu beta-1a dojrzałym płciowo samicom małp zaobserwowano wpływ na długość cyklu miesiączkowego i stężenie progesteronu.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wykazano odwracalność wpływu na długość cyklu miesiączkowego. Nie wiadomo, na ile wiarygodna jest ekstrapolacja tych danych nieklinicznych na ludzi. W innych badaniach produktów zawierających interferon beta nie wykazano potencjału teratogennego. Dostępne są ograniczone dane dotyczące działania interferonu beta-1a w okresie okołoporodowym i poporodowym.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Octan sodu, trójwodny Kwas octowy lodowaty Argininy chlorowodorek Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt Plegridy do podawania podskórnego lub domięśniowego można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 30 dni, pod warunkiem przechowywania bez dostępu światła. W wypadku przechowywania produktu Plegridy w temperaturze pokojowej przez łączny okres 30 dni, produkt należy zużyć lub wyrzucić. Jeśli nie wiadomo, jak długo produkt Plegridy był przechowywany w temperaturze pokojowej, lek należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C do 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Dodatkowe informacje na temat przechowywania w temperaturze pokojowej – patrz punkt 6.3.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka / wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (do podawania podskórnego) Szklana ampułko-strzykawka (szkło typu I) o pojemności 1 ml z korkiem z gumy bromobutylowej i termoplastyczną i polipropylenową sztywną nasadką zabezpieczającą igłę. Strzykawka zawiera 0,5 ml roztworu. Do ampułko-strzykawki zamocowana jest igła o rozmiarze 29 G i długości 0,5 cala. Ampułko-strzykawka produktu Plegridy znajduje się w sprężynowym wstrzykiwaczu zwanym Plegridy Pen, przeznaczonym do jednorazowego użytku. Strzykawka wewnątrz wstrzykiwacza to szklana ampułko-strzykawka (szkło typu I) o pojemności 1 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i termoplastyczną, polipropylenową sztywną nasadką zabezpieczającą igłę. Strzykawka zawiera 0,5 ml roztworu. Do ampułko-strzykawki zamocowana jest igła o rozmiarze 29 G i długości 0,5 cala.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    Wielkości opakowań Zestaw do rozpoczynania leczenia Plegridy zawiera 1 ampułko-strzykawkę z dawką 63 mikrogramy (strzykawka z pomarańczową etykietą, pierwsza dawka) oraz 1 ampułko-strzykawkę z dawką 94 mikrogramy (strzykawka z niebieską etykietą, druga dawka) na szczelnie zamkniętych plastikowych tacach. Zestaw do rozpoczynania leczenia Plegridy Pen zawiera 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z dawką 63 mikrogramy (wstrzykiwacz z pomarańczową etykietą, pierwsza dawka) oraz 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z dawką 94 mikrogramy (wstrzykiwacz z niebieską etykietą, druga dawka) na ochronnej plastikowej tacy. Pudełko zawierające 2 lub 6 ampułko-strzykawek z dawką 125 mikrogramów (strzykawki z szarą etykietą) na szczelnie zamkniętych plastikowych tacach. Pudełko zawierające 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione z dawką 125 mikrogramów (wstrzykiwacze z szarą etykietą) na ochronnej plastikowej tacy.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    Opakowania zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych z dawką 125 mikrogramów (wstrzykiwacze z szarą etykietą). Opakowanie zawiera 3 pudełka. W każdym pudełku znajdują się 2 wstrzykiwacze na ochronnej plastikowej tacy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Ampułko-strzykawka (do podawania domięśniowego) Szklana ampułko-strzykawka typu luer-lock (szkło typu I) o pojemności 1 ml z korkiem z gumy bromobutylowej. Strzykawka zawiera 0,5 ml roztworu i jest dostarczana z igłą w rozmiarze 23 G o długości 1,25 cala. W jednej ampułko-strzykawce znajduje się 0,5 ml roztworu Plegridy zawierającego 125 mikrogramów peginterferonu beta-1a. Pudełko zawierające 2 lub 6 ampułko-strzykawek z dawką 125 mikrogramów na szczelnie zamkniętych plastikowych tacach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawki (do podawania domięśniowego i podskórnego) i wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (do podawania podskórnego) Plegridy przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Przed zastosowaniem należy sprawdzić formę dozowania, która ma zostać użyta. Nie powinny występować żadne pęknięcia ani uszkodzenia ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, a roztwór powinien być klarowny, bezbarwny i nie powinien zawierać pływających cząstek. Po wyjęciu z lodówki należy odczekać przez około 30 minut, aż roztwór w ampułko-strzykawce lub wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Plegridy ogrzeje się do temperatury pokojowej (od 15°C do 30°C). Nie należy stosować zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda, w celu ogrzania ampułko- strzykawki lub wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego Plegridy.
