Hydroksymocznik (hydroksykarbamid) to substancja czynna o szerokim zastosowaniu, zwłaszcza w leczeniu niektórych chorób krwi, takich jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa oraz przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne. Stosuje się go zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, a jego działanie opiera się na hamowaniu wzrostu komórek. Dostępny jest w różnych postaciach i dawkach, co umożliwia indywidualne dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta.

Jak działa hydroksymocznik?

Hydroksymocznik należy do leków przeciwnowotworowych i cytostatyków. Jego główne zastosowanie to leczenie chorób krwi, takich jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa oraz przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne, w tym przewlekła białaczka szpikowa, czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna1234. Działanie hydroksymocznika polega na hamowaniu syntezy DNA w komórkach, co prowadzi do zahamowania ich wzrostu i podziału56.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Tabletki powlekane: 100 mg, 1000 mg78
  • Kapsułki twarde: 500 mg91011
  • Roztwór doustny: 100 mg/ml12

Hydroksymocznik występuje także w różnych połączeniach z innymi substancjami pomocniczymi w zależności od produktu, ale nie jest dostępny w preparatach z innymi substancjami czynnymi7.

Wskazania do stosowania

  • Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (zapobieganie powikłaniom i kryzom bólowym)11314
  • Przewlekła białaczka szpikowa (CML)234
  • Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna234
  • Zwłóknienie szpiku2

Najczęściej stosowane dawki

Dawkowanie hydroksymocznika zależy od masy ciała pacjenta oraz rodzaju leczonej choroby. W niedokrwistości sierpowatokrwinkowej typowa dawka początkowa wynosi 15 mg/kg masy ciała na dobę, zwykle stosuje się 15–30 mg/kg masy ciała na dobę151617. W leczeniu białaczki i innych chorób krwi dawki mogą być wyższe i dobierane indywidualnie.

Kiedy nie można stosować hydroksymocznika?

  • Nadwrażliwość na hydroksymocznik lub inne składniki preparatu18192021
  • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek182021
  • Poważne zahamowanie czynności szpiku kostnego192021
  • Karmienie piersią i ciąża182021

Profil bezpieczeństwa

Hydroksymocznik nie jest zalecany dla kobiet w ciąży ani matek karmiących piersią, ponieważ może być szkodliwy dla płodu i przenika do mleka182022. Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów – u niektórych osób występuje senność lub zawroty głowy23. Hydroksymocznik może wchodzić w interakcje z alkoholem oraz innymi lekami, zwłaszcza z lekami cytotoksycznymi i radioterapią2425. Ostrożność jest wskazana u osób starszych oraz z zaburzeniami nerek i wątroby2627.

Przedawkowanie

Przedawkowanie hydroksymocznika może prowadzić do poważnych objawów skórnych i śluzówkowych, takich jak rumień, obrzęk dłoni i stóp, łuszczenie się skóry oraz zapalenie jamy ustnej28293031. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, a leczenie polega na płukaniu żołądka i wsparciu czynności krwiotwórczych.

Najważniejsze interakcje

  • Nie wolno łączyć z niektórymi lekami przeciwwirusowymi (np. didanozyna, stawudyna) – ryzyko poważnych działań niepożądanych32243325
  • Możliwe nasilenie działania innych leków cytotoksycznych i radioterapii2434
  • Nie należy stosować szczepionek z żywymi drobnoustrojami podczas leczenia hydroksymocznikiem3536

Najczęstsze działania niepożądane

  • Zahamowanie czynności szpiku kostnego (np. neutropenia, małopłytkowość)373839
  • Nudności, zaparcia, biegunki39
  • Ból głowy, zawroty głowy39
  • Zmiany skórne, owrzodzenia, przebarwienia, łysienie39
  • Rzadko – nowotwory skóry, białaczka39

Mechanizm działania

Hydroksymocznik działa przede wszystkim poprzez hamowanie enzymu odpowiedzialnego za tworzenie DNA w komórkach. W przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej zwiększa także ilość hemoglobiny płodowej (HbF), co zapobiega powstawaniu sierpowatych krwinek i zmniejsza ryzyko powikłań choroby404142.

Stosowanie w ciąży

Hydroksymocznik nie powinien być stosowany w ciąży, gdyż może być szkodliwy dla rozwijającego się dziecka182022.

Stosowanie u dzieci

Hydroksymocznik może być stosowany u dzieci powyżej 9 miesięcy lub 2 lat w zależności od wskazania i produktu. Dawkowanie i bezpieczeństwo u dzieci ustala lekarz1517.

Stosowanie u kierowców

Podczas przyjmowania hydroksymocznika należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ lek może powodować senność lub zawroty głowy23.

Hydroksymocznik (hydroksykarbamid) – porównanie substancji czynnych

Hydroksymocznik, busulfan i chlorambucyl to leki stosowane w leczeniu chorób nowotworowych i zaburzeń krwi, różniące się wskazaniami, bezpieczeństwem i zastosowaniem. Hydroksymocznik, busulfan i chlor…

