Kabazytaksel

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO JEVTANA 60 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu zawiera 40 mg kabazytakselu. Każda fiolka z 1,5 ml koncentratu zawiera 60 mg kabazytakselu. Po wstępnym rozcieńczeniu całą objętością rozpuszczalnika, każdy ml roztworu zawiera 10 mg kabazytakselu. Substancje pomocnicze: Każda fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 573,3 mg etanolu 96%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest przejrzystym, oleistym roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej. Rozpuszczalnik jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt JEVTANA w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest wskazany do leczenia pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem chemioterapii zawierającym docetaksel (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt JEVTANA należy stosować wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Produkt można podawać jedynie w przypadku dysponowania odpowiednimi pomieszczeniami i wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak niedociśnienie i skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji nadwrażliwości, zalecany schemat premedykacji powinien być wykonany przynajmniej 30 minut przed każdym podaniem produktu JEVTANA poprzez dożylne podanie następujących produktów leczniczych: • lek przeciwhistaminowy (5 mg dekschlorfenyraminy lub 25 mg difenhydraminy albo lek o równoważnej sile działania) • kortykosteroid (8 mg deksametazonu albo lek o równoważnej sile działania) oraz • antagonista receptora H 2 (ranitydyna albo lek o równoważnej sile działania) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Zaleca się stosować profilaktycznie leki przeciwwymiotne, które można podawać doustnie lub dożylnie, w zależności od potrzeby. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta, aby zapobiec powikłaniom, takim jak niewydolność nerek. Dawkowanie Zalecana dawka produktu JEVTANA wynosi 25 mg/m 2 pc., podawana w 1-godzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie, w połączeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg podawanym codziennie podczas leczenia. Dostosowanie dawki Dawkę należy zmodyfikować, jeśli u pacjentów pojawią się następujące działania niepożądane [stopnie odnoszą się do klasyfikacji zdarzeń niepożądanych wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.03)]: Tabela 1: Zalecana modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących kabazytaksel

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
Długotrwała (powyżej 1 tygodnia) neutropenia stopnia ≥3. pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym G-CSF	Leczenie należy odroczyć do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm3, anastępnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc.
Gorączka neutropeniczna lub zakażenie w przebiegu neutropenii	Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, bądź ustąpienia objawów oraz osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm3, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc.do 20 mg/m2 pc.
Biegunka stopnia ≥3. albo biegunka utrzymująca się pomimo zastosowania odpowiedniegoleczenia, w tym uzupełnienia niedoborów płynu i elektrolitów	Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, bądź ustąpienia objawów, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do20 mg/m2 pc.
Obwodowa neuropatia stopnia >2.	Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Należy przerwać leczenie, jeśli u pacjenta nadal występują którekolwiek z opisanych działań niepożądanych po zastosowaniu dawki 20 mg/m 2 pc. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Dotychczas nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względów ostrożności, nie należy podawać kabazytakselu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≥1 × górnej granicy normy (GGN), lub AspAT i (lub) AlAT ≥1,5 × GGN) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CL CR ): 50-80 ml/min].

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CL CR : 30-50 ml/min) oraz brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CL CR <30 ml/min) i schyłkową niewydolnością nerek. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i uważnie ich monitorować w trakcie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki kabazytakselu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz również punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego JEVTANA u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na kabazytaksel, inne taksany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu, w tym polisorbat 80.  Liczba neutrofilów poniżej 1500/mm 3 .  Zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≥1 × GGN lub AspAT i (lub) AlAT ≥1,5 × GGN).  Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację przed rozpoczęciem wlewu kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Należy ściśle obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego i drugiego wlewu dożylnego. Ponieważ reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego kabazytakselu, należy zabezpieczyć dostępność pomieszczeń i wyposażenia niezbędnego do leczenia niedociśnienia i skurczu oskrzeli. Mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować uogólnioną wysypkę i (lub) rumień, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagają natychmiastowego przerwania wlewu kabazytakselu i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu JEVTANA u pacjentów, u których wystąpi reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko neutropenii Pacjenci leczeni kabazytakselem mogą profilaktycznie otrzymywać G-CSF, zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Stowarzyszenia Onkologii Klinicznej (ang . ASCO , American Society of Clinical Oncology ) i (lub) aktualnymi wytycznymi ośrodka prowadzącego leczenie, w celu zmniejszenia ryzyka lub opanowania powikłań neutropenii (gorączka neutropeniczna, przedłużona neutropenia lub zakażenie w przebiegu neutropenii). Pierwotną profilaktykę przy użyciu G-CSF należy rozważyć u pacjentów z cechami klinicznymi wysokiego ryzyka (wiek >65 lat, zły stan czynnościowy, wcześniejsze epizody gorączki neutropenicznej, rozległe obszary ciała poddane wcześniej napromienianiu, zły stan odżywienia lub inne ciężkie choroby współistniejące), które predysponują do zwiększenia powikłań wynikających z przedłużonej neutropenii. Wykazano, że zastosowanie G-CSF ogranicza częstość występowania i stopień ciężkości neutropenii.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Neutropenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym występującym po zastosowaniu kabazytakselu (patrz punkt 4.8). Niezbędne jest wykonywanie badań pełnej morfologii krwi, co tydzień podczas 1. cyklu leczenia, oraz przed każdym kolejnym cyklem tak, aby w razie potrzeby można było dostosować dawkę. Należy zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej lub przedłużającej się neutropenii, pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.2). Ponowne leczenie pacjentów można rozpocząć jedynie w przypadku, gdy liczba neutrofilów powróci do poziomu ≥1500/mm 3 (patrz punkt 4.3). Ryzyko nudności, wymiotów, biegunki i odwodnienia Jeśli u pacjentów wystąpi biegunka po podaniu kabazytakselu, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwbiegunkowymi. Należy podjąć odpowiednie czynności w celu przywrócenia stanu nawodnienia pacjentów. Biegunka może występować częściej u pacjentów, którzy uprzednio poddani byli napromienianiu okolicy brzucha i miednicy.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie dotyczy częściej pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Należy podjąć odpowiednie kroki w celu ponownego nawodnienia pacjentów oraz monitorowania i skorygowania stężenia elektrolitów w surowicy krwi, szczególnie potasu. W przypadku biegunki stopnia ≥3. może być konieczne odroczenie leczenia, albo zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpią nudności lub wymioty, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwwymiotnymi. Neuropatia obwodowa U pacjentów otrzymujących kabazytaksel obserwowano przypadki neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii czuciowej (np. parestezje, dystezje) i obwodowej neuropatii ruchowej. Pacjentów leczonych kabazytakselem należy pouczyć o konieczności poinformowania lekarza przed kontynuowaniem leczenia o wystąpieniu objawów neuropatii, takich jak ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie. Lekarz powinien ocenić obecność lub pogorszenie neuropatii przed każdym leczeniem.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy objawów. Należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m 2 pc. do 20 mg/m 2 pc. w przypadku utrzymującej się neuropatii obwodowej stopnia >2. (patrz punkt 4.2). Ryzyko niewydolności nerek Opisywano zaburzenia czynności nerek w połączeniu z sepsą, ciężkim odwodnieniem spowodowanym biegunką, wymiotami oraz zaporową uropatią. Odnotowano niewydolność nerek, w tym przypadki zgonów. Jeśli powyższe objawy wystąpią, należy podjąć odpowiednie środki w celu określenia ich przyczyny oraz intensywnie leczyć pacjentów. Podczas stosowania kabazytakselu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów. Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi każdej znaczącej zmiany objętości moczu wydalanego w ciągu doby. Należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, podczas wszystkich badań morfologii krwi oraz każdorazowo w przypadku zgłoszenia przez pacjenta zmiany objętości moczu.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie kabazytakselu w przypadku wystąpienia niewydolności nerek stopnia ≥3. wg CTCAE 4.0. Ryzyko zaburzeń rytmu serca Odnotowano zaburzenia rytmu serca, najczęściej tachykardię i migotanie przedsionków (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) są zazwyczaj narażeni na zwiększone ryzyko pewnych działań niepożądanych, w tym neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Stosowanie produktu JEVTANA jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Pacjenci z anemią Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny <10 g/dl i zastosować odpowiednie środki wynikające ze wskazań klinicznych. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ mogą zwiększać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, ponieważ mogą zmniejszać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 and 4.5). Substancje pomocnicze Rozpuszczalnik zawiera 573,3 mg etanolu 96% (15% v/v), co odpowiada 14 ml piwa lub 6 ml wina. Alkohol jest szkodliwy dla osób z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Badania in vitro wykazały, że kabazytaksel jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A (80% do 90%) i hamuje aktywność CYP3A. Inhibitory CYP3A Pomimo, że dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji kabazytakselu, jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) przypuszczalnie zwiększa stężenia kabazytakselu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 5.2). Induktory CYP3A Pomimo, że dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji kabazytakselu, jednoczesne stosowanie silnych indukutorów CYP3A (np.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital) przypuszczalnie zmniejsza stężenia kabazytakselu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 5.2). Ponadto, pacjenci nie powinni przyjmować preparatów zawierających ziele dziurawca. Szczepienia Stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek, u pacjentów z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać szczepienia za pomocą żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów otrzymujących kabazytaksel. Można stosować martwe lub inaktywowane szczepionki, ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania kabazytakselu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3) oraz przenikanie kabazytakselu przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, kabazytaksel może powodować uszkodzenie płodu u narażonych ciężarnych kobiet. Kabazytaksel nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u zwierząt wykazały przenikanie kabazytakselu i jego metabolitów do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Nie należy stosować kabazytakselu podczas karmienia piersią.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ kabazytakselu na układ rozrodczy samców szczurów i psów, bez żadnego oddziaływania funkcjonalnego na płodność (patrz punkt 5.3). Biorąc jednak pod uwagę właściwości farmakologiczne taksanów, ich potencjał genotoksyczny i wpływ kilku związków z tej grupy na płodność w badaniach na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu kabazytakselu na płodność u mężczyzn. Ze względu na potencjalny wpływ kazbazytakselu na gamety męskie i możliwość wpływu na organizm za pośrednictwem nasienia, mężczyźni otrzymujący kabazytaksel powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy od podania ostatniej dawki kabazytakselu. Mężczyźni otrzymujący kabazytaksel powinni zapobiegać kontaktowi innych osób ze swoim ejakulatem w trakcie leczenia, ze względu na potencjalny wpływ kabazytakselu na organizm za pośrednictwem nasienia.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni otrzymujacy kabazytaksel powinni zwrócić się o poradę w sprawie przechowania swojego nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o profil bezpieczeństwa, kabazytaksel może umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ powoduje zmęczenie i zawroty głowy. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się powyższych działań niepożądanych w trakcie leczenia .

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu JEVTANA w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w badaniu klinicznym III fazy, prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, z udziałem 371 pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, otrzymujących kabazytaksel w dawce 25 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Średni czas trwania leczenia produktem JEVTANA wynosił 6 cykli. Najczęściej występującymi (≥10%) działaniami niepożądanymi wszystkich stopni były: anemia (97,3%), leukopenia (95,6%), neutropenia (93,5%), trombocytopenia (47,4%) i biegunka (46,6%). Najczęściej występującymi (≥5%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥3. w grupie otrzymującej produkt JEVTANA były: neutropenia (81,7%), leukopenia (68,2%), anemia (10,5%), gorączka neutropeniczna (7,5%), biegunka (6,2%). U 68 pacjentów (18,3%) przerwano stosowanie produktu JEVTANA z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania stosowania produktu JEVTANA była neutropenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nasilenie działań niepożądanych sklasyfikowano wg CTCAE 4.0 (stopień ≥3 = G≥3). Częstość występowania dotyczy wszystkich stopni ciężkości i jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Zgłaszane działania niepożądane i zaburzenia hematologiczne u pacjentów otrzymujących produkt JEVTANA w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w badaniu TROPIC (n=371)

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień >3 n (%)
Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Wstrząs septyczny		4 (1,1)	4 (1,1)
Sepsa		4 (1,1)	4 (1,1)
Zapalenie tkanki łącznej		6 (1,6)	2 (0,5)
Zakażenia dróg moczowych		27 (7,3)	4 (1,1)
Grypa		11 (3)	0
Zapalenie pęcherza moczowego		10 (2,7)	1 (0,3)
Zakażenie górnych dróg oddechowych		10 (2,7)	0
Półpasiec		5 (1,3)	0
Grzybica		4 (1,1)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropeniaa*	347 (93,5)		303 (81,7)
Anemiaa	361 (97,3)		39 (10,5)
Leukopeniaa	355 (95,7)		253 (68,2)
Małopłytkowośća	176 (47,4)		15 (4)
Gorączka neutropeniczna		28 (7,5)	28 (7,5)
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość		5 (1,3)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt	59 (15,9)		3 (0,8)
Odwodnienie		18 (4,9)	8 (2,2)
Hiperglikemia		4 (1,1)	3 (0,8)
Hipokaliemia		4 (1,1)	2 (0,5)
Zaburzenia psychiczne	Niepokój		11 (3)	0
Stan splątania		5 (1,3)	0
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku	41 (11,1)		0
Obwodowa neuropatia		30 (8,1)	2 (0,5)
Obwodowa neuropatia czuciowa		20 (5,4)	1 (0,3)
Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego		30 (8,1)	0
Ból głowy		28 (7,5)	0
Parestezje		17 (4,6)	0
Letarg		5 (1,3)	1 (0,3)
Niedoczulica		5 (1,3)	0
Rwa kulszowa		4 (1,1)	1 (0,3)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek		5 (1,3)	0
Zwiększone łzawienie		5(1,3)	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Szumy uszne		5 (1,3)	0
Zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego)		5 (1,3)	0
Zaburzenia serca*	Migotanie przedsionków		4 (1,1)	2 (0,5)
Tachykardia		6 (1,6)	0
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie		20 (5,4)	2 (0,5)
Zakrzepica żył głębokich		8 (2,2)	7 (1,9)
Nadciśnienie tętnicze		6 (1,6)	1 (0,3)
Niedociśnienie ortostatyczne		5 (1,3)	1 (0,3)
Uderzenia gorąca		5 (1,3)	0
Napadowe zaczerwienienie skóry		4 (1,1)	0

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień >3 n (%)
Bardzo często	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	44 (11,9)		5 (1,3)
Kaszel	40 (10,8)		0
Ból jamy ustnej i gardła		13 (3,5)	0
Zapalenie płuc		9 (2,4)	6 (1,6)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	173 (46,6)		23 (6,2)
Nudności	127 (34,2)		7 (1,9)
Wymioty	84 (22,6)		7 (1,9)
Zaparcie	76 (20,5)		4 (1,1)
Ból brzucha	43 (11,6)		7 (1,9)
Niestrawność		25 (6,7)	0
Ból w nadbrzuszu		20 (5,4)	0
Guzki krwawnicze		14 (3,8)	0
Choroba refluksowa przełyku		12 (3,2)	0
Krwawienie do odbytnicy		8 (2,2)	2 (0,5)
Suchość w ustach		8 (2,2)	1 (0,3)
Wzdęcia		5 (1,3)	1 (0,3)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	37 (10)		0
Suchość skóry		9 (2,4)	0
Rumień		5 (1,3)	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	60 (16,2)		14 (3,8)
Ból stawów	39 (10,5)		4 (1,1)
Ból kończyn		30 (8,1)	6 (1,6)
Skurcz mięśni		27 (7,3)	0
Ból mięśni		14 (3,8)	1 (0,3)
Ból w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo-szkieletowego		11 (3)	1 (0,3)
Ból w bocznej części ciała		7 (1,9)	3 (0,8)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Ostra niewydolność nerek		8 (2,2)	6 (1,6)
Niewydolność nerek		7 (1,9)	6 (1,6)
Trudności w oddawaniu moczu		25 (6,7)	0
Kolka nerkowa		5 (1,3)	1 (0,3)
Krwiomocz	62 (16,7)		7 (1,9)
Częstomocz		13 (3,5)	1 (0,3)
Wodonercze		9 (2,4)	3 (0,8)
Zatrzymanie moczu		9 (2,4)	3 (0,8)
Nietrzymanie moczu		9 (2,4)	0
Niedrożność moczowodów		7 (1,9)	5 (1,3)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Ból miednicy		7 (1,9)	1 (0,3)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	136 (36,7)		18 (4,9)
Astenia	76 (20,5)		17 (4,6)
Gorączka	45 (12,1)		4 (1,1)
Obrzęk obwodowy		34 (9,2)	2 (0,5)
Zapalenie śluzówek		22 (5,9)	1 (0,3)
Ból		20 (5,4)	4 (1,1)
Ból w klatce piersiowej		9 (2,4)	2 (0,5)
Obrzęk		7 (1,9)	1 (0,3)
Dreszcze		6 (1,6)	0
Złe samopoczucie		5 (1,3)	0

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień >3 n (%)
Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała		32 (8,6)	0
Wzrost aktywności AspAT		4 (1,1)	0
Wzrost aktywności aminotransferaz		4 (1,1)	0

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

a na podstawie badań laboratoryjnych * patrz szczegółowy punkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia i towarzyszące jej zaburzenia kliniczne Częstość występowania neutropenii stopnia ≥3. na podstawie wyników badań laboratoryjnych wynosiła 81,7%. Częstość występowania klinicznej neutropenii i gorączki neutropenicznej stopnia ≥3. wynosiła odpowiednio 21,3% i 7,5%. Neutropenia była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania stosowania produktu leczniczego (2,4%). Powikłania neutropeniczne obejmowały zakażenia neutropeniczne (0,5%), sepsę neutropeniczną (0,8%) i wstrząs septyczny (1,1%), który w niektórych przypadkach prowadził do zgonu. Wykazano, że G-CSF ogranicza częstość występowania i stopień ciężkości neutropenii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności serca i zaburzenia rytmu serca Zdarzenia niepożądane wszystkich stopni dotyczące zaburzeń czynności serca występowały częściej w przypadku kabazytakselu, z czego u 6 pacjentów (1,6%) występowały zaburzenia rytmu serca stopnia ≥3.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania tachykardii po zastosowaniu kabazytakselu wynosiła 1,6% i żadna nie była stopnia ≥3. Częstość występowania migotania przedsionków w grupie kabazytakselu wynosiła 1,1%. Po zastosowaniu kabazytakselu częściej zgłaszano przypadki niewydolności serca; zdarzenie zgłoszono u 2 pacjentów (0,5%). Jeden pacjent z grupy leczonej kabazytakselem zmarł z powodu niewydolności serca. U 1 pacjenta (0,3%) odnotowano migotanie komór zakończone zgonem, a u 2 pacjentów (0,5%) zatrzymanie akcji serca. Żadne z powyższych nie zostało uznane przez badacza za związane ze stosowaniem kabazytakselu. Inne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania niedokrwistości stopnia ≥3., zwiększonej aktywności AspAT, AlAT i stężenia bilirubiny na podstawie wyników badań laboratoryjnych wynosiła odpowiednio 10,6%, 0,7%, 0,9% i 0,6%.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież (patrz punkt 4.2) Inne specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 371 pacjentów otrzymujących produkt JEVTANA w badaniu dotyczącym raka gruczołu krokowego, 240 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, w tym 70 pacjentów powyżej 75 lat. Następujące działania niepożądane występujące z częstością  5% zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu do młodszych pacjentów: zmęczenie (40,4% vs 29,8%), kliniczna neutropenia (24,2% vs 17,6%), astenia (23,8% vs 14,5%), gorączka (14,6% vs 7,6%), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego (10,0% vs 4,6%), zakażenia dróg moczowych (9,6% vs 3,1%) i odwodnienie (6,7% vs 1,5%). Częstość występowania następujących działań niepożądanych stopnia ≥3. była większa u pacjentów w wieku  65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów: neutropenia na podstawie wyników badań laboratoryjnych (86,3% vs 73,3%), kliniczna neutropenia (23,8% vs 16,8%) i gorączka neutropeniczna (8,3% vs 6,1%) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum dla produktu JEVTANA. Potencjalne powikłania po przedawkowaniu mogą obejmować zaostrzenie działań niepożądanych w postaci supresji szpiku kostnego oraz zaburzenia żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy umieścić na specjalistycznym oddziale i ściśle monitorować. W przypadku rozpoznania przedawkowania, należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi dawkę leczniczą G-CSF. Należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, Taksany, kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Kabazytaksel jest lekiem przeciwnowotworowym działającym przez zakłócenie sieci połączeń mikrotubul w komórkach. Kabazytaksel wiąże się z tubuliną i pobudza proces odkładania się tubuliny do mikrotubul, hamując równocześnie ich rozpad. Prowadzi to do stabilizacji mikrotubul, co powoduje zahamowanie mitotycznych i interfazowych podziałów komórki. Rezultat działania farmakodynamicznego Kabazytaksel wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom. Kabazytaksel wykazuje aktywność wobec nowotworów podatnych na działanie docetakselu. Ponadto, kabazytaksel wykazuje aktywność w modelach nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu JEVTANA w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy, prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, w grupie pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania było całkowite przeżycie (ang. OS, Overall Survival ). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie bez progresji choroby (ang. PFS, Progression Free Survival ) [definiowane, jako czas od randomizacji do progresji guza, progresji wg stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. PSA, Prostatic Specific Antigen ), progresji bólu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, bez względu na to, który pojawił się pierwszy], wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza wg klasyfikacji RECIST (ang.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ), progresję wg PSA (definiowaną, jako wzrost ≥25% u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono spadku PSA lub >50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się), odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%), progresję bólu [ocenianą przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (ang. PPI, Present Pain Intensity ) wg kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (ang. AS, Analgesic Score )] oraz odpowiedź bólowa (definiowana, jako zmniejszenie nasilenia w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty wg PPI bez równoczesnego zwiększenia AS, albo zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych AS bez równoczesnego zwiększenia bólu). W badaniu uczestniczyło łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej produkt JEVTANA w dawce 25 mg/m 2 pc.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=378), albo mitoksantron w dawce 12 mg/m 2 pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=377). Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 18 lat z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, u których choroba była mierzalna wg kryteriów RECIST lub niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo pojawieniem się nowych zmian, i wskaźnikiem sprawności 0 do 2 wg skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ). Pacjenci musieli również spełnić następujące kryteria laboratoryjne: liczba neutrofilów >1500/mm 3 , płytek krwi >100 000/mm 3 , stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, całkowitej bilirubiny <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT <1,5 × GGN.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, pacjentów z nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca, dusznicą bolesną i (lub) nadciśnieniem tętniczym. Cechy demograficzne, w tym wiek, rasa i stan sprawności wg ECOG (0 do 2) były podobne w obydwu grupach. Średnia wieku w grupie pacjentów otrzymujących produkt JEVTANA wynosiła 68 lat, zakres (46-92) a dystrybucja rasowa wynosiła 83,9% osób rasy kaukaskiej, 6,9% rasy azjatyckiej i (lub) orientalnej, 5,3% rasy czarnej i 4% innej. Mediana liczby cykli wynosiła 6 w grupie JEVTANA i 4 w grupie mitoksantronu. Liczba pacjentów, którzy ukończyli leczenie w ramach badania (10 cykli) wynosił odpowiednio 29,4% i 13,5%. Całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących produkt JEVTANA w porównaniu do mitoksantronu (odpowiednio 15,1 vs 12,7 miesiąca), z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do mitoksantronu (patrz tabela 3 i rycina 1).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa 59 pacjentów otrzymywała wcześniej skumulowaną dawkę docetakselu <225 mg/m 2 pc. (29 pacjentów w grupie JEVTANA, 30 pacjentów w grupie mitoksantronu). Nie odnotowano znamiennej różnicy w całkowitym przeżyciu [HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)]. Tabela 3: Skuteczność produktu JEVTANA w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	JEVTANA + prednizon n=378	mitoksantron + prednizon n=377
Całkowite przeżycieLiczba zgonów (%)	234 (61,9%)	279 (74%)
Mediana przeżycia (miesiące) (95% CI)	15,1 (14,1-16,3)	12,7 (11,6-13,7)

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka (ang. HR, Hazard Ratio ) 1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83) p-wartość <0,0001 1. HR oszacowany przy użyciu modelu Coxa; współczynnik ryzyka poniżej 1 przemawia na korzyść produktu JEVTANA Rycina 1: Krzywe przeżycia całkowitego wg Kaplana i Meiera