  • CHPL leku Plegridy, roztwór do wstrzykiwań, 125 mcg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    Dostosowywanie dawki produktu Plegridy u pacjentów rozpoczynających leczenie opisano w punkcie 4.2. Ampułko-strzykawka / wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (do podawania podskórnego) Pacjenci zaczynający leczenie produktem Plegridy podawanym podskórnie powinni używać zestawów do rozpoczynania leczenia. Ampułko-strzykawka (do podawania domięśniowego) Pacjenci zaczynający leczenie produktem Plegridy podawanym domięśniowo powinni używać zacisków do dostosowywania dawki Plegridy, które można dołączać do strzykawki w celu ograniczenia dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Copaxone, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg octanu glatirameru*, co odpowiada 18 mg glatirameru w postaci zasady na ampułko-strzykawkę. * Octan glatirameru jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę w zakresach stosunków molowych, odpowiednio: 0,129-0,153; 0,392-0,462; 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374. Średnia masa cząsteczkowa octanu glatirameru mieści się w zakresie 5000 – 9000 daltonów. Ze względu na jego złożoność kompozycyjną nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu, w tym pod względem sekwencji aminokwasów, jakkolwiek końcowy skład octanu glatirameru nie jest całkowicie przypadkowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Przezroczysty roztwór, bez widocznych strąceń. Roztwór do wstrzykiwań o pH 5,5 – 7,0 i osmolarności około 265 mOsmol/L.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Copaxone jest wskazany w leczeniu pacjentów z postaciami rzutowymi stwardnienia rozsianego [ang. relapsing forms of multiple sclerosis (MS)] (patrz punkt 5.1 w celu uzyskania ważnych informacji na temat grupy pacjentów, dla której skuteczność została potwierdzona). Produkt leczniczy Copaxone nie jest wskazany u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Copaxone powinno być nadzorowane przez lekarza neurologa lub lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie u osób dorosłych wynosi 20 mg octanu glatirameru (jedna ampułko-strzykawka), podawanych we wstrzyknięciu podskórnym, raz na dobę. Obecnie nie jest wiadomo, jak długo pacjent powinien być leczony. Decyzję o długotrwałym stosowaniu produktu lekarz prowadzący powinien podjąć indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności octanu glatirameru u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Dawkowanie
    Jednakże ograniczone opublikowane dane sugerują, że profil bezpieczeństwa u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat przyjmującej codziennie produkt leczniczy Copaxone 20 mg podawany podskórnie jest podobny do obserwowanego u osób dorosłych. Brak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u dzieci w wieku poniżej 12 lat koniecznych do opracowania zaleceń jego stosowania. Dlatego produkt leczniczy Copaxone nie powinien być stosowany w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Copaxone jest podawany podskórnie. Należy udzielić pacjentom szkolenia w zakresie technik samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego. Fachowy personel medyczny powinien nadzorować pierwsze samodzielne wstrzyknięcie produktu leczniczego oraz obserwować pacjenta przez okres 30 minut po wstrzyknięciu. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia miejscowego podrażnienia lub bólu należy wybierać za każdym razem inne miejsce wstrzyknięcia.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Dawkowanie
    Miejscami, w które pacjent powinien samodzielnie dokonywać wstrzyknięć są brzuch, ramiona, biodra oraz uda. Jeśli pacjent chciałby wykonać wstrzyknięcie za pomocą wstrzykiwacza, może zastosować urządzenie CSYNC. Urządzenie CSYNC jest automatycznym wstrzykiwaczem zatwierdzonym do stosowania z ampułko-strzykawkami Copaxone i nie został przetestowany z innymi ampułko-strzykawkami. Wstrzykiwacz CSYNC powinien być stosowany zgodnie z zaleceniami podanymi przez producenta urządzenia.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Copaxone jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną (octan glatirameru) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Copaxone należy podawać jedynie podskórnie. Produktu leczniczego Copaxone nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Lekarz powinien wytłumaczyć pacjentowi, że w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu leczniczego Copaxone u pacjenta mogą wystąpić następujące reakcje: rozszerzenie naczyń (uderzenie krwi), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatania serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.8). Większość tych objawów trwa krótko i ustępuje samoistnie bez następstw. Jeżeli wystąpią ciężkie działania niepożądane, pacjent powinien natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Copaxone i skontaktować się z lekarzem. Leczenie objawowe może być zastosowane, jeżeli zadecyduje o tym lekarz. Nie ma dowodów na to, że szczególne grupy pacjentów są bardziej narażone na wystąpienie wymienionych powyżej reakcji.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Copaxone pacjentom, u których wcześniej występowały zaburzenia ze strony serca. Należy tych pacjentów regularnie obserwować podczas leczenia. W rzadkich przypadkach zgłaszano drgawki i(lub) reakcje anafilaktoidalne lub alergiczne. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić poważne reakcje nadwrażliwości (np. skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna lub pokrzywka). Gdyby takie reakcje miały duże nasilenie, należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie produktu leczniczego Copaxone. W surowicy krwi pacjentów, otrzymujących długotrwale codzienne wstrzyknięcia produktu leczniczego Copaxone, wykryto przeciwciała reagujące z octanem glatirameru. Maksymalne ich stężenie stwierdzano po leczeniu przez średnio 3-4 miesiące. Następnie stężenie to zmniejszało się i pozostawało na poziomie nieco większym niż początkowo.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Nie ma dowodów na to, że przeciwciała reagujące z octanem glatirameru są przeciwciałami neutralizującymi lub, że ich powstawanie może wpływać na skuteczność kliniczną produktu leczniczego Copaxone. Należy kontrolować czynność nerek u pacjentów z tej grupy w okresie podawania im produktu leczniczego Copaxone. Wprawdzie nie ma dowodów na odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych u zwierząt lub u pacjentów, jednak nie można tego wykluczyć. Zaobserwowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby oraz pojedyncze przypadki przeszczepu wątroby). Uszkodzenie wątroby występowało od kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Copaxone. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby ustępowała po przerwaniu leczenia.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W niektórych przypadkach reakcje te wystąpiły przy występowaniu takich okoliczności jak nadmierne spożycie alkoholu, istniejące lub przebyte uszkodzenie wątroby oraz stosowanie innego potencjalnie hepatotoksycznego leczenia. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje uszkodzenie wątroby oraz poinstruować pacjenta, o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią objawy uszkodzenia wątroby. W przypadku istotnego klinicznie uszkodzenia wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Copaxone.