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Siklos 100 mg tabletka powlekana. Siklos 1 000 mg tabletka powlekana. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Siklos 100 mg tabletka powlekana Jedna tabletka zawiera 100 mg hydroksykarbamidu. Siklos 1 000 mg tabletka powlekana Jedna tabletka zawiera 1 000 mg hydroksykarbamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Siklos 100 mg tabletka powlekana Biaława, podłużna tabletka powlekana z rowkiem dzielącym po obu stronach. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. Na obydwu połówkach tabletki wytłoczono z jednej strony literę „H”. Siklos 1 000 mg tabletka powlekana Biaława tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z trzema rowkami dzielącymi po obu stronach. Tabletkę można podzielić na cztery równe części. Na każdej ćwiartce tabletki wytłoczono z jednej strony literę „T”.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Siklos jest wskazane w zapobieganiu nawrotom kryz bólowych w przebiegu zamknięcia naczyń, w tym ostrego zespołu płucnego, u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat z objawową niedokrwistością sierpowatokrwinkową (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Siklos powinien wdrożyć lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku powyżej 2 lat Dawkowanie należy uzależnić od masy ciała pacjenta (mc.). Dawka początkowa hydroksykarbamidu wynosi 15 mg/kg mc.; zwykle stosowana dawka wynosi od 15 do 30 mg/kg mc./dobę. Dawkę produktu leczniczego Siklos należy pozostawić bez zmian tak długo, jak u pacjenta występuje odpowiedź na leczenie klinicznie lub hematologicznie (np. zwiększenie stężenia hemoglobiny płodowej [HbF], średniej objętości krwinki czerwonej [MCV], zmniejszenie liczby neutrofili). W razie braku odpowiedzi (ponowne wystąpienie przełomów lub niezmniejszenie się ich częstości występowania) dawkę dobową można stopniowo zwiększać co 2,5 do 5 mg/kg mc./dobę, stosując tabletki o najbardziej odpowiedniej dawce leku.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Dawkowanie
    W wyjątkowych okolicznościach uzasadniona może być maksymalna dawka 35 mg/kg mc./dobę przy zapewnieniu ścisłej kontroli hematologicznej (patrz punkt 4.4) Jeżeli pacjent nie odpowiada na maksymalną dawkę hydroksykarbamidu podawaną w ciągu 3–6 miesięcy (35 mg/kg mc./dobę), należy rozważyć trwałe odstawienie produktu leczniczego Siklos. Jeśli liczba krwinek znajduje się w zakresie toksyczności, Siklos należy przejściowo odstawić do chwili, gdy liczba krwinek powróci do normy. Normalizacja hematologiczna zwykle następuje w ciągu dwóch tygodni. Następnie leczenie można wznowić przy mniejszej dawce. Dawkę produktu leczniczego Siklos można później zwiększać przy ścisłej kontroli hematologicznej. Nie należy podejmować próby stosowania dawki wywołującej toksyczność hematologiczną więcej niż dwukrotnie.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Dawkowanie
    Zakres toksyczności można scharakteryzować następującymi wynikami badań krwi: Neutrofile < 1 500/mm 3 Płytki krwi < 80 000/mm 3 Hemoglobina < 4,5 g/dL Retykulocyty < 80 000/mm 3 , jeśli stężenie hemoglobiny < 9 g/dL Dostępne są długofalowe dane dotyczące długotrwałego stosowania hydroksykarbamidu u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową dla dzieci i młodzieży; obserwację prowadzono przez 12 lat u dzieci, młodzieży i ponad 13 lat u dorosłych. Obecnie nie wiadomo, jak długo należy leczyć pacjentów produktem leczniczym Siklos. Długość leczenia ustala lekarz przepisujący na podstawie stanu klinicznego i hematologicznego każdego pacjenta. Populacje specjalne Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności hydroksykarbamidu u dzieci w wieku od urodzenia do 2 lat.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Dawkowanie
    Ograniczone dane sugerują, że dawka 20 mg/kg/dobę zmniejszała bolesne epizody i była bezpieczna u dzieci w wieku poniżej 2 lat, ale bezpieczeństwo długotrwałego leczenia pozostaje do ustalenia. Dlatego nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Siklos, ponieważ wydalanie przez nerki stanowi główną drogę eliminacji leku. U pacjentów z klirensem kreatyniny ≤60 mL/min początkową dawkę produktu leczniczego Siklos należy zmniejszyć o 50%. W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi. Produktu Siklos nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie są dostępne dane wskazujące na określoną modyfikację dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Dawkowanie
    Ze względów bezpieczeństwa, Siklos jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Stosując indywidualną przepisaną dawkę, należy przyjmować całą tabletkę, połówkę lub ćwiartkę tabletki raz na dobę, najlepiej rano przed śniadaniem, w razie potrzeby popijając szklanką wody lub przyjmując z bardzo małą ilością pokarmu. Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek mogą rozdrobnić je bezpośrednio przed przyjęciem na łyżeczce w niewielkiej ilości wody. Dodanie kropli syropu lub zmieszanie z pożywieniem może zamaskować ewentualny gorzki smak.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugha). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mLmin). Zakresy toksyczne zahamowania czynności szpiku przedstawione są w punkcie 4.2. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leczenie produktem leczniczym Siklos wymaga ścisłej kontroli klinicznej. Przed rozpoczęciem leczenia i wielokrotnie w trakcie leczenia należy badać stan hematologiczny pacjenta, a także czynność nerek i wątroby. W trakcie leczenia produktem Siklos należy kontrolować parametry krwi raz w miesiącu na początku leczenia (tzn. przez pierwsze dwa miesiące) oraz w przypadku stosowania dobowej dawki hydroksykarbamidu 35 mg/kg mc. Pacjentów, u których stabilny stan występuje po mniejszych dawkach, należy kontrolować co 2 miesiące. Leczenie produktem leczniczym Siklos należy przerwać, jeśli nastąpi znaczące zahamowanie czynności szpiku kostnego. Pierwszym i najczęstszym objawem supresji hematologicznej jest na ogół neutropenia. Małopłytkowość i niedokrwistość występują rzadziej i są rzadko obserwowane bez poprzedzającej je neutropenii.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Po odstawieniu leczenia zwykle następuje szybki powrót do normy po zahamowaniu czynności szpiku kostnego. Leczenie produktem Siklos można następnie wznowić przy nieco niższej dawce (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Siklos należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Ponieważ dostępne dane dotyczące stosowania produktu pacjentów pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, Siklos należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2). Owrzodzenia kończyn dolnych i toksyczność związana z zapaleniem naczyń krwionośnych skóry U pacjentów z owrzodzeniami kończyn dolnych Siklos należy stosować z zachowaniem ostrożności. Takie owrzodzenia są częstym powikłaniem niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, ale odnotowywano je również u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi w trakcie leczenia hydroksykarbamidem wystąpiła toksyczność związana z zapaleniem naczyń skóry, w tym owrzodzenia i zgorzel w wyniku zapalenia naczyń. Toksyczność w wyniku zapalenia naczyń najczęściej zgłaszano u pacjentów leczonych obecnie lub w przeszłości interferonem. Z uwagi na potencjalnie ciężkie objawy kliniczne owrzodzeń spowodowanych zapaleniem naczyń skóry zgłaszane u pacjentów z chorobą mieloproliferacyjną, hydroksykarbamid należy odstawić i (lub) zmniejszyć jego dawkę w przypadku wystąpienia owrzodzeń wywołanych zapaleniem naczyń skóry. Rzadko owrzodzenia są wywołane przez leukocytoklastyczne zapalenie naczyń. Makrocytoza Hydroksykarbamid powoduje makrocytozę, która może maskować przypadkowe powstanie niedoboru kwasu foliowego i witaminy B 12 . Zaleca się profilaktyczne podawanie kwasu foliowego. Rakotwórczość Hydroksykarbamid wykazuje wyraźne działanie genotoksyczne w wielu różnych układach testowych.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przypuszcza się, że hydroksykarbamid jest transgatunkowym czynnikiem rakotwórczym. U pacjentów otrzymujących długotrwale hydroksykarbamid z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych, obserwowano wtórną białaczkę. Nie wiadomo, czy białaczka jest wtórnym efektem stosowania hydroksykarbamidu, czy jest związana z chorobą podstawowa. U pacjentów stosujących długotrwale hydroksykarbamid odnotowano również przypadki występowania raka skóry. Bezpieczne podawanie i kontrola Pacjenci i (lub) ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą być w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących podawania tego produktu leczniczego, kontroli i opieki nad pacjentem.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących interakcji hydroksykarbamidu. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymywali hydroksykarbamid w skojarzeniu z lekami antyretrowirusowymi pierwszej generacji, szczególnie z didanozyną wraz ze stawudyną, zgłaszano potencjalnie kończące się zgonem zapalenie trzustki i hepatotoksyczność oraz ciężką neuropatię obwodową. U pacjentów leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z didanozyną, stawudyną i indynawirem stwierdzono zmniejszenie liczby komórek CD4 (mediana około 100/mm 3 ). Jednoczesne stosowanie hydroksykarbamidu i innych mielosupresyjnych produktów leczniczych lub radioterapii może nasilać zahamowanie szpiku kostnego, zaburzenia w układzie pokarmowym lub zapalenie śluzówki. Hydroksykarbamid może zaostrzać rumień wywołany radioterapią.