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej produkt JEVTANA odnotowano poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu do grupy otrzymującej mitoksantron, odpowiednio 2,8 (2,4-3,0) miesiąca vs 1,4 (1,4-1,7) miesiąca, HR (95%CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001. Odnotowano znamiennie większy odsetek odpowiedzi guza wynoszący 14,4% (95%CI: 9,6-19,3) u pacjentów otrzymujących produkt JEVTANA w porównaniu do 4,4% (95%CI: 1,6-7,2) u pacjentów w grupie mitoksantronu, p=0,0005. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące PSA były korzystne w grupie otrzymującej produkt JEVTANA. Mediana czasu progresji wg PSA wynosiła 6,4 miesiąca (95%CI: 5,1-7,3) u pacjentów w grupie produktu JEVTANA w porównaniu do 3,1 miesiąca (95%CI: 2,2-4,4) w grupie mitoksantronu, HR 0,75 miesiąca (95%CI 0,63-0,90), p=0,0010. Odpowiedź wg stężenia PSA wynosiła 39,2% u pacjentów w grupie JEVTANA (95%CI: 33,9-44,5) vs 17,8% u pacjentów otrzymujących mitoksantron (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomiędzy obiema grupami nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w progresji bólu i odpowiedzi bólowej. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu JEVTANA we wszystkich populacjach dzieci i młodzieży we wskazaniu rak gruczołu krokowego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Populacyjną analizę farmakokinetyki przeprowadzono w grupie 170 pacjentów, włączając pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=69), rakiem piersi z przerzutami (n=34) i rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67). Pacjenci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 mg/m 2 pc. do 30 mg/m 2 pc. co tydzień lub co 3 tygodnie. Wchłanianie Po 1-godzinnym wlewie dożylnym kabazytakselu w dawce 25 mg/m 2 pc. u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67), C max wynosiło 226 ng/ml [współczynnik zmienności (ang. CV, Coefficient of Variation ): 107%] i wartość ta została osiągnięta pod koniec trwania 1-godzinnego wlewu (t max ). Średnia wartość AUC wynosiła 991 ng·h/ml (CV: 34%). Nie obserwowano większych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 10 do 30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=126). Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie równowagi (V ss ) wynosiła 4870 l (2640 l/m² pc.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m²). W warunkach in vitro , wiązanie kabazytakselu z ludzkimi białkami surowicy wynosiło 89-92% i proces ten nie osiągnął stanu wysycenia do 50 000 ng/ml, co odpowiada najwyższemu stężeniu odnotowanemu w badaniach klinicznych. Kabazytaksel wiąże się głównie z ludzkimi albuminami surowicy (82,0%) i lipoproteinami (87,9% dla HDL, 69,8% dla LDL i 55,8% dla VLDL). Współczynnik stężenia we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję kabazytakselu we krwi i osoczu. Metabolizm Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie (>95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krażącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O -demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem. Badania in vitro wskazują, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować metabolizm produktów leczniczych, głównie będących substratami CYP3A. Jednak nie istnieje potencjalne ryzyko zahamowania przemian metabolicznych produktów będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) ani indukcji przez kabazytaksel metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A. Kabazytaksel nie hamował w warunkach in vitro głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, zachodzącego za pośrednictwem CYP2C9. Dlatego nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych kabazytakselu i warfaryny w warunkach in vivo . Silny induktor lub inhibitor CYP3A może wpływać na stężenia kabazytakselu, ponieważ kabazytaksel jest metabolizowany głównie przez CYP3A.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Prednizon ani prednizolon podawany w dawce dobowej 10 mg nie wpływał na farmakokinetykę kabazytakselu. W badaniach in vitro kabazytaksel nie hamował białek oporności wielolekowej (ang. MRP, Multidrug-Resistant Proteins ): MRP1 i MRP2. Kabazytaksel hamował transport za pośrednictwem P-glikoproteiny (P-gp) (digoksyna, winblastyna) i białek oporności raka piersi (ang. BRCP, Breast-Cancer-Resistant-Proteins ) (metotreksat) w stężeniach przynajmniej 38-krotnie większych od obserwowanych w warunkach klinicznych. Z tego względu ryzyko interakcji z substratami MRP, P-gp i BCRP w warunkach in vivo po podaniu dawki 25 mg/m 2 pc jest mało prawdopodobne. Eliminacja Po 1-godzinnym wlewie dożylnym [ 14 C]-kabazytakselu w dawce 25 mg/m 2 pc., około 80% podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel jest głównie wydalany z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), podczas gdy wydalanie kabazytakselu i metabolitów przez nerki stanowi mniej niż 4% dawki (2,3% w postaci niezmienionego leku w moczu).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kabazytaksel wykazuje wysoki klirens osoczowy wynoszący 48,5 l/h (26,4 l/h/m² pc. dla pacjenta o medianie powierzchni ciała wynoszącej 1,84 m²) i długi okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 95 godzin. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej analizie farmakokinetyki obejmującej 70 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów powyżej 75 lat), nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczości produktu JEVTANA u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dotychczas nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ kabazytaksel jest wydalany głównie za pośrednictwem przemian metabolicznych, należy oczekiwać zwiększonego wpływu na organizm. Zaburzenia czynności nerek Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki (2,3% dawki).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki kabazytakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak populacyjna analiza farmakokinetyki przeprowadzona z udziałem 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) wykazała, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę kabazytakselu.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u psów po podaniu pojedynczej dawki, po zastosowaniu kabazytakselu przez 5 dni i w odstępach tygodniowych, przy poziomach ekspozcyji niższych niż kliniczne poziomy ekspozycji i mogące mieć znaczenie w stosowaniu klinicznym, obejmowały: zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub w ich sąsiedztwie, hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych i (lub) martwicę hepatocytów (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne poziomy ekspozycji i mogące mieć znaczenie przy stosowaniu klinicznym, obejmowały zaburzenia oka charakteryzujące się podtorebkowym obrzękiemi (lub) zwyrodnieniem włókien soczewki. Te zmiany były częściowo odwracalne po 8 tygodniach.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego kabazytakselu. Kabazytaksel nie indukował mutacji w teście rewersji mutacji u bakterii (Amesa). Nie stwierdzono działania klastogennego w badaniu in vitro przy użyciu limfocytów ludzkich (brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych, ale wzrosła liczby komórek poliploidalnych). Odnotowano natomiast wzrost liczby mikrojąderek w teście in vivo u szczurów. Jednak ustalenia dotyczące genotoksyczności są naturalnym elementem aktywności farmakologicznej związku (hamowanie depolimeryzacji tubuliny) i były obserwowane także w przypadku produktów leczniczych wykazujących analogiczną aktywność farmakologiczną. Kabazytaksel nie wpływał na kopulację i płodność u samców szczurów. Jednak w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym, obserwowano zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych i atrofię kanalików wyprowadzających jąder u szczurów oraz zwyrodnienie jąder (niewielkiego stopnia martwica pojedynczych komórek nabłonka najądrza) u psów.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja u zwierząt była podobna lub niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. Kabazytaksel podawany dożylnie raz dziennie w okresie od 6. do 17. dnia ciąży wywierał toksyczny wpływ na zarodki i płody u samic szczura, a także toksyczny wpływ na samice, prowadząc do obumarcia płodów i spadku średniej masy ciała płodu z towarzyszącym opóźnieniem procesu kostnienia szkieletu. Ekspozycja u zwierząt była niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. Kabazytaksel przechodził przez barierę łożyskową u szczurów. U szczurów kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka samic w ilości do 1,5% dawki podanej w ciągu 24 godzin. Ocena ryzyka dla środowiska Wyniki badań nad ryzykiem dla środowiska wykazały, że produkt JEVTANA nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6 dotyczący usuwania niezużytego produktu).

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Polisorbat 80 Kwas cytrynowy Rozpuszczalnik Etanol 96 % Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki: 2 lata. Po otwarciu: Fiolki z koncentratem i rozpuszczalnikiem należy zużyć natychmiast po otwarciu. W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania. Po wstępnym rozcieńczeniu koncentratu przy użyciu rozpuszczalnika: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 1 godziny w temperaturze otoczenia (15°C-30°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania i zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C, jeśli rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Po ostatecznym rozcieńczeniu w worku i (lub) butelce do infuzji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu do infuzji przez okres 8 godzin w temperaturze otoczenia (włączając czas wlewu wynoszący 1 godzinę) oraz przez 48 godzin w warunkach chłodniczych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania i zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C, jeśli rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę z koncentratem i jedną fiolkę z rozpuszczalnikiem:  Koncentrat: 1,5 ml koncentratu w fiolce o objętości 15 ml z przezroczystego szkła (typ I), zamkniętej szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i zabezpieczonej aluminiowym uszczelnieniem, na którym znajduje się plastikowe zdejmowane wieczko koloru jasnozielonego.  Rozpuszczalnik: 4,5 ml rozpuszczalnika w fiolce o objętości 15 ml z przezroczystego szkła (typ I), zamkniętej szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i zabezpieczonej aluminiowym uszczelnieniem koloru złotego, na którym znajduje się bezbarwne plastikowe zdejmowane wieczko. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt JEVTANA powinien być przygotowywany i podawany jedynie przez personel przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Kobiety w ciąży należące do personelu nie powinny mieć kontaktu z produktem. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z produktem JEVTANA i przygotowywania jego roztworów, biorąc pod uwagę użycie wyposażenia ograniczającego ekspozycję na produkt leczniczy, środków ochrony osobistej (np. rękawiczki) i procedur przygotowania produktu leczniczego do użycia. W przypadku kontaktu produktu JEVTANA ze skórą na dowolnym etapie obchodzenia się z nim, należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczone miejsce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy zawsze rozcieńczyć załączonym rozpuszczalnikiem przed dodaniem do roztworu do infuzji. Opisany poniżej dwuetapowy proces rozcieńczania musi być przeprowadzony w sposób aseptyczny w celu przygotowania roztworu do infuzji.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Etap 1: Wstępne rozcieńczenie koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przy użyciu załączonego rozpuszczalnika.  Ułożyć obok siebie fiolkę z koncentratem produktu JEVTANA i załączony rozpuszczalnik. Roztwór koncentratu w fiolce powinien być przezroczysty.  Pobrać całą zawartość załączonej fiolki z rozpuszczalnikiem za pomocą strzykawki, ustawiając częściowo fiolkę dnem do góry, a następnie wstrzyknąć zawartość strzykawki do odpowiedniej fiolki z koncentratem produktu JEVTANA. Aby w miarę możliwości ograniczyć powstawanie piany podczas wstrzykiwania rozpuszczalnika, należy skierować igłę w kierunku wewnętrznej powierzchni ściany fiolki z roztworem koncentratu i powoli wstrzykiwać zawartość strzykawki.  Usunąć strzykawkę z igłą, a następnie ręcznie zmieszać zawartość fiolki delikatnie obracając ją kilkakrotnie do góry dnem aż do uzyskania przejrzystego, homogennego roztworu. Mieszanie powinno trwać około 45 sekund.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

 Pozostawić roztwór na około 5 minut, a następnie sprawdzić jego homogenność i przejrzystość. Utrzymywanie się piany po tym czasie jest zjawiskiem normalnym. Otrzymana mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 10 mg/ml kabazytakselu (co najmniej 6 ml objętości do podania). Mieszaninę należy natychmiast rozcieńczyć w sposób opisany w etapie 2. Etap 2: Przygotowanie roztworu do infuzji.  W zależności od dawki wymaganej dla określonego pacjenta, pobrać za pomocą strzykawki z podziałką odpowiednią objętość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika zawierającej 10 mg/ml produktu JEVTANA. Dla przykładu: dawka 45 mg produktu JEVTANA wymaga pobrania 4,5 ml mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika przygotowanego w sposób opisany w etapie 1. Przygotowanie odpowiedniej dawki może wymagać użycia więcej niż jednej fiolki mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

 Ponieważ po zakończeniu etapu przygotowania roztworu opisanego w etapie 1 na ściankach fiolki może utrzymywać się piana, podczas pobierania mieszaniny zaleca się umieścić igłę połączoną ze strzykawką w środkowej części fiolki.  Stosować worki do infuzji inne niż wykonane z PVC i wstrzyknąć pobraną objętość do 5% roztworu glukozy albo 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji. Stężenie roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,10 mg/ml do 0,26 mg/ml.  Usunąć strzykawkę i wymieszać ręcznie zawartość worka lub butelki do infuzji wykonując ruchy kołysania. Roztwór do infuzji produktu JEVTANA należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Czas przechowywania przygotowanego roztworu może być jednak dłuższy w określonych warunkach opisanych w punkcie 6.3. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór do infuzji należy obejrzeć przed użyciem. Ponieważ roztwór do infuzji jest przesycony, w miarę upływu czasu może krystalizować.

CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

W takim przypadku roztworu nie wolno używać i należy go usunąć. Podczas podawania produktu leczniczego zaleca się stosować filtr o nominalnej wielkości porów 0,22 mikrona, założony na zestawie do infuzji. Do przygotowywania i podawania produktu JEVTANA nie należy używać worków do infuzji wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cabazitaxel MSN, 60 mg, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mL koncentratu zawiera 40 mg kabazytakselu. Jedna fiolka z 1,5 mL (objętość nominalna) koncentratu zawiera 60 mg kabazytakselu. Po wstępnym rozcieńczeniu całą objętością rozpuszczalnika, każdy mL roztworu zawiera 10 mg kabazytakselu. Uwaga: Zarówno fiolka z koncentratem produktu leczniczego Cabazitaxel MSN 60 mg/1,5 mL (objętość napełnienia: 73,2 mg kabazytakselu/1,83 mL) oraz fiolka z rozpuszczalnikiem (objętość napełnienia: 5,67 mL) zawierają nadmiar płynu w celu wyrównania jego strat podczas przygotowania. Nadmiar ten zapewnia, że po rozcieńczeniu CAŁĄ zawartością dołączonego rozpuszczalnika, otrzymany roztwór zawiera 10 mg/mL kabazytakselu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 573,3 mg etanolu 96%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest przejrzystym, oleistym roztworem o barwie bezbarwnej do jasnożółtej, praktycznie pozbawionym cząstek. Rozpuszczalnik jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem praktycznie pozbawionym cząstek.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cabazitaxel MSN w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem chemioterapii zawierającym docetaksel (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Cabazitaxel MSN należy stosować wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Produkt leczniczy można podawać jedynie w przypadku dysponowania odpowiednimi pomieszczeniami i wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak niedociśnienie i skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji nadwrażliwości, zalecany schemat premedykacji powinien być wykonany przynajmniej 30 minut przed każdym podaniem kabazytakselu poprzez dożylne podanie następujących produktów leczniczych: lek przeciwhistaminowy (5 mg dekschlorfenyraminy lub 25 mg difenhydraminy albo lek o równoważnej sile działania), kortykosteroid (8 mg deksametazonu albo lek o równoważnej sile działania) oraz antagonista receptora H2 (ranitydyna albo lek o równoważnej sile działania) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Zaleca się stosować profilaktycznie leki przeciwwymiotne, które można podawać doustnie lub dożylnie, w zależności od potrzeby. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta, aby zapobiec powikłaniom, takim jak niewydolność nerek. Dawkowanie Zalecana dawka kabazytakselu wynosi 25 mg/m² pc., podawana w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie, w skojarzeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg podawanym codziennie podczas leczenia. Dostosowanie dawki Dawkę należy zmodyfikować, jeśli u pacjentów pojawią się następujące działania niepożądane (stopnie odnoszą się do klasyfikacji zdarzeń niepożądanych według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]): Tabela 1: Zalecana modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących kabazytaksel Długotrwała (powyżej 1 tygodnia) neutropenia stopnia ≥ 3.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym G-CSF Gorączka neutropeniczna lub zakażenie w przebiegu neutropenii Biegunka stopnia ≥ 3. albo biegunka utrzymująca Modyfikacja dawki Leczenie należy odroczyć do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów > 1500 komórek/mm³, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy bądź ustąpienia objawów oraz osiągnięcia liczby neutrofilów > 1500 komórek/mm³, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy bądź ustąpienia objawów, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Jeśli u pacjentów nadal występują którekolwiek z opisanych działań niepożądanych po zastosowaniu dawki 20 mg/m² pc., należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki do 15 mg/m² pc. lub przerwanie leczenia kabazytakselem. Dane dotyczące pacjentów stosujących dawkę mniejszą niż 20 mg/m² pc. są ograniczone.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od > 1 do ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN), należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu do 20 mg/m² pc. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania podczas podawania kabazytakselu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤ 3 x GGN), maksymalna tolerowana dawka to 15 mg/m² pc. W przypadku leczenia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawka kabazytakselu nie powinna być większa niż 15 mg/m² pc. Dane dotyczące skuteczności leczenia z zastosowaniem tej dawki są ograniczone.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Nie należy podawać kabazytakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niewymagających hemodializy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CLCR < 15 mL/min/1,73 m²) ze względu na ich stan oraz ograniczone dane, należy zachować ostrożność podczas leczenia i uważnie ich monitorować w trakcie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki kabazytakselu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz również punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami CYP3A.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Jednak, jeśli pacjent wymaga jednoczesnego przyjmowania silnego inhibitora CYP3A, należy rozważyć zmniejszenie dawki kabazytakselu o 25% (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Cabazitaxel MSN nie ma istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cabazitaxel MSN u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Kabazytaksel jest przeznaczony do podawania dożylnego. Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji. Kabazytakselu nie mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kabazytaksel, inne taksany, na polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Liczba neutrofilów poniżej 1500/mm³. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN). Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację przed rozpoczęciem infuzji kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Należy ściśle obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszej i drugiej infuzji dożylnej. Ponieważ reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji dożylnej kabazytakselu, należy zabezpieczyć dostępność pomieszczeń i wyposażenia niezbędnego do leczenia niedociśnienia i skurczu oskrzeli. Mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować uogólnioną wysypkę i (lub) rumień, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagają natychmiastowego przerwania infuzji kabazytakselu i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Należy przerwać stosowanie kabazytakselu u pacjentów, u których wystąpi reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zahamowanie czynności szpiku kostnego Podczas stosowania produktu leczniczego może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się neutropenią, niedokrwistością, małopłytkowością lub pancytopenią (patrz „Ryzyko neutropenii” i „Niedokrwistość” w punkcie 4.4 poniżej). Ryzyko neutropenii Pacjenci leczeni kabazytakselem mogą profilaktycznie otrzymywać G-CSF, zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Stowarzyszenia Onkologii Klinicznej (ang. American Society of Clinical Oncology, ASCO) i (lub) aktualnymi wytycznymi ośrodka prowadzącego leczenie, w celu zmniejszenia ryzyka lub opanowania powikłań neutropenii (gorączka neutropeniczna, przedłużona neutropenia lub zakażenie w przebiegu neutropenii). Pierwotną profilaktykę przy użyciu G-CSF należy rozważyć u pacjentów z cechami klinicznymi wysokiego ryzyka (wiek > 65 lat, zły stan czynnościowy, wcześniejsze epizody gorączki neutropenicznej, rozległe obszary ciała poddane wcześniej napromienianiu, zły stan odżywienia lub inne ciężkie choroby współistniejące), które predysponują do zwiększenia powikłań wynikających z przedłużonej neutropenii.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykazano, że zastosowanie G-CSF ogranicza częstość występowania i stopień ciężkości neutropenii. Neutropenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym występującym po zastosowaniu kabazytakselu (patrz punkt 4.8). Niezbędne jest wykonywanie badań pełnej morfologii krwi, co tydzień podczas 1. cyklu leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem tak, aby w razie potrzeby można było dostosować dawkę. Należy zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej lub przedłużającej się neutropenii, pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.2). Ponowne leczenie pacjentów można rozpocząć jedynie w przypadku, gdy liczba neutrofilów powróci do poziomu ≥ 1500/mm³ (patrz punkt 4.3). Zaburzenia żołądka i jelit Objawy takie jak ból i tkliwość brzucha, gorączka, uporczywe zaparcie, biegunka z towarzyszącą neutropenią lub bez mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności układu pokarmowego, którą należy niezwłocznie ocenić oraz leczyć.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Może zajść konieczność odroczenia lub zaprzestania leczenia kabazytakselem. Ryzyko nudności, wymiotów, biegunki i odwodnienia Jeśli u pacjentów wystąpi biegunka po podaniu kabazytakselu, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwbiegunkowymi. Należy podjąć odpowiednie czynności w celu przywrócenia stanu nawodnienia pacjentów. Biegunka może występować częściej u pacjentów, którzy uprzednio poddani byli napromienianiu okolicy brzucha i miednicy. Odwodnienie dotyczy częściej pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Należy podjąć odpowiednie kroki w celu ponownego nawodnienia pacjentów oraz monitorowania i skorygowania stężenia elektrolitów w surowicy krwi, szczególnie potasu. W przypadku biegunki stopnia ≥ 3. może być konieczne odroczenie leczenia albo zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpią nudności lub wymioty, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwwymiotnymi.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko ciężkich zaburzeń żołądka i jelit U pacjentów leczonych kabazytakselem zgłaszano krwotok z przewodu pokarmowego oraz perforację przewodu pokarmowego, niedrożność porażenną jelit, zapalenie jelita grubego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów najbardziej zagrożonych wystąpieniem powikłań ze strony przewodu pokarmowego: u pacjentów z neutropenią, w podeszłym wieku, stosujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne, leczenie przeciwpłytkowe, leczenie przeciwzakrzepowe, u pacjentów z uprzednią radioterapią miednicy lub u pacjentów z chorobą przewodu pokarmowego taką jak owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. Neuropatia obwodowa U pacjentów otrzymujących kabazytaksel obserwowano przypadki neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii czuciowej (np. parestezje, dyzestezje) i obwodowej neuropatii ruchowej.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów leczonych kabazytakselem należy pouczyć o konieczności poinformowania lekarza przed kontynuowaniem leczenia o wystąpieniu objawów neuropatii, takich jak ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie. Lekarz powinien ocenić obecność lub pogorszenie neuropatii przed każdym leczeniem. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy objawów. Należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. w przypadku utrzymującej się neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2. (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość Obserwowano występowanie niedokrwistości u pacjentów przyjmujących kabazytaksel (patrz punkt 4.8). Należy skontrolować wartość hemoglobiny i hematokrytu przed rozpoczęciem stosowania kabazytakselu oraz u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niedokrwistości lub utraty krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny < 10 g/dL i zastosować odpowiednie środki wynikające ze wskazań klinicznych.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko niewydolności nerek Opisywano zaburzenia czynności nerek w połączeniu z sepsą, ciężkim odwodnieniem spowodowanym biegunką, wymiotami oraz zaporową uropatią. Odnotowano niewydolność nerek, w tym przypadki zgonów. Jeśli powyższe objawy wystąpią, należy podjąć odpowiednie środki w celu określenia ich przyczyny oraz intensywnie leczyć pacjentów. Podczas stosowania kabazytakselu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów. Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi każdej znaczącej zmiany objętości moczu wydalanego w ciągu doby. Należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, podczas wszystkich badań morfologii krwi oraz każdorazowo w przypadku zgłoszenia przez pacjenta zmiany objętości moczu. Należy przerwać stosowanie kabazytakselu w przypadku jakiegokolwiek zaburzenia czynności nerek prowadzącego do wystąpienia niewydolności nerek stopnia ≥ 3. według CTCAE 4.0.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu oddechowego Podczas stosowania produktu leczniczego zgłaszano przypadki występowania śródmiąższowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i (lub) zapalenia płuc oraz śródmiąższowych chorób płuc, które czasem kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta wystąpią lub nasilą się objawy niepożądane ze strony płuc, należy uważnie monitorować stan pacjenta, a w razie konieczności niezwłocznie przeprowadzić odpowiednie badania i podjąć leczenie. Zalecane jest zaprzestanie leczenia kabazytakselem do czasu postawienia rozpoznania. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Należy staranie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia leczenia kabazytakselem. Ryzyko zaburzeń rytmu serca Odnotowano zaburzenia rytmu serca, najczęściej tachykardię i migotanie przedsionków (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) są zazwyczaj narażone na zwiększone ryzyko pewnych działań niepożądanych, w tym neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Stosowanie kabazytakselu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Należy zmniejszyć dawkę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1 do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT > 1,5 x GGN) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, ponieważ mogą zwiększać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A, należy rozważyć uważne monitorowanie w celu wykrycia toksyczności oraz zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, ponieważ mogą zmniejszać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 and 4.5). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 573 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem. Ilość alkoholu w dawce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 11 mL piwa lub 5 mL wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Jednak należy zachować szczególną ostrożność w przypadku osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby, padaczką oraz pacjentów z chorobą alkoholową w wywiadzie. Polisorbaty mogą wpływać na układ krążenia i czynność serca (np. niskie ciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca). Środki antykoncepcyjne Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne w trakcie oraz przez 4 miesiące po zaprzestaniu leczenia kabazytakselem (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że kabazytaksel jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A (80% do 90%) (patrz punkt 5.2). Inhibitory CYP3A Wielokrotne przyjmowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A prowadziło do zmniejszenia klirensu kabazytakselu o 20%, co odpowiada zwiększeniu AUC o 25%. Dlatego, z uwagi na możliwość zwiększenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie aprepitantu, umiarkowanego inhibitora CYP3A nie miało wpływu na klirens kabazytakselu.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

Induktory CYP3A Wielokrotne przyjmowanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę), która jest silnym induktorem CYP3A prowadziło do zwiększenia klirensu kabazytakselu o 21%, co odpowiada zmniejszeniu AUC o 17%. Dlatego, z uwagi na możliwość zmniejszenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto, pacjenci nie powinni przyjmować produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego. OATP1B1 Wykazano również, że w warunkach in vitro kabazytaksel hamuje białka transportowe z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1. Ryzyko interakcji z substratami OATP1B1 (np. statyny, walsartan, repaglinid) jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