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań nad interakcjami pomiędzy produktem leczniczym Copaxone a innymi produktami. Obserwacje pochodzące z istniejących badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wskazują na występowanie istotnych interakcji pomiędzy produktem leczniczym Copaxone a lekami powszechnie stosowanymi u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, w tym jednocześnie przyjmowanych kortykosteroidów przez okres do 28 dni. Z badań in vitro wynika, że octan glatirameru we krwi jest w znacznym stopniu związany z białkami osocza, lecz fenytoina lub karbamazepina nie wypierają octanu glatirameru z tych połączeń a octan glatirameru nie wypiera tych substancji. Niemniej jednak, należy ściśle kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie te produkty, z uwagi na to, że teoretycznie produkt leczniczy Copaxone może wpływać na dystrybucję produktów wiążących się z białkami osocza.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na ryzyko wystąpienia wad rozwojowych ani działania szkodliwego na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli to konieczne, można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Copaxone podczas ciąży. Karmienie piersi? Właściwości fizykochemiczne i niewielkie wchłanianie po podaniu doustnym wskazują, że ekspozycja noworodków i (lub) niemowląt na octan glatirameru poprzez mleko kobiece jest nieistotna. Nieinterwencyjne retrospektywne badanie z udziałem 60 niemowląt karmionych piersią przez matki, które stosowały octan glatirameru, w porównaniu z 60 niemowlętami matek, które nie stosowały żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby oraz ograniczone dane u ludzi uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały negatywnego wpływu octanu glatirameru.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Produkt leczniczy Copaxone można stosować podczas karmienia piersią.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane We wszystkich badaniach klinicznych, reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęstszymi reakcjami zgłaszanymi przez większość pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone. W badaniach z grupą kontrolną liczba pacjentów zgłaszających te reakcje co najmniej raz, była większa wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone (70%) w porównaniu do grupy placebo (37%). Do najczęstszych reakcji miejscowych, które były zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, należały: rumień, ból, stwardnienie tkanek, świąd, obrzęk, zapalenie, nadwrażliwość oraz rzadkie przypadki lipoatrofii i martwicy skóry. Bezpośrednio po wstrzyknięciu opisywano reakcję związaną z wystąpieniem co najmniej jednego z wymienionych objawów: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Działania niepożądane
    Reakcja taka może wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu leczniczego Copaxone. Wystąpienie przynajmniej jednego składnika tej reakcji bezpośrednio po wstrzyknięciu zgłaszało co najmniej raz 31% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone w porównaniu do 13% w grupie placebo. Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu są opisane w poniższej tabeli. Dane z badań klinicznych uzyskano z czterech kluczowych, badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z całkowitą liczbą 512 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone i 509 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy. Trzy badania dotyczące postaci nawracającej stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis – RRMS) obejmowały ogółem 269 pacjentów leczonych produktem Copaxone oraz 271 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 35 miesięcy.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Działania niepożądane
    Czwarte badanie dotyczyło pacjentów, u których wystąpił pierwszy kliniczny epizod i zostali oni zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. clinically definite multiple sclerosis – CDMS) i obejmowało 243 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone i 238 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania produktu leczniczego Copaxone (do 300 mg octanu glatirameru). Nie stwierdzono w tych przypadkach żadnych innych działań niepożądanych niż wymienione w punkcie 4.8. Postępowanie W razie przedawkowania należy obserwować pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki immunostymulujące. kod ATC: L03AX13 Mechanizm działania Mechanizm dzięki któremu octan glatirameru wywiera działanie terapeutyczne w rzutowych postaciach stwardnienia rozsianego nie jest w pełni wyjaśniony ale przypuszcza się, że obejmuje modulację procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach i pacjentach ze stwardnieniem rozsianym wskazują na to, że octan glatirameru oddziałuje na komórki wrodzonego układu immunologicznego, w tym na monocyty, komórki dendrytyczne i komórki B, które z kolei modulują funkcje adaptacyjne komórek B i T, pobudzając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Nie wiadomo czy działanie lecznicze spowodowane jest przez opisane powyżej efekty komórkowe, ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego nie została jeszcze w pełni poznana.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Rzutowo – remisyjna postać stwardnienia rozsianego: Ogółem 269 pacjentów było leczonych produktem Copaxone w trzech badaniach z grupą kontrolną. Pierwsze badanie, trwało dwa lata, i brało w nim udział 50 pacjentów (Copaxone: n=25; placebo: n=25) z postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis) zdiagnozowaną według wtedy obowiązujących standardowych kryteriów; oraz u których wystąpiły co najmniej dwa napady zaburzeń neurologicznych (zaostrzenia) w okresie poprzedzających dwóch lat. Drugie badanie miało te same kryteria włączenia i brało w nim udział 251 pacjentów, leczonych przez okres do 35 miesięcy (Copaxone: n=125; placebo: n=126). Trzecie badanie trwało 9 miesięcy, brało w nim udział 239 pacjentów, (Copaxone: n=119; placebo: n=120) i zastosowano w nim podobne kryteria włączenia jak w badaniu pierwszym i drugim wraz z dodatkowym kryterium, gdzie pacjenci musieli mieć co najmniej jedną zmianę, która ulega wzmocnieniu gadolinem w wyniku badania metodą rezonansu magnetycznego (ang.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Magnetic Resonance Imaging, MRI). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy przyjmowali produkt Copaxone, stwierdzono znamienne zmniejszenie liczby nawrotów w porównaniu do grupy placebo. W najbardziej liczebnym badaniu z grupą kontrolną wskaźnik nawrotów zmniejszył się o 32%: z 1,98 w grupie placebo do 1,34 w grupie octanu glatirameru. Dostępne są dane o stosowaniu produktu Copaxone przez okres do dwunastu lat w grupie 103 pacjentów. Wykazano korzystne działanie produktu Copaxone w porównaniu do placebo pod względem wyników badania metodą rezonansu magnetycznego (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis). Copaxone 20 mg/ml: W kontrolowanym badaniu 9001/9001E, z udziałem 251 pacjentów, których obserwowano przez okres do 35 miesięcy (w tym przedłużona faza zaślepiona 9001E z badania 9001), skumulowany odsetek pacjentów, u których wystąpił 3-miesięczny potwierdzony postęp niesprawności, wynosił 29,4% w przypadku placebo i 23,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone (p=0,199).