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie hydroksykarbamidu ze szczepionką zawierającą żywe wirusy może nasilać replikację wirusa ze szczepionki i (lub) może nasilić działanie niepożądane wirusa ze szczepionki, z powodu osłabienia normalnych mechanizmów obronnych organizmu w wyniku leczenia hydroksykarbamidem. Immunizacja z zastosowaniem szczepionki zawierającej żywe wirusy u pacjenta stosującego hydroksykarbamid może doprowadzić do ciężkich zakażeń. Na ogół odpowiedź przeciwciał pacjenta na szczepionki będzie osłabiona. Leczenie produktem leczniczym Siklos i jednoczesną immunizację z użyciem szczepionek zawierających żywe wirusy należy zastosować tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby stosowały odpowiednie środki kontroli urodzin w trakcie leczenia hydroksykarbamidem oraz niezwłocznie poinformowały lekarza prowadzącego w przypadku zajścia w ciążę. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zdecydowanie zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Pacjenci (mężczyźni i kobiety) planujący poczęcie powinni przerwać leczenie na 3 do 6 miesięcy przed możliwym poczęciem. Ocenę stosunku ryzyka do korzyści należy przeprowadzić indywidualnie, rozważając ryzyko związane z leczeniem hydroksykarbamidem względem przestawienia pacjenta na program transfuzji krwi. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pacjentów leczonych hydroksykarbamidem należy poinformować o ryzyku dla płodu. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania hydroksykarbamidu u kobiet w okresie ciąży.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Produkt Siklos nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Pacjentkę należy pouczyć, aby w przypadku podejrzenia ciąży niezwłocznie skontaktowała się z lekarzem. Laktacja Hydroksykarbamid przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na potencjalne poważne działania niepożądane u niemowląt, w trakcie stosowania produktu Siklos należy przerwać karmienie piersią. Płodność Produkt leczniczy może wpływać na płodność u mężczyzn. Bardzo często obserwowano oligospermię i azoospermię u mężczyzn, chociaż te zaburzenia związane są również z zasadniczą chorobą. Zmniejszenie płodności zaobserwowano u samców szczura (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Siklos wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeśli pojawiają się u nich zawroty głowy w trakcie stosowania produktu leczniczego Siklos.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa hydroksykarbamidu w leczeniu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej ustalono na podstawie badań klinicznych i potwierdzono w długoterminowych badaniach kohortowych obejmujących do 1 903 dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Najczęściej zgłaszaną reakcją niepożądaną jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, a najpowszechniejszym jej objawem — neutropenia. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest działaniem toksycznym hydroksykarbamidu, które ulega ograniczeniu po zmniejszeniu dawki. Jeśli nie zostanie osiągnięta maksymalna tolerowana dawka, przejściowa mielotoksyczność występuje zwykle u mniej niż 10% pacjentów, podczas gdy przy maksymalnej tolerowanej dawce odwracalna supresja szpiku kostnego może wystąpić u ponad 50% pacjentów. Tych działań niepożądanych należy się spodziewać w oparciu o właściwości farmakologiczne hydroksykarbamidu.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Działania niepożądane
    Stopniowe zwiększanie dawki może pomóc ograniczyć występujące działania niepożądane (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane od pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową nie wykazują dowodów niepożądanego wpływu hydroksykarbamidu na czynność wątroby i nerek. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uszeregowano poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem:
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
    Bardzo często:Zahamowanie czynności szpiku kostnego1, w tym neutropenia(< 1,5 x 109/L), retykulocytopenia (< 80 x 109/L), makrocytoza2
    Często:Małopłytkowość (< 80 x 109/L), niedokrwistość (hemoglobina < 4,5 g/dL)3
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone:
    Nieznana:Białaczka, a u starszych pacjentów rak skóry
    Zaburzenia układu nerwowego:
    Często:Ból głowy
    Niezbyt często:Zawroty głowy
    Zaburzenia naczyniowe:
    Nieznana:Krwawienie
    Zaburzenia żołądka i jelit:
    Niezbyt często:Nudności
    Nieznana:Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wymioty, wrzód przewodu pokarmowego,ciężka hipomagnezemia
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
    Nieznana:Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
    Często:Reakcje skórne (np. pigmentacja jamy ustnej, paznokci i skóry) i zapalenie śluzówki jamy ustnej
    Niezbyt często:Wysypka, melanonychia, łysienie
    Rzadko:Owrzodzenie kończyn dolnych
    Bardzo rzadko:Toczeń rumieniowaty układowy i skórny
    Nieznana:Suchość skóry
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:
    Bardzo często:Oligospermia, azoospermia4
    Nieznana:Brak miesiączki
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
    Nieznana:Gorączka
    Badania diagnostyczne:
    Nieznana:Zwiększenie masy ciała5
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Działania niepożądane
    1 Normalizacja hematologiczna zwykle następuje w ciągu dwóch tygodni od odstawienia hydroksykarbamidu. 2. Makrocytoza wywoływana przez hydroksykarbamid nie jest zależna od witaminy B 12 lub kwasu foliowego. 3. Głównie z powodu zakażenia parwowirusem, sekwestracji śledziony lub wątroby, zaburzenia czynności nerek. 4. Oligospermia i azoospermia są na ogół odwracalne, ale należy je uwzględnić w przypadku planowania ojcostwa (patrz punkt 5.3). Te zaburzenia są również związane z pierwotną chorobą. 5. Może być skutkiem poprawy ogólnego stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są na ogół podobne do tych, które występują u pacjentów dorosłych. Dane uzyskane z badania obserwacyjnego Siklos® (Escort HU) przeprowadzonego na dużej grupie pacjentów (n=1 906) z niedokrwistością sierpowatokrwinkową po wprowadzeniu leku do obrotu wykazały, że u pacjentów w wieku od 2 do 10 lat występowało większe ryzyko neutropenii i mniejsze ryzyko suchości skóry, łysienia, bólu głowy i niedokrwistości.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Działania niepożądane
    U pacjentów w wieku od 10 do 18 lat występowało mniejsze ryzyko suchości skóry, owrzodzenia skóry, łysienia, zwiększenia masy ciała i niedokrwistości w porównaniu z dorosłymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie U pacjentów, którzy otrzymali hydroksykarbamid w dawkach kilkakrotnie większych niż dawka terapeutyczna, odnotowano ostrą toksyczność śluzówkowo-skórną. Obserwowano bolesność, fioletowy rumień, obrzęki dłoni i podeszew stóp prowadzące do złuszczenia się skóry rąk i stóp, ciężkie uogólnione przebarwienia skóry i zapalenie jamy ustnej. U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego w odosobnionych przypadkach przedawkowania hydroksykarbamidu od 2 do 10 razy w stosunku do zalecanej dawki (do 8,57 razy powyżej maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 35 mg/kg mc./d). Z uwagi na możliwość opóźnienia normalizacji stanu, zaleca się kontrolowanie parametrów krwi przez kilka tygodni po przedawkowaniu. Leczenie przedawkowania obejmuje płukanie żołądka a następnie leczenie objawowe i kontrolę czynności szpiku kostnego.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe; kod ATC: L01XX05. Mechanizm działania Wszystkie mechanizmy działania hydroksykarbamidu nie są w pełni znane. Jednym z tych mechanizmów jest zwiększenie stężenia hemoglobiny płodowej (HbF) u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. HbF zaburza polimeryzację HbS, a tym samym hamuje wytwarzanie krwinki czerwonej sierpowatej zmniejszając z kolei częstość epizodów zamknięcia naczyń i hemolizy. We wszystkich badaniach klinicznych, po zastosowaniu hydroksykarbamidu stwierdzono znaczne zwiększenie stężenia HbF w porównaniu z poziomem początkowym. Podwyższone HbF zwiększa również wskaźnik przeżycia czerwonych krwinek i stężenie hemoglobiny całkowitej, tym samym zmniejszając niedokrwistość u tych pacjentów.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykazano, że hydroksykarbamid jest związany z wytwarzaniem tlenku azotu, sugerując, że tlenek azotu pobudza wytwarzanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), który następnie aktywuje kinazę białkową i zwiększa wytwarzanie HbF. Inne znane działanie farmakologiczne hydroksykarbamidu, które może przyczyniać się do jego korzystnego wpływu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, obejmuje zmniejszanie liczby neutrofili, zwiększanie zawartości wody w krwinkach czerwonych, zwiększanie podatności krwinek sierpowatych na odkształcanie oraz modyfikację przylegania krwinek czerwonych do śródbłonka. Ponadto hydroksykarbamid powoduje natychmiastowe hamowanie syntezy DNA poprzez działanie jako inhibitor reduktazy rybonukleotydowej, bez zaburzania syntezy kwasu rybonukleinowego lub białek. Działanie farmakodynamiczne Pomimo niestałej korelacji między zmniejszaniem częstości przełomów a zwiększeniem stężenia HbF, działanie cytoredukcyjne hydroksykarbamidu, szczególnie zmniejszanie liczby neutrofili, było czynnikiem najsilniej skorelowanym ze zmniejszeniem częstości przełomów.