Zalecany jest 12-godzinny odstęp czasu przed infuzją i przynajmniej 3-godzinny po zakończeniu infuzji przed podaniem substratu OATP1B1. Szczepienia Stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek, u pacjentów z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać szczepienia za pomocą żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów otrzymujących kabazytaksel. Można stosować martwe lub inaktywowane szczepionki, ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Środki antykoncepcyjne Ze względu na ryzyko genotoksyczności kabazytakselu (patrz punkt 5.3), mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia kabazytakselem. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania kabazytakselu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3) oraz przenikanie kabazytakselu przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, kabazytaksel może powodować uszkodzenie płodu u narażonych ciężarnych kobiet. Kabazytaksel nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Karmienie piersi? Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u zwierząt wykazały przenikanie kabazytakselu i jego metabolitów do mleka samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ kabazytakselu na układ rozrodczy samców szczurów i psów, bez żadnego oddziaływania funkcjonalnego na płodność (patrz punkt 5.3). Biorąc jednak pod uwagę właściwości farmakologiczne taksanów, ich potencjał genotoksyczny poprzez mechanizm aneugeniczny i wpływ kilku związków z tej grupy na płodność w badaniach na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu kabazytakselu na płodność u mężczyzn. Mężczyźni otrzymujący kabazytaksel powinni się poradzić w sprawie przechowania swojego nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kabazytaksel wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ powoduje zmęczenie i zawroty głowy. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się powyższych działań niepożądanych w trakcie leczenia.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w 3 randomizowanych, prowadzonych metodą otwartej próby, kontrolowanych badaniach (TROPIC, PROSELICA oraz CARD), z udziałem 1 092 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, otrzymujących kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. co 3 tygodnie. Średnio pacjenci otrzymywali 6 do 7 cykli leczenia kabazytakselem. Częstości występowania działań niepożądanych, ustalone na podstawie zbiorczej analizy danych z tych 3 badań, przedstawiono poniżej oraz w tabelarycznym zestawieniu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni były: niedokrwistość (99,0%), leukopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocytopenia (41,1%), biegunka (42,1%), zmęczenie (25,0%) i astenia (15,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

występującymi u co najmniej 5% pacjentów były: neutropenia (73,1%), leukopenia (59,5%), niedokrwistość (12,0%), gorączka neutropeniczna (8,0%) i biegunka (4,7%). Przerwanie stosowania kabazytakselu z powodu wystąpienia u pacjentów działań niepożądanych odnotowano z podobną częstością we wszystkich 3 badaniach (18,3% w badaniu TROPIC, 19,5% w PROSELICA i 19,8% w CARD). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (> 1,0%) prowadzącymi do przerwania stosowania kabazytakselu były: krwiomocz, zmęczenie i neutropenia.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum dla kabazytakselu. Potencjalne powikłania po przedawkowaniu mogą obejmować zaostrzenie działań niepożądanych w postaci supresji szpiku kostnego oraz zaburzenia żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy umieścić na specjalistycznym oddziale i ściśle monitorować. W przypadku rozpoznania przedawkowania, należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi dawkę leczniczą G-CSF. Należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, taksany, kod ATC: L01CD04 Mechanizm działania Kabazytaksel jest lekiem przeciwnowotworowym działającym przez zakłócenie sieci połączeń mikrotubul w komórkach. Kabazytaksel wiąże się z tubuliną i pobudza proces odkładania się tubuliny do mikrotubul, hamując równocześnie ich rozpad. Prowadzi to do stabilizacji mikrotubul, co powoduje zahamowanie mitotycznych i interfazowych podziałów komórki. Działanie farmakodynamiczne Kabazytaksel wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom. Kabazytaksel wykazuje aktywność wobec nowotworów podatnych na działanie docetakselu. Ponadto, kabazytaksel wykazuje aktywność w modelach nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (badanie EFC6193), prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, w grupie pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania było całkowite przeżycie (ang. Overall Survival, OS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) [definiowane, jako czas od randomizacji do progresji guza, progresji wg stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. prostatic specific antygen, PSA), progresji bólu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, bez względu na to, który pojawił się pierwszy], wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza wg klasyfikacji RECIST (ang.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

response evaluation criteria in solid tumours), progresję wg PSA (definiowaną, jako wzrost ≥ 25% u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono spadku PSA lub > 50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się), odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%), progresję bólu [ocenianą przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (ang. present pain intensity, PPI) według kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (ang. analgesic score, AS)] oraz odpowiedź bólowa (definiowana jako zmniejszenie nasilenia w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty według PPI bez równoczesnego zwiększenia AS, albo zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowych AS bez równoczesnego zwiększenia bólu). W badaniu uczestniczyło łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=378) albo mitoksantron w dawce 12 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=377). Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 18 lat z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, u których choroba była mierzalna wg kryteriów RECIST lub niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo pojawieniem się nowych zmian, i wskaźnikiem sprawności 0 do 2 wg skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group). Pacjenci musieli również spełnić następujące kryteria laboratoryjne: liczba neutrofilów > 1500/mm³, płytek krwi > 100 000/mm³, stężenie hemoglobiny > 10 g/dL, kreatyniny < 1,5 x GGN, całkowitej bilirubiny < 1 x GGN, aktywność AspAT i AlAT < 1,5 x GGN.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, pacjentów z nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca, dusznicą bolesną i (lub) nadciśnieniem tętniczym. Cechy demograficzne, w tym wiek, rasa i stan sprawności wg ECOG (0 do 2) były podobne w obydwu grupach. Średnia wieku w grupie pacjentów otrzymujących kabazytaksel wynosiła 68 lat, zakres (46- 92) a dystrybucja rasowa wynosiła 83,9% osób rasy kaukaskiej, 6,9% rasy azjatyckiej i (lub) orientalnej, 5,3% rasy czarnej i 4% innej. Mediana liczby cykli wynosiła 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu. Liczba pacjentów, którzy ukończyli leczenie w ramach badania (10 cykli) wynosił odpowiednio 29,4% i 13,5%. Całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do mitoksantronu (odpowiednio 15,1 vs 12,7 miesiąca), z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do mitoksantronu (patrz tabela 3 i rycina 1).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Analizę farmakokinetyki populacji przeprowadzono w grupie 170 pacjentów, włączając pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=69), rakiem piersi z przerzutami (n=34) i rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67). Pacjenci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 mg/m² pc. do 30 mg/m² pc. co tydzień lub co 3 tygodnie. Wchłanianie Po 1-godzinnej infuzji dożylnej kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67), Cmax wynosiło 226 ng/mL (współczynnik zmienności [ang. Coefficient of Variation, CV]: 107%) i wartość ta została osiągnięta pod koniec trwania 1-godzinnej infuzji (Tmax). Średnia wartość AUC wynosiła 991 ng.h/mL (CV: 34%). Nie obserwowano większych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 10 do 30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (n=126). Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosiła 4870 L (2640 L/m² pc.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m²). W warunkach in vitro, wiązanie kabazytakselu z ludzkimi białkami surowicy wynosiło 89-92% i proces ten nie osiągnął stanu wysycenia do 50 000 ng/mL, co odpowiada najwyższemu stężeniu odnotowanemu w badaniach klinicznych. Kabazytaksel wiąże się głównie z ludzkimi albuminami surowicy (82,0%) i lipoproteinami (87,9% dla HDL, 69,8% dla LDL i 55,8% dla VLDL). Współczynnik stężenia we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję kabazytakselu we krwi i osoczu. Metabolizm Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie (> 95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O- demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem. Badania in vitro wskazują, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować metabolizm produktów leczniczych, głównie będących substratami CYP3A. Jednakże badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel (w dawce 25 mg/m² pc. podawany w pojedynczej infuzji trwającej 1 godzinę) nie zmieniał w osoczu stężenia midazolamu, który jest substratem wzorcowym dla CYP3A. Dlatego też u pacjentów otrzymujących w dawkach terapeutycznych jednocześnie substraty CYP3A razem z kabazytakselem nie jest spodziewany żaden wpływ kliniczny. Nie istnieje potencjalne ryzyko zahamowania przemian metabolicznych produktów leczniczych będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) ani indukcji przez kabazytaksel metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kabazytaksel nie hamował w warunkach in vitro głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, zachodzącego za pośrednictwem CYP2C9. Dlatego nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych kabazytakselu i warfaryny w warunkach in vivo. W badaniach in vitro kabazytaksel nie hamował białek oporności wielolekowej (ang. Multidrug- Resistant Proteins, MRP): MRP1 i MRP2 lub organicznych transporterów kationów (ang. Organic Cation Transporter, OCT1). Kabazytaksel hamował transport za pośrednictwem P-glikoproteiny (P-gp) (digoksyna, winblastyna), białek oporności raka piersi (ang. Breast-Cancer-Resistant-Proteins, BCRP) (metotreksat) i polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B3 (CCK8) w stężeniach przynajmniej 15-krotnie większych od obserwowanych w warunkach klinicznych, podczas gdy transport OATP1B1 (estradiolu-17β-glukuronid) hamował w stężeniu tylko 5-krotnie wyższym od obserwowanych w warunkach klinicznych.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, P-gp, BCRP oraz OATP1B3 w warunkach in vivo po podaniu dawki 25 mg/m² pc jest mało prawdopodobne. Ryzyko interakcji z transporterami OATP1B1 jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po 1-godzinnej infuzji dożylnej [¹⁴C]-kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc., około 80% podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel jest głównie wydalany z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), podczas gdy wydalanie kabazytakselu i metabolitów przez nerki stanowi mniej niż 4% dawki (2,3% w postaci niezmienionego leku w moczu). Kabazytaksel wykazuje wysoki klirens osoczowy wynoszący 48,5 L/h (26,4 L/h/m² pc. dla pacjenta o medianie powierzchni ciała wynoszącej 1,84 m²) i długi okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 95 godzin.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej analizie farmakokinetyki obejmującej 70 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów powyżej 75 lat), nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cabazitaxel MSN u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Kabazytaksel jest wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 43 pacjentów chorych na raka z łagodnymi (stężenie bilirubiny całkowitej od > 1 do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT > 1,5 x GGN) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej od > 1,5 do ≤ 3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano, aby wywierały one wpływ na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu to odpowiednio 20 mg/m² pc. i 15 mg/m² pc.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN), zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Bazując na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz tolerancji kabazytakselu, jego dawka powinna zostać zmniejszona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kabazytaksel jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki (2,3% dawki).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona z udziałem 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) i 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min) wykazała, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę kabazytakselu. Zostało to potwierdzone w dedykowanych, porównawczych badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem narządów miąższowych, z prawidłową czynnością nerek (8 pacjentów), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (8 pacjentów) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (9 pacjentów), którzy otrzymali kilka cykli leczenia kabazytakselem w pojedynczych infuzjach, w dawce do 25 mg/m² pc.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u psów po podaniu pojedynczej dawki, po zastosowaniu kabazytakselu przez 5 dni i w odstępach tygodniowych, przy poziomach ekspozycji niższych niż kliniczne poziomy ekspozycji i mogące mieć znaczenie w stosowaniu klinicznym, obejmowały: zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub w ich sąsiedztwie, hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych i (lub) martwicę hepatocytów (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne poziomy ekspozycji i mogące mieć znaczenie przy stosowaniu klinicznym, obejmowały zaburzenia oka charakteryzujące się podtorebkowym obrzękiem i (lub) zwyrodnieniem włókien soczewki. Te zmiany były częściowo odwracalne po 8 tygodniach.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego kabazytakselu. Kabazytaksel nie indukował mutacji w teście rewersji mutacji u bakterii (Amesa). Nie stwierdzono działania klastogennego w badaniu in vitro przy użyciu limfocytów ludzkich (brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych, ale wzrosła liczby komórek poliploidalnych). Odnotowano natomiast wzrost liczby mikrojąderek w teście in vivo u szczurów. Ustalenia dotyczące genotoksyczności (poprzez mechanizm aneugeniczny) są naturalnym elementem aktywności farmakologicznej związku (hamowanie depolimeryzacji tubuliny). Kabazytaksel nie wpływał na kopulację i płodność u samców szczurów. Jednak w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym, obserwowano zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych i atrofię kanalików wyprowadzających jąder u szczurów oraz zwyrodnienie jąder (niewielkiego stopnia martwica pojedynczych komórek nabłonka najądrza) u psów.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja u zwierząt była podobna lub niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. Kabazytaksel podawany dożylnie raz dziennie w okresie od 6. do 17. dnia ciąży wywierał toksyczny wpływ na zarodki i płody u samic szczura, a także toksyczny wpływ na samice, prowadząc do obumarcia płodów i spadku średniej masy ciała płodu z towarzyszącym opóźnieniem procesu kostnienia szkieletu. Ekspozycja u zwierząt była niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. Kabazytaksel przechodził przez barierę łożyskową u szczurów. U szczurów kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka samic w ilości do 1,5% dawki podanej w ciągu 24 godzin. Ocena ryzyka dla środowiska Wyniki badań nad ryzykiem dla środowiska wykazały, że kabazytaksel nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6 dotyczący usuwania niezużytego produktu leczniczego).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Polisorbat 80 zawierający śladowe ilości kwasu cytrynowego do pH 3,5 (w 5% roztworze wodnym) Rozpuszczalnik Etanol 96% Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do przygotowania roztworu do infuzji oraz jego podawania nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC lub poliuretanowych zestawów do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki Koncentrat: 3 lata. Rozpuszczalnik: 3 lata. Po wstępnym rozcieńczeniu koncentratu rozpuszczalnikiem wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 1 godziny w temperaturze otoczenia (15°C- 30°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. Po ostatecznym rozcieńczeniu w worku i (lub) butelce do infuzji wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu do infuzji przez okres 8 godzin w temperaturze otoczenia (włączając czas infuzji wynoszący 1 godzinę) oraz przez 48 godzin w warunkach chłodniczych (włączając czas infuzji wynoszący 1 godzinę). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania odpowiada użytkownik i zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C, jeśli rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę koncentratu i jedną fiolkę rozpuszczalnika: Koncentrat: 1,5 mL koncentratu w 15 mL fiolce z bezbarwnego szkła (typu I) zamkniętej korkiem z gumy chlorobutylowej uszczelnionym aluminiowym kapslem pokrytym plastikowym wieczkiem typu flip-off. Rozpuszczalnik: 4,5 mL rozpuszczalnika w 15 mL fiolce z bezbarwnego szkła (typu I) zamkniętej korkiem z gumy chlorobutylowej uszczelnionym aluminiowym kapslem pokrytym plastikowym wieczkiem typu flip-off. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Cabazitaxel MSN powinien być przygotowywany i podawany jedynie przez personel przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Kobiety w ciąży należące do personelu nie powinny mieć kontaktu z produktem leczniczym.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z produktem leczniczym Cabazitaxel MSN i przygotowywania jego roztworów, biorąc pod uwagę użycie wyposażenia ograniczającego ekspozycję na produkt leczniczy, środków ochrony osobistej (np. rękawiczki) i procedur przygotowania produktu leczniczego do użycia. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Cabazitaxel MSN ze skórą na dowolnym etapie obchodzenia się z nim, należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczone miejsce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy zawsze rozcieńczyć przy pomocy całego załączonego rozpuszczalnika przed dodaniem do roztworu do infuzji. Przed mieszaniem i rozcieńczeniem należy uważnie przeczytać CAŁY punkt. Przygotowanie kabazytakselu przed podaniem wymaga DWÓCH etapów rozcieńczenia.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Należy postępować zgodnie z zamieszczoną poniżej instrukcją. W celu przygotowania roztworu do infuzji należy przeprowadzić w sposób aseptyczny następujący dwuetapowy proces rozcieńczania. Etap 1: Wstępne rozcieńczenie koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przy użyciu załączonego rozpuszczalnika. Etap 1.1 Należy uważnie obejrzeć fiolkę z koncentratem oraz fiolkę z dołączonym rozpuszczalnikiem. Roztwór koncentratu i rozpuszczalnik powinny być przejrzyste. Fiolka z koncentratem (60 mg – 1,5 mL) Fiolka z rozpuszczalnikiem Etap 1.2 Używając strzykawki z przymocowaną igłą, z zachowaniem jałowości należy pobrać całą zawartość dołączonego rozpuszczalnika, obracając częściowo fiolkę. Fiolka z rozpuszczalnikiem Etap 1.3 Wstrzyknąć całą zawartość do odpowiedniej fiolki z koncentratem.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Aby podczas wstrzykiwania rozpuszczalnika w jak największym stopniu ograniczyć powstawanie piany, należy skierować igłę na wewnętrzną ścianę fiolki z roztworem koncentratu i wstrzykiwać powoli. Po pierwszym rozcieńczeniu, otrzymany roztwór zawiera 10 mg/mL kabazytakselu. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika 10 mg/mL Fiolka z rozpuszczalnikiem Etap 1.4 Usunąć strzykawkę i igłę oraz wymieszać delikatnie ręcznie poprzez wielokrotne odwracanie do momentu otrzymania przejrzystego i jednorodnego roztworu. Może to trwać około 45 sekund. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika 10 mg/mL Etap 1.5 Zostawić roztwór na około 5 minut i następnie sprawdzić, czy roztwór jest jednorodny i przejrzysty. Utrzymywanie się piany po tym czasie jest zjawiskiem normalnym. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika 10 mg/mL Otrzymana mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 10 mg/mL kabazytakselu (co najmniej 6 mL objętości do podania).

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Drugie rozcieńczenie należy wykonać natychmiast (w ciągu 1 godziny) zgodnie z opisem w punkcie Etap 2. Do podania przepisanej dawki może być potrzebna więcej niż jedna fiolka mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika. Etap 2: Drugie (ostatnie) rozcieńczenie roztworu do infuzji Etap 2.1 Przenieść z zachowaniem jałowości wymaganą objętość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika (10 mg/mL kabazytakselu) używając strzykawki z podziałką i przymocowaną igłą. Na przykład, dawka 45 mg kabazytakselu będzie wymagać podania 4,5 mL mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika przygotowanej zgodnie z opisem w punkcie Etap 1. Podczas ekstrakcji zaleca się wbić igłę strzykawki na środku, postępując zgodnie z opisem w punkcie Etap 1, ponieważ na ściankach fiolki z roztworem może utrzymywać się piana. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika 10 mg/mL Etap 2.2 Wstrzyknąć do jałowego worka innego niż wykonanego z PVC zawierającego 5% roztwór glukozy lub 9 mg/mL (0,9%) roztwór sodu chlorku do infuzji.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Stężenie roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,10 mg/mL do 0,26 mg/mL. Wymagana ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika 5% roztwór glukozy lub 9 mg/mL (0,9%) roztworu sodu chlorku do infuzji Etap 2.3 Usunąć strzykawkę i wymieszać ręcznie zawartość worka lub butelki do infuzji, wykonując ruch kołysania. Etap 2.4 Tak jak w przypadku każdego produktu leczniczego do podawania pozajelitowego, otrzymany roztwór do infuzji należy obejrzeć przed użyciem. Ponieważ roztwór do infuzji jest przesycony, w miarę upływu czasu może krystalizować. W takim przypadku roztworu nie wolno używać i należy go usunąć. Roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Czas przechowywania przygotowanego roztworu może być jednak dłuższy w określonych warunkach opisanych w punkcie 6.3. Podczas podawania produktu leczniczego zaleca się stosować filtr o nominalnej wielkości porów 0,22 mikrona (określany także jako 0,2 mikrona), założony na zestawie do infuzji.