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie ma dowodów na to, że produkt Copaxone ma wpływ na czas trwania lub nasilenie nawrotu. Obecnie nie ma danych wskazujących na celowość stosowania produktu Copaxone u pacjentów z postacią pierwotnie lub wtórnie postępującą. Pojedynczy kliniczny epizod sugerujący stwardnienie rozsiane: Jedno badanie z grupą kontrolną obejmujące 481 pacjentów (Copaxone: n=243; placebo: n=238) zostało przeprowadzone u pacjentów ze zdefiniowaną, pojedynczą, jednoogniskową manifestacją neurologiczną i obrazem w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wysoce sugerującymi występowanie stwardnienia rozsianego (wystąpienie co najmniej dwóch zmian w mózgu widocznych w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI) T2-zależnych, o średnicy powyżej 6 mm). Jakakolwiek inna choroba niż stwardnienie rozsiane, która mogłaby lepiej wyjaśnić objawy przedmiotowe i podmiotowe występujące u pacjenta musiała zostać wykluczona.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W otwartej fazie leczenia poprzedzonej okresem kontrolowanym placebo: Pacjenci, którzy albo zgłaszali objawy stwardnienia rozsianego albo nie zgłaszali objawów przez trzy lata, niezależnie od tego, które z powyższych pojawiło się jako pierwsze, zostali przydzieleni do leczenia substancją czynną w fazie otwartej przez dodatkowe dwa lata stosowania, jednak nie przekraczając maksymalnego czasu trwania terapii, tj. 5 lat. Spośród 243 pacjentów początkowo losowo przydzielonych do podawania produktu Copaxone, 198 kontynuowało leczenie produktem Copaxone w otwartej fazie. Spośród 238 pacjentów początkowo otrzymujących placebo, 211 włączono do leczenia produktem Copaxone w otwartej fazie. W okresie 3 lat w badaniu z grupą kontrolną, stosowanie produktu Copaxone opóźniało rozwój choroby od pierwszego klinicznego epizodu do wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (CDMS) według kryteriów Posera w statystycznie znamienny i klinicznie znaczący sposób, odpowiadający obniżeniu ryzyka o 45% (współczynnik ryzyka = 0,55; przedział ufności =95% [0,40; 0,77], wartość p=0,0005).
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek pacjentów, u których wystąpiła postać CDMS wynosił 43% dla grupy kontrolnej i 25% dla pacjentów, którzy przyjmowali produkt Copaxone. Korzystne rezultaty leczenia produktem Copaxone w stosunku do placebo zostały również wykazane w dwóch drugorzędowych punktach końcowych opartych na obrazowaniu MRI tj. liczba nowych zmian T2-zależnych i pula zmian T2-zależnych. Analiza post-hoc w podgrupach była przeprowadzona u pacjentów z różną wstępną charakterystyką, w celu określenia populacji wysokiego ryzyka wystąpienia drugiego rzutu. Dla pacjentów u których wstępnie stwierdzono w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) obecność przynajmniej jednej zmiany T1-zależnej ulegającej wzmocnieniu gadolinem i 9 lub więcej zmian T2, potwierdzono wystąpienie postaci CDMS u 50% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 28% pacjentów przyjmujących produkt Copaxone w ciągu 2,4 lat.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów, u których wstępnie stwierdzono obecność 9 lub więcej zmian T2 wystąpienie postaci CDMS potwierdzono u 45% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 26% pacjentów przyjmujących produkt Copaxone w ciągu 2,4 lat. Jednakże wpływ wczesnego leczenia produktem Copaxone w długim okresie rozwoju choroby nie jest znany nawet w tej podgrupie bardzo wysokiego ryzyka, ponieważ badanie było głównie ukierunkowane na ocenę czasu po jakim wystąpił drugi rzut choroby. W jakimkolwiek przypadku prowadzenie leczenia powinno być wzięte pod uwagę jedynie dla pacjentów z grupy określonej jako wysokiego ryzyka. Efekt zaobserwowany w fazie kontrolowanej placebo utrzymywał się również w okresie długoterminowej obserwacji do 5 lat. Czas progresji od pierwszego zdarzenia klinicznego do konwersji do CDMS został wydłużony w przypadku wcześniejszego zastosowania terapii produktem Copaxone w porównaniu do leczenia opóźnionego, odzwierciedlając 41% redukcję ryzyka z wcześniejszym versus z późniejszym leczeniem (wskaźnik ryzyka: 0,59; 95% CI [0,44; 0,80], wartość p = 0,0005).
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek pacjentów z progresją w grupie opóźnionego rozpoczęcia był większy (49,6%), w porównaniu do tych w grupie wcześniejszego rozpoczęcia leczenia (32,9%). W ciągu całego okresu badania odnotowano powtarzalny, korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, na zannualizowaną liczbę: zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 54%; p<0,0001), nowych zmian w obrazach T2-zależnych (zmniejszenie o 42%, p<0,0001) oraz nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 52%, p<0,0001). Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, przejawiające się zmniejszeniem łącznej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001), objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001), a także łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 46%, p<0,001) w ciągu całego okresu badania.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W okresie 5 lat nie odnotowano znaczących różnic pomiędzy kohortami wczesnego rozpoczęcia leczenia i opóźnionego rozpoczęcia leczenia, dotyczących zarówno objętości zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych jak i atrofii mózgu. Niemniej jednak, analiza ze wstawieniem ostatnio obserwowanej wartości (z uwzględnieniem ekspozycji na leczenie) wykazała korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia octanem glatirameru, przejawiający się zmniejszeniem atrofii mózgu (średnia różnica zmiany procentowej w objętości mózgu wynosiła 0,28%; p=0,0209).