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W prawie wszystkich badaniach klinicznych dotyczących niedokrwistości sierpowatokrwinkowej hydroksykarbamid zmniejszał częstość występowania epizodów zamknięcia naczyń o 40% do 80% u dzieci i dorosłych. Takie samo zmniejszenie zaobserwowano w zakresie liczby hospitalizacji i liczby dni pobytu w szpitalu w leczonych grupach. W kilku badaniach podczas leczenia hydroksykarbamidem zmniejszyła się również o 25% do 68% roczna częstość występowania ostrego zespołu piersiowego (ang. acute chest syndrome) w niedokrwistości sierpowatej. Ostry zespół piersiowy jest częstym, stanowiącym zagrożenie dla życia powikłaniem niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, charakteryzującym się bólem w klatce piersiowej, gorączką lub dusznością z niedawno stwierdzonym naciekiem na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Utrzymującą się korzyść kliniczną wykazano u pacjentów stale leczonych hydroksykarbamidem przez okres powyżej 8 lat.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 1 906 pacjentów włączonych do badania kohortowego ESCORT HU po 12 i 24 miesiącach leczenia hydroksykarbamidem zaobserwowano znaczące zwiększenie stężenia hemoglobiny (+1,4 g/dl i 1,5 g/dl) i odsetka hemoglobiny płodowej (+14,65% i 15%) w porównaniu z wartością w punkcie początkowym. Równolegle po roku leczenia zaobserwowano istotne zmniejszenie liczby kryz bólowych trwających >48 godzin (-40% u dzieci i -50% u osób dorosłych), epizodów ostrego zespołu piersiowego (-68% u dzieci i -57% u osób dorosłych) oraz hospitalizacji (-44% u dzieci i -45% u osób dorosłych), a odsetek pacjentów wymagających przetoczenia krwi zmniejszył się o 50%. Profil bezpieczeństwa stosowania hydroksykarbamidu u osób dorosłych i dzieci zaobserwowany w badaniu ESCORT-HU był zgodny z wcześniej opublikowanymi danymi; nie stwierdzono przy tym żadnych nowych zagrożeń (Montalembert 2021).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież W badaniu NOHARM (Opoka 2017) dzieci w wieku średnio 2,2 lat (od 1 roku do 3,99 lat) zrandomizowano do grupy otrzymującej hydroksykarbamid (n=104) albo placebo (n=104). Lek podawano raz na dobę w dawce 20 ± 2,5 mg/kg mc. przez 12 miesięcy. Złożony wynik kliniczny związany z niedokrwistością sierpowatą (kryzy bólowe w przebiegu zamknięcia naczyń, zapalenie stawów palców, ostry zespół piersiowy, sekwestracja śledziony lub przetoczenie krwi) występował rzadziej w przypadku stosowania hydroksykarbamidu (45%) niż placebo (69%, p=0,001). W badaniu NOHARM ryzyko zwiększonego zakażenia u dzieci z neutropenią indukowaną leczeniem farmakologicznym występowało rzadko i nie zaobserwowano różnic w tym zakresie pomiędzy leczeniem hydroksykarbamidem a stosowaniem placebo. Po zakończeniu badania NOHARM dzieci włączono do rozszerzonego badania NOHARM (John 2020) i losowo przypisano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej hydroksykarbamid w stałej dawce standardowej (średnia [± odchylenie standardowe], 20 ± 5 mg na kilogram na dobę) albo grupy, w której dawka hydroksykarbamidu była zwiększana do maksymalnej dawki tolerowanej.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zrandomizowano 187 dzieci: 94 (wiek 4,6 ± 1,0) do grupy otrzymującej stałą dawkę (19,2 ± 1,8 mg/kg mc./dobę) i 93 (wiek 4,8 ± 0,9) do grupy zwiększania dawki (29,5 ± 3,6 mg/kg mc./dobę). Po 18 miesiącach w grupie zwiększania dawki stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny (+0,3 g/dl) i odsetka hemoglobiny płodowej (+8%). Kliniczne zdarzenia niepożądane dowolnego stopnia znacznie częściej występowały w grupie otrzymującej stałą dawkę; w tym wszystkie zdarzenia związane z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (245 w porównaniu z 105) i konkretne zdarzenia: kryzy bólowe w przebiegu zamknięcia naczyń (200 w porównaniu z 86) i przypadki ostrego zespołu piersiowego lub zapalenia płuc (30 w porównaniu z 8). Liczba kluczowych interwencji medycznych również była mniejsza w grupie zwiększania dawki niż w grupie otrzymującej stałą dawkę, zarówno w zakresie przetaczania krwi (34 w porównaniu z 116), jak i hospitalizacji (19 w porównaniu z 90).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W randomizowanym, kontrolowanym badaniu Baby Hug u niemowląt w wieku 9–23 miesiące, u których występowała hemoglobina SS/Sb0, stwierdzono zmniejszenie liczby epizodów bólu (-52%, 177 zdarzeń w porównaniu z 375), przypadków zapalenia stawów palców (-80%, 24 w porównaniu z 123), ostrego zespołu piersiowego (8 w porównaniu z 27) i hospitalizacji (-28%, 232 w porównaniu z 324) odpowiednio w grupie otrzymującej hydroksykarbamid (n=96) w porównaniu z placebo (n=97). U 25 pacjentów leczonych przez rok w ramach badania ESCORT HU bez grupy kontrolnej po upływie roku w porównaniu z okresem jednego roku przed włączeniem do badania (n=25) odnotowano zmniejszenie liczby kryz w przebiegu zamknięcia naczyń: -42% i hospitalizacji: -55%. Do ustalenia pozostaje stosunek korzyści do ryzyka i długotrwałe bezpieczeństwo w tej populacji.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane z wybranej niekontrolowanej kohorty ESCORT HU zebrano w podgrupie 27 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą niedokrwistością leczonych produktem Siklos przez 12 miesięcy, u których stężenie hemoglobiny na początku badania było mniejsze niż 7 g/dL. Wśród nich tylko 6 (22%) pacjentów miało stężenie poniżej 7 g/dL w miesiącu 12. Chociaż u większości pacjentów (56%), zmiana w stosunku do wartości początkowej była równa lub większa niż 1 g/dL, ze względu na duży odsetek brakujących danych, możliwość regresji do średniej oraz fakt, że nie można wykluczyć wpływu transfuzji, z tego niekontrolowanego badania nie można wyciągnąć solidnych wniosków dotyczących skuteczności.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu 20 mg/kg mc. hydroksykarbamidu obserwuje się szybkie wchłanianie, z maksymalnymi stężeniami w osoczu około 30 mg/L występującymi odpowiednio po 0,75 h i 1,2 h u dzieci i dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Całkowita ekspozycja w czasie do 24 h po podaniu dawki wynosi 124 mg.h/L u dzieci i młodzieży oraz 135 mg.h/L u dorosłych pacjentów. Na podstawie ocen we wskazaniach innych niż niedokrwistość sierpowatokrwinkowa stwierdza się prawie całkowitą biodostępność hydroksykarbamidu po podaniu doustnym. Dystrybucja Hydroksykarbamid ulega szybkiej dystrybucji w organizmie człowieka, przenika do płynu mózgowo- rdzeniowego, pojawia się w płynie otrzewnowym (i w wodobrzuszu) oraz gromadzi się w leukocytach i erytrocytach. Szacowana objętość dystrybucji hydroksykarbamidu jest równa w przybliżeniu całkowitej objętości wody w ustroju.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej dostosowana ze względu na biodostępność wynosi 0,57 L/kg mc. u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (osiągając w przybliżeniu odpowiednio 72 L u dzieci i 90 L u dorosłych). Nie ustalono stopnia wiązania się hydroksykarbamidu z białkami. Metabolizm Nie określono w pełni szlaków biotransformacji ani metabolitów. Mocznik jest jednym z metabolitów hydroksykarbamidu. Hydroksykarbamid w stężeniach 30, 100 i 300 µM nie jest metabolizowany in vitro przez cytochromy P450 ludzkich mikrosomów wątrobowych. W stężeniach z zakresu 10 do 300 µM hydroksymocznik nie pobudza aktywności ATPazy in vitro rekombinowanej ludzkiej glikoproteiny P (PGP), co wskazuje, że hydroksykarbamid nie jest substratem PGP. Stąd nie należy spodziewać się interakcji w przypadku jednoczesnego podawania z substancjami będącymi substratami cytochromów P450 lub glikoproteiny P.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja W badaniu wielokrotnej dawki wśród dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w stanie równowagi dynamicznej około 60% dawki hydroksykarbamidu wykrywano w moczu. U dorosłych całkowity klirens dostosowany ze względu na biodostępność wynosił 9,89 L/h (0,16 L/h/kg), z czego odpowiednio 5,64 L/h i 4,25 L/h wydalane było przez nerki i poza nerkami. Odpowiednie wartości dla całkowitego klirensu u dzieci wynosiły 7,25 L/h (0,20 L/h/kg), z czego odpowiednio 2,91 L/h i 4,34 L/h wydalane było przez nerki i poza nerkami. U dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową średnie sumaryczne wydalanie hydroksykarbamidu w moczu wynosiło 62% podanej dawki po 8 godzinach, a zatem było wyższe niż u pacjentów z nowotworem (35-40%). U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową hydroksykarbamid był wydalany przy okresie półtrwania wynoszącym około 6-7 godzin, który jest dłuższy niż obserwowany w innych wskazaniach.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiek, płeć, rasa Nie są dostępne żadne informacje dotyczące różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem (z wyjątkiem dzieci), płcią lub rasą. Dzieci U dzieci i dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową ekspozycja ustrojowa na hydroksykarbamid w stanie równowagi dynamicznej była podobna przy ocenie na podstawie powierzchni pod krzywą. Maksymalne stężenia w osoczu i stwierdzana objętość dystrybucji w odniesieniu do masy ciała były porównywalne w poszczególnych grupach wiekowych. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu i odsetek dawki wydalanej w moczu były podwyższone w porównaniu z wynikami u dorosłych. U dzieci okres półtrwania był nieco dłuższy, a całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nieco wyższy niż u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Siklos z uwagi na jego wydalanie przez nerki.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W otwartym badaniu podawania pojedynczej dawki u dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (Yan JH et al, 2005) oceniono wpływ czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne hydroksykarbamidu. Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny CrCl >80 mL/min) oraz łagodnymi (CrCl 60-80 mL/min), umiarkowanymi (CrCl 30 – 60 mL/min) lub ciężkimi (<30 mL/min) zaburzeniami nerek otrzymali hydroksykarbamid w pojedynczej dawce 15 mg/kg mc. w kapsułkach 200 mg, 300 mg lub 400 mg. U pacjentów z CrCl poniżej 60 mL/min lub pacjentów ze schyłkową chorobą nerek średnia ekspozycja na hydroksykarbamid była około 64% wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie oceny przeprowadzonej w dalszym badaniu stwierdzono, że u pacjentów z CrCl <60 mL/min powierzchnia pod krzywą była o około 51% wyższa niż u pacjentów z CrCl ≥60 mL/min, co wskazuje, iż u pacjentów z CrCl < 60 mL/min może być właściwe zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu o 50%.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Hemodializa zmniejszała ekspozycję na hydroksykarbamid o 33% (patrz punkty 4.2 i 4.4). W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi. Zaburzenia czynności wątroby Brak jest danych wspierających konkretne wytyczne dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niemniej ze względów bezpieczeństwa Siklos jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach toksyczności najczęstszymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zahamowanie szpiku kostnego, zanik tkanki limfatycznej i zmiany zwyrodnieniowe w nabłonku jelita cienkiego i grubego. U niektórych gatunków obserwowano objawy sercowo-naczyniowe działania i zmiany hematologiczne. Ponadto u szczurów nastąpił zanik jąder z obniżoną spermatogenezą, podczas gdy u psów odnotowano odwracalne zatrzymanie spermatogenezy. Hydroksykarbamid wykazuje wyraźne działanie genotoksyczne w wielu systemach badań. Nie przeprowadzono tradycyjnych długookresowych badań w celu oceny potencjału rakotwórczego hydroksykarbamidu. Przypuszcza się jednak, że hydroksymocznik jest transgatunkowym czynnikiem rakotwórczym. Hydroksykarbamid przenika przez łożysko; wykazano, że jest silnym czynnikiem teratogennym i embriotoksycznym w wielu różnych modelach zwierzęcych przy dawce terapeutycznej stosowanej u ludzi lub mniejszych dawkach.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie teratogenne obserwowano w postaci częściowo skostniałych kości czaszki, braku oczodołów, wodogłowia, dwudzielnych członów mostka i brakujących kręgów w odcinku lędźwiowym. Objawy embriotoksyczności obejmowały zmniejszoną zdolność do przeżycia płodu, mniejszą masę ciała żywego potomstwa i opóźnienia rozwojowe. Hydroksykarbamid podawany samcom szczurów w dawce 60 mg/kg mc /d (około dwukrotnie większa dawka niż zalecana maksymalna dawka u ludzi) powodował zanik jąder i zmniejszoną spermatogenezę oraz znacząco obniżał ich zdolność do zapładniania samic.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu stearylofumaran Celuloza mikrokrystaliczna krzemionkowana Metakrylanu butylu kopolimer zasadowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Podczas użycia Niezużyte przełamane tabletki należy umieścić z powrotem w opakowaniu i zużyć w ciągu trzech miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierającym wkład osuszający. Siklos 100 mg tabletka powlekana Opakowania po 60,90 lub 120 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Siklos 1 000 mg tabletka powlekana Opakowanie zawiera 30 tabletek.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 1000 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Siklos to produkt leczniczy, z którym należy obchodzić się ostrożnie. Osoby, które nie stosują produktu leczniczego Siklos, a w szczególności kobiety w ciąży, powinny unikać kontaktu z hydroksykarbamidem. Wszystkie osoby przygotowujące lek Siklos do stosowania powinny umyć ręce przed i po kontakcie z tabletkami. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. W przypadku, gdy przepisana dawka leku wymaga przełamania tabletki na pół lub na cztery części, czynność tę należy wykonać z dala od żywności. Proszek, jaki mógł powstać z przełamanej tabletki należy zetrzeć wilgotną chusteczką jednorazową, którą następnie należy wyrzucić.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HYDROXYUREA medac, 500 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 kapsułka zawiera 500 mg hydroksykarbamid (Hydroxycarbamidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt leczniczy zawiera 25 mg laktozy jednowodnej na kapsułkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka) Białe kapsułki.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej (ang. chronic myeloid leukemia, CML) w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji. Leczenie samoistnej nadpłytkowości lub czerwienicy prawdziwej z dużym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza z doświadczeniem w dziedzinie onkologii lub hematologii. Dawkowanie odnosi się do rzeczywistej lub należnej masy ciała pacjenta, wybierając tę, która jest mniejsza. W leczeniu CML hydroksykarbamid jest zwykle podawany w dawce początkowej 40 mg/kg masy ciała (mc.) na dobę w zależności od liczby białych krwinek. Dawkę zmniejsza się o 50 % (20 mg/kg mc.), gdy liczba krwinek białych spadnie do wartości mniejszej niż 20 x 109/L. Dawkę dobiera się indywidualnie, tak aby liczba białych krwinek utrzymywała się w zakresie 5 – 10 x 109/L. Dawkę hydroksykarbamidu należy zmniejszyć, jeśli liczba białych krwinek jest mniejsza niż 5 x 109/L i zwiększyć, jeśli liczba białych krwinek jest większa niż 10 x 109/L.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Dawkowanie
    Jeśli liczba krwinek białych jest mniejsza niż 2,5 x 109/L lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 x 109/L, leczenie należy przerwać, aż do uzyskania wzrostu tych wartości do wartości bliskich prawidłowym. Wystarczający czas do uzyskania przeciwnowotworowego działania produktu wynosi 6 tygodni. Leczenie należy przerwać na czas nieokreślony, jeśli obserwuje się znamienny rozwój choroby. Jeśli pacjent reaguje istotnie pozytywnie na leczenie, leczenie może być kontynuowane przez czas nieokreślony. Leczenie samoistnej nadpłytkowości rozpoczyna się zwykle od dawki 15 mg/kg mc. na dobę i modyfikuje tak, aby utrzymać liczbę płytek krwi poniżej 600 x 109/L, a liczbę białych krwinek powyżej 4 x 109/L. Leczenie czerwienicy prawdziwej rozpoczyna się od dawki 15 – 20 mg/kg mc. na dobę. Dawkę hydroksykarbamidu należy dostosować indywidualnie, tak aby wartości hematokrytu utrzymywały się poniżej 45 %, a liczba płytek krwi była mniejsza niż 400 x 109/L.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Dawkowanie
    U większości pacjentów można to osiągnąć, podając stale hydroksykarbamid w przeciętnej dawce 500 do 1 000 mg na dobę. Jeśli wartości hematokrytu i liczba płytek krwi mogą być zadowalająco kontrolowane, leczenie można kontynuować przez czas nieokreślony. Dzieci i młodzież: Choroby te rzadko występują u dzieci, dlatego dawkowanie dla tej grupy wiekowej nie zostało ustalone. Pacjenci w podeszłym wieku: Pacjenci w wieku podeszłym mogą być bardziej wrażliwi na działanie hydroksykarbamidu i mogą wymagać mniejszych dawek. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: Brak danych. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4.). Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, nie dopuszczając do ich rozpadnięcia w ustach.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia nadwrażliwości na produkt leczniczy Hydroxyurea medac. Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukocytopenia (< 2,5 x 109 krwinek białych/L), małopłytkowość (< 100 x 109 płytek krwi/L) lub ciężka niedokrwistość.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie hydroksykarbamidem może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią, jako pierwszym i najczęściej występującym objawem. Trombocytopenia i niedokrwistość występują nie tak często i rzadko bez wcześniejszej leukopenii. Badanie stężenia hemoglobiny, całkowitej liczby białych krwinek oraz liczby płytek krwi należy przeprowadzać regularnie, również po ustaleniu indywidualnej, optymalnej dawki. Częstość badań kontrolnych należy określać indywidualnie, ale zazwyczaj raz na tydzień. Jeśli liczba krwinek białych jest mniejsza niż 2,5 x 109/L lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 x 109/L, leczenie należy przerwać, aż do wzrostu tych wartości do wartości bliskich prawidłowym (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia niedokrwistości przed lub w trakcie leczenia, należy podać, jeśli to konieczne, czerwone krwinki.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Samoistnie ustępująca erytropoeza megaloblastyczna jest często obserwowana na początku leczenia hydroksykarbamidem. Zmiany morfologiczne przypominają zmiany w niedokrwistości złośliwej, ale nie są zależne od niedoboru witaminy B12 ani kwasu foliowego. Zgłaszano przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem z powodu chorób mieloproliferacyjnych. U pacjentów, u których wystąpi ciężka niedokrwistość, należy wykonać badania laboratoryjne wykrywające hemolizę. Jeśli zostanie ustalone rozpoznanie niedokrwistości hemolitycznej, hydroksykarbamid należy odstawić.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Hydroksykarbamid należy podawać z ostrożnością pacjentom leczonym aktualnie lub uprzednio lekami przeciwnowotworowymi lub napromienianiem. W takich przypadkach pacjenci są bardziej narażeni na wystąpienie zahamowania czynności szpiku kostnego, podrażnienia błony śluzowej żołądka i zapalenia błony śluzowej (o większym nasileniu, z większą częstością występowania). Dodatkowo nasilenie objawów rumienia może wystąpić u pacjentów napromienianych w trakcie leczenia hydroksykarbamidem lub przed rozpoczęciem leczenia. Badania in-vitro wykazały zdolność hydroksykarbamidu do nasilania działania cytotoksycznego zarówno ara-C (arabinozydu cytozyny) jak i fluoropirymidyn. Hydroksykarbamid może zwiększać antyretrowirusową aktywność inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleotydowej, takich jak didanozyna i stawudyna.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Interakcje