CHPL leku Cabazitaxel MSN, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Do przygotowywania i podawania kabazytakselu nie należy używać worków do infuzji wykonanych z PVC lub poliuretanowych zestawów do infuzji. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi niż wymieniono. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cabazitaxel EVER Pharma, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera kabazytaksel jednowodny lub bezwodny, w ilości odpowiadającej 10 mg kabazytakselu. Każda fiolka z 4,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera kabazytaksel jednowodny lub bezwodny, w ilości odpowiadającej 45 mg kabazytakselu. Każda fiolka z 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera kabazytaksel jednowodny lub bezwodny, w ilości odpowiadającej 50 mg kabazytakselu. Każda fiolka z 6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera kabazytaksel jednowodny lub bezwodny, w ilości odpowiadającej 60 mg kabazytakselu. Każda fiolka produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma zawiera nadmiar koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, aby zapewnić pobranie objętości 4,5 ml, 5 ml lub 6 ml zawierającej 10 mg/ml kabazytakselu.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 197,5 mg etanolu. Każda fiolka z 4,5 ml koncentratu zawiera 888,8 mg etanolu (19,75% v/v). Każda fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 987,5 mg etanolu (19,75% v/v). Każda fiolka z 6 ml koncentratu zawiera 1,185 mg etanolu (19,75% v/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest przejrzystym, oleistym roztworem o barwie lekko żółtej.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cabazitaxel EVER Pharma w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem chemioterapii zawierającym docetaksel (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Cabazitaxel EVER Pharma należy stosować wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Produkt leczniczy można podawać jedynie w przypadku dysponowania odpowiednimi pomieszczeniami i wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak niedociśnienie i skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji nadwrażliwości, zalecany schemat premedykacji powinien być wykonany przynajmniej 30 minut przed każdym podaniem produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma poprzez dożylne podanie następujących produktów leczniczych: lek przeciwhistaminowy (5 mg dekschlorfenyraminy lub 25 mg difenhydraminy albo lek o równoważnej sile działania), kortykosteroid (8 mg deksametazonu albo lek o równoważnej sile działania), oraz antagonista receptora H2 (ranitydyna albo lek o równoważnej sile działania) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się stosować profilaktycznie leki przeciwwymiotne, które można podawać doustnie lub dożylnie, w zależności od potrzeby. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta, aby zapobiec powikłaniom, takim jak niewydolność nerek. Zalecana dawka produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma wynosi 25 mg/m² pc., podawana w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie, w skojarzeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg, podawanym codziennie podczas leczenia. Dostosowanie dawki Dawkę należy zmodyfikować, jeśli u pacjentów pojawią się następujące działania niepożądane [stopnie odnoszą się do klasyfikacji zdarzeń niepożądanych wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0)]: Tabela 1: Zalecana modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących kabazytaksel Długotrwała (powyżej 1 tygodnia) neutropenia stopnia ≥3.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym G-CSF: Leczenie należy odroczyć do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Gorączka neutropeniczna lub zakażenie w przebiegu neutropenii: Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy bądź ustąpienia objawów oraz osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Biegunka stopnia ≥3. albo biegunka utrzymująca się pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym uzupełnienia niedoborów płynu i elektrolitów: Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy bądź ustąpienia objawów, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Obwodowa neuropatia stopnia >2.: Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli u pacjentów nadal występują którekolwiek z opisanych działań niepożądanych po zastosowaniu dawki 20 mg/m² pc., należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki do 15 mg/m² pc. lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Cabazitaxel EVER Pharma. Dane dotyczące pacjentów stosujących dawkę mniejszą niż 20 mg/m² pc. są ograniczone. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >1,5 x GGN), należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu do 20 mg/m² pc. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania podczas podawania kabazytakselu.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤ 3 x GGN), maksymalna tolerowana dawka to 15 mg/m² pc. W przypadku leczenia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawka kabazytakselu nie powinna być większa niż 15 mg/m² pc. Dane dotyczące skuteczności leczenia z zastosowaniem tej dawki są ograniczone. Nie należy podawać kabazytakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niewymagających hemodializy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CLCR<15 ml/min/1,73 m²) ze względu na ich stan oraz ograniczone dane, należy zachować ostrożność podczas leczenia i uważnie ich monitorować w trakcie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku: Brak specjalnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki kabazytakselu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz również punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych: Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami CYP3A. Jednak, jeśli pacjent wymaga jednoczesnego przyjmowania silnego inhibitora CYP3A, należy rozważyć zmniejszenie dawki kabazytakselu o 25% (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież: Produkt leczniczy Cabazitaxel EVER Pharma nie ma odpowiedniego zastosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kabazytaksel, inne taksany, polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu, wymienioną w punkcie 6.1. Liczba neutrofilów poniżej 1500/mm³. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN). Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację przed rozpoczęciem wlewu kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Należy ściśle obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego i drugiego wlewu dożylnego. Ponieważ reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji dożylnej kabazytakselu, należy zabezpieczyć dostępność pomieszczeń i wyposażenia niezbędnego do leczenia niedociśnienia i skurczu oskrzeli. Mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować uogólnioną wysypkę i (lub) rumień, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagają natychmiastowego przerwania infuzji kabazytakselu i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma u pacjentów, u których wystąpi reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zahamowanie czynności szpiku kostnego Podczas stosowania produktu leczniczego może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się neutropenią, niedokrwistością, małopłytkowością lub pancytopenią (patrz poniżej „Ryzyko neutropenii” i „Niedokrwistość” w punkcie 4.4). Ryzyko neutropenii Pacjenci leczeni kabazytakselem mogą profilaktycznie otrzymywać G-CSF, zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Stowarzyszenia Onkologii Klinicznej (ang. ASCO, American Society of Clinical Oncology) i (lub) aktualnymi wytycznymi ośrodka prowadzącego leczenie, w celu zmniejszenia ryzyka lub opanowania powikłań neutropenii (gorączka neutropeniczna, przedłużona neutropenia lub zakażenie w przebiegu neutropenii). Pierwotną profilaktykę przy użyciu G-CSF należy rozważyć u pacjentów z cechami klinicznymi wysokiego ryzyka (wiek >65 lat, zły stan czynnościowy, wcześniejsze epizody gorączki neutropenicznej, rozległe obszary ciała poddane wcześniej napromienianiu, zły stan odżywienia lub inne ciężkie choroby współistniejące), które predysponują do zwiększenia powikłań wynikających z przedłużonej neutropenii.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wykazano, że zastosowanie G-CSF ogranicza częstość występowania i stopień ciężkości neutropenii. Neutropenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym występującym po zastosowaniu kabazytakselu (patrz punkt 4.8). Niezbędne jest wykonywanie badań pełnej morfologii krwi, co tydzień podczas 1. cyklu leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem tak, aby w razie potrzeby można było dostosować dawkę. Należy zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej lub przedłużającej się neutropenii, pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.2). Ponowne leczenie pacjentów można rozpocząć jedynie w przypadku, gdy liczba neutrofilów powróci do poziomu ≥1500/mm³ (patrz punkt 4.3). Zaburzenia żołądka i jelit Objawy takie jak ból i tkliwość brzucha, gorączka, uporczywe zaparcie, biegunka z towarzyszącą neutropenią lub bez mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności układu pokarmowego, którą należy niezwłocznie ocenić oraz leczyć.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Może zajść konieczność odroczenia lub zaprzestania leczenia kabazytakselem. Ryzyko nudności, wymiotów, biegunki i odwodnienia Jeśli u pacjentów wystąpi biegunka po podaniu kabazytakselu, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwbiegunkowymi. Należy podjąć odpowiednie czynności w celu przywrócenia stanu nawodnienia pacjentów. Biegunka może występować częściej u pacjentów, którzy uprzednio poddani byli napromienianiu okolicy brzucha i miednicy. Odwodnienie dotyczy częściej pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Należy podjąć odpowiednie kroki w celu ponownego nawodnienia pacjentów oraz monitorowania i skorygowania stężenia elektrolitów w surowicy krwi, szczególnie potasu. W przypadku biegunki stopnia ≥3. może być konieczne odroczenie leczenia albo zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpią nudności lub wymioty, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwwymiotnymi.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko ciężkich zaburzeń żołądka i jelit U pacjentów leczonych kabazytakselem zgłaszano krwotok z przewodu pokarmowego oraz perforację przewodu pokarmowego, niedrożność porażenną jelit, zapalenie jelita grubego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów najbardziej zagrożonych wystąpieniem powikłań ze strony przewodu pokarmowego: u pacjentów z neutropenią, w podeszłym wieku, stosujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne, leczenie przeciwpłytkowe, leczenie przeciwzakrzepowe, u pacjentów z uprzednią radioterapią miednicy lub u pacjentów z chorobą przewodu pokarmowego taką jak owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. Neuropatia obwodowa U pacjentów otrzymujących kabazytaksel obserwowano przypadki neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii czuciowej (np. parestezje, dyzestezje) i obwodowej neuropatii ruchowej.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów leczonych kabazytakselem należy pouczyć o konieczności poinformowania lekarza przed kontynuowaniem leczenia o wystąpieniu objawów neuropatii, takich jak ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie. Lekarz powinien ocenić obecność lub pogorszenie neuropatii przed każdym leczeniem. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy objawów. Należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. w przypadku utrzymującej się neuropatii obwodowej stopnia >2. (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość Obserwowano występowanie niedokrwistości u pacjentów przyjmujących kabazytaksel (patrz punkt 4.8). Należy skontrolować wartość hemoglobiny i hematokrytu przed rozpoczęciem stosowania kabazytakselu oraz u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niedokrwistości lub utraty krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny <10 g/dl i zastosować odpowiednie środki wynikające ze wskazań klinicznych. 5.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko niewydolności nerek Opisywano zaburzenia czynności nerek w połączeniu z sepsą, ciężkim odwodnieniem spowodowanym biegunką, wymiotami oraz zaporową uropatią. Odnotowano niewydolność nerek, w tym przypadki zgonów. Jeśli powyższe objawy wystąpią, należy podjąć odpowiednie środki w celu określenia ich przyczyny oraz intensywnie leczyć pacjentów. Podczas stosowania kabazytakselu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów. Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi każdej znaczącej zmiany objętości moczu wydalanego w ciągu doby. Należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, podczas wszystkich badań morfologii krwi oraz każdorazowo w przypadku zgłoszenia przez pacjenta zmiany objętości moczu. Należy przerwać stosowanie kabazytakselu w przypadku wystąpienia niewydolności nerek stopnia ≥3. wg CTCAE 4.0.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu oddechowego Podczas stosowania produktu leczniczego zgłaszano przypadki występowania śródmiąższowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i (lub) zapalenia płuc oraz śródmiąższowych chorób płuc, które czasem kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta wystąpią lub nasilą się objawy niepożądane ze strony płuc, należy uważnie monitorować stan pacjenta, a w razie konieczności niezwłocznie przeprowadzić odpowiednie badania i podjąć leczenie. Zalecane jest zaprzestanie leczenia kabazytakselem do czasu postawienia rozpoznania. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Należy staranie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia leczenia kabazytakselem. Ryzyko zaburzeń rytmu serca Odnotowano zaburzenia rytmu serca, najczęściej tachykardię i migotanie przedsionków (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) są zazwyczaj narażone na zwiększone ryzyko pewnych działań niepożądanych, w tym neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Stosowanie produktu Cabazitaxel EVER Pharma jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Należy zmniejszyć dawkę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN lub AspAT >1,5 x GGN) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, ponieważ mogą zwiększać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A, należy rozważyć uważne monitorowanie w celu wykrycia toksyczności oraz zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, ponieważ mogą zmniejszać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 and 4.5). 6. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 197,5 mg etanolu. Fiolka 4,5 ml. Ten lek zawiera 888,8 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce 4,5 ml, co jest równoważne 22,5 ml piwa lub 9,4 ml wina. Fiolka 5 ml. Ten lek zawiera 987,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce 5 ml, co jest równoważne 25 ml piwa lub 10,4 ml wina. Fiolka 6 ml. Ten lek zawiera 1,185 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce 6 ml, co jest równoważne 30 ml piwa lub 12,5 ml wina.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że kabazytaksel jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A (80% do 90%) (patrz punkt 5.2). Inhibitory CYP3A Wielokrotne przyjmowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A prowadziło do zmniejszenia klirensu kabazytakselu o 20%, co odpowiada zwiększeniu AUC o 25%. Dlatego, z uwagi na możliwość zwiększenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie aprepitantu, umiarkowanego inhibitora CYP3A nie miało wpływu na klirens kabazytakselu.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Induktory CYP3A Wielokrotne przyjmowanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę), która jest silnym induktorem CYP3A prowadziło do zwiększenia klirensu kabazytakselu o 21%, co odpowiada zmniejszeniu AUC o 17%. Dlatego, z uwagi na możliwość zmniejszenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto, pacjenci nie powinni przyjmować produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego. OATP1B1 Wykazano również, że w warunkach in vitro kabazytaksel hamuje białka transportowe z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1. Ryzyko interakcji z substratami OATP1B1 (np. statyny, walsartan, repaglinid) jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Zalecany jest 12-godzinny odstęp czasu przed infuzją i przynajmniej 3-godzinny po zakończeniu infuzji przed podaniem substratu OATP1B1. Szczepienia Stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek, u pacjentów z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać szczepienia za pomocą żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów otrzymujących kabazytaksel. Można stosować martwe lub inaktywowane szczepionki, ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania kabazytakselu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3) oraz przenikanie kabazytakselu przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, kabazytaksel może powodować uszkodzenie płodu u narażonych ciężarnych kobiet. Kabazytaksel nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersi? Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u zwierząt wykazały przenikanie kabazytakselu i jego metabolitów do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Nie należy stosować kabazytakselu podczas karmienia piersią.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ kabazytakselu na układ rozrodczy samców szczurów i psów, bez żadnego oddziaływania funkcjonalnego na płodność (patrz punkt 5.3). Biorąc jednak pod uwagę właściwości farmakologiczne taksanów, ich potencjał genotoksyczny i wpływ kilku związków z tej grupy na płodność w badaniach na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu kabazytakselu na płodność u mężczyzn. Ze względu na potencjalny wpływ kabazytakselu na gamety męskie i możliwość wpływu na organizm za pośrednictwem nasienia, mężczyźni otrzymujący kabazytaksel powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy od podania ostatniej dawki kabazytakselu. Mężczyźni otrzymujący kabazytaksel powinni zapobiegać kontaktowi innych osób ze swoim ejakulatem w trakcie leczenia, ze względu na potencjalny wpływ kabazytakselu na organizm za pośrednictwem nasienia.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni otrzymujący kabazytaksel powinni zwrócić się o poradę w sprawie przechowania swojego nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kabazytaksel wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ powoduje zmęczenie i zawroty głowy. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się powyższych działań niepożądanych w trakcie leczenia.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo kabazytakselu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w 3 randomizowanych, prowadzonych metodą otwartej próby, kontrolowanych badaniach (TROPIC, PROSELICA oraz CARD), z udziałem 1092 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, otrzymujących kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. co trzy tygodnie. Średni czas trwania leczenia kabazytakselem wynosił 6 do 7 cykli. Częstości występowania działań niepożądanych, ustalone na podstawie zbiorczej analizy danych z tych 3 badań, przedstawiono poniżej oraz w tabelarycznym zestawieniu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni były: niedokrwistość (99,0%), leukopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocytopenia (41,1%), biegunka (42,1%), zmęczenie (25,0%) i astenia (15,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥3.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

występującymi u co najmniej 5% pacjentów były: neutropenia (73,1%), leukopenia (59,5%), niedokrwistość (12,0%), gorączka neutropeniczna (8,0%) i biegunka (4,7%). Przerwanie stosowania kabazytakselu z powodu wystąpienia u pacjentów działań niepożądanych odnotowano z podobną częstością we wszystkich 3 badaniach (18,3% w badaniu TROPIC, 19,5% w PROSELICA i 19,8% w CARD). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>1,0%) prowadzącymi do przerwania stosowania kabazytakselu były: krwiomocz, zmęczenie i neutropenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nasilenie działań niepożądanych sklasyfikowano wg CTCAE 4.0 (stopień ≥3 = G≥3).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania dotyczy wszystkich stopni ciężkości i jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Zgłaszane działania niepożądane i zaburzenia hematologiczne u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem pochodzące ze zbiorczej analizy danych (n=1092)

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum dla kabazytakselu. Potencjalne powikłania po przedawkowaniu mogą obejmować zaostrzenie działań niepożądanych w postaci supresji szpiku kostnego oraz zaburzenia żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy umieścić na specjalistycznym oddziale i ściśle monitorować. W przypadku rozpoznania przedawkowania, należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi dawkę leczniczą G-CSF. Należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, taksany, kod ATC: L01CD0 Mechanizm działania. Kabazytaksel jest lekiem przeciwnowotworowym działającym przez zakłócenie sieci połączeń mikrotubul w komórkach. Kabazytaksel wiąże się z tubuliną i pobudza proces odkładania się tubuliny do mikrotubul, hamując równocześnie ich rozpad. Prowadzi to do stabilizacji mikrotubul, co powoduje zahamowanie mitotycznych i interfazowych podziałów komórki. Działanie farmakodynamiczne Kabazytaksel wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego przeciwko zaawansowanym ludzkim nowotworom przeszczepionym ksenogenicznie u myszy. Kabazytaksel wykazuje aktywność wobec nowotworów podatnych na działanie docetakselu. Ponadto, kabazytaksel wykazuje aktywność w modelach nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (badanie EFC6193), prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, w grupie pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania było przeżycie całkowite (ang. OS, Overall Survival). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie wolne od progresji choroby (ang. PFS, Progression Free Survival) [definiowane, jako czas od randomizacji do progresji guza, progresji wg stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. PSA, Prostatic Specific Antigen), progresji bólu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, bez względu na to, który pojawił się pierwszy], wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza wg klasyfikacji RECIST (ang.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresję wg PSA (definiowaną, jako wzrost ≥25% u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono spadku PSA lub >50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się), odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%), progresję bólu [ocenianą przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (ang. PPI, Present Pain Intensity) według kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (ang. AS, Analgesic Score)] oraz odpowiedź bólowa (definiowana, jako zmniejszenie nasilenia w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty wg PPI bez równoczesnego zwiększenia AS, albo zmniejszenie konieczności stosowania leków przeciwbólowych o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych AS bez równoczesnego zwiększenia bólu). W badaniu uczestniczyło łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=378), albo mitoksantron w dawce 12 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=377). Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 18 lat z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, u których choroba była mierzalna wg kryteriów RECIST lub niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo pojawieniem się nowych zmian, i wskaźnikiem sprawności 0 do 2 wg skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group). Pacjenci musieli również spełnić następujące kryteria laboratoryjne: liczba neutrofilów >1500/mm³, płytek krwi >100 000/mm³, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, całkowitej bilirubiny <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT <1,5 × GGN.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, pacjentów z nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca, dusznicą bolesną i (lub) nadciśnieniem tętniczym. Cechy demograficzne, w tym wiek, rasa i stan sprawności wg ECOG (0 do 2) były podobne w obydwu grupach. Średnia wieku w grupie pacjentów otrzymujących kabazytaksel wynosiła 68 lat, zakres (46-92) a dystrybucja rasowa wynosiła 83,9% osób rasy kaukaskiej, 6,9% rasy azjatyckiej i (lub) orientalnej, 5,3% rasy czarnej i 4% innej. Mediana liczby cykli wynosiła 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu. Liczba pacjentów, którzy ukończyli leczenie w ramach badania (10 cykli) wynosił odpowiednio 29,4% i 13,5%. Przeżycie całkowite było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do mitoksantronu (odpowiednio 15,1 vs 12,7 miesiąca), z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do mitoksantronu (patrz tabela 3 i rycina 1).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa 59 pacjentów otrzymywała wcześniej skumulowaną dawkę docetakselu <225 mg/m² pc. (29 pacjentów w grupie kabazytakselu, 30 pacjentów w grupie mitoksantronu). Nie odnotowano znamiennej różnicy w przeżyciu całkowitym [HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)]. Tabela 3: Skuteczność kabazytakselu w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami Przeżycie całkowite Liczba zgonów (%) Mediana przeżycia (miesiące) (95% CI) Kabazytaksel + prednizon n=378 234 (61.9%) 15.1 (14.1-16.3) mitoksantron + prednizon n=377 279 (74%) 12.7 (11.6-13.7) Współczynnik ryzyka (ang. HR, Hazard Ratio)¹ (95% CI) p-wartość 0.70 (0.59-0.83) <0.0001 ¹HR oszacowany przy użyciu modelu Coxa; współczynnik ryzyka poniżej 1 przemawia na korzyść kabazytakselu Rycina 1: Krzywe przeżycia całkowitego wg Kaplana i Meiera W grupie otrzymującej kabazytaksel odnotowano poprawę wskaźnika przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu do grupy otrzymującej mitoksantron, odpowiednio 2,8 (2,4-3,0) miesiąca vs 1,4 (1,4-1,7) miesiąca, HR (95%CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano znamiennie większy odsetek odpowiedzi guza wynoszący 14,4% (95% CI: 9,6-19,3) u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 4,4% (95% CI: 1,6-7,2) u pacjentów w grupie mitoksantronu, p=0,0005. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące PSA były korzystne w grupie otrzymującej kabazytaksel. Mediana czasu do progresji wg PSA wynosiła 6,4 miesiąca (95% CI: 5,1-7,3) u pacjentów w grupie kabazytakselu w porównaniu do 3,1 miesiąca (95% CI: 2,2-4,4) w grupie mitoksantronu, HR 0,75 miesiąca (95% CI 0,63-0,90), p=0,0010. Odpowiedź wg stężenia PSA wynosiła 39,2% u pacjentów w grupie kabazytakselu (95% CI: 33,9-44,5) vs 17,8% u pacjentów otrzymujących mitoksantron (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002. Pomiędzy obiema grupami nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w progresji bólu i odpowiedzi bólowej.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (EFC11785) typu non-inferiority (badanie sprawdzające czy badana interwencja nie jest gorsza), prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, 1200 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel, przydzielono losowo do dwóch grup otrzymujących albo dawkę 25 mg/m² pc. (n=602) kabazytakselu lub dawkę 20 mg/m² pc. (n=598). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite (ang. OS). Badanie osiągnęło podstawowy cel wskazujący, że dawka 20 mg/m² pc. kabazytakselu nie jest gorsza w porównaniu do dawki 25 mg/m² pc. (patrz tabela 4). Statystycznie istotny, większy procent (p<0,001) pacjentów wykazał odpowiedź PSA na leczenie w grupie otrzymującej dawkę 25 mg/m² pc. (42,9%) w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 20 mg/m² pc. (29,5%).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano statystycznie istotne, większe ryzyko progresji wg PSA u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/m² pc. w porównaniu do dawki 25 mg/m² pc. (HR 1,195; 95% CI: 1,025 do 1,393). Nie stwierdzono znamiennych statystycznych różnic w odniesieniu do innych drugorzędowych punktów końcowych (PFS, odpowiedzi guza i bólowej, progresji guza i bólu oraz czterech podkategorii FACTP [ang. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate]). Tabela 4: Przeżycie całkowite w badaniu EFC11785 w grupie otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. vs grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 20 mg/m² pc. (analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem) – Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności CBZ20+PRED CBZ25+PRED Przeżycie całkowite Liczba zgonów, n (%) Mediana przeżycia (95% CI) (miesiące) Współczynnik ryzykaᵃ n=598 497 (83,1%) 13,4 (12,19 do 14,88) n=602 501 (83,2%) 14,5 (13,47 do 15,28) vs CBZ25+PRED 1-stronny 98,89% UCI 1-stronny 95% LC 1,024 – 1,184 – 0,922 CBZ20=Kabazytaksel 20 mg/m² pc., CBZ25=Kabazytaksel 25 mg/m² pc., PRED=Prednizon/Prednizolon CI=przedział ufności, LCI=dolna granica przedziału ufności, UCI=górna granica przedziału ufności.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

ᵃ Współczynnik ryzyka oszacowany przy użyciu modelu Regresji Proporcjonalnego Ryzyka Coxa. Współczynnik ryzyka < 1 wskazuje na niższe ryzyko kabazytakselu w dawce 20 mg/m² pc. w odniesieniu do dawki 25 mg/m² pc. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu EFC11785 dla kabazytakselu 25 mg/m² pc. był jakościowo i ilościowo podobny do zaobserwowanego w badaniu EFC6193. Badanie EFC11785 wykazało lepszy profil bezpieczeństwa kabazytakselu w dawce 20 mg/m² pc. Tabela 5: Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w badaniu EFC11785 w grupie otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. vs grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 20 mg/m² pc. CBZ20+PRED CBZ25+PRED Średnia liczba cykli/średnia długość leczenia n=580 6/18 tygodni n=595 7/21 tygodni 18. Liczba pacjentów z redukcją dawki n (%) Z 20 do 15 mg/m²: 58 (10.0%) Z 15 do 12 mg/m²: 9 (1.6%) Z 25 do 20 mg/m²: 128 (21.5%) Z 20 do 15 mg/m²: 19 (3.2%) Z 15 do 12 mg/m²: 1 (0.2%) Działania niepożądane wszystkich stopniᵃ (%) Biegunka 30,7 Nudności 24,5 Zmęczenie 24,7 Krwiomocz 14,1 Astenia 15,3 Zmniejszony apetyt 20,8 Wymioty 19,7 Zaparcia 18,2 Ból pleców 18,0 Kliniczna neutropenia 11,0 Zakażenia układu moczowego 3,1 Obwodowa neuropatia czuciowa 6,9 Zaburzenia smaku 6,6 Działania niepożądane stopnia ≥ 3ᵇ (%) Neutropenia stopnia ≥ 3 41,8 Niedokrwistość stopnia ≥ 3 9,9 Małopłytkowość stopnia ≥ 3 2,6 Gorączka neutropeniczna 2,1 Nieprawidłowości hematologiczneᶜ (%) 9,6 9,2 CBZ20=Kabazytaksel 20 mg/m² pc., CBZ25=Kabazytaksel 25 mg/m² pc., PRED=Prednizon/Prednizolon a Działania niepożądane wszystkich stopni występujące z częstością większą niż 10% b Działania niepożądane stopnia ≥ 3 występujące z częstością większą niż 5% c Na podstawie wyników badań laboratoryjnych W prospektywnym, międzynarodowym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym i prowadzonym metodą otwartej próby badaniu IV fazy (badanie LPS14201/CARD) 255 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC, ang.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer), wcześniej leczonych w dowolnej kolejności schematem leczenia zawierającym docetaksel i lekiem działającym na receptory androgenowe (AR, ang. Androgen Receptor) (abirateron lub enzalutamid, z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia), przydzielono losowo do grupy otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie i prednizon/prednizolon w dawce 10 mg na dobę (n=129) lub lek działający na AR (1000 mg abirateronu raz na dobę i prednizon/prednizolon w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 160 mg enzalutamidu raz na dobę) (n=126). Przeżycie bez progresji choroby potwierdzonej radiologicznie (rPFS ang. radiographic Progression Free Survival) zdefiniowane przez grupę roboczą ds. badań klinicznych raka prostaty (PCWG2, ang. Prostate Cancer Working Group-2) było pierwszorzędowym punktem końcowym.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowite przeżycie, przeżycie bez progresji choroby, odpowiedź PSA oraz odpowiedź ze strony guza. Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obydwu grupach. Przed rozpoczęciem leczenia ogólna mediana wieku wynosiła 70 lat, 95% pacjentów miało stan sprawności wg punktacji skali ECOG wynoszący 0 lub 1 i średnią punktację w skali Gleasona wynoszącą 8. Sześćdziesiąt jeden procent (61%) pacjentów było wcześniej leczonych lekiem działającym na AR, po wcześniejszym leczeniu docetakselem. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy: rPFS było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do leków działających na AR (odpowiednio 8,0 miesięcy vs 3,7 miesiąca), z 46% zmniejszonym ryzykiem progresji choroby potwierdzonej radiologicznie w porównaniu do tego obserwowanego u pacjentów otrzymujących lek działający na AR (patrz Tabela 6 i Rycina 2).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Skuteczność kabazytakselu w badaniu CARD, w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia, ang. Intent-to-treat analysis) – Przeżycie bez progresji choroby potwierdzonej radiologicznie (rPFS) Liczba zdarzeń w dniu granicznym (%) Kabazytaksel + prednizon/prednizolon + G-CSF n=129 95 (73,6%) Lek działający na AR: abirateron + prednizon/prednizolon lub enzalutamid n=126 101 (80,2%) Mediana rPFS (miesiące) (95% CI) 8,0 (5,7 do 9,2) 3,7 (2,8 do 5,1) Współczynnik ryzyka (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 do 0,73) p-wartość¹ <0,0001 ¹stratyfikowany test log-rank, próg istotności=0,05 Rycina 2 – Pierwszorzędowy punkt końcowy: Wykres potwierdzonego radiologicznie PFS (populacja zgodna z zamiarem leczenia, ITT ang.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Intent-to-Treat) Planowane analizy podgrup dla rPFS oparte na czynnikach stratyfikacyjnych podczas randomizacji dały współczynnik ryzyka wynoszący 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej lek działający na AR przed podaniem docetakselu i współczynnik ryzyka wynoszący 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali lek działający na AR po podaniu docetakselu. Kabazytaksel wykazał statystycznie istotną wyższość nad lekiem porównawczym działającym na AR pod względem każdego z alfa-kontrolowanych, kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, w tym całkowitego przeżycia (13,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 11,0 miesięcy u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, HR 0,64, 95% CI: 0,46 do 0,89; p=0,008), przeżycia bez progresji choroby (4,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 2,7 miesięcy u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, HR 0,52, 95% CI: 0,40 do 0,68), potwierdzonej odpowiedzi PSA (36,3% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 14,3% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, p=0,0003) i lepszej odpowiedzi ze strony guza (36,5% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 11,5% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, p=0,004).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa stosowania kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. zaobserwowany w badaniu CARD był zgodny z zaobserwowanym w badaniach TROPIC i PROSELICA (patrz punkt 4.8). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia ≥3 wynosiła 53,2% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 46,0% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych stopnia ≥3 wynosiła 31,7% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 37,1% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR. Częstość odnotowanych trwałych rezygnacji pacjentów z udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych, wynosiła 19,8% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 8,1% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR. Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zgonu pacjenta wynosiła 5,6% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 10,5% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kabazytakselu we wszystkich populacjach dzieci i młodzieży we wskazaniu rak gruczołu krokowego (patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży). Kabazytaksel oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy I/II przeprowadzonym na grupie 39 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku pomiędzy 4 do 18 lat w fazie I. części badania oraz pomiędzy 3 do 16 lat w fazie II części badania). W fazie II nie wykazano skuteczności kabazytakselu w monoterapii u dzieci i młodzieży leczonych dawką 30 mg/m² pc. w nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym glejaku pnia mózgu (DIPG, ang. diffuse intrinsic pontine glioma) oraz glejaku o wysokim stopniu złośliwości (HGG, ang. high grade glioma).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Analizę farmakokinetyki populacji przeprowadzono w grupie 170 pacjentów, włączając pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=69), rakiem piersi z przerzutami (n=34) i rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67). Pacjenci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 mg/m² pc. do 30 mg/m² pc. co tydzień lub co 3 tygodnie. Wchłanianie Po 1-godzinnej infuzji dożylnej kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67), Cmax wynosiło 226 ng/ml [współczynnik zmienności (ang. CV, Coefficient of Variation): 107%] i wartość ta została osiągnięta pod koniec trwania 1-godzinnego wlewu (tmax). Średnia wartość AUC wynosiła 991 ng.h/ml (CV: 34%). Nie obserwowano większych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 10 do 30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (n=126). Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosiła 4870 l (2640 l/m² pc.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m²). W warunkach in vitro, wiązanie kabazytakselu z ludzkimi białkami surowicy wynosiło 89-92% i proces ten nie osiągnął stanu wysycenia do 50 000 ng/ml, co odpowiada najwyższemu stężeniu odnotowanemu w badaniach klinicznych. Kabazytaksel wiąże się głównie z ludzkimi albuminami surowicy (82,0%) i lipoproteinami (87,9% dla HDL, 69,8% dla LDL i 55,8% dla VLDL). Współczynnik stężenia we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję kabazytakselu we krwi i osoczu. Metabolizm Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie (>95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O-demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem. Badania in vitro wskazują, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować metabolizm produktów leczniczych, głównie będących substratami CYP3A. Jednakże badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel (w dawce 25 mg/m² pc. podawany w pojedynczej infuzji trwającej 1 godzinę) nie zmieniał w osoczu stężenia midazolamu, który jest substratem wzorcowym dla CYP3A. Dlatego też u pacjentów otrzymujących w dawkach terapeutycznych jednocześnie substraty CYP3A razem z kabazytakselem nie jest spodziewany żaden wpływ kliniczny. Nie istnieje potencjalne ryzyko zahamowania przemian metabolicznych produktów leczniczych będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) ani indukcji przez kabazytaksel metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kabazytaksel nie hamował w warunkach in vitro głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, zachodzącego za pośrednictwem CYP2C9. Dlatego nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych kabazytakselu i warfaryny w warunkach in vivo. W badaniach in vitro kabazytaksel nie hamował białek oporności wielolekowej (ang. MRP, Multidrug-Resistant Proteins): MRP1 i MRP2 lub organicznych transporterów kationów (OCT1). Kabazytaksel hamował transport za pośrednictwem P-glikoproteiny (P-gp) (digoksyna, winblastyna), białek oporności raka piersi (ang. BCRP, Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B3 (CCK8) w stężeniach przynajmniej 15-krotnie większych od obserwowanych w warunkach klinicznych, podczas gdy transport OATP1B1 (estradiolu-17β-glukuronid) hamował w stężeniu tylko 5-krotnie wyższym od obserwowanych w warunkach klinicznych.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, Pgp, BCRP oraz OATP1B3 w warunkach in vivo po podaniu dawki 25 mg/m² pc jest mało prawdopodobne. Ryzyko interakcji z transporterami OATP1B1 jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po 1-godzinnej infuzji dożylnej [¹⁴C]-kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc., około 80% podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel jest głównie wydalany z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), podczas gdy wydalanie kabazytakselu i metabolitów przez nerki stanowi mniej niż 4% dawki (2,3% w postaci niezmienionego leku w moczu). Kabazytaksel wykazuje wysoki klirens osoczowy wynoszący 48,5 l/h (26,4 l/h/m² pc. dla pacjenta o medianie powierzchni ciała wynoszącej 1,84 m²) i długi okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 95 godzin.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: W populacyjnej analizie farmakokinetyki obejmującej 70 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów powyżej 75 lat), nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu. Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kabazytakselu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby: Kabazytaksel jest wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 43 pacjentów chorych na raka z łagodnymi (stężenie bilirubiny całkowitej od > 1 do ≤ 1,5 GGN lub AspAT >1,5 x GGN) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤ 3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano, aby wywierały one wpływ na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu to odpowiednio 20 mg/m² pc. i 15 mg/m² pc.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN), zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Bazując na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz tolerancji kabazytakselu, jego dawka powinna zostać zmniejszona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produkt leczniczy Cabazitaxel EVER Pharma jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek: Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki (2,3% dawki).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona z udziałem 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) wykazała, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę kabazytakselu. Zostało to potwierdzone w dedykowanych, porównawczych badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem narządów miąższowych, z prawidłową czynnością nerek (8 pacjentów), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (8 pacjentów) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (9 pacjentów), którzy otrzymali kilka cykli leczenia kabazytakselem w pojedynczych infuzjach, w dawce do 25 mg/m² pc.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u psów po podaniu pojedynczej dawki, po zastosowaniu kabazytakselu przez 5 dni i w odstępach tygodniowych, przy poziomach ekspozycji niższych niż kliniczne poziomy ekspozycji i mogące mieć znaczenie w stosowaniu klinicznym, obejmowały: zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub w ich sąsiedztwie, hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych i (lub) martwicę hepatocytów (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne poziomy ekspozycji i mogące mieć znaczenie przy stosowaniu klinicznym, obejmowały zaburzenia oka charakteryzujące się podtorebkowym obrzękiem i (lub) zwyrodnieniem włókien soczewki. Te zmiany były częściowo odwracalne po 8 tygodniach.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego kabazytakselu. Kabazytaksel nie indukował mutacji w teście rewersji mutacji u bakterii (Amesa). Nie stwierdzono działania klastogennego w badaniu in vitro przy użyciu limfocytów ludzkich (brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych, ale wzrosła liczby komórek poliploidalnych). Odnotowano natomiast wzrost liczby mikrojąderek w teście in vivo u szczurów. Jednak ustalenia dotyczące genotoksyczności są naturalnym elementem aktywności farmakologicznej związku (hamowanie depolimeryzacji tubuliny) i były obserwowane także w przypadku produktów leczniczych wykazujących analogiczną aktywność farmakologiczną. Kabazytaksel nie wpływał na kopulację i płodność u samców szczurów. Jednak w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym, obserwowano zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych i atrofię kanalików wyprowadzających jąder u szczurów oraz zwyrodnienie jąder (niewielkiego stopnia martwica pojedynczych komórek nabłonka najądrza) u psów.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja u zwierząt była podobna lub niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. Kabazytaksel podawany dożylnie raz dziennie w okresie od 6. do 17. dnia ciąży wywierał toksyczny wpływ na zarodki i płody u samic szczura, a także toksyczny wpływ na samice, prowadząc do obumarcia płodów i spadku średniej masy ciała płodu z towarzyszącym opóźnieniem procesu kostnienia szkieletu. Ekspozycja u zwierząt była niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. Kabazytaksel przechodził przez barierę łożyskową u szczurów. U szczurów kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka samic w ilości do 1,5% dawki podanej w ciągu 24 godzin. Ocena ryzyka dla środowiska Wyniki badań nad ryzykiem dla środowiska wykazały, że kabazytaksel nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6 dotyczący usuwania niezużytego produktu).