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi octanu glatirameru u ludzi. Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu octanu glatirameru podskórnie, substancja czynna produktu jest szybko wchłaniana a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na rozrodczość, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, oprócz informacji zawartych w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi i zwierząt. U małej liczby szczurów i małp, którym podawano produkt przez okres co najmniej 6 miesięcy, stwierdzono występowanie złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych. W badaniu na szczurach, którym podawano octan glatirameru przez okres 2 lat, nie stwierdzono cech złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Opisywano reakcje anafilaktyczne po wstrzyknięciu octanu glatirameru uczulonym zwierzętom (świnki morskie lub myszy). Nie wiadomo, czy to stwierdzenie ma znaczenie dla ludzi. Po wielokrotnym podawaniu zwierzętom często stwierdzano działanie toksyczne w miejscu wstrzyknięcia. U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułko-strzykawki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Jeśli ampułko-strzykawki nie mogą być przechowywane w lodówce, jednorazowo można je przechowywać w temperaturze 15°C – 25°C do 1 miesiąca. Po tym okresie 1 miesiąca, jeśli ampułko-strzykawki Copaxone 20 mg/ml nie zostały zużyte i wciąż znajdują się w oryginalnym opakowaniu, należy je ponownie przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka zawierająca Copaxone, roztwór do wstrzykiwań z bezbarwnego szkła typu I z polipropylenu lub polistyrenu, z korkiem z gumy bromobutylowej, z zamocowaną igłą. Każda ampułko-strzykawka jest pakowana oddzielnie w blister PVC. Copaxone dostępny jest w opakowaniach zawierających 7, 28 lub 30 ampułko-strzykawek, zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub opakowaniu zbiorczym zawierającym 90 (3 opakowania po 30) ampułko-strzykawek zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Copaxone, 40 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg octanu glatirameru*, co odpowiada 36 mg glatirameru w postaci zasady na ampułko-strzykawkę. * Octan glatirameru (Glatirameri acetas) jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę w zakresach stosunków molowych, odpowiednio: 0,129-0,153; 0,392-0,462; 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374. Średnia masa cząsteczkowa octanu glatirameru mieści się w zakresie 5000 – 9000 daltonów. Ze względu na jego złożoność kompozycyjną nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu, w tym pod względem sekwencji aminokwasów, jakkolwiek końcowy skład octanu glatirameru nie jest całkowicie przypadkowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Przezroczysty roztwór, bez widocznych strąceń. Roztwór do wstrzykiwań o pH 5,5 – 7,0 i osmolarności około 300 mOsmol/L.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Copaxone jest wskazany w leczeniu pacjentów z postaciami rzutowymi stwardnienia rozsianego [ang. relapsing forms of multiple sclerosis (MS)] (patrz punkt 5.1 w celu uzyskania ważnych informacji na temat grupy pacjentów, dla której skuteczność została potwierdzona). Produkt leczniczy Copaxone nie jest wskazany u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Copaxone powinno być nadzorowane przez lekarza neurologa lub lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie u osób dorosłych wynosi 40 mg octanu glatirameru (jedna ampułko-strzykawka), podawanych we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu w odstępach co najmniej 48 godzin. Obecnie nie jest wiadomo, jak długo pacjent powinien być leczony. Decyzję o długotrwałym stosowaniu produktu lekarz prowadzący powinien podjąć indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności octanu glatirameru u dzieci i młodzieży. Brak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone podawanego trzy razy w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat koniecznych do opracowania zaleceń jego stosowania. Dlatego produkt leczniczy Copaxone podawany trzy razy w tygodniu nie powinien być stosowany w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Copaxone jest podawany podskórnie. Należy udzielić pacjentom szkolenia w zakresie technik samodzielnego wstrzykiwania produktu. Fachowy personel medyczny powinien nadzorować pierwsze samodzielne wstrzyknięcie produktu leczniczego oraz obserwować pacjenta przez okres 30 minut po wstrzyknięciu. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia miejscowego podrażnienia lub bólu należy wybierać za każdym razem inne miejsce wstrzyknięcia.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Dawkowanie
    Miejscami, w które pacjent powinien samodzielnie dokonywać wstrzyknięć są brzuch, ramiona, biodra oraz uda. Jeśli pacjent chciałby wykonać wstrzyknięcie za pomocą wstrzykiwacza, może zastosować urządzenie CSYNC. Urządzenie CSYNC jest automatycznym wstrzykiwaczem zatwierdzonym do stosowania z ampułko-strzykawkami Copaxone i nie został przetestowany z innymi ampułko-strzykawkami. Wstrzykiwacz CSYNC powinien być stosowany zgodnie z zaleceniami podanymi przez producenta urządzenia.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Copaxone jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną (octan glatirameru) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Copaxone należy podawać jedynie podskórnie. Produktu leczniczego Copaxone nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Lekarz powinien wytłumaczyć pacjentowi, że w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu leczniczego Copaxone u pacjenta może wystąpić reakcja z co najmniej jednym z następujących objawów: rozszerzenie naczyń (uderzenie krwi), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatania serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.8). Większość tych objawów trwa krótko i ustępuje samoistnie bez następstw. Jeżeli wystąpią ciężkie działania niepożądane, pacjent powinien natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Copaxone i skontaktować się z lekarzem. Leczenie objawowe może być zastosowane, jeżeli zadecyduje o tym lekarz. Brak dowodów na to, że szczególne grupy pacjentów są bardziej narażone na wystąpienie wymienionych powyżej reakcji.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Copaxone pacjentom, u których wcześniej występowały zaburzenia ze strony serca. Należy tych pacjentów regularnie obserwować podczas leczenia. W rzadkich przypadkach zgłaszano drgawki i (lub) reakcje anafilaktoidalne lub alergiczne. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić poważne reakcje nadwrażliwości (np. skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna lub pokrzywka). Gdyby takie reakcje miały duże nasilenie, należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie produktu leczniczego Copaxone. W surowicy krwi pacjentów, otrzymujących długotrwale codzienne wstrzyknięcia produktu leczniczego Copaxone, wykryto przeciwciała reagujące z octanem glatirameru. Maksymalne ich stężenie stwierdzano po leczeniu przez średnio 3-4 miesiące. Następnie stężenie to zmniejszało się i pozostawało na poziomie nieco większym niż początkowo.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Brak dowodów na to, że przeciwciała reagujące z octanem glatirameru są przeciwciałami neutralizującymi lub, że ich powstawanie może wpływać na skuteczność kliniczną produktu leczniczego Copaxone. Należy kontrolować czynność nerek u pacjentów z tej grupy w okresie podawania im produktu leczniczego Copaxone. Wprawdzie nie ma dowodów na odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych u pacjentów, jednak nie można tego wykluczyć. Zaobserwowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby oraz pojedyncze przypadki przeszczepu wątroby). Uszkodzenie wątroby występowało od kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Copaxone. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby ustępowała po przerwaniu leczenia.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W niektórych przypadkach reakcje te wystąpiły przy występowaniu takich okoliczności jak nadmierne spożycie alkoholu, istniejące lub przebyte uszkodzenie wątroby oraz stosowanie innego potencjalnie hepatotoksycznego leczenia. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje uszkodzenie wątroby oraz poinstruować pacjenta, o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią objawy uszkodzenia wątroby. W przypadku istotnego klinicznie uszkodzenia wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Copaxone.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań nad interakcjami pomiędzy produktem leczniczym Copaxone a innymi produktami. Brak danych na temat interakcji z interferonem-beta. U pacjentów przyjmujących jednocześnie glikokortykosteroidy stwierdzono zwiększenie częstości reakcji w miejscu wstrzyknięcia produktu leczniczego Copaxone. Z badań in vitro wynika, że octan glatirameru we krwi jest w znacznym stopniu związany z białkami osocza, lecz fenytoina lub karbamazepina nie wypierają octanu glatirameru z tych połączeń a octan glatirameru nie wypiera tych substancji. Niemniej jednak, należy ściśle kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie te produkty, z uwagi na to, że teoretycznie produkt leczniczy Copaxone może wpływać na dystrybucję produktów wiążących się z białkami osocza.