    Hydroksykarbamid hamuje syntezę HIV DNA i replikację HIV poprzez zmniejszanie liczby deoksynukleotydów wewnątrzkomórkowych. U pacjentów leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z dydanozyną, stawudyną i indynawirem w badaniu ACTG 5025 stwierdzono medianę zmniejszenia liczby komórek CD4 o około 100/mm3. Hydroksykarbamid może również wzmagać potencjalne działania niepożądane inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleotydowej, takie jak hepatotoksyczność, zapalenie trzustki i neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja mężczyzn i kobiet Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne hydroksykarbamidu (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie terapii hydroksykarbamidem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i niepłodzenie dziecka podczas przyjmowania hydroksykarbamidu i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Hydroksykarbamid jest silnym czynnikiem mutagennym. Badania na zwierzętach pokazują zwiększenie liczby wad wrodzonych (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Hydroxyurea medac nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania hydroksykarbamidu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy zaproponować jej skorzystanie z możliwości badań genetycznych. Hydroksykarbamid przenika barierę łożyskową. Karmienie piersi? Hydroksykarbamid przenika do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ze względu na możliwość wywołania przez hydroksykarbamid ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Hydroxyurea medac, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki. Płodność Hydroksykarbamid może wykazywać działanie genotoksyczne. Jeśli pacjentka/pacjent planują potomstwo po zakończeniu leczenia, należy ich skierować na badania genetyczne. Mężczyźni powinni zostać poinformowani o możliwości przechowania spermy pobranej przed rozpoczęciem leczenia. Leczenie może mieć wpływ na płodność u mężczyzn. Bardzo często obserwowano odwracalną oligospermię i azoospermię.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zdolność reagowania może być upośledzona w czasie leczenia produktem leczniczym Hydroxyurea medac. Należy brać to pod uwagę, gdy wymagana jest wzmożona koncentracja, np. do kierowania samochodem. 4.8 Działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują często, ale rzadko wymagają zmniejszenia dawki i przerwania leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych została opisana według następującego schematu: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko zgorzel Nowotwory łagodne i złośliwe (łącznie z torbielami i polipami) Często rak skóry (rak płaskonabłonkowy, rak podstawnokomórkowy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, zmniejszenie liczby limfocytów CD4, leukocytopenia, niedokrwistość, małopłytkowość Często megaloblastoza Częstość nieznana niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko reakcja nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często brak łaknienia Rzadko zespół rozpadu guza Częstość nieznana hiperkaliemia Zaburzenia psychiczne Często omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Często neuropatia obwodowa, senność, zaburzenia neurologiczne, w tym bóle głowy, zawroty głowy i drgawki Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często zwłóknienie płuc, obrzęk płuc, ostre reakcje płucne w postaci rozlanych nacieków płucnych, gorączka i duszność Częstość nieznana choroby śródmiąższowe płuc, zapalenie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często zapalenie trzustki, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, uczucie dyskomfortu w żołądku, niestrawność, ból brzucha, melena Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hepatotoksyczność, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, cholestaza, zapalenie wątroby Niezbyt często zwiększenie stężenia bilirubiny Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często owrzodzenia skóry (zwłaszcza owrzodzenia nóg), zapalenie naczyń krwionośnych skóry, świąd, fioletowe grudki, zmiany skórne podobne do zapalenia skórno-mięśniowego, łysienie, wysypka grudkowo-plamkowa, łuszczenie się skóry, zanik skóry, rumień (np.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    rumień twarzy, rumień akralny), przebarwienia skórne, zaburzenia paznokci (np. pigmentacja paznokci, zanik paznokci) Niezbyt często rogowacenie słoneczne Bardzo rzadko toczeń rumieniowaty układowy i skórny Częstość nieznana suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często bolesne oddawanie moczu, przejściowe zaburzenie czynności kanalików nerkowych z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kwasu moczowego, mocznika i kreatyniny w surowicy Bardzo rzadko zaburzenie czynności nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często azoospermia, oligospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka polekowa, astenia, dreszcze, złe samopoczucie 1 Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (zakończonego oraz nie zakończonego zgonem), hepatotoksyczności oraz ciężkiej neuropatii obwodowej u pacjentów zarażonych HIV, którzy otrzymywali hydroksykarbamid w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi, zwłaszcza z dydanozyną w połączeniu ze stawudyną.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów przyjmujących przewlekle hydroksykarbamid w chorobach rozrostowych szpiku, takich jak: czerwienica prawdziwa i samoistna nadpłytkowość, może się rozwinąć wtórna białaczka. Związek z leczeniem lub chorobą podstawową jest aktualnie nieznany. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W czasie terapii hydroksykarbamidem może wystąpić megaloblastoza, która nie reaguje na leczenie kwasem foliowym czy witaminą B. 4.9 Przedawkowanie U pacjentów, którzy przyjęli wielokrotną dawkę dobową, obserwowano ostre śluzówkowo-skórne objawy. Obserwowano także: bolesność, fioletowe grudki, obrzęk na dłoniach i podeszwach stóp, prowadzące do złuszczania się skóry, ogólne przebarwienie skóry i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Natychmiastowe leczenie obejmuje płukanie żołądka, z następowym zastosowaniem środków podtrzymujących czynności życiowe i monitorowaniem układu krwiotwórczego.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują często, ale rzadko wymagają zmniejszenia dawki i przerwania leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych została opisana według następującego schematu: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko zgorzel Nowotwory łagodne i złośliwe (łącznie z torbielami i polipami) Często rak skóry (rak płaskonabłonkowy, rak podstawnokomórkowy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, zmniejszenie liczby limfocytów CD4, leukocytopenia, niedokrwistość, małopłytkowość Często megaloblastoza Częstość nieznana niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko reakcja nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często brak łaknienia Rzadko zespół rozpadu guza Częstość nieznana hiperkaliemia Zaburzenia psychiczne Często omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Często neuropatia obwodowa, senność, zaburzenia neurologiczne, w tym bóle głowy, zawroty głowy i drgawki Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często zwłóknienie płuc, obrzęk płuc, ostre reakcje płucne w postaci rozlanych nacieków płucnych, gorączka i duszność Częstość nieznana choroby śródmiąższowe płuc, zapalenie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często zapalenie trzustki, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, uczucie dyskomfortu w żołądku, niestrawność, ból brzucha, melena Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hepatotoksyczność, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, cholestaza, zapalenie wątroby Niezbyt często zwiększenie stężenia bilirubiny Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często owrzodzenia skóry (zwłaszcza owrzodzenia nóg), zapalenie naczyń krwionośnych skóry, świąd, fioletowe grudki, zmiany skórne podobne do zapalenia skórno-mięśniowego, łysienie, wysypka grudkowo-plamkowa, łuszczenie się skóry, zanik skóry, rumień (np.