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 Etanol bezwodny Makrogol 300 Kwas cytrynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do przygotowania roztworu do infuzji oraz jego podawania nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki: 3 lata. Po pierwszym otwarciu: Fiolki wielodawkowe: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu przez okres 28 dni w temperaturze poniżej 25°C. Produkt leczniczy Cabazitaxel EVER Pharma jest odpowiedni do wielokrotnego użytku. Po rozcieńczeniu w worku i (lub) butelce do infuzji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu do infuzji przez okres 48 godzin w temperaturze poniżej 25°C oraz przez 14 dni w warunkach chłodniczych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania i zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze poniżej 25°C, jeśli rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę z koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem, na którym znajduje się plastikowa nakładka (zamknięcie typu flip-off). Wielkości opakowań: 1 x 4,5 ml (45 mg), 1 x 5 ml (50 mg), 1 x 6 ml (60 mg) Fiolki mogą, ale nie muszą być osłonięte osłoną ochronną.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Cabazitaxel EVER Pharma powinien być przygotowywany i podawany jedynie przez personel przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Kobiety w ciąży należące do personelu nie powinny mieć kontaktu z produktem. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z produktem leczniczym Cabazitaxel EVER Pharma i przygotowywania jego roztworów, biorąc pod uwagę użycie wyposażenia ograniczającego ekspozycję na produkt leczniczy, środków ochrony indywidualnej (np. rękawiczki) i procedur przygotowania produktu leczniczego do użycia. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma ze skórą na dowolnym etapie obchodzenia się z nim, należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczone miejsce wodą z mydłem.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą. Należy uważnie przeczytać CAŁY ten punkt. Produkt leczniczy Cabazitaxel EVER Pharma wymaga tylko JEDNOKROTNEGO rozcieńczenia przed podaniem. Opisany poniżej proces rozcieńczania musi być przeprowadzony w sposób aseptyczny w celu przygotowania roztworu do infuzji. Przygotowanie odpowiedniej dawki może wymagać użycia więcej niż jednej fiolki koncentratu. Rozcieńczenie w celu przygotowania roztworu do infuzji: Etap 1: Za pomocą strzykawki z podziałką należy pobrać w warunkach aseptycznych odpowiednią ilość koncentratu (10 mg/ml kabazytakselu). Dla przykładu, dawka 45 mg produktu Cabazitaxel EVER Pharma wymaga pobrania 4,5 ml koncentratu. Każda fiolka produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma zawiera nadmiar koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, aby zapewnić pobranie objętości 4,5 ml, 5 ml lub 6 ml zawierającej 10 mg/ml kabazytakselu.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Etap 2: Wstrzyknąć do jałowego pojemnika, innego niż wykonanego z PVC, zawierającego 5% roztwór glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztwór sodu chlorku do infuzji. Stężenie roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,10 mg/ml do 0,26 mg/ml. Etap 3: Usunąć strzykawkę i wymieszać ręcznie zawartość worka lub butelki do infuzji, wykonując ruch kołysania. Etap 4: Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór do infuzji należy obejrzeć przed użyciem. Ponieważ roztwór do infuzji jest przesycony, w miarę upływu czasu może krystalizować. W takim przypadku roztworu nie wolno używać i należy go usunąć. Roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Czas przechowywania przygotowanego roztworu może być jednak dłuższy w określonych warunkach opisanych w punkcie 6.3. Do przygotowywania i podawania produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma nie należy używać worków do infuzji wykonanych z PVC lub poliuretanowych zestawów do infuzji.

CHPL leku Cabazitaxel Ever Pharma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego Cabazitaxel EVER Pharma nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi niż wymieniono. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eleber, 60 mg, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 40 mg kabazytakselu. Każda fiolka z 1,5 ml (objętość nominalna) koncentratu zawiera 60 mg kabazytakselu. Po wstępnym rozcieńczeniu całą objętością rozpuszczalnika każdy ml roztworu zawiera 10 mg kabazytakselu. Uwaga: zarówno fiolka z koncentratem produktu leczniczego Eleber 60 mg/1,5 ml (objętość napełnienia: 73,2 mg kabazytakselu/1,83 ml), jak i fiolka z rozpuszczalnikiem (objętość napełnienia: 5,67 ml) zawierają nadmiar płynu w celu wyrównania jego strat podczas przygotowania. Nadmiar ten zapewnia, że po rozcieńczeniu CAŁĄ zawartością dołączonego rozpuszczalnika otrzymany roztwór zawiera 10 mg/ml kabazytakselu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 542,4 mg etanolu 100%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest przejrzystym, bezbarwnym do bladożółtego, lepkim roztworem. Rozpuszczalnik jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eleber, w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem, jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem chemioterapii zawierającym docetaksel (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Eleber należy stosować wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Produkt leczniczy można podawać jedynie w przypadku dysponowania odpowiednimi pomieszczeniami i wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak niedociśnienie i skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji nadwrażliwości zalecany schemat premedykacji powinien być wykonany przynajmniej 30 minut przed każdym podaniem produktu leczniczego Eleber poprzez dożylne podanie następujących produktów leczniczych: lek przeciwhistaminowy (5 mg dekschlorfenyraminy lub 25 mg difenhydraminy, albo lek o równoważnej sile działania), kortykosteroid (8 mg deksametazonu, albo lek o równoważnej sile działania), antagonista receptora H2 (ranitydyna, albo lek o równoważnej sile działania) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Zaleca się profilaktycznie stosować leki przeciwwymiotne, które można podawać doustnie lub dożylnie, w zależności od potrzeby. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta, aby zapobiec powikłaniom, takim jak niewydolność nerek. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Eleber wynosi 25 mg/m² pc., podawana w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie, w skojarzeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg podawanym codziennie podczas leczenia. Dostosowanie dawki Dawkę należy zmodyfikować, jeśli u pacjentów pojawią się następujące działania niepożądane (stopnie odnoszą się do klasyfikacji zdarzeń niepożądanych według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]): Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących kabazytaksel Długotrwała (powyżej 1 tygodnia) neutropenia stopnia ≥3.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym G-CSF Gorączka neutropeniczna lub zakażenie w przebiegu neutropenii Biegunka stopnia ≥3., albo biegunka utrzymująca się pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym uzupełnienia niedoborów płynu i elektrolitów Neuropatia obwodowa stopnia >2. Modyfikacja dawki Leczenie należy odroczyć do czasu osiągnięcia liczby granulocytów obojętnochłonnych >1500/mm³, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy lub ustąpienia objawów oraz osiągnięcia liczby granulocytów obojętnochłonnych >1500/mm³, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy lub ustąpienia objawów, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Jeśli u pacjentów nadal występują którekolwiek z opisanych działań niepożądanych po zastosowaniu dawki 20 mg/m² pc., należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki do 15 mg/m² pc. lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Eleber. Dane dotyczące pacjentów stosujących dawkę mniejszą niż 20 mg/m² pc. są ograniczone. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Kabazytaksel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do ≤1,5 × Górna Granica Normy (GGN) lub aktywność AspAT >1,5 × GGN) należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu do 20 mg/m² pc. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować bezpieczeństwo podczas podawania kabazytakselu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤3,0 × GGN) maksymalna tolerowana dawka to 15 mg/m² pc.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

W przypadku leczenia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawka kabazytakselu nie powinna być większa niż 15 mg/m² pc. Dane dotyczące skuteczności leczenia z zastosowaniem tej dawki są ograniczone. Nie należy podawać kabazytakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niewymagających hemodializy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CLCR <15 ml/min/1,73 m²), ze względu na ich stan oraz ograniczone dane, należy zachować ostrożność podczas leczenia i uważnie ich monitorować w trakcie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku: Brak specjalnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki kabazytakselu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz również punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych: Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami CYP3A. Jednak jeśli pacjent wymaga jednoczesnego przyjmowania silnego inhibitora CYP3A, należy rozważyć zmniejszenie dawki kabazytakselu o 25% (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież: Kabazytaksel nie ma istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kabazytakselu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Eleber jest przeznaczony do podawania dożylnego. Instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Produktu leczniczego Eleber nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kabazytaksel, inne taksany, na polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Liczba granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1500/mm³. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN). Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację przed rozpoczęciem infuzji kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Należy ściśle obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszej i drugiej infuzji dożylnej. Ponieważ reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji dożylnej kabazytakselu, należy zabezpieczyć dostępność pomieszczeń i wyposażenia niezbędnego do leczenia niedociśnienia i skurczu oskrzeli. Mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować uogólnioną wysypkę i (lub) rumień, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagają natychmiastowego przerwania infuzji kabazytakselu i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Eleber u pacjentów, u których wystąpi reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zahamowanie czynności szpiku kostnego Podczas stosowania produktu leczniczego może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się neutropenią, niedokrwistością, małopłytkowością lub pancytopenią (patrz poniżej „Ryzyko neutropenii” i „Niedokrwistość” w punkcie 4.4). Ryzyko neutropenii Pacjenci leczeni kabazytakselem mogą profilaktycznie otrzymywać G-CSF, zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Stowarzyszenia Onkologii Klinicznej (ang. ASCO, American Society of Clinical Oncology) i (lub) aktualnymi wytycznymi ośrodka prowadzącego leczenie, w celu zmniejszenia ryzyka lub opanowania powikłań neutropenii (gorączka neutropeniczna, przedłużona neutropenia lub zakażenie w przebiegu neutropenii). Pierwotną profilaktykę przy użyciu G-CSF należy rozważyć u pacjentów z cechami klinicznymi wysokiego ryzyka (wiek >65 lat, zły stan czynnościowy, wcześniejsze epizody gorączki neutropenicznej, rozległe obszary ciała poddane wcześniej napromienianiu, zły stan odżywienia lub inne ciężkie choroby współistniejące), które predysponują do zwiększenia powikłań wynikających z przedłużonej neutropenii.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykazano, że zastosowanie G-CSF ogranicza częstość występowania i stopień ciężkości neutropenii. Neutropenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym występującym po zastosowaniu kabazytakselu (patrz punkt 4.8). Niezbędne jest wykonywanie badań pełnej morfologii krwi, co tydzień podczas 1. cyklu leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem, tak aby w razie potrzeby można było dostosować dawkę. Należy zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej lub przedłużającej się neutropenii, pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.2). Ponowne leczenie pacjentów można rozpocząć jedynie w przypadku, gdy liczba neutrofilów powróci do poziomu ≥1500/mm³ (patrz punkt 4.3). Zaburzenia żołądka i jelit Objawy, takie jak ból i tkliwość brzucha, gorączka, uporczywe zaparcie, biegunka, z towarzyszącą neutropenią lub bez, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności układu pokarmowego, którą należy niezwłocznie ocenić oraz leczyć.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Może zajść konieczność odroczenia lub zaprzestania leczenia kabazytakselem. Ryzyko nudności, wymiotów, biegunki i odwodnienia Jeśli u pacjentów wystąpi biegunka po podaniu kabazytakselu, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwbiegunkowymi. Należy podjąć odpowiednie czynności w celu przywrócenia stanu nawodnienia pacjentów. Biegunka może występować częściej u pacjentów, którzy uprzednio poddani byli napromienianiu okolicy brzucha i miednicy. Odwodnienie dotyczy częściej pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Należy podjąć odpowiednie kroki w celu ponownego nawodnienia pacjentów oraz monitorowania i skorygowania stężenia elektrolitów w surowicy krwi, szczególnie potasu. W przypadku biegunki stopnia ≥3. może być konieczne odroczenie leczenia, albo zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpią nudności lub wymioty, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwwymiotnymi.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko ciężkich zaburzeń żołądka i jelit U pacjentów leczonych kabazytakselem zgłaszano krwotok z przewodu pokarmowego oraz perforację przewodu pokarmowego, niedrożność porażenną jelit, zapalenie jelita grubego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów najbardziej zagrożonych wystąpieniem powikłań ze strony przewodu pokarmowego: u pacjentów z neutropenią, w podeszłym wieku, stosujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne, leczenie przeciwpłytkowe, leczenie przeciwzakrzepowe, u pacjentów z uprzednią radioterapią miednicy lub u pacjentów z chorobą przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. Neuropatia obwodowa U pacjentów otrzymujących kabazytaksel obserwowano przypadki neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii czuciowej (np. parestezje, dyzestezje) i obwodowej neuropatii ruchowej.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów leczonych kabazytakselem należy pouczyć o konieczności poinformowania lekarza przed kontynuowaniem leczenia o wystąpieniu objawów neuropatii, takich jak ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie. Lekarz powinien ocenić obecność lub pogorszenie neuropatii przed każdym leczeniem. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy objawów. Należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. w przypadku utrzymującej się neuropatii obwodowej stopnia >2. (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość Obserwowano występowanie niedokrwistości u pacjentów przyjmujących kabazytaksel (patrz punkt 4.8). Należy skontrolować wartość hemoglobiny i hematokrytu przed rozpoczęciem stosowania kabazytakselu oraz u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niedokrwistości lub utraty krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny <10 g/dl i zastosować odpowiednie środki wynikające ze wskazań klinicznych.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko niewydolności nerek Opisywano zaburzenia czynności nerek w połączeniu z sepsą, ciężkim odwodnieniem spowodowanym biegunką, wymiotami oraz zaporową uropatią. Odnotowano niewydolność nerek, w tym przypadki zgonów. Jeśli wystąpią powyższe objawy, należy podjąć odpowiednie środki w celu określenia ich przyczyny oraz intensywnie leczyć pacjentów. Podczas stosowania kabazytakselu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów. Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi każdej znaczącej zmiany objętości moczu wydalanego w ciągu doby. Należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, podczas wszystkich badań morfologii krwi oraz każdorazowo w przypadku zgłoszenia przez pacjenta zmiany objętości moczu. Należy przerwać stosowanie kabazytakselu w przypadku jakiegokolwiek zaburzenia czynności nerek prowadzącego do wystąpienia niewydolności nerek stopnia ≥3. według CTCAE 4.0.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu oddechowego Podczas stosowania produktu leczniczego zgłaszano przypadki występowania śródmiąższowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i (lub) zapalenia płuc oraz śródmiąższowych chorób płuc, które czasem kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta wystąpią lub nasilą się działania niepożądane ze strony płuc, należy uważnie monitorować jego stan, a w razie konieczności niezwłocznie przeprowadzić odpowiednie badania i podjąć leczenie. Zalecane jest zaprzestanie leczenia kabazytakselem do czasu postawienia rozpoznania. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Należy staranie rozważyć korzyści wynikające ze wznowienia leczenia kabazytakselem. Ryzyko zaburzeń rytmu serca Odnotowano zaburzenia rytmu serca, najczęściej tachykardię i migotanie przedsionków (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) są zazwyczaj narażone na zwiększone ryzyko pewnych działań niepożądanych, w tym neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Eleber jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Należy zmniejszyć dawkę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 × GGN lub AspAT >1,5 × GGN) (patrz punkty 4.2 i 5.2). 5. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, ponieważ mogą zwiększać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A, należy rozważyć uważne monitorowanie w celu wykrycia toksyczności oraz zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, ponieważ mogą zmniejszać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 and 4.5). Środki antykoncepcyjne Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne w trakcie oraz przez 4 miesiące po zaprzestaniu leczenia kabazytakselem (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze Rozpuszczalnik zawiera 96% (13% v/v) etanolu (alkoholu), tj. 542,4 mg 100% etanolu na jedną dawkę, co odpowiada 10 ml piwa lub 4 ml wina. Niewielka ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie spowoduje żadnych zauważalnych efektów.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że kabazytaksel jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A (80% do 90%) (patrz punkt 5.2). Inhibitory CYP3A Wielokrotne przyjmowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A, prowadziło do zmniejszenia klirensu kabazytakselu o 20%, co odpowiada zwiększeniu AUC o 25%. Dlatego z uwagi na możliwość zwiększenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie aprepitantu, umiarkowanego inhibitora CYP3A nie miało wpływu na klirens kabazytakselu.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

Induktory CYP3A Wielokrotne przyjmowanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę), która jest silnym induktorem CYP3A prowadziło do zwiększenia klirensu kabazytakselu o 21%, co odpowiada zmniejszeniu AUC o 17%. Dlatego z uwagi na możliwość zmniejszenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto pacjenci nie powinni przyjmować produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego. OATP1B1 Wykazano również, że w warunkach in vitro kabazytaksel hamuje białka transportowe z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1. Ryzyko interakcji z substratami OATP1B1 (np. statyny, walsartan, repaglinid) jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

Zalecany jest 12-godzinny odstęp czasu przed infuzją i przynajmniej 3-godzinny po zakończeniu infuzji przed podaniem substratu OATP1B1. Szczepienia Stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek, u pacjentów z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać szczepienia za pomocą żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów otrzymujących kabazytaksel. Można stosować martwe lub inaktywowane szczepionki, ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Środki antykoncepcyjne Ze względu na ryzyko genotoksyczności kabazytakselu (patrz punkt 5.3), mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia kabazytakselem. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania kabazytakselu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3) oraz przenikanie kabazytakselu przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, kabazytaksel może powodować uszkodzenie płodu u narażonych ciężarnych kobiet. Kabazytaksel nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Karmienie piersi? Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u zwierząt wykazały przenikanie kabazytakselu i jego metabolitów do mleka samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ kabazytakselu na układ rozrodczy samców szczurów i psów, bez żadnego oddziaływania funkcjonalnego na płodność (patrz punkt 5.3). Biorąc jednak pod uwagę właściwości farmakologiczne taksanów, ich potencjał genotoksyczny poprzez mechanizm aneugeniczny i wpływ kilku związków z tej grupy na płodność w badaniach na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu kabazytakselu na płodność u mężczyzn. Mężczyźni otrzymujący kabazytaksel powinni się poradzić w sprawie przechowania swojego nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kabazytaksel wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ powoduje zmęczenie i zawroty głowy. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się powyższych działań niepożądanych w trakcie leczenia.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w 3 randomizowanych, otwartych, kontrolowanych badaniach (TROPIC, PROSELICA i CARD), obejmujących łącznie 1092 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy byli leczeni kabazytakselem w dawce 25 mg/m² raz na 3 tygodnie. Średni czas leczenia kabazytakselem wynosił 6 do 7 cykli. Częstość pochodzącą ze zbiorczej analizy tych 3 badań przedstawiono poniżej oraz w wykazie tabelarycznym. Najczęściej występującymi (≥10%) działaniami niepożądanymi wszystkich stopni były: niedokrwistość (99,0%), leukopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocytopenia (41,1%) i biegunka (42,1%), zmęczenie (25.0%) i astenia (15,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥3, występującymi u co najmniej 5% pacjentów były: neutropenia (73,1%), leukopenia (59,5%), niedokrwistość (12,0%), gorączka neutropeniczna (8,0%), biegunka (4,7%).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło z podobną częstością we wszystkich 3 badaniach (18,3% w TROPIC, 19,5% w PROSELICA i 19,8% w CARD) u pacjentów otrzymujących kabazytaksel. Najczęstszymi działaniami niepożądanym prowadzącym do przerwania stosowania kabazytakselu były krwiomocz, zmęczenie i neutropenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nasilenie działań niepożądanych sklasyfikowano wg CTCAE 4.0 (stopień ≥3. = G ≥3.). Częstość występowania dotyczy wszystkich stopni ciężkości i jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Zgłaszane działania niepożądane i zaburzenia hematologiczne u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem z analizy zbiorczej (n=1 092)