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na ryzyko wystąpienia wad rozwojowych ani działania szkodliwego na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli to konieczne, można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Copaxone podczas ciąży. Karmienie piersi? Właściwości fizykochemiczne i niewielkie wchłanianie po podaniu doustnym wskazują, że ekspozycja noworodków i (lub) niemowląt na octan glatirameru poprzez mleko kobiece jest nieistotna. Nieinterwencyjne retrospektywne badanie z udziałem 60 niemowląt karmionych piersią przez matki, które stosowały octan glatirameru, w porównaniu z 60 niemowlętami matek, które nie stosowały żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby oraz ograniczone dane u ludzi uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały negatywnego wpływu octanu glatirameru.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Produkt leczniczy Copaxone można stosować podczas karmienia piersią.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Większość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Copaxone zgromadzono w zastosowaniu produktu leczniczego Copaxone 20 mg/ml podawanego we wstrzyknięciu podskórnym raz na dobę. Niniejszy punkt przedstawia zgromadzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, uzyskane w czterech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego Copaxone 20 mg/ml podawanego raz na dobę i w jednym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem produktu leczniczego Copaxone 40 mg/ml podawanego trzy razy w tygodniu. Nie przeprowadzono w tym samym badaniu bezpośredniego porównania bezpieczeństwa stosowania między produktem leczniczym Copaxone 20 mg/ml (podawanym codziennie) a 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu). Produkt leczniczy Copaxone 20 mg/ml (podawany raz na dobę) We wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Copaxone 20 mg/ml, reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęstszymi reakcjami zgłaszanymi przez większość pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    W badaniach z grupą kontrolną liczba pacjentów zgłaszających te reakcje co najmniej raz, była większa wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone 20 mg/ml (70%) w porównaniu do grupy placebo (37%). Do najczęstszych reakcji miejscowych, które były częściej zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone 20 mg/ml w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo należały: rumień, ból, stwardnienie tkanek, świąd, obrzęk, zapalenie i nadwrażliwość. Bezpośrednio po wstrzyknięciu opisywano reakcję związaną z wystąpieniem co najmniej jednego z wymienionych objawów: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.4). Reakcja taka może wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu leczniczego Copaxone.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Wystąpienie przynajmniej jednego składnika tej reakcji bezpośrednio po wstrzyknięciu zgłaszało co najmniej raz 31% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone 20 mg/ml w porównaniu do 13% w grupie placebo. Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu są opisane w poniższej tabeli. Dane z badań klinicznych uzyskano z czterech kluczowych, badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z całkowitą liczbą 512 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone 20 mg na dobę i 509 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy. Trzy badania dotyczące postaci nawracającej stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis – RRMS) obejmowały ogółem 269 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone 20 mg na dobę oraz 271 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 35 miesięcy.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Czwarte badanie dotyczyło pacjentów, u których wystąpił pierwszy kliniczny epizod i zostali oni zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. clinically definite multiple sclerosis – CDMS) i obejmowało 243 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone 20 mg na dobę i 238 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania produktu leczniczego Copaxone (do 30 0 mg octanu glatirameru). Nie stwierdzono w tych przypadkach żadnych innych działań niepożądanych niż wymienione w punkcie 4.8. Postępowanie W razie przedawkowania należy obserwować pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX13 Mechanizm działania Mechanizm, dzięki któremu octan glatirameru wywiera działanie terapeutyczne w rzutowych postaciach stwardnienia rozsianego nie jest w pełni wyjaśniony ale przypuszcza się, że obejmuje modulację procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach i pacjentach ze stwardnieniem rozsianym wskazują na to, że octan glatirameru oddziałuje na komórki wrodzonego układu immunologicznego, w tym na monocyty, komórki dendrytyczne i komórki B, które z kolei modulują funkcje adaptacyjne komórek B i T, pobudzając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Nie wiadomo czy działanie lecznicze spowodowane jest przez opisane powyżej efekty komórkowe, ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego nie została jeszcze w pełni poznana.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Rzutowo – remisyjna postać stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS): Dowody potwierdzające skuteczność produktu Copaxone 40 mg/ml podawanego we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu w zmniejszeniu częstości nawrotów wywodzą się z jednego kontrolowanego placebo badania trwającego 12 miesięcy. W kluczowym badaniu klinicznym rzutowo – remisyjna postać stwardnienia rozsianego charakteryzowała się wystąpieniem co najmniej jednego udokumentowanego rzutu w ciągu ostatnich 12 miesięcy, co najmniej dwóch udokumentowanych rzutów w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub jednego udokumentowanego rzutu w okresie pomiędzy ostatnimi 12 a 24 miesiącami z przynajmniej jedną udokumentowaną zmianą, która ulega wzmocnieniu gadolinem w obrazach T1-zależnych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego wykonanym w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita liczba potwierdzonych rzutów.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugorzędowe wyniki stwierdzone metodą rezonansu magnetycznego stanowiły skumulowana liczba nowych/powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych oraz skumulowana liczba zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych, w obydwu przypadkach mierzone w miesiącach 6 i 12. Łącznie 1 404 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grup otrzymujących Copaxone 40 mg/ml (n=943) lub placebo (n=461). Obie leczone grupy były porównywalne pod względem wyjściowych danych demograficznych, charakterystyki stwardnienia rozsianego i parametrów badania metodą rezonansu magnetycznego. Pacjenci mieli w medianie 2,0 nawrotów w okresie 2 lat przed badaniem przesiewowym. W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych produktem Copaxone 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu wystąpiło znaczące i statystycznie istotne zmniejszenie w obrębie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, co odpowiada efektowi leczenia produktem Copaxone 20 mg/ml podawanym codziennie.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Poniższa tabela przedstawia wartości pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych dotyczących populacji z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT): Punkt końcowy: Roczny wskaźnik rzutów (ARR) – Skorygowana uśredniona wartość szacunkowa: 0,331, Wartość p Copaxone (40 mg/ml) (N=943): 0,505, Bezwzględna różnica ryzyka (95% przedziały ufności): -0,174 [-0,2841 do -0,0639] Skumulowana liczba nowych/ powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w miesiącach 6 i 12 – Skorygowana uśredniona wartość szacunkowa: 3,650, Wartość p Copaxone (40 mg/ml) (N=943): 5,592, Wskaźnik częstości (95% przedziały ufności): 0,653 [0,546 do 0,780] Skumulowana liczba zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych w miesiącach 6 i 12 – Skorygowana uśredniona wartość szacunkowa: 0,905, Wartość p Copaxone (40 mg/ml) (N=943): 1,639, Wskaźnik częstości (95% przedziały ufności): 0,552 [0,436 do 0,699] * Bezwzględna różnica ryzyka jest zdefiniowana jako różnica pomiędzy skorygowanym średnim rocznym wskaźnikiem rzutów (ang.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    annualized relapse rate, ARR) octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu i skorygowanym średnim ARR w grupie placebo. ** Wskaźnik częstości (ang. rate ratio) jest zdefiniowany jako stosunek pomiędzy skorygowaną uśrednioną wartością dotyczącą octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu oraz placebo. Nie przeprowadzono w tym samym badaniu bezpośredniego porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania między produktem Copaxone 20 mg/ml (podawanym codziennie) a 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu). Copaxone 40 mg/ml: odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (ang. confirmed disability progression – CDP) był badanym punktem końcowym w 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (GALA). 3-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) doświadczyło odpowiednio 3% pacjentów z grupy kontrolnej i 3,5% z grupy leczonej Copaxone (iloraz szans, OR [przedział ufności =95%]: 1,182 [0,661, 2,117]) (p=0,5726).