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum dla kabazytakselu. Potencjalne powikłania po przedawkowaniu mogą obejmować zaostrzenie działań niepożądanych w postaci supresji szpiku kostnego oraz zaburzenia żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania pacjenta należy umieścić na specjalistycznym oddziale i ściśle monitorować. W przypadku rozpoznania przedawkowania należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi dawkę leczniczą G-CSF. Należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, taksany, kod ATC: L01CD04. Mechanizm działania Kabazytaksel jest lekiem przeciwnowotworowym działającym przez zakłócenie sieci połączeń mikrotubul w komórkach. Kabazytaksel wiąże się z tubuliną i pobudza proces odkładania się tubuliny do mikrotubul, hamując równocześnie ich rozpad. Prowadzi to do stabilizacji mikrotubul, co powoduje zahamowanie mitotycznych i interfazowych podziałów komórki. Działanie farmakodynamiczne Kabazytaksel wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom. Kabazytaksel wykazuje aktywność wobec nowotworów podatnych na działanie docetakselu. Ponadto kabazytaksel wykazuje aktywność w modelach nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (badanie EFC6193), prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, w grupie pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania było przeżycie całkowite (OS, ang. overall survival). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. progression free survival) [definiowane jako czas od randomizacji do progresji guza, progresji wg stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA, ang. prostatic specific antigen), progresji bólu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, bez względu na to, który pojawił się pierwszy], wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza wg klasyfikacji RECIST (ang.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

response evaluation criteria in solid tumours), progresję wg PSA (definiowaną jako wzrost ≥25% u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono spadku PSA, lub >50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się), odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%), progresję bólu [ocenianą przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (PPI, ang. present pain intensity) według kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (AS, ang. analgesic score)] oraz odpowiedź bólowa (definiowana jako zmniejszenie nasilenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi o ponad 2 punkty według PPI bez równoczesnego zwiększenia AS, albo zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥50% w porównaniu z wartościami wyjściowymi AS bez równoczesnego zwiększenia bólu). W badaniu uczestniczyło łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n = 378), albo mitoksantron w dawce 12 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n = 377). Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 18 lat z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, u których choroba była mierzalna wg kryteriów RECIST lub niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo pojawieniem się nowych zmian, i wskaźnikiem sprawności 0 do 2 wg skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group). Pacjenci musieli również spełnić następujące kryteria laboratoryjne: liczba granulocytów obojętnochłonnych >1500/mm³, płytek krwi >100 000/mm³, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, bilirubiny całkowitej <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT <1,5 × GGN.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, pacjentów z nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca, dusznicą bolesną i (lub) nadciśnieniem tętniczym. Cechy demograficzne, w tym wiek, rasa i stan sprawności wg ECOG (0 do 2) były podobne w obydwu grupach. Średnia wieku w grupie pacjentów otrzymujących kabazytaksel wynosiła 68 lat, zakres (46-92) a dystrybucja rasowa wynosiła 83,9% osób rasy kaukaskiej, 6,9% rasy azjatyckiej i (lub) orientalnej, 5,3% rasy czarnej i 4% innej. Mediana liczby cykli wynosiła 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu. Liczba pacjentów, którzy ukończyli badane leczenie (10 cykli) wynosiła odpowiednio 29,4% i 13,5% w grupach kabazytakselu i leku porównawczego. Całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu z mitoksantronem (odpowiednio 15,1 vs 12,7 miesiąca), z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu z mitoksantronem (patrz tabela 3 i rycina 1).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono w grupie 170 pacjentów, w tym pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n = 69), rakiem piersi z przerzutami (n = 34) i rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n = 67). Pacjenci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 do 30 mg/m² co tydzień lub co 3 tygodnie. Wchłanianie Po 1-godzinnej infuzji dożylnej kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n = 67) Cmax wynosiło 226 ng/ml (współczynnik zmienności [ang. CV, Coefficient of Variation]: 107%) i wartość ta została osiągnięta pod koniec trwania 1-godzinnej infuzji (Tmax). Średnia wartość AUC wynosiła 991 ng.h/ml (CV: 34%). Nie obserwowano większych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 10 do 30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n = 126). Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosiła 4870 l (2640 l/m² pc.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

u pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m²). W warunkach in vitro wiązanie kabazytakselu z ludzkimi białkami surowicy wynosiło 89-92% i proces ten nie osiągnął stanu wysycenia do 50 000 ng/ml, co odpowiada najwyższemu stężeniu odnotowanemu w badaniach klinicznych. Kabazytaksel wiąże się głównie z ludzkimi albuminami surowicy (82,0%) i lipoproteinami (87,9% z HDL, 69,8% z LDL i 55,8% z VLDL). Współczynnik stężenia we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję kabazytakselu we krwi i osoczu. Metabolizm Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie (>95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (od 80% do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O-demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem. Badania in vitro wskazują, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować metabolizm produktów leczniczych, głównie będących substratami CYP3A. Jednakże badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel (w dawce 25 mg/m² pc. podawany w pojedynczej infuzji trwającej 1 godzinę) nie zmieniał w osoczu stężenia midazolamu, który jest substratem wzorcowym dla CYP3A. Dlatego też u pacjentów otrzymujących w dawkach terapeutycznych jednocześnie substraty CYP3A razem z kabazytakselem nie jest spodziewany żaden wpływ kliniczny. Nie istnieje potencjalne ryzyko zahamowania przemian metabolicznych produktów leczniczych będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) ani indukcji przez kabazytaksel metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kabazytaksel nie hamował w warunkach in vitro głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, zachodzącej za pośrednictwem CYP2C9. Dlatego nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych kabazytakselu i warfaryny w warunkach in vivo. W badaniach in vitro kabazytaksel nie hamował białek oporności wielolekowej (ang. MRP, Multidrug-Resistant Proteins): MRP1 i MRP2 lub transporterów kationów organicznych (OCT1). Kabazytaksel hamował transport za pośrednictwem P-glikoproteiny (P-gp) (digoksyna, winblastyna), białek oporności raka piersi (ang. BCRP, Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B3 (CCK8) w stężeniach przynajmniej 15-krotnie większych od obserwowanych w warunkach klinicznych, podczas gdy transport OATP1B1 (17β-glukuronid estradiolu) hamował w stężeniu tylko 5-krotnie wyższym od obserwowanych w warunkach klinicznych.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, Pgp, BCRP oraz OATP1B3 w warunkach in vivo po podaniu dawki 25 mg/m² pc. jest mało prawdopodobne. Ryzyko interakcji z transporterami OATP1B1 jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po 1-godzinnej infuzji dożylnej [¹⁴C]-kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. około 80% podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel jest głównie wydalany z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), podczas gdy wydalanie kabazytakselu i metabolitów przez nerki stanowi mniej niż 4% dawki (2,3% w postaci niezmienionego produktu leczniczego w moczu). Kabazytaksel wykazuje wysoki klirens osoczowy wynoszący 48,5 l/h (26,4 l/h/m² pc. u pacjenta o medianie powierzchni ciała wynoszącej 1,84 m²) i długi kres półtrwania w fazie końcowej wynoszący 95 godzin.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej analizie farmakokinetyki obejmującej 70 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów powyżej 75 lat), nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kabazytakselu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Kabazytaksel jest wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 43 pacjentów nowotworowych z łagodnymi (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do ≤1,5 × GGN lub AspAT >1,5 × GGN) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤3 × GGN) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano, aby wywierały one wpływ na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kabazytakselu wynosiła odpowiednio 20 i 15 mg/m² pc.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN), zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki kabazytakselu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz tolerancji kabazytakselu jego dawka powinna zostać zmniejszona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kabazytaksel jest przeciwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki (2,3% dawki).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona z udziałem 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) i 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50 – 80 ml/min) wykazała, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę kabazytakselu. Zostało to potwierdzone w dedykowanych, porównawczych badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem narządów miąższowych, z prawidłową czynnością nerek (8 pacjentów), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (8 pacjentów) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (9 pacjentów), którzy otrzymali kilka cykli leczenia kabazytakselem w pojedynczych infuzjach, w dawce do 25 mg/m² pc.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u psów po podaniu pojedynczej dawki, po zastosowaniu kabazytakselu przez 5 dni i w odstępach tygodniowych, przy poziomach ekspozycji niższych niż kliniczne poziomy ekspozycji i mogące mieć znaczenie w stosowaniu klinicznym, obejmowały: zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub w ich sąsiedztwie, hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych i (lub) martwicę hepatocytów (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne poziomy ekspozycji i mogące mieć znaczenie przy stosowaniu klinicznym, obejmowały zaburzenia oka charakteryzujące się podtorebkowym obrzękiem i (lub) zwyrodnieniem włókien soczewki. Te zmiany były częściowo odwracalne po 8 tygodniach.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego kabazytakselu. Kabazytaksel nie indukował mutacji w teście rewersji mutacji u bakterii (Amesa). Nie stwierdzono działania klastogennego w badaniu in vitro przy użyciu limfocytów ludzkich (brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych, ale wzrosła liczby komórek poliploidalnych). Odnotowano natomiast wzrost liczby mikrojąderek w teście in vivo u szczurów. Ustalenia dotyczące genotoksyczności (poprzez mechanizm aneugeniczny) są naturalnym elementem aktywności farmakologicznej związku (hamowanie depolimeryzacji tubuliny). Kabazytaksel nie wpływał na kopulację i płodność u samców szczurów. Jednak w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym, obserwowano zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych i atrofię kanalików wyprowadzających jąder u szczurów oraz zwyrodnienie jąder (niewielkiego stopnia martwica pojedynczych komórek nabłonka najądrza) u psów.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja u zwierząt była podobna lub niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. Kabazytaksel podawany dożylnie raz dziennie w okresie od 6 do 17 dnia ciąży wywierał toksyczny wpływ na zarodki i płody u samic szczura, a także toksyczny wpływ na samice, prowadząc do obumarcia płodów i spadku średniej masy ciała płodu z towarzyszącym opóźnieniem procesu kostnienia szkieletu. Ekspozycja u zwierząt była niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. Kabazytaksel przenikał przez barierę łożyskową u szczurów. U szczurów kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka samic w ilości do 1,5% dawki podanej w ciągu 24 godzin. Ocena ryzyka dla środowiska Wyniki badań nad ryzykiem dla środowiska wykazały, że kabazytaksel nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6 dotyczący usuwania niezużytego produktu).

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Polisorbat 80 Kwas cytrynowy Rozpuszczalnik Etanol 96% Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 3 lata. Po otwarciu Fiolki z koncentratem i rozpuszczalnikiem należy zużyć natychmiast po otwarciu. W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania. Po wstępnym rozcieńczeniu koncentratu przy użyciu rozpuszczalnika Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 30 minut w temperaturze otoczenia (15°C – 30°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Po końcowym rozcieńczeniu w worku i (lub) butelce do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu do infuzji przez okres 8 godzin w temperaturze otoczenia (włączając czas infuzji wynoszący 1 godzinę) oraz przez 24 godziny w warunkach chłodniczych (włączając czas infuzji wynoszący 1 godzinę). Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania i zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę z koncentratem i jedną fiolkę z rozpuszczalnikiem w tekturowym pudełku: Koncentrat: 1,5 ml koncentratu w fiolce z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytym fluoropolimerem, z aluminiowym uszczelnieniem (zamknięcie typu filp off). Każda fiolka zawiera 60 mg kabazytakselu w 1,5 ml objętości nominalnej (objętość napełnienia: 73,2 mg kabazytakselu/1,83 ml). Objętość napełnienia została ustalona w trakcie rozwoju produktu leczniczego Eleber w celu wyrównania strat płynu podczas przygotowywania roztworu wstępnego. Nadmiar ten gwarantuje, że po rozcieńczeniu całą zawartością rozpuszczalnika towarzyszącego produktowi leczniczemu Eleber, w fiolce znajduje się minimalna ekstrahowalna objętość 6 ml roztworu wstępnego, zawierająca 10 mg/ml produktu leczniczego Eleber, co odpowiada oznakowanej ilości 60 mg na fiolkę.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczalnik: 4,5 ml rozpuszczalnika w fiolce z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytym fluoropolimerem, z aluminiowym uszczelnieniem (zamknięcie typu flip off). Każda fiolka zawiera 4,5 ml objętości nominalnej (objętość napełnienia: 5,67 ml). Objętość napełnienia została ustalona w trakcie rozwoju, a nadmiar zapewnia, że po dodaniu całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem do zawartości fiolki produktu leczniczego Eleber z 60 mg koncentratu stężenie roztworu wstępnego produktu leczniczego Eleber wynosi 10 mg/ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Eleber powinien być przygotowywany i podawany jedynie przez personel przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Kobiety w ciąży należące do personelu nie powinny mieć kontaktu z produktem leczniczym.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z produktem leczniczym Eleber i przygotowywania jego roztworów, biorąc pod uwagę użycie wyposażenia ograniczającego ekspozycję na produkt leczniczy, środków ochrony osobistej (np. rękawiczki) i procedur przygotowania produktu leczniczego do użycia. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Eleber ze skórą na dowolnym etapie obchodzenia się z nim należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczone miejsce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błoną śluzową miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy zawsze rozcieńczyć przy pomocy całego załączonego rozpuszczalnika przed dodaniem do roztworu do infuzji. Przed mieszaniem i rozcieńczeniem należy uważnie przeczytać CAŁY punkt. Przygotowanie produktu leczniczego Eleber przed podaniem wymaga DWÓCH etapów rozcieńczenia.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Należy postępować zgodnie z zamieszczoną poniżej instrukcją. Uwaga: zarówno fiolka z koncentratem produktu leczniczego Eleber 60 mg/1,5 ml (objętość napełnienia: 73,2 mg kabazytakselu/1,83 ml), jak i fiolka z rozpuszczalnikiem (objętość napełnienia: 5,67 ml) zawierają nadmiar płynu w celu wyrównania jego strat podczas przygotowania. Nadmiar ten zapewnia, że po rozcieńczeniu CAŁĄ zawartością dołączonego rozpuszczalnika otrzymany roztwór zawiera 10 mg/ml kabazytakselu. Opisany poniżej dwuetapowy proces rozcieńczania musi być przeprowadzony w sposób aseptyczny w celu przygotowania roztworu do infuzji. Etap 1: Wstępne rozcieńczenie koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przy użyciu załączonego rozpuszczalnika. Etap 1.1 Należy uważnie obejrzeć fiolkę z koncentratem oraz fiolkę z dołączonym rozpuszczalnikiem. Roztwór koncentratu i rozpuszczalnik powinny być przejrzyste.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Etap 1.2 Używając strzykawki z przymocowaną igłą, z zachowaniem jałowości, należy pobrać całą zawartość dołączonego rozpuszczalnika, obracając częściowo fiolkę. Etap 1.3 Wstrzyknąć całą zawartość do odpowiedniej fiolki z koncentratem. Aby podczas wstrzykiwania rozpuszczalnika w jak największym stopniu ograniczyć powstawanie piany, należy skierować igłę na wewnętrzną ścianę fiolki z roztworem koncentratu i wstrzykiwać powoli. Po pierwszym rozcieńczeniu otrzymany roztwór zawiera 10 mg/ml kabazytakselu. Etap 1.4 Usunąć strzykawkę i igłę oraz wymieszać delikatnie ręcznie poprzez wielokrotne odwracanie do momentu otrzymania przejrzystego i jednorodnego roztworu. Może to trwać około 45 sekund. Etap 1.5 Zostawić roztwór na około 5 minut i następnie sprawdzić, czy roztwór jest jednorodny i przejrzysty. Utrzymywanie się piany po tym czasie jest zjawiskiem normalnym.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Otrzymana mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera kabazytaksel w stężeniu 10 mg/ml (co najmniej 6 ml objętości do podania). Drugie rozcieńczenie należy wykonać natychmiast (w ciągu 1 godziny) zgodnie z opisem w punkcie Etap 2. Do podania przepisanej dawki może być potrzebna więcej niż jedna fiolka mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika. Etap 2: Drugie (ostatnie) rozcieńczenie roztworu do infuzji Etap 2.1 Przenieść z zachowaniem jałowości wymaganą objętość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika (stężenie kabazytakselu 10 mg/ml), używając strzykawki z podziałką i przymocowaną igłą. Na przykład dawka 45 mg produktu leczniczego Eleber będzie wymagać podania 4,5 ml mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika przygotowanej zgodnie z opisem w punkcie Etap 1. Podczas ekstrakcji zaleca się umieścić igłę strzykawki wewnątrz, postępując zgodnie z opisem w punkcie Etap 1, ponieważ może utrzymywać się piana na ściankach fiolki z roztworem.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Etap 2.2 Wstrzyknąć do jałowego worka wykonanego z innego materiału niż PVC, zawierającego 5% roztwór glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do infuzji. Stężenie roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,10 mg/ml do 0,26 mg/ml. Etap 2.3 Usunąć strzykawkę i wymieszać ręcznie zawartość worka lub butelki do infuzji, wykonując ruch kołysania. Etap 2.4 Tak jak w przypadku każdego produktu leczniczego do podawania pozajelitowego, otrzymany roztwór do infuzji należy obejrzeć przed użyciem. Ponieważ roztwór do infuzji jest przesycony, w miarę upływu czasu może krystalizować. W takim przypadku roztworu nie wolno używać i należy go usunąć. Roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Czas przechowywania przygotowanego roztworu może być jednak dłuższy w określonych warunkach opisanych w punkcie 6.3.

CHPL leku Eleber, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Podczas podawania produktu leczniczego zaleca się stosować filtr o nominalnej wielkości porów 0,22 mikrometra (określany także jako 0,2 mikrometra), założony na zestawie do infuzji. Do przygotowywania i podawania produktu leczniczego Eleber nie należy używać worków do infuzji wykonanych z PVC lub poliuretanowych zestawów do infuzji. Produktu leczniczego Eleber nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi niż wymieniono. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka jednorazowego użytku TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat zawiera docetaksel (w postaci trójwodzianu) odpowiadający 80 mg docetakselu (bezwodnego). Lepki roztwór zawiera 40 mg/ml docetakselu (bezwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v w wodzie do wstrzykiwań (932 mg etanolu 95% v/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przezroczystym lepkim roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej. Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wskazania do stosowania

Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając jeden dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 min. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc., w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5- fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawkowania cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 a płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalnie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalnie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ brak jest danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Kolejnego cyklu leczenia docetakselem nie należy stosować, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥ 1 500 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza wśród pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, w sytuacji, gdy podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje żołądkowo-jelitowe Zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza w związku z ryzykiem rozwoju zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Chociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu leczenia zawierającego docetaksel, zapalenie jelit mogło rozwinąć się w dowolnym czasie i mogło doprowadzić do zgonu już w pierwszym dniu wystąpienia zapalenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2, 4.4 Układ krwiotwórczy i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem. Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu oddechowego Zgłaszano występowanie zespołu ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc oraz niewydolności oddechowej, które mogą być związane się zgonem. U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano przypadki występowania popromiennego zapalenia płuc. W przypadku wystąpienia nowych lub pogorszesznia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, pacjentów należy uważnie monitorować, niezwłocznie zbadać oraz poddać właściwemu leczeniu. Przerwanie terapii docetakselem jest zalecane do czasu otrzymanie diagnozy. Wczesne zastosowanie środków podtrzymujących może pomóc poprawić stan pacjenta. Należy uważnie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia terapii docetakselem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz [AlAT i (lub) AspAT] powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej – powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U chorych ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Układ nerwowy W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetaksel z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem, należy oceniać następnie w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące), tak aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie docetakselem oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Wtórne nowotwory złośliwe Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progersją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego. Inne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6). Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi Neutropenia powikłana U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie. Zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive heart failure) Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych leczonych schematem TAC, ryzyko CHF było większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+ Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku  70 lat. Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu W badaniu raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co trzy tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w przypadku hormonowrażliwego raka prostaty Z 545 pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka prostaty (STAMPEDE), 296 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 48 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Więcej pacjentów w wieku ≥65 lat w grupie docetakselu zgłaszało reakcję nadwrażliwości, neutropenię, niedokrwistość, zatrzymanie płynów, duszność i zmiany w obrębie paznokci w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zwiększenie częstości nigdy nie osiągnęło 10% różnicy z ramieniem kontrolnym. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami neutropenia, niedokrwistość, biegunka, duszność i zakażenia górnych dróg oddechowych były zgłaszane z większą częstością (przynajmniej o 10% większą).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym, w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła ≥ 10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym, leczonych z zastosowaniem schematu TCF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v (alkohol), czyli do 932 mg etanolu 95% v/v w jednej filce rozpuszczalnika, co odpowiada jego zawartości w 23 ml piwa lub 9,5 ml wina. Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką. Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia znaczących interakcji pomiędzy nimi. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4, może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych docetakselu w związku ze zmniejszonym metabolizmem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 (np.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Interakcje

ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), uzasadniona jest ścisła obserwacja kliniczna oraz może być wymagane dostosowanie dawki docetakselu podczas równoczesnego leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkty 4.4). W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 7 pacjentów, jednoczesne podawanie docetakselu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 powodowało znaczące zmniejszenie klirensu docetakselu o 49%. Badano farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którym podawano prednizon. Docetaksel jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, a prednizon jest lekiem o znanym działaniu indukującym aktywność izoenzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Interakcje

Chociaż nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących możliwych interakcji docetakselu z innymi produktami leczniczymi podawanymi równocześnie w warunkach in vivo , badania in vitro wykazały, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Ponadto deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z podawanych leków. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Interakcje

Klirens karboplatyny był o około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji. Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że docetaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet ciężarnych może spowodować uszkodzenie płodu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też docetakselu nie wolno stosować w ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Karmienie piersią Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie uzyskano potwierdzenia, czy jest wydzielany z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka, należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni otrzymujący docetakselprzed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę w sprawie przechowania swojego nasienia.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane tego produktu mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4 i 4.8). W związku z powyższym należy ostrzec pacjentów o działaniach niepożądanych tego produktu leczniczego i potencjalnym wpływie danej ilości alkoholu i na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się także, aby osoby te nie prowadziły pojazdów ani nie obsługiwały maszyn, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich te działania niepożadane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:  1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m 2 pc. i 75 mg/m 2 pc docetakselu w monoterapii  258 pacjentów otrzymujących docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną  406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną  92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem  255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  332 pacjentów (TAX327), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem)  1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem)  300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem)  174 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

 545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT. Działania niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute ) (stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms ) i MedDRA. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności mniejszego nasilenia występującego działania. Najczęstszymi działaniami niepożądanym podczas stosowania docetakselu były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofili około 7.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

dnia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 ) wynoszącym 7 dni, niedokrwistość, wyłysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Zgłoszone zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) wystąpiły u  10% pacjentów leczonych terapią skojarzoną z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (  5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

W przypadku skojarzenia z ADT i prednizonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE), zdarzenia niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia docetakselem i mające o co najmniej 2% większą częstość występowania w ramieniu leczenia docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym, przedstawiono za pomocą skali ocen CTCAE. Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu: Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Rzadziej występowały ciężkie objawy takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznicai zapalenie płuc, prowadzące do zgonuw 1,7%)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 76,4%);niedokrwistość (G3/4: 8,9%);gorączkaneutropeniczna	Trombocytopenia (G4: 0,2%)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07%przypadków)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie; nadciśnienie tętnicze krwi;krwotok

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%);biegunka (G3/4: 4%);nudności (G3/4: 4%);wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcia (ciężkie:0,2%); ból brzucha(ciężki: 1%); krwawienie z przewodupokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%)	Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 5,9%);zmiany w obrębiepaznokci (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 1,4%)	Bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%); Ból	Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układemoddechowym (ciężkie przypadki: 0,4%)
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 4%); G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 3%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (< 2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4. Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1 000 mg/m 2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m 2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m 2 pc.). Jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych kursów chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%);niedokrwistość (G3/4: 10,8%);trombocytopenia (G4: 1,7%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu (brak ciężkichprzypadków)
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 3,3%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%);wymioty (G3/4: 0,8%);biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 0,8%)	Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 12,4%);zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%);ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 91,7%); niedokrwistość(G3/4: 9,4%);gorączka neutropeniczna; trombocytopenia (G4:0,8%)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (brak ciężkichprzypadków)
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 5%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%); biegunka(G3/4: 6,2%); wymioty(G3/4: 5%); zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie przypadki:0,4%); odczyny skórne(brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%); zatrzymanie płynów (ciężkie przypadki: 1,2%);Ból	Reakcja w miejscu podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2,5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej (< 2,5%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 1%);G3/4 zwiększenie aktywności AlAT(< 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc.w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 51,5%); niedokrwistość(G3/4: 6,9%);trombocytopenia (G4:0,5%)	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); obwodowa neuropatiaruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 9,6%);wymioty (G3/4: 7,6%);biegunka (G3/4: 6,4%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); odczyny skórne(G3/4: 0,2%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie 9,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%);gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (1,3%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%);G3/4 zwiększenieaktywności fosfatazy zasadowej (0,3%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%); gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropeniaz posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, ból głowy,zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia, zapalenie spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa, ból nosai gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnistywyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka, wymioty,zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, bólepleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatcepiersiowej, sztywność mięśni	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi Zaburzenia serca Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel, w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

powodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Kandydoza jamy ustnej (G3/4:<1%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%);Niedokrwistość (G3/4: 10%)	Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1%);zmniejszenie apetytu	Odwodnienie (G3/4: 2%);
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4:<1%);parestezje (G3/4: <1%)	Zawroty głowy;ból głowy (G3/4: <1%); neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%);kaszel (G3/4: <1%); krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 18%);biegunka (G3/4: 14%);nudności (G3/4: 6%);wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%);niestrawność	Ból nadbrzusza; suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%)łysienie (G3/4: 6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry;wysypka rumieniowata (G3/4:<1%); odbarwienie paznokci; oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska(G3/4: 1%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4: 2%); bóle stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyny (G3/4: <1%); ból pleców (G3/4: 1%);
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%);gorączka (G3/4: 1%); zmęczenie / osłabienie (G3/4: 5%);obrzęk obwodowy (G3/4: 1%);	Letarg;ból
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała; G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%);niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); zaburzenia smaku (G3/4: 0%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia serca		Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%);kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%);biegunka (G3/4: 1,2%); zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%);wymioty (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie)	Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów (G3/4: 0,3%); bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w miejscowo zaawansowanym lub hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego z przerzutami z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/ m² w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3-4: 12%); Niedokrwistość;Gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzeniaendokrynologiczne		Cukrzyca (G3-4: 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (G3: 1%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)aBól głowy	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Rozmazany obraz
Zaburzenia serca		Niedociśnienie (G3: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (G3: 1%);Kaszel (G3: 0%); Zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%)	Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3: 3%);Zapalenie jamy ustnej (G3: 0%); Zaparcia (G3: 0%);Nudności (G3: 1%); Niestrawność;Ból brzucha (G3: 0%); Wzdęcia	Wymioty (G3: 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3: 3%)aZmiany w obrębie paznokci (G3: 1%)	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3-4: 2%);Objawy grypopodobne (G3: 0%);Osłabienie (G3: 0%); Zatrzymanie płynów	Gorączka (G3: 1%); Kandydoza jamy ustnej; Hipokalcemia (G3: 0%);Hipofosfatemia (G3-4: 1%);Hipokaliemia (G3: 0%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

a Z badania GETUG AFU15 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – dane zbiorcze