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łącznie z przedłużoną fazą otwartą badania (do 7 lat), czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) stanowił badany punkt końcowy. Współczynnik ryzyka (HR) [przedział ufności =95%] dla kohorty z zamiarem leczenia (intent-to-treat) porównując grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem z użyciem Copaxone do grupy z później rozpoczętym leczeniem wynosił 0,892 [0,688, 1,157] (p=0.3898). Obecnie nie ma danych wskazujących na celowość stosowania produktu Copaxone u pacjentów z postacią pierwotnie lub wtórnie postępującą (ang. primary/secondary progressive multiple sclerosis).
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi octanu glatirameru u ludzi. Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu octanu glatirameru podskórnie, substancja czynna produktu jest szybko wchłaniana a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na rozrodczość, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, oprócz informacji zawartych w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi i zwierząt. U małej liczby szczurów i małp, którym podawano produkt przez okres co najmniej 6 miesięcy, stwierdzono występowanie złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych. W badaniu na szczurach, którym podawano octan glatirameru przez okres 2 lat, nie stwierdzono cech złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Opisywano reakcje anafilaktyczne po wstrzyknięciu octanu glatirameru uczulonym zwierzętom (świnki morskie lub myszy). Nie wiadomo, czy to stwierdzenie ma znaczenie dla ludzi. Po wielokrotnym podawaniu zwierzętom często stwierdzano działanie toksyczne w miejscu wstrzyknięcia. U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułko-strzykawki w oryginalnym opakowaniu (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Jeśli ampułko-strzykawki nie mogą być przechowywane w lodówce, jednorazowo można je przechowywać w temperaturze pomiędzy 15°C – 25°C do 1 miesiąca. Po tym okresie 1 miesiąca, jeśli ampułko-strzykawki Copaxone nie zostały zużyte i wciąż znajdują się w oryginalnym opakowaniu, należy je ponownie przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
  • CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła typu I, z tłokiem z polipropylenu lub polistyrenu, z korkiem z gumy bromobutylowej, z zamocowaną igłą. Ampułko-strzykawka umieszczona w blistrze PVC w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Copaxone 40 mg/ml dostępny jest w opakowaniach zawierających 3, 12 lub 36 ampułko-strzykawek, zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym 36 (3 opakowania po 12) ampułko-strzykawek zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: – Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub – Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: – Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. – Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: – jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; – ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; – ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania – Zespół niedoboru odporności. – Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). – Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). – Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). – Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Przeciwwskazania
    – Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). – Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: – Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. – W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). – U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. – Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). – Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. – Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Interakcje
    Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Interakcje
    Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Interakcje
    Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: – Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota – Anomalie rozwojowe nerek – Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Bardzo często:Grypa Zapalenie zatok
    Często:Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
    Niezbyt często:Zapalenie płuc
    Częstość nieznana:Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
    Często:Rak podstawnokomórkowy
    Niezbyt często:Czerniak złośliwy****
    Rzadko:Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
    Bardzo rzadko:Mięsak Kaposiego****
    Częstość nieznana:Rak z komórek Merkla***
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Często:Limfopenia Leukopenia
    Niezbyt często:Małopłytkowość
    Częstość nieznana:Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Częstość nieznana:Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
    Zaburzenia psychiczne
    Często:Depresja
    Niezbyt często:Obniżenie nastroju
    Zaburzenia układu nerwowego
    Bardzo często:Ból głowy
    Często:Zawroty głowy Migrena
    Niezbyt często:Drgawki
    Rzadko:Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
    Częstość nieznana:Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
    Zaburzenia oka
    Często:Nieostre widzenie
    Niezbyt często:Obrzęk plamki
    Zaburzenia serca
    Często:BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
    Bardzo rzadko:Inwersja załamka T***
    Zaburzenia naczyniowe
    Często:Nadciśnienie
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
    Bardzo często:Kaszel
    Często:Duszność
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Bardzo często:Biegunka
    Niezbyt często:Nudności***
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Częstość nieznana:Ostra niewydolność wątroby***
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    Często:Wyprysk ŁysienieŚwiąd
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Bardzo często:Ból pleców
    Często:Ból mięśniBól stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Często:Osłabienie
    Badania diagnostyczne
    Bardzo często:Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
    Często:Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
    Częstość nieznana:Zmniejszenie liczby neutrofili
    * Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Przedawkowanie
    Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Przedawkowanie
    Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fingolimod 0,5 mgPlacebo
    Kliniczne punkty końcowe
    Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)0,18**0,40
    Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach70%**46%
    Odsetek z postępem niesprawności17%24%
    potwierdzonym po 3 miesiącach †
    Współczynnik ryzyka (95% CI)0,70 (0,52, 0,96)*
    Punkty końcowe w badaniu MRI
    Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy0,0 (2,5)**5,0 (9,8)
    Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu0,0 (0,2)**0,0 (1,1)
    Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy-0,7 (-0,8)**-1,0 (-1,3)
    † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fingolimod 0,5 mgPlacebo
    Kliniczne punkty końcowe
    Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)0,21**0,40
    Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach71,5%**52,7%
    Odsetek z postępem niesprawności25%29%
    potwierdzonym po 3 miesiącach†
    Współczynnik ryzyka (95% CI)0,83 (0,61; 1,12)
    Punkty końcowe w badaniu MRI
    Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy0,0 (2,3)**4,0 (8,9)
    Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu0,0 (0,4)**0,0 (1,2)
    Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy-0,71 (-0,86)**-1,02 (-1,28)
    † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fingolimod 0,5 mgInterferon beta- 1a, 30 μg