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4:2,4%);infekcja w przebieguneutropenii (G3/4:2,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 3,0%);neutropenia (G3/4: 59,2%);trombocytopenia (G3/4: 1,6%);gorączkaneutropeniczna (G3/4:NA)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku(G3/4: 0,6%);obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4:<0,1%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%);	Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%);senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek (G3/4: <0,1%)	Zwiększone łzawienie (G3/4: <0,1%);
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	zapalenie żył (G3/4:0%);	Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%)
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 5,0%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%);wymioty (G3/4: 4,2%);biegunka (G3/4: 3,4%);zaparcia (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4:0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (utrzymujące się: <3%);zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%);zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4:0,7%);bóle stawów (G3/4:0,2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

 Niedociśnienie (G3/4: 0%);

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Brak miesiączki (G3/4:NA)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie (G3/4: 10,0%);gorączka (G3/4: NA);obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%);zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) Zaburzenia układu nerwowego W badaniu TAX 316, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 84 pacjentów (11,3%) w ramieniu TAC i 15 pacjentów (2%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentów w ramieniu TAC (1,3%) i 2 pacjentów w ramieniu FAC (0,3%). W badaniu GEICAM 9805, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 10 pacjentów (1,9%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentów w ramieniu TAC (0,6%) i 1 pacjenta w ramieniu FAC (0,2%). Zaburzenia serca W badaniu TAX 316, u 26 pacjentów (3,5%) w ramieniu TAC i 17 pacjentów (2,3%) w ramieniu FAC wystąpiła zastoinowa niewydolność serca. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego w każdym ramieniu badania zdiagnozowano zastoinową niewydolność serca po ponad 30 dniach od zakończenia leczenia. Dwóch pacjentów w ramieniu TAC i 4 pacjentów w ramieniu FAC zmarło z powodu niewydolności serca. W badaniu GEICAM 9805, u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu FAC rozwinęła się w okresie obserwacji zastoinowa niewydolność serca. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), zastoinowej niewydolności serca nie odnotowano u żadnego pacjenta w ramieniu TAC i 1 pacjent w ramieniu TAC zmarł z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zastoinowa niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316, łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii stwierdzono u 687 z 744 pacjentów (92,3%) w ramieniu TAC i u 645 z 736 pacjentów (87,6%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%). W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi W badaniu TAX 316, brak miesiączki który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, brak miesiączki zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 obrzęk obwodowy, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w ramieniu TAC i 23 z 736 pacjentów (3,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC i 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Ostra białaczka/zepsoły mielodysplastyczne Po 10-letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4%)w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego. Powikłania związane z neutropenią Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC – badanie GEICAM. Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF(n=111) n (%)	Z pierwotną profilaktykąG-CSF(n=421) n (%)
Neutropenia (w stopniu 4.)	104 (93,7)	135 (32,1)
Gorączka neutropeniczna	28 (25,2)	23 (5,5)
Zakażenie z neutropenią	14 (12,6)	21 (5,0)
Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.-4.)	2 (1,8)	5 (1,2)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia z neutropenią; zakażenia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%);neutropenia (G3/4: 83,2%);trombocytopenia (G3/4: 8,8%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)
Zaburzenia oka		Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%).
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3/4: 19,7%);nudności (G3/4: 16%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%);wymioty (G3/4: 14,3%)	Zaparcia (G3/4: 1,0 %);ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); zapalenie przełyku/dysfagia/bolesnepołykanie (G3/4: 0,7%).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)	Wysypka/świąd (G3/4: 0,7%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,7%);złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%);gorączka (G3/4: 2,3%); zatrzymanie płynów

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
	(ciężkie/stanowiące zagrożenie dla życia: 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 6,3%);zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 76,3%);niedokrwistość (G3/4: 9,2);trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu;obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie;zapalenie spojówek
Zaburzenia uchai błędnika		Upośledzenie słuchu
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśniasercowego (G3/4: 1,7%)	Zaburzenia rytmu (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe		Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 0,6%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%);biegunka (G3/4: 2,9%);wymioty (G3/4: 0,6%).	Zaparcia;zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 0,6%);ból brzucha; niestrawność; krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4:0,6%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Wysypka ze świądem; suchość skóry; złuszczanie się skóry(G3/4: 0,6%).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%);gorączka (G3/4: 0,6%); zatrzymanie płynów;obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 3,6%)	Zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 83,5%);niedokrwistość (G3/4: 12,4);trombocytopenia (G3/4: 4,0%);neutropenia z gorączką	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); obwodowa neuropatiaczuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,0%);obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie	Zapalenie spojówek

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia uchai błędnika	Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%)	Niedokrwienie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe			Zaburzenia żylne
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 13,9%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%);wymioty (G3/4: 8,4%);biegunka (G3/4: 6,8%); zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%);zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność (G3/4: 0,8%);ból brzucha (G3/4: 1,2%);krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%); wysypka ze świądem	Suchość skóry; złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%);gorączka (G3/4: 3,6%); zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%);obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała		Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w związku ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Zgłaszano ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w głównych badaniach klinicznych dotyczących raka piersi ze schematem leczenia TAC. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation ), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Raportowano reakcje nadwrażliwości na docetaksel (częstość nieznana) u pacjentów, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel. Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego. Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (CMO). Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu. Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurcz komorowy (częstość nieznana), czasami prowadzący do zgonu, u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki zdarzeń żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zgłaszano przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej, niekiedy zakończone zgonem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii, z ryzkiem zgonu (częstość nieznana). Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, w tym zapalenia jelit oraz perforacji żołądka lub jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Po podaniu docetakselu występował skórny toczeń rumieniowaty, wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy i ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Po zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego wyłysienia (częstość nieznana). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano przypadki niewydolności nerek i zaburzeń czynności nerek. W około 20% tych przypadków nie występowały czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek, takie jak jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych oraz zaburzenia żołądka i jelit. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena ). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki występowania hiponatremii w większości związanej z odwodnieniem, wymiotami oraz zapaleniem płuc. Zaobserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zwykle związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, a w szczególności z biegunką. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, potencjalnie śmiertelne (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje kilka doniesień o przedawkowaniu. Nie jest znane antidotum na docetaksel w przypadku jego przedawkowania. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku rozpoznania przedawkowania docetakselu należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi produkt G-CSF. W razie potrzeby należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna:taksoidy, kod ATC: L01CD02 Mechanizm działania Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. Wykazano in vitro , że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy. Rezultat działania farmakodynamicznego Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją glikoproteiny P kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥ 80%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+), 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz, co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią, lub zakażeniem) podawano G-CSF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk, przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC. Wykonano dwie analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, kiedy wykonano połowę włączenia do badania. Druga analizę pośrednią wykonano po 400 przypadkach przeżycia bez nawrotu choroby (DFS), które zostały zarejestrowanie ogólnie, co doprowadziło do średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 55 miesięcy.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Końcową analizę wykonano, gdy wszyscy pacjenci zgłosili się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że wystąpiło u nich przeżycie bez nawrotu choroby lub pacjenci zmarli przed okresem obserwacji po zakończeniu leczenia). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez nawrotu choroby (DFS) a drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Końcową analizę wykonano z rzeczywistym średnim okresem obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącym do 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Ryzyko wznów w okresie 10 lat obserwacji było mniejsze u pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentami z grupy FAC (39% w porównaniu z 45%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 6% (p = 0,0043).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie w 10-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (76% w porównaniu z 69%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+ leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie. Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schemtem FAC. Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Przeżycie bez nawrotu choroby(DFS)	Całkowity czas przeżycia (OS)
Podgrupapacjentów	Liczba pacjentów	Współcz.ryzyka*	95%CI	p =	Współcz.ryzyka*	95%CI	p =
Liczba węzłów
zajętych
Całkowita	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70 -1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC. Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z zastosowania produktu TAXOTERE w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii. 1060 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej TAXOTERE w dawce 75 mg/m 2 pc., podawanej 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc. (539 pacjentów w ramieniu TAC), lub doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. podawanej po fluorouracylu w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(521 pacjentów w ramieniu FAC) w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu choroby według kryteriów klasyfikacji St. Gallen 1998 (wielkość guza > 2 cm i (lub) guz bez receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) i (lub) wysoki stopień złośliwości histologicznej/jądrowej guza (stopień 2. do 3.) i (lub) wiek pacjentów < 35 lat). Oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie w 6 cyklach. TAXOTERE był podawany jako 1-godzinny wlew, wszystkie inne produkty lecznicze były podawane dożylnie w 1. dniu co trzy tygodnie. Pierwotna profilaktyka z zastosowaniem G -CSF stała się obowiązkowa w ramieniu TAC po randomizowaniu 230 pacjentów. Częstość występowania neutropenii, gorączki neutropeniczenej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po ostatnim cyklu chemioterapii, pacjenci w obu ramionach badania, z dodatnią obecnością receptora dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie, otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią było podawane zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w instytucjach uczestniczących w badaniu i zostało zastosowane u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentów otrzymujących FAC. Przeprowadzono główną i zaktualizowaną analizę. Analiza główna została wykonana, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów wynosił więcej niż 5 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 77 miesięcy). Zaktualizowana analiza została przeprowadzona, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów (oprócz pacjentów, którzy doświadczyli okresu przeżycia bez nawrotu choroby lub przestali podlegać obserwacji) wyniósł 10 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był okres przeżycia bez nawrotu choroby. Drugim punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był całkowity czas przeżycia (OS). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy wykazno znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu do ramienia FAC. U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49- 0,93), p = 0,01). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały dodatni trend w kierunku leczenia schematem TAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy całkowity czas przeżycia (OS) był dłuższy w ramieniu TAC, u pacjentów leczonych schematem TAC ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 24%, w porównaniu z FAC (współczynnik ryzyka = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Jednakże rozłożenie OS nie różniło się istotnie między dwiema grupami. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)). Wskaźnik przeżycia wynosił 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat. Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC, w analizie głównej przeanalizowano zgodnie z prospektywną oceną głównych czynników prognostycznych (dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy) (patrz tabela poniżej): Analizy podgrupy – Badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentów z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (Analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów wgrupie TAC	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
Współczynnikryzyka*	95% CI
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1. kategoria wiekowa< 50 lat≥ 50 lat	260279	0,670,67	0,43-1,050,43-1,05
2. kategoria wiekowa< 35 lat≥ 35 lat	42497	0,310,73	0,11-0,890,52-1,01
Status receptorów hormonalnychNegatywny Pozytywny	195344	0,70,62	0,45-1,10,4-0,97
Rozmiar guza≤ 2 cm	285254	0,690,68	0,43-1,10,45-1,04
Stopień złośliwości
histologicznej
Stopień 1. (włączając	64	0,79	0,24-2,6
stopień nieoszacowany)
Stopień 2.	216	0,77	0,46-1,3
Stopień 3.	259	0,59	0,39-0,9
Status menopauzalnyPrzed menopauząPo menopauzie	285254	0,640,72	0,40-10,47-1,12

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

> 2 cm * współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC. Przeprowadzone analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby u pacjentów spełniających kryteria wg klasyfikacji St. Gallen 2009 – (populacja ITT) zostały przedstawione poniżej:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TAC	FAC	Wspólczynnik ryzyka(TAC/FAC)
Podgrupy	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	wartość p
Spełnia kryteria odnośnie wskazaniado zastosowania chemioterapiia
Nie	18/214	26/227	0,796	0,4593
	(8,4%)	(11,5%)	(0,434-1,459)
Tak	48/325	69/294	0,606	0,0072
	(14,8%)	(23,5%)	(0,42-0,877)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy PR = receptor progesteronowy a guz bez receptora ER/PR lub guz III stopnia histologicznego lub wielkość guza > 5 cm Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem. TAXOTERE w monoterapii Przeprowadzono dwa porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentów z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia produktami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia lekami alkilującymi, porównywano docetaksel z doksorubicyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Docetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p = 0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p = 0,007). Nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel – 15 miesięcy, doksorubicyna – 14 miesięcy, p = 0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel – 27 tygodni, doksorubicyna – 23 tygodnie, p = 0,54). Przerwano leczenie u trzech pacjentów (2%) otrzymujących docetaksel – z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) – z powodu kardiotoksyczności (w tym trzy przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca). W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami, porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m 2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%, p < 0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01). Podczas tych dwóch badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8). Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentów, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 3 godziny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obydwa schematy leczenia podawano co 3 tygodnie. Nie wpływając na główny punkt końcowy, ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p = 0,10), docetaksel wydłużał średni czas do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i średni czas przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03). Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%). TAXOTERE w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną: Przeprowadzono jedno, duże randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio nieleczonych pacjentek z chorobą przerzutową, którym podawano doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. (grupa badana), w porównaniu z doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m 2 pc. (grupa kontrolna).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu grupach stosowano leczenie w cyklach, co 3 tygodnie.  Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 – 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 – 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.  Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej. W wyżej omawianym badaniu, stwierdzano większą częstość występowania w grupie badanej niż w grupie kontrolnej następujących działań niepożądanych: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz częste występowanie ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. Left Ventricular Ejection Fraction ) ≥ 20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥ 30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano cztery zgony (u jednej pacjentki z powodu wstrząsu septycznego, a u trzech pacjentek z powodu zastoinowej niewydolności serca). W obu grupach, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (EORTC, ang.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

European Organization for Reseach into the Tratment of Cancer ) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Stu osiemdziesięciu sześciu pacjentów przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m 2 pc.) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność, niezależnie od tego czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejszą część pacjentów badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentów stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentów uczestniczących w badaniu – jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n = 92	Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi (CI 95%)	61%(50-71)	34%(25-45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)(CI 95%)	11,4(9,2-15,0)	5,1(4,4-6,2)
Mediana TTP (miesiące) (CI 95%)	10,6(7,6-12,9)	5,7(5,0-6,5)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)(CI 95%)	30,52(26,8-nw)	22,12(17,6-28,9)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas wolny od progresji ( time to progression ): „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty. 1. Pełna analiza ( intent-to-treat ) 2. Oszacowana mediana czasu przeżycia TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracyklin. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującą po tym tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0001). Średni czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii). Niedrobnokomórkowy rak płuca Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii W badaniu III fazy, u pacjentów uprzednio leczonych, oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tyg.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 7 tyg., a ogólny czas przeżycia był statystycznie znamiennie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (BSC, ang. Best Supportive Care ). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie leków przeciwbólowych z grupy morfiny (p < 0,01), leków przeciwbólowych niemorfinowych (p < 0,01), innych leków związanych z chorobą (p = 0,06) oraz stosowanie radioterapii (p < 0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynosił 26,1 tygodnia.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Taxotere w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, ang. Non Small Cell Lung Cancer ) w stadium III B lub IV ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (KPS, ang. Karnofsky Performance Status ) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym, po którym następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 min co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml  min.) podawaną przez 30 – 60 min co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m 2 pc. podawaną przez 6 – 10 min w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

każdego pierwszego dnia cyklu leczenia powtarzanego co 4 tygodnie. Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TCis n = 408	VCisn = 404	Analiza statystyczna
Całkowity czas przeżycia(główny punkt końcowy):Mediana czasu przeżycia (miesiące) Roczny czas przeżycia (%) 2-letni czas przeżycia (%)	11,34621	10,14114	Współczynnik ryzyka: 1,12297,2% przedział ufności: 0,937; 1,342* Różnice w leczeniu: 5,4%95% przedział ufności: – 1,1; 12,0 Różnice w leczeniu: 6,2%95% przedział ufności: 0,2; 12,3
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0	Współczynnik ryzyka: 1,03295% przedział ufności: 0,876; 1,216
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1%95% przedział ufności: 0,7; 13,5

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia). Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (QoL, ang. Quality of Life ) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky (KPS). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych. Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetaksel z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy (TAX 327).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 1006 pacjentów z KPS ≥ 60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia:  docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli.  docetaksel 30 mg/m 2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli.  mitoksantron 12 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg dwa razy na dobę. Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetkselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetakselco trzy tygodnie	Docetakselco tydzień	Mitoksantronco trzy tygodnie
Liczba pacjentówMediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CIWspółczynnik ryzyka 95% CIwartość p†*	33518,9(17,0-21.2)0,761(0.619-0,936)0,0094	33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624	33716,5(14,4-18,6)—
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CIwartość p*	29145,4(39,5-51,3)0,0005	28247,9(41,9-53,9)< 0,0001	30031,7(26,4-37,3)-
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CIwartość p*	15334,6(27,1-42,4)0,0107	15431,2(24,0-39,1)0.0798	15721,7(15,5-28,9)-
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi guza (%) 95% CIwartość p*	14112,1(7,2-18,6)0,1112	1348,2(4,2-14,2)0,5853	1376,6(3,0-12,1)-

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† Stratyfikowany test log-rank * Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie, jest możliwe że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanego co tydzień. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Badanie STAMPEDE Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego jednocześnie ze standardowym leczeniem (ADT) u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego hormonowrażliwego, oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym, wieloramiennym, wieloetapowym badaniu (MAMS) z jednolitymi fazami II / III (STAMPEDE – MRC PR08).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 1776 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do ramion otrzymujących leczenie: • Standardowe leczenie + docetaksel 75 mg / m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • Tylko standardowe leczenie Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 724 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardową opieką, 362 otrzymało opiekę standardową jako jedyne postępowanie. U tych pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami, mediana całkowitego czasu przeżycia była znacznie dłuższa w grupach leczonych docetakselem niż w grupie z wyłącznie opieką standardową, z medianą całkowitego czasu przeżycia 19 miesięcy dłuższą po dodaniu docetakselu do standardowej opieki (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p = 0,005).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności u pacjentów rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz w ramieniu z opieką standardową w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (STAMPEDE)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel + standard opieki	Standard opieki bez leku
Liczba pacjentów z rakiem prostaty	362	724
z przerzutami
Mediana całkowitego przeżycia	62	43
(miesiące)	51-73	40-48
95% CI
Skorygowany współczynnik	0.76
ryzyka	(0.62-0.92)
95% CI	0.005
a
Wartość p
Czas przeżycia bez niekorzystnych
b
zdarzeń
Mediana (miesiące)	20,4	12
95% CI	16,8-25,2	9,6-12
Skorygowany współczynnik	0,66
ryzyka	(0,57-0,76)
95% CI	< 0,001
a
Wartość p

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość p obliczona na podstawie testu współczynnika wiarygodności i skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem centralnej i planowanej terapii hormonalnej) i stratyfikowana według okresu próbnego b Czas przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń: czas od randomizacji do pierwszego dowodu co najmniej jednego z: progresja biochemiczna (zdefiniowana jako wzrost PSA o 50% powyżej najniższej wartości w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml i potwierdzona przez ponowne badanie lub leczenie); progresja choroby, w zakresie węzłów chłonnych lub odległe przerzuty; zdarzenia kostne; lub śmierć z powodu raka prostaty. Badanie CHAARTED Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego od początku leczenia przy pomocy supresji androgenów (ADT) u pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (WYKRES). Łącznie 790 pacjentów płci męskiej przydzielono do 2 grup leczenia.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

• ADT + docetaksel 75 mg / m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • monoterapia ADT Mediana całkowitego czasu przeżycia była istotnie dłuższa w grupie leczonej docetakselem niż w grupie przyjmującej jedynie ADT, a mediana całkowitego czasu przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu docetakselu do ADT (współczynnik ryzyka (HR) = 0,61, 95% przedział ufności (CI) = 0,47-0,80, p = 0,0003). Wyniki skuteczności lub ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami(CHAARTED)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaxel + ADT	ADT bez leku
Liczba pacjentów	397	393
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące)
Wszyscy pacjenci	57,6	44,0
95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka	49,1-72,8	34,4-49,1
	0,61	—
95% CI	(0,47-0,80)	—
aWartość p	0,0003	—
Przeżycie wolne od progresji
Mediana (miesiące)	19,8	11,6
95% CI	16,7-22,8	10,8-14,3
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,60	—
95% CI	0,51-0,72	—
Wartość p*	P<0,0001	—
PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%)	127 (32,0)	77 (19,6)
a*p-value	<0,0001	—
PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%)	110 (27,7)	66 (16,8)
a*Wartość p	<0,0001	—
Czas do wystąpienia opornego na kastrację rakabgruczołu krokowego
Mediana (miesiące)	20,2	11,7
95% CI	(17,2-23,6)	(10,8-14,7)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,61	—
95% CI	(0,51-0,72)	—
a*Wartość p	<0,0001	—
cCzas do progresji klinicznej
Mediana (miesiące)	33,0	19,8
95% CI	(27,3-41,2)	(17,9-22,8)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,61	—
95% CI	(0,50-0,75)	—
a*Wartość p	<0,0001	—

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera * Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź na antygen specyficzny dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. Zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią badacza).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Gruczolakorak żołądka Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii przerzutów. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem KPS > 70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cykli podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p = 0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p = 0,0201) na korzyść grupy TCF, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	TCFn = 221	CFn = 224
Mediana TTP (miesiące)	5,6	3,7
(95% CI)	(4,86-5.91)	(3,45-4,47)
Współczynnik ryzyka	1,473
(95% CI)	(1,189-1,825)
*wartość p	0,0004
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	9,2	8,6
(95% CI)	(8,38-10.58)	(7,16-9,46)
Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%)	18,4	8,8
Współczynnik ryzyka	1,293
(95% CI)	(1,041-1,606)
*wartość p	0,0201
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)	36,7	25,4
wartość p	0,0106
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)	16,7	25,9

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Nie stratyfikowany test log-rank CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF. Uaktualnienie analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego średni czas wynosił 41,6 miesiąca. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF. Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rak głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z dwóch ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m 2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co trzy tygodnie, przez cztery cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25%) po dwóch cyklach.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. i kolejno 5- fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Leki w tym schemacie podawano co trzy tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii po okresie przerwy, wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66-70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (dwa razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, dwa razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival ).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	docetaksel +cisplatyna + 5-FU n = 177	Cisplatyna + 5-FUn = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)	11,4	8,3
(95% CI)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,70
(95% CI)	(0,55-0,89)
*wartość p	0,0042
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	18,6	14,5
(95% CI)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Współczynnik ryzyka	0,72
(95% CI)	(0,56-0,93)
** wartość p	0,0128
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%)	67,8	53,6
(95% CI)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
*** wartość p	0,006
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat
leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%)	72,3	58,6
(95% CI)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
*** wartość p	0,006
Mediana czasu trwania odpowiedzi na	n=128	n=106
chemioterapię  radioterapię (miesiące)	15,7	11,7
(95% CI)	(13,4-24,6)	(10,2-17,4)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka (95% CI)** wartość p

0,72(0,52-0,99)0,0457

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + 5-FU *Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO) **Test log-rank ***Test chi kwadrat Parametry dotyczące jakości życia Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score ) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p = 0,01; przy ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30). Parametry dotyczące korzyści klinicznych W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczona schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (PSS-HN, ang. performance status scale for head and neck ) przeznaczone do pomiaru, czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin, w pierwszej dobie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do piątej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT). Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną, z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii, karboplatynę (AUC 1,5) podawano raz na tydzień, we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową, z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70 – 72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p = 0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR] = 0,70; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] = 0,54 do 0,90) z ogólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (ang. progression free survival, PFS) wykazał zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90; test log-rank p = 0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel + cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 255	Cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia	70,6	30,1
(miesiące)	(49,0-ND)	(20,9-51,5)
(95% CI)
Współczynnik ryzyka:	0,70
(95% CI)	(0,54 – 0,90)
*wartość p	0,0058
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)	35,5	13,1
(95% CI)	(19,3 – ND)	(10,6 – 20,2)
Współczynnik ryzyka:	0,71
(95% CI)	(0,56 – 0,90)
**wartość p	0,004
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)	71,8	64,2
na chemioterapię (%)	(65,8 – 77,2)	(57,9 – 70,2)
(95% CI)
***wartość p	0,070
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)	76,5	71,5
na badany schemat leczenia [chemioterapia ±	(70,8 – 81,5)	(65,5 – 77,1)
chemioradioterapia] (%)
(95% CI)
***wartość p	0,209