    Kliniczne punkty końcowe
    Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)0,16**0,33
    Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach83%**71%
    Odsetek z postępem niesprawności6%8%
    potwierdzonym po 3 miesiącach †
    Współczynnik ryzyka (95% CI)0,71 (0,42; 1,21)
    Punkty końcowe w badaniu MRI
    Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy0,0 (1,7)*1,0 (2,6)
    Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu0,0 (0,2)**0,0 (0,5)
    Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy-0,2 (-0,3)**-0,4 (0,5)
    † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mgInterferon beta-1a 30 µg
    Kliniczne punkty końcoweN=107N=107#
    Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)0,122**0,675
    Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach85,7**38,8
    Punkty końcowe w badaniu MRI
    Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnychn=106n=102
    Skorygowana średnia4,393**9,269
    Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24.n=106n=101
    Skorygowana średnia0,436**1,282
    Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24.n=96n=89
    Średnia najmniejszych kwadratów-0,48*-0,80
    # Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: – Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub – Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: – Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. – Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Dawkowanie
    Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: – jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; – ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; – ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Dawkowanie
    Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Dawkowanie
    Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania – Zespół niedoboru odporności. – Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). – Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). – Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). – Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Przeciwwskazania
    – Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). – Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: – Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. – W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). – U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. – Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). – Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. – Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Interakcje
    Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Interakcje
    Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Interakcje
    Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: – Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota – Anomalie rozwojowe nerek – Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Bardzo często:Grypa Zapalenie zatok
    Często:Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
    Niezbyt często:Zapalenie płuc
    Częstość nieznana:Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
    Często:Rak podstawnokomórkowy
    Niezbyt często:Czerniak złośliwy****
    Rzadko:Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
    Bardzo rzadko:Mięsak Kaposiego****
    Częstość nieznana:Rak z komórek Merkla***
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Często:Limfopenia Leukopenia
    Niezbyt często:Małopłytkowość
    Częstość nieznana:Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Częstość nieznana:Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
    Zaburzenia psychiczne
    Często:Depresja
    Niezbyt często:Obniżenie nastroju
    Zaburzenia układu nerwowego
    Bardzo często:Ból głowy
    Często:Zawroty głowy Migrena
    Niezbyt często:Drgawki
    Rzadko:Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
    Częstość nieznana:Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
    Zaburzenia oka
    Często:Nieostre widzenie
    Niezbyt często:Obrzęk plamki
    Zaburzenia serca
    Często:BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
    Bardzo rzadko:Inwersja załamka T***
    Zaburzenia naczyniowe
    Często:Nadciśnienie
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
    Bardzo często:Kaszel
    Często:Duszność
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Bardzo często:Biegunka
    Niezbyt często:Nudności***
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Częstość nieznana:Ostra niewydolność wątroby***
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    Często:Wyprysk ŁysienieŚwiąd
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Bardzo często:Ból pleców
    Często:Ból mięśniBól stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Często:Osłabienie
    Badania diagnostyczne
    Bardzo często:Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
    Często:Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
    Częstość nieznana:Zmniejszenie liczby neutrofili
    * Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Przedawkowanie
    Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Przedawkowanie
    Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fingolimod 0,5 mgPlacebo
    Kliniczne punkty końcowe
    Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)0,18**0,40
    Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach70%**46%
    Odsetek z postępem niesprawności17%24%
    potwierdzonym po 3 miesiącach †
    Współczynnik ryzyka (95% CI)0,70 (0,52, 0,96)*
    Punkty końcowe w badaniu MRI
    Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy0,0 (2,5)**5,0 (9,8)
    Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu0,0 (0,2)**0,0 (1,1)
    Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy-0,7 (-0,8)**-1,0 (-1,3)
    † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fingolimod 0,5 mgPlacebo
    Kliniczne punkty końcowe
    Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)0,21**0,40
    Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach71,5%**52,7%
    Odsetek z postępem niesprawności25%29%
    potwierdzonym po 3 miesiącach†
    Współczynnik ryzyka (95% CI)0,83 (0,61; 1,12)
    Punkty końcowe w badaniu MRI
    Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy0,0 (2,3)**4,0 (8,9)
    Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu0,0 (0,4)**0,0 (1,2)
    Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy-0,71 (-0,86)**-1,02 (-1,28)
    † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fingolimod 0,5 mgInterferon beta- 1a, 30 μg
    Kliniczne punkty końcowe
    Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)0,16**0,33
    Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach83%**71%
    Odsetek z postępem niesprawności6%8%
    potwierdzonym po 3 miesiącach †
    Współczynnik ryzyka (95% CI)0,71 (0,42; 1,21)
    Punkty końcowe w badaniu MRI
    Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy0,0 (1,7)*1,0 (2,6)
    Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu0,0 (0,2)**0,0 (0,5)
    Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy-0,2 (-0,3)**-0,4 (0,5)
    † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mgInterferon beta-1a 30 µg
    Kliniczne punkty końcoweN=107N=107#
    Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)0,122**0,675
    Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach85,7**38,8
    Punkty końcowe w badaniu MRI
    Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnychn=106n=102
    Skorygowana średnia4,393**9,269
    Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24.n=106n=101
    Skorygowana średnia0,436**1,282
    Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24.n=96n=89
    Średnia najmniejszych kwadratów-0,48*-0,80
    # Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

Reklama
Reklama