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl *nieskorygowany test log-rank **nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania ***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania ND – nie dotyczy CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAXOTERE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, z wyłączeniem mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m 2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach  ,  i  (końcowej) wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i pomiędzy 11,1 godziny a 17,5 godziny, w przypadku pobrania próbek do 24 godzin. W dodatkowym badaniu oceniającym farmakokinetykę docetakselu w podobnych dawkach (75 – 100 mg/m 2 ), ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminiacji wynoszący pomiędzy 91 a 120 godzin. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego. Dystrybucja Po podaniu dawki 100 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

w 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7  g/ml, a wartość AUC – 4,6 h  g/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/h/m 2 pc., a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym – średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza. Eliminacja U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania stosując docetaksel znakowany węglem 14 C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 poprzez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany, zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i trzech innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć pacjentów nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu. Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥ 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i fosfataza zasadowa ≥ 2,5- krotnej wartości górnej granicy normy), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków. Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (C max i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny 5’- DFUR. Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po wlewie dożylnym docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Cisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych. Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu. Docetaksel wykazywał in vitro działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w testach: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednakże nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu. Niepożądane działania na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z koncentratem: Polisorbat 80 Kwas cytrynowy. Fiolka z rozpuszczalnikiem: Etanol 95% Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności  3 lata  Roztwór wstępny: roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC).  Roztwór do infuzji: roztwór należy zużyć w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C lub poniżej 2  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy blister zawiera:  jedną fiolkę jednorazowego użytku z koncentratem oraz  jedną fiolkę jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem. TAXOTERE 80 mg/2 ml, fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I ze zdejmowanym wieczkiem koloru czerwonego. Fiolka ta zawiera 2 ml roztworu o stężeniu 40 mg/ml docetakselu w polisorbacie 80 (objętość napełnienia 94,4 mg/2,36 ml). Objętość taka została ustalona w celu wyrównania strat płynu podczas przygotowywania roztworu wstępnego, wynikających z pienienia, adhezji do ścian fiolki oraz "objętości martwej". Ten nadmiar gwarantuje, że po rozcieńczeniu w całej objętości dołączonego rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE, można pobrać z fiolki co najmniej 8 ml roztworu wstępnego zawierającego 10 mg/ml docetakselu, co odpowiada podanej na opakowaniu ilości 80 mg/2 ml.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Fiolka z rozpuszczalnikiem Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I z przezroczystym, bezbarwnym zdejmowanym wieczkiem. Fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 6 ml 13% m/m roztworu etanolu 95% w wodzie do wstrzykiwań (objętość napełnienia 7,33 ml). Po dodaniu całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem do zawartości fiolki z koncentratem TAXOTERE 80 mg/2 ml, uzyskuje się roztwór wstępny docetakselu o stężeniu 10 mg/ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania TAXOTERE jest lekiem przeciwnowotworowym i – podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji – należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania jego roztworów. Zaleca się używanie rękawiczek. W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu ze skórą koncentratu TAXOTERE, roztworu wstępnego lub roztworu do infuzji, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą. Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego a) Przygotowanie roztworu wstępnego produktu TAXOTERE (o stężeniu docetakselu 10 mg/ml) W przypadku przechowywania fiolek w lodówce, przed rozpoczęciem przygotowywania roztworu należy odpowiednią ilość opakowań produktu TAXOTERE pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). Za pomocą strzykawki z igłą, należy pobrać w warunkach aspetycznych całą zawartość fiolki rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE częściowo odwracając fiolkę. Wstrzyknąć całą zawartość strzykawki do dołączonej fiolki zawierającej koncentrat produktu TAXOTERE. Po wyjęciu strzykawki i igły z fiolki uzyskaną mieszaninę należy mieszać ręcznie poprzez powtarzanie odwracania fiolki do góry dnem, przez co najmniej 45 sekund. Nie wstrząsać.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Fiolkę z wymieszanym roztworem wstępnym należy pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), a następnie sprawdzić czy roztwór jest jednolity i przezroczysty (utrzymywanie się piany nawet po 5 minutach jest zjawiskiem normalnym, związanym z zawartością polisorbatu 80 w składzie). Roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć go natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). b) Przygotowanie roztworu do infuzji Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka roztworu wstępnego. Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta wyrażoną w mg, należy pobrać w warunkach aseptycznych odpowiednią objętość roztworu wstępnego o stężeniu 10 mg/ml docetakselu z odpowiedniej ilości fiolek z roztworem wstępnym, używając skalowanej strzykawki z igłą.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Przykładowo: aby uzyskać dawkę 140 mg docetakselu należy nabrać do strzykawki 14 ml roztworu wstępnego docetakselu. Odpowiednią objętość roztworu wstępnego należy wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji. W razie konieczności podania dawki większej niż 200 mg docetakselu, należy stosować większą objętość płynu infuzyjnego tak, aby stężenie docetakselu nie było większe niż 0,74 mg/ml. Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym. Roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy zużyć w ciągu 4 godzin i należy go podawać w warunkach aseptycznych w 1-godzinnym wlewie dożylnym w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), w normalnych warunkach oświetlenia. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór wstępny oraz roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy obejrzeć przed zastosowaniem – roztwory zawierające osad należy usunąć.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 160 mg/8 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 8 ml koncentratu zawiera 160 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 4 ml etanolu bezwodnego (3,16 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenów ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Zalecana dawka W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka raka gruczołu krokowego z przerzutami , jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg /m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punckie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 1 ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 0,5 ml etanolu bezwodnego (395 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie: W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Docetaxel-Ebewe, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg docetakselu. Jedna fiolka 2 ml zawiera 20 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 8 ml zawiera 80 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 16 ml zawiera 160 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 256 mg etanolu, co odpowiada 26% w/w. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego; pH 3,0 – 4,5, niezawierający stałych cząstek.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dla leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. Docetaxel-Ebewe w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Wcześniejsze leczenie powinno zawierać antracyklinę lub lek alkilujący. Docetaxel-Ebewe w połączeniu z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu stosowanej wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracyklinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc Docetaxel-Ebewe jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w tym wskazaniu.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego Docetaxel-Ebewe w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Gruczolakorak żołądka Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, jeśli nie ma przeciwwskazań, może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego glikokortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając na 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu (patrz punkt 4.4). W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon i prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnej infuzji raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m² pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m² pc., co 3 tygodnie, przez 6 cyklów (schemat leczenia TAC) (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami zalecana dawka docetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m² pc. W leczeniu pierwszego rzutu docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m² pc.). Zalecana dawka docetakselu w połączeniu z trastuzumabem wynosi 100 mg/m² pc. co trzy tygodnie, przy czym trastuzumab podawany jest co tydzień. W badaniu głównym pierwsza infuzja docetakselu była podawana następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. co trzy tygodnie jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy. Obliczenie dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m² pc., a następnie natychmiast cisplatyna w dawce 75 mg/m² pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu wcześniej stosowanej chemioterapii produktami platyny zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe w monoterapii wynosi 75 mg/m² pc. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., w godzinnej infuzji. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). Następnie przez 5 dni podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² pc. w postaci ciągłej infuzji trwającej 24 godziny. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu infuzji cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i muszą być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Rak głowy i szyi Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne, jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie przed i po podaniu cisplatyny. Można profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w ramieniu docetakselu otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) W leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę, a następnie przez 1 godzinę podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie przez pięć dni podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 750 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 4 kolejne cykle.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin. Następnie od 1. do 4. doby podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 1000 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Modyfikacje dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥1500 komórek/mm³.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka neutropeniczna, z liczbą neutrofilów <500 komórek/mm³ przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m² pc. do 75 mg/m² pc. i (lub) z 75 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki do 60 mg/m² pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające raka piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 Dostosowanie dawki U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie jamy ustnej stopnia 3.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

lub 4., dawkę leku należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. W skojarzeniu z cisplatyn? U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm³ lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, lub u pacjentów z ciężką toksycznością niehematologiczną, w kolejnych cyklach dawkę należy zmniejszyć do 65 mg/m² pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabin? Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności utrzymujący się w czasie następnego cyklu leczenia docetakselem i kapecytabiną, leczenie należy opóźnić do momentu powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować pełną dawką początkową.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których podczas któregokolwiek cyklu leczenia ponownie wystąpił 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, leczenie należy opóźnić do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m² pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, podawanie docetakselu należy przerwać. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem Jeśli mimo podawania G-CSF wystąpi neutropenia z gorączką, przedłużająca się neutropenia albo zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc. Jeśli wystąpią kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, dawkę docetakselu należy ponownie zmniejszyć z 60 do 45 mg/m² pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W następnych cyklach pacjentom nie należy podawać docetakselu do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, a płytek >100 000 komórek/mm³. Leczenie należy zakończyć w razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy. (Patrz punkt 4.4). Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): Objawy toksyczności Biegunka 3. stopnia Biegunka 4. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Dostosowanie dawki Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m² pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których zwiększyła się aktywność aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) w surowicy powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to ściśle wskazane. W głównym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >1,5 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN stanowiło kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów, a docetakselu nie należy podawać, chyba że jest to ściśle wskazane. Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca do poniżej 18 lat. Stosowanie docetakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów <1500 komórek/mm³, oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie ma danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 80 mg/4 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 4 ml koncentratu zawiera 80 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 2 ml bezwodnego etanolu (1,58 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Wskazania do stosowania

DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Wskazania do stosowania

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Wskazania do stosowania

Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 .

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 120 mg/6 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 6 ml koncentratu zawiera 120 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 3 ml bezwodnego etanolu (2,37 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Wskazania do stosowania

DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Wskazania do stosowania

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Wskazania do stosowania

Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 .

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniami. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 . Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 180 mg/9 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 9 ml koncentratu zawiera 180 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 4,5 ml bezwodnego etanolu (3,55 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Wskazania do stosowania

DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Wskazania do stosowania

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Wskazania do stosowania

Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 .

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Paclitaxel-Ebewe, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu (Paclitaxelum). Każda 5 ml fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Każda 16,7 ml fiolka zawiera 100 mg paklitakselu. Każda 25 ml fiolka zawiera 150 mg paklitakselu. Każda 50 ml fiolka zawiera 300 mg paklitakselu. Każda 100 ml fiolka zawiera 600 mg paklitakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian): 522,4 mg/ml, etanol bezwodny: 401,7 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Paclitaxel-Ebewe to przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jajnika: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii. Paklitaksel jest wskazany w chemioterapii drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne. Rak piersi: W leczeniu adjuwantowym paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie adjuwantowe paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC. Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wskazania do stosowania

W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi antracyklinę okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego (ang. Kaposi’s sarkoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracykliną liposomalną okazało się nieskuteczne. Ograniczona ilość danych potwierdza skuteczność produktu leczniczego w tym wskazaniu, a podsumowanie istotnych badań przedstawiono w punkcie 5.1.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed podaniem produktu Paclitaxel-Ebewe u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację obejmującą kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H2, np.: Deksametazon 20 mg doustnie* lub dożylnie – Doustnie: około 12 i 6 godzin lub dożylnie: 30 do 60 minut Difenhydramina** 50 mg dożylnie – 30 do 60 minut Cymetydyna lub ranitydyna 300 mg dożylnie lub 50 mg dożylnie – 30 do 60 minut * 8 do 20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub równoważny lek przeciwhistaminowy, np. chlorofeniramina Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji dożylnych, zawierający filtr wewnętrzny o średnicy porów ≤0,22 µm (patrz punkt 6.6). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku jajnika Chociaż inne schematy dawkowania są obecnie w trakcie badań, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. Zależnie od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu: dawka 175 mg/m2 pc.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

podawana dożylnie przez 3 godziny, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie dawka 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Chemioterapia drugiego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Chemioterapia adjuwantowa raka piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny co 3 tygodnie w czterech cyklach, po zakończeniu leczenia antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku piersi W leczeniu skojarzonym z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m2 pc.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia (patrz punkty). 4.5 Dawkowanie paklitakselu W leczeniu skojarzonym z trastuzumabem zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc., podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Infuzję paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Chemioterapia drugiego rzutu w raku piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc Zalecaną dawkę paklitakselu, wynoszącą 175 mg/m2 pc., podaje się przez 3 godziny, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m2 pc., z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc. podawana w 3-godzinnej infuzji co 2 tygodnie. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta. Paklitakselu nie należy ponownie podawać dopóki liczba neutrofilów nie wyniesie ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek ≥ 100 000/mm3 (≥75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Pacjenci z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub z ciężką neuropatią obwodową powinni w następnych cyklach leczenia otrzymywać dawkę paklitakselu zmniejszoną o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością wątroby: dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić zmianę dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć paklitakselem. Dzieci i młodzież Podawanie paklitakselu dzieciom w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4). Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm3 (<1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W przypadku mięsak a Kaposi’ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apealea 60 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 60 mg paklitakselu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 1 mg paklitakselu (micelarnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 3,77 mg (0,164 mmol) sodu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera około 3,06 mg (0,133 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek w kolorze od zielonożółtego do żółtego.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z pierwszym nawrotem wrażliwego na platynę nabłonkowego raka jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i rakiem jajowodu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Apealea należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa, w ośrodkach specjalizujących się w podawaniu środków cytotoksycznych. Nie należy stosować go zamiennie z innymi produktami paklitakselu. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Apealea to 250 mg/m 2 powierzchni ciała pacjenta (ang. Body Surface Area, BSA), podawane przez sześć cykli co trzy tygodnie w postaci wlewu dożylnego przez 1 godzinę, zakończonego podaniem karboplatyny. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 5–6 mg/mL×min. Modyfikowanie dawki i odroczenia w trakcie leczenia W przypadku pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi neutropenia (poziom neutrofilów < 1,5 × 10 9 /l), gorączka neutropeniczna lub trombocytopenia (poziom płytek < 100 × 10 9 /l) należy odroczyć kolejny cykl leczenia do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu neutrofilów ≥ 1,5 × 10 9 /l oraz przywrócenia poziomu płytek ≥ 100 × 10 9 /l.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

W kolejnych cyklach należy rozważyć redukcję dawki produktu Apealea początkowo o 50 mg/m 2 i dodatkowo o 25 mg/m 2 (patrz tabela 1). W przypadku gorączki neutropenicznej lub obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l) w cyklach leczenia po powrocie do normy należy zmniejszyć dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC. Dla zapewnienia prawidłowego stosowania karboplatyny zaleca się, aby osoba przepisująca produkt zapoznała się również z informacjami dotyczącymi przepisywania karboplatyny. Należy rozważyć redukcję dawki i (lub) odroczenie leczenia w przypadku wystąpienia jakichkolwiek znaczących klinicznie działań niepożądanych, przedstawionych w tabeli 1. Tabela 1. Odroczenie leczenia i redukcja wielkości dawki w zależności od działań niepożądanych spowodowanych przez leki

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Obserwacjaa	Odroczenie kolejnego cyklu produktu Apealea/karboplatyny	Dawka produktu Apealea w kolejnych cyklach (mg/m2)b
Toksyczność hematologicznab
poziom neutrofilów< 1,5 × 109/llubpoziom płytek < 100 × 109/l lubgorączka neutropeniczna	Wstrzymać leczenie do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu	Standardowa dawka:	250
Możliwe redukcje dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
Poziom redukcji drugiej dawki:	175
Zaburzenia układu nerwowego
obwodowa neuropatiaczuciowa stopnia ≥ 2lubneuropatia ruchowa stopnia≥ 2	Wstrzymać leczenie do czasu powrotu do stopnia < 2	Redukcja dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
Możliwa redukcja dawki:
Poziom redukcji drugiej dawki:	175
Wszystkie inne działania niepożądane
Każda toksyczność stopnia 4	Przerwać leczenie
Każda toksyczność stopnia 3, z wyjątkiem nudności, wymiotów i biegunki	Wstrzymać leczenie do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤ 1	Możliwe redukcje dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
Poziom redukcji drugiej dawki:	175

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia działań niepożądanych definiuje się zgodnie z klasyfikacją Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). b Należy zredukować dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC w cyklach leczenia po wystąpieniu gorączki neutropenicznej albo obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × górna granica normy (ang. upper limit of normal, ULN) i aminotransferaza asparaginianowa (ang. aspartate aminotransferase, AST) ≤ 10 × ULN) mogą być leczeni takimi samymi dawkami jak pacjenci z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN) zalecana jest redukcja dawki o 20%.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Obniżoną dawkę można zwiększać do poziomu, jaki otrzymują pacjenci z prawidłową czynnością wątroby, jeśli pacjent będzie tolerował leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN lub AST > 10 × ULN brak jest dostatecznych danych, które pozwoliłyby na sformułowanie rekomendacji dotyczących dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wielkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) odpowiednio 89–60 ml/min albo 59–30 ml/min) można leczyć produktem Apealea bez modyfikacji dawki. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) nie należy leczyć paklitakselem (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dodatkowej redukcji dawki, poza sytuacjami, kiedy jest to zalecane dla wszystkich pacjentów, w przypadku osób w wieku 65 lat i powyżej.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Spośród 391 pacjentek z rakiem jajnika, biorących udział w randomizowanym badaniu i przyjmujących produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną, 13% miało od 65 do 74 lat. W tej ograniczonej grupie pacjentek częściej niż wśród pacjentek w wieku poniżej 65 lat obserwowano utratę łaknienia, zmęczenie, ból mięśni, ból stawów, obwodową neuropatię czuciową i biegunkę. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (2% pacjentek w tym badaniu). Pacjenci rasy innej niż biała Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Apealea u pacjentów rasy innej niż biała, zaś obecne dane nie wystarczają do zalecenia dodatkowych modyfikacji dawki (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia neuropatii należy postępować zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi redukcji dawki z tabeli 1. Dzieci i młodzież Stosowanie paklitakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: nabłonkowy rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej i rak jajowodu.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Apealea u dzieci i młodzieży w wieku 0–17 lat. Sposób podawania Produkt Apealea jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Po rekonstytucji proszku roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Roztwór ten należy podać w infuzji dożylnej w ciągu około jednej godziny (120–140 kropli/min). Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Ważne jest przepłukanie zestawu do infuzji oraz cewnika lub kaniuli przed podaniem i po podaniu przy użyciu roztworu do rekonstytucji, tak aby uniknąć przypadkowego wprowadzenia w tkanki otaczające, a także dla zapewnienia podania pełnej dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Wyjściowy poziom neutrofilów < 1,5 × 10 9 /l.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazenir 5 mg/ml, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-360 mOsm/kg. Proszek ma barwę od białej do żółtej.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Pazenir jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Pazenir powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Pazenir to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Pazenir wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka produktu leczniczego powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Pazenir, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 .

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Pazenir w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Pazenir, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka produktu Pazenir(mg/m2)	Dawka gemcytabiny (mg/m2)
Pełna dawka	125	1000
I poziom redukcji dawki	100	800
II poziom redukcji dawki	75	600
Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszaniedawki	Przerwać leczenie	Przerwać leczenie

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Dzieńcyklu	ANC(komórki/mm3)		Płytki krwi(komórki/mm3)	Dawka produktu Pazenir	Dawka gemcytabiny
Dzień 1	< 1 500	LUB	< 100 000	Należy poczekać z podaniem dawek donormalizacji
Dzień 8	≥ 500 ale < 1 000	LUB	≥ 50 000 ale < 75 000	Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom
	< 500	LUB	< 50 000	Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15:	Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione:
Dzień 15	≥ 500 ale < 1 000	LUB	≥ 50 000 ale < 75 000	Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu.
	< 500	LUB	< 50 000	Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15:	Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone:
Dzień 15	≥ 1 000	I	≥ 75 000	Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w8. dniu.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

		≥	500 ale < 1 000	LUB	≥ 50 000 ale < 75 000	Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu.
	< 500	LUB	< 50 000	Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15:	Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu:
Dzień 15	≥ 1 000	I	≥ 75 000	Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom wstosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu
	≥ 500 ale < 1 000	LUB	≥ 50 000 ale < 75 000	Należy zmniejszyć dawkowanie o1 poziom, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu.
	< 500	LUB	< 50 000	Wstrzymać dawkowanie

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Skróty: ANC (ang. Absolute Neutrophil Count ) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Dawka produktu Pazenir	Dawka gemcytabiny
Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie zzastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma
Neuropatia obwodowa:stopień 3. lub 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma	Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie.
Reakcje skórne:stopień 2. lub 3.	Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma;Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje
Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapalenia śluzówkilub biegunka	Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.;kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o1 pozioma

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

a Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Pazenir to 100 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Pazenir. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc Produkt Pazenir nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy całkowita liczba neutrofili (ANC) wyniesie ≥ 1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Pazenir, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥ 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek > 50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Toksyczność hematologiczna	Wystąpienie	Dawka produktu Pazenir(mg/m2 pc.)1	Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1
Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią2 (Nadir ANC < 1 500/mm3)LUBNadir ANC < 500/mm3 przez > 1 tydzień	Pierwsze	75	4,5
Drugie	50	3,0
Trzecie	Przerwać leczenie
Nadir płytek krwi < 50 000/mm3	Pierwsze	75	4,5
Drugie	Przerwać leczenie

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2 Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym 1. dniu podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 1. stopnia. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Toksyczność niehematologiczna	Wystąpienie	Dawka produktuPazenir (mg/m2 pc.)1	Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1
Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopniaJakiekolwiek inne objawy toksycznościniehematologicznej 3. lub 4. stopnia	Pierwsze	75	4,5
Drugie	50	3,0
Trzecie	Przerwać leczenie
Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia	Pierwsze	Przerwać leczenie

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Pazenir.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Pazenir u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksyczności u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu .

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Pazenir jest przeznaczony do podania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu leczniczego Pazenir należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili wynosiła < 1 500 komórek/mm 3 .

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Naveruclif 5 mg/ml proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji (proszek do infuzji). pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-380 mOsm/kg. Proszek o barwie od białej do żółtej lub liofilizowany krążek.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Naveruclif jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Naveruclif powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Naveruclif to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Naveruclif wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Naveruclif, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 .

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Naveruclif w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Naveruclif, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka produktu Naveruclif (mg/m2)	Dawka gemcytabiny (mg/m2)
Pełna dawka	125	1 000
I poziom redukcji dawki	100	800
II poziom redukcji dawki	75	600
Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki	Przerwać leczenie	Przerwać leczenie

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dzieńcyklu	ANC(komórki/mm3)		Płytki krwi(komórki/mm3)	Dawka produktuNaveruclif	Dawkagemcytabiny
Dzień 1.	< 1 500	LUB	< 100 000	Należy poczekać z podaniemdawek do normalizacji
Dzień 8.	≥ 500 ale < 1 000	LUB	≥ 50 000 ale < 75 000	Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom
	< 500	LUB	< 50 000	Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione:
Dzień 15.	≥ 500 ale < 1 000	LUB	≥ 50 000 ale < 75 000	Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu,a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku dodawkowania zastosowanego w 8.dniu.
	< 500	LUB	< 50 000	Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone:
Dzień 15.	≥ 1 000	I	≥ 75 000	Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w 8. dniu.
	≥ 500 ale < 1 000	LUB	≥ 50 000 ale < 75 000	Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniua następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUB

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

				Zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 8. dniu.
	< 500	LUB	< 50 000	Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu:
Dzień 15.	≥ 1 000	I	≥ 75 000	Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu
	≥ 500 ale < 1 000	LUB	≥ 50 000 ale < 75 000	Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu.
	< 500	LUB	< 50 000	Wstrzymać dawkowanie

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Skróty: ANC ( ang . Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Dawka produktu Naveruclif	Dawka gemcytabiny
Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma
Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczeniez zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma	Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie.
Reakcje skórne:stopień 2. lub 3.	Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma; Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje
Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapaleniaśluzówki lub biegunki	Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

a Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Naveruclif to 100 mg/m 2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Naveruclif. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc: Produkt Naveruclif nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie ≥1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek ≥100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Naveruclif, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek >50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Toksyczność hematologiczna	Wystąpienie	Dawka produktu Naveruclif(mg/m2 pc.)1	Dawka karboplatyny(AUC mg•min/ml)1
Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą sięneutropenią2 (Nadir ANC <1 500/mm3) LUBNadir ANC <500/mm3 przez > 1 tydzień	Pierwsze	75	4,5
Drugie	50	3,0
Trzecie	Przerwać leczenie
Nadir płytek krwi <50 000/mm3	Pierwsze	75	4,5
Drugie	Przerwać leczenie

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2. Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Toksyczność niehematologiczna	Wystąpienie	Dawka produktuNaveruclif (mg/m2 pc.)1	Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1
Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia Jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia	Pierwsze	75	4,5
Drugie	50	3,0
Trzecie	Przerwać leczenie
Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia	Pierwsze	Przerwać leczenie

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Naveruclif.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Naveruclif u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można zalecić określonego dawkowania. Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt Naveruclif jest przeznaczony do podawania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu Naveruclif należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt 6.6.

CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < 1 500 komórek/mm 3 .