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    rumień twarzy, rumień akralny), przebarwienia skórne, zaburzenia paznokci (np. pigmentacja paznokci, zanik paznokci) Niezbyt często rogowacenie słoneczne Bardzo rzadko toczeń rumieniowaty układowy i skórny Częstość nieznana suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często bolesne oddawanie moczu, przejściowe zaburzenie czynności kanalików nerkowych z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kwasu moczowego, mocznika i kreatyniny w surowicy Bardzo rzadko zaburzenie czynności nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często azoospermia, oligospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka polekowa, astenia, dreszcze, złe samopoczucie 1 Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (zakończonego oraz nie zakończonego zgonem), hepatotoksyczności oraz ciężkiej neuropatii obwodowej u pacjentów zarażonych HIV, którzy otrzymywali hydroksykarbamid w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi, zwłaszcza z dydanozyną w połączeniu ze stawudyną.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów przyjmujących przewlekle hydroksykarbamid w chorobach rozrostowych szpiku, takich jak: czerwienica prawdziwa i samoistna nadpłytkowość, może się rozwinąć wtórna białaczka. Związek z leczeniem lub chorobą podstawową jest aktualnie nieznany. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W czasie terapii hydroksykarbamidem może wystąpić megaloblastoza, która nie reaguje na leczenie kwasem foliowym czy witaminą B.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie U pacjentów, którzy przyjęli wielokrotną dawkę dobową, obserwowano ostre śluzówkowo-skórne objawy. Obserwowano także: bolesność, fioletowe grudki, obrzęk na dłoniach i podeszwach stóp, prowadzące do złuszczania się skóry, ogólne przebarwienie skóry i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Natychmiastowe leczenie obejmuje płukanie żołądka, z następowym zastosowaniem środków podtrzymujących czynności życiowe i monitorowaniem układu krwiotwórczego.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, kod ATC: L 01X X05 Mechanizm działania Dokładny mechanizm działania hydroksykarbamidu nie jest znany. Najważniejszym skutkiem działania hydroksykarbamidu wydaje się blokowanie kompleksu reduktazy rybonukleotydowej, co prowadzi do zahamowania syntezy DNA. Odporność komórkowa jest zazwyczaj powodowana przez zwiększenie stężenia reduktazy rybonukleotydowej w wyniku amplifikacji genu.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dane dotyczące farmakokinetyki są ograniczone. Hydroksykarbamid dobrze się wchłania, a biodostępność po podaniu doustnym jest całkowita. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu około 0,5 do 2 godzin. Dystrybucja Hydroksykarbamid przechodzi przez barierę krew -mózg. Metabolizm Nie badano dokładnie metabolizmu hydroksykarbamidu u ludzi. Eliminacja Hydroksykarbamid jest wydalany częściowo przez nerki. Udział tej drogi wydalania w całkowitym procesie eliminacji hydroksykarbamidu jest niejasny, ponieważ frakcje podanej dawki odzyskiwane w moczu różniły się od 9 do 95%.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność przy podaniu wielokrotnym Uszkodzenie szpiku kostnego, zanik grudek limfatycznych w śledzionie i zmiany zwyrodnieniowe w nabłonku jelita cienkiego i grubego są toksycznymi efektami, które obserwowano w badaniach na zwierzętach. Potencjalne ryzyko wystąpienia podobnych działań u ludzi musi być brane pod uwagę. Toksyczny wpływ na zdolność do rozrodu U wielu gatunków, włączając szczura, mysz i królika, wykazano wpływ teratogenny hydroksykarbamidu. Obserwowano ogromną różnorodność skutków teratogennych: duży procent obumarłych zarodków, wady rozwojowe kończyn, zaburzenia układu nerwowego i nawet wpływ na zachowanie się. Dodatkowo, hydroksykarbamid po wielokrotnym podaniu hamuje spermatogenezę i ruchliwość plemników u myszy. Toksyczny wpływ na materiał genetyczny Hydroksykarbamid wykazał właściwości mutagenne w powszechnie wykonywanych testach in vivo i in vitro.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Rakotwórczość Przedkliniczne dane dotyczące potencjalnego wpływu rakotwórczego hydroksykarbamidu są skromne. 12-miesięczne badanie na myszach, w którym badano występowanie guzów płuc, nie wykazało żadnych potencjalnych właściwości rakotwórczych hydroksykarbamidu.
  • CHPL leku Hydroxyurea medac, kapsułki twarde, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Wapnia cytrynian Cytrynian dwusodowy Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Osłonka kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 10 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/PVDC i PVC/PVCD przyciemniany dwutlenkiem tytanu. Wielkość opakowań: 50 lub 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać przepisów dotyczących użytkowania i usuwania leków przeciwnowotworowych.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hydroxycarbamid Teva, 500 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 500 mg hydroksykarbamidu (Hydroxycarbamidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: czerwień koszenilowa (E 124). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka Kapsułki mają kształt cylindryczny z zaokrąglonymi brzegami. Wieczko kapsułki jest koloru zielonego, korpus – jasnoróżowego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne takie, jak: przewlekła białaczka szpikowa (CML), czerwienica prawdziwa z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, nadpłytkowość samoistna (trombocytemia), zwłóknienie szpiku (osteomielofibroza). Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa: W zapobieganiu nawrotom kryz bólowych w przebiegu zamknięcia naczyń, w tym ostrego zespołu płucnego, u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat o masie ciała ≥ 33 kg z objawową niedokrwistością sierpowatokrwinkową.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przewlekła białaczka szpikowa W leczeniu początkowym hydroksykarbamid stosuje się zwykle w dawce dobowej 40 mg/kg masy ciała (mc.), zależnie od liczby białych krwinek. Dawkę zmniejsza się o 50% (20 mg/kg mc. na dobę), gdy liczba białych krwinek jest mniejsza niż 20 x 109/L. Dawka jest wówczas dostosowywana indywidualnie tak, aby liczba białych krwinek utrzymywała się w zakresie 5 do 10 x 109/L. Dawkę hydroksykarbamidu należy zmniejszyć, jeżeli liczba białych krwinek jest mniejsza niż 5 x 109/L, i zwiększyć, jeżeli liczba białych krwinek jest większa niż 10 x 109/L. Jeżeli liczba białych krwinek jest mniejsza niż 2,5 x 109/L albo liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 x 109/L, leczenie należy przerwać, aż nastąpi zwiększenie ich liczby do wartości bliskich prawidłowym. Odpowiedni okres próbny dla oceny przeciwnowotworowego działania hydroksykarbamidu wynosi sześć tygodni.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dawkowanie
    W przypadku znaczącego postępu choroby, leczenie hydroksykarbamidem należy przerwać. Jeśli występuje znacząca reakcja kliniczna, leczenie można kontynuować przez czas nieokreślony. Nadpłytkowość Leczenie nadpłytkowości samoistnej rozpoczyna się zwykle od dawki wynoszącej 15 mg/kg mc. na dobę i dostosowuje się tak, aby utrzymać liczbę płytek krwi poniżej 600 x 109/L, a liczbę białych krwinek powyżej 4 x 109/L. Czerwienica prawdziwa Leczenie czerwienicy prawdziwej należy rozpocząć od dawki dobowej 15-20 mg/kg mc. Dawkę hydroksykarbamidu należy dostosować indywidualnie, aby wartość hematokrytu utrzymywać poniżej 45%, a liczbę płytek krwi poniżej 400 x 109/L. U większości pacjentów można to osiągnąć, stosując hydroksykarbamid w terapii ciągłej w przeciętnej dawce od 500 do 1000 mg na dobę. Jeżeli wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi można dostatecznie kontrolować, terapię należy kontynuować przez czas nieokreślony. Osteomielofibroza W leczeniu stosuje się dawkę 5 do 20 mg/kg mc.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dawkowanie
    na dobę w leczeniu początkowym, 10 mg/kg mc. na dobę w leczeniu podtrzymującym. Dzieci i młodzież Z uwagi na rzadkie występowanie tego typu stanów chorobowych u dzieci, nie ustalono schematu dawkowania w tej grupie wiekowej. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą wykazywać większą wrażliwość na działanie hydroksykarbamidu; w takim przypadku należy zastosować u nich mniejsze dawki. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby Brak danych na ten temat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.4). UWAGA: Zaleca się przerwanie leczenia hydroksykarbamidem, jeżeli liczba białych krwinek będzie mniejsza niż 2,5 x 109/L lub liczba płytek krwi będzie mniejsza niż 100 x 109/L. Działanie hydroksykarbamidu hamujące czynność szpiku kostnego ustępuje po zaprzestaniu podawania leku.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dawkowanie
    Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Leczenie powinien wdrożyć lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku powyżej 2 lat Dawkowanie należy uzależnić od masy ciała pacjenta (mc.). Dawka początkowa hydroksykarbamidu wynosi 15 mg/kg mc.; standardowa dawka mieści się w zakresie 15 do 30 mg/kg mc. na dobę. Dawkę hydroksykarbamidu należy pozostawić bez zmian tak długo, jak u pacjenta występuje odpowiedź na leczenie klinicznie lub hematologicznie (np. zwiększenie stężenia hemoglobiny płodowej [HbF], średniej objętości krwinki czerwonej [MCV], liczby neutrofili). W razie braku odpowiedzi (ponowne wystąpienie przełomów lub niezmniejszenie się ich częstości występowania) dawkę dobową można stopniowo zwiększać co 2,5 do 5 mg/kg mc. na dobę. W wyjątkowych okolicznościach uzasadniona może być maksymalna dawka 35 mg/kg mc. na dobę przy zapewnieniu ścisłej kontroli hematologicznej.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli w ciągu 3-6 miesięcy pacjent nadal nie odpowiada na leczenie maksymalną dawką hydroksykarbamidu (35 mg/kg mc. na dobę), należy rozważyć trwałe odstawienie produktu leczniczego. Jeśli liczba krwinek znajduje się w zakresie toksyczności, hydroksykarbamid należy przejściowo odstawić do chwili, gdy liczba krwinek powróci do normy. Normalizacja hematologiczna zwykle następuje w ciągu dwóch tygodni. Następnie leczenie można wznowić przy mniejszej dawce. Dawkę hydroksykarbamidu można później zwiększać przy ścisłej kontroli hematologicznej. Nie należy podejmować próby stosowania dawki wywołującej toksyczność hematologiczną więcej niż dwukrotnie. Zakres toksyczności można scharakteryzować następującymi wynikami badań krwi: Neutrofile < 2 000/mm3 Płytki krwi < 80 000/mm3 Hemoglobina < 4,5 g/dL Retykulocyty < 80 000/mm3, jeśli stężenie hemoglobiny < 9 g/dL U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 33 kg możliwe jest rozpoczęcie leczenia jednym z dostępnych na rynku produktów leczniczych zawierających hydroksykarbamid o mniejszej mocy, zarejestrowanych do stosowania w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u pacjentów w wieku powyżej 2 lat.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dawkowanie
    Dla dzieci, które nie umieją połykać kapsułek, zaleca się podawanie hydroksykarbamidu w innej postaci farmaceutycznej. U osób dorosłych, które nie mają problemów z przełykaniem, odpowiedniejsze i dogodniejsze mogą być stałe, doustne postacie farmaceutyczne. Dostępne są długofalowe dane dotyczące długotrwałego stosowania hydroksykarbamidu u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową dla dzieci i młodzieży; obserwację prowadzono przez 12 lat u dzieci i młodzieży oraz ponad 13 lat u dorosłych. Obecnie nie wiadomo, jak długo należy leczyć pacjentów hydroksykarbamidem. Długość leczenia ustala lekarz prowadzący na podstawie oceny stanu klinicznego i hematologicznego konkretnego pacjenta. Szczególne populacje Dzieci w wieku do 2 lat Z uwagi na niewielką ilość danych długoterminowych dotyczących leczenia hydroksykarbamidem dzieci w wieku do 2 lat, w tej grupie pacjentów nie ustalono schematów dawkowania, dlatego w tej populacji nie zaleca się leczenia hydroksykarbamidem.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Hydroxycarbamid Teva, ponieważ wydalanie przez nerki stanowi główną drogę eliminacji leku. U pacjentów z klirensem kreatyniny ≤60 ml/min początkową dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć o 50%. W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi. Produktu leczniczego Hydroxycarbamid Teva nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych wskazujących na określoną modyfikację dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi. Ze względów bezpieczeństwa, produkt leczniczy Hydroxycarbamid Teva jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Podanie doustne.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dawkowanie
    Dawkowanie zależy od rodzaju choroby będącej wskazaniem do stosowania produktu leczniczego. Dawka produktu leczniczego ustala się na podstawie aktualnej masy ciała albo masy należnej, jeżeli aktualna masa jest mniejsza. Kapsułki należy połykać w całości, nie dopuszczając do ich rozpadu w jamie ustnej.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia (poniżej 2,5 x 109/L), trombocytopenia (poniżej 100 x 109/l) lub ciężka niedokrwistość; ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C w skali Child-Pugha); ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min); ciąża i okres karmienia piersią.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy regularnie kontrolować: parametry krwi obwodowej (morfologia, liczba krwinek białych, liczba płytek krwi, obraz odsetkowy); parametry czynności nerek (stężenie kreatyniny, azotu mocznikowego, diurezę); stężenie kwasu moczowego we krwi; parametry czynności wątroby. Wymienione wskaźniki należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz powtarzać w trakcie leczenia hydroksykarbamidem. Stężenie hemoglobiny, całkowitą liczbę leukocytów i płytek krwi należy oznaczać przynajmniej raz w tygodniu. Jeżeli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 2,5 x 109/L lub liczba płytek krwi poniżej 100 x 109/L, leczenie należy przerwać do czasu, kiedy nastąpi zwiększenie ich liczby do wartości bliskich prawidłowym. W przypadku ciężkiej niedokrwistości przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia należy wyrównać ją, przetaczając pełną krew.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Na początku leczenia mogą wystąpić zaburzenia erytropoezy (wytwarzanie erytrocytów megaloblastycznych). Zmiany morfologiczne mogą być podobne, jak w niedokrwistości złośliwej, ale nie są związane z niedoborem witaminy B12 ani kwasu foliowego. Zgłaszano przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem z powodu chorób mieloproliferacyjnych. U pacjentów, u których wystąpi ciężka niedokrwistość, należy wykonać badania laboratoryjne wykrywające hemolizę. Jeśli zostanie ustalone rozpoznanie niedokrwistości hemolitycznej, hydroksykarbamid należy odstawić. Hydroksykarbamid może także opóźniać klirens osoczowy żelaza i zmniejszać jego wykorzystywanie przez erytrocyty, ale nie zmienia to czasu życia krwinek czerwonych. Hydroksykarbamid należy ostrożnie stosować u pacjentów po radioterapii, po przeprowadzonej wcześniej chemioterapii, u pacjentów z nowotworami nerek, a zwłaszcza z niewydolnością nerek i wątroby.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Doświadczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby są ograniczone, dlatego lecząc takie osoby należy zachować szczególną ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia. Leczenie hydroksykarbamidem powoduje wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi (zaleca się wtedy podawanie allopurinolu, nawadnianie, ewentualnie alkalizację moczu). W białaczkach i chłoniakach na początku leczenia obserwuje się szybkie narastanie stężenia kwasu moczowego. Należy kontrolować stężenie kwasu moczowego i intensywnie nawadniać pacjenta. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu hydroksykarbamidem z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych takich, jak czerwienica prawdziwa lub nadpłytkowość, może dojść do rozwoju wtórnej białaczki. W chwili obecnej nie wiadomo, w jakim stopniu ma to związek z chorobą zasadniczą lub z leczeniem hydroksykarbamidem. U pacjentów długotrwale przyjmujących hydroksykarbamid notowano występowanie raka skóry.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy doradzać pacjentom, aby chronili skórę przed działaniem promieni słonecznych. Ponadto podczas i po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem pacjenci powinni samodzielnie kontrolować skórę, a podczas rutynowych wizyt kontrolnych należy ich poddawać badaniom przesiewowym w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych. Hydroksykarbamid może wywołać bolesne owrzodzenia kończyn dolnych, które są na ogół trudne do leczenia i wymagają przerwania terapii. Przerwanie podawania hydroksykarbamidu prowadzi przeważnie do ustąpienia owrzodzeń w ciągu kilku tygodni. Może wystąpić zaostrzenie rumienia spowodowanego wcześniejszym lub jednoczesnym napromienianiem. W skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) hydroksykarbamid może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych NRTI.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Dlatego hydroksykarbamidu nie należy stosować w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi (didanozyna, stawudyna) u pacjentów z zakażeniem HIV, gdyż może być przyczyną niepowodzenia kuracji i zwiększać działania toksyczne. Stwierdzono przypadki ostrego zapalenia trzustki, uszkodzenia lub niewydolność wątroby, prowadzące niekiedy do zgonu, a także obwodową neuropatię (patrz punkt 4.5). Hydroksykarbamid może wykazywać działanie genotoksyczne. Dlatego pacjentom poddawanym leczeniu tym produktem leczniczym zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych podczas trwania terapii oraz przez co najmniej 3 miesiące po jej zakończeniu. Pacjentów należy poinformować o możliwości zabezpieczenia nasienia (mężczyźni) lub komórek jajowych (kobiety) przed rozpoczęciem terapii. Zaburzenia układu oddechowego U pacjentów leczonych na mieloproliferacyjne nowotwory złośliwe notowano przypadki chorób śródmiąższowych płuc, w tym włóknienia płuc, nacieku płuc, zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych i alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli u pacjenta wystąpi gorączka, kaszel, duszność lub inne objawy ze strony układu oddechowego, należy go ściśle obserwować, badać i odpowiednio leczyć. Niezwłoczne odstawienie hydroksykarbamidu i zastosowanie kortykosteroidów wydaje się sprzyjać ustąpieniu objawów ze strony płuc (patrz punkt 4.8). Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Leczenie produktem leczniczym Hydroxycarbamid Teva wymaga ścisłej kontroli klinicznej. Przed rozpoczęciem leczenia i wielokrotnie w trakcie leczenia należy badać wszystkie parametry hematologiczne, a także czynność nerek i wątroby. Należy wykonywać pełną morfologię krwi co dwa tygodnie na początku leczenia (tzn. przez pierwsze dwa miesiące) oraz w przypadku stosowania dobowej dawki hydroksykarbamidu 35 mg/kg mc. Pacjentów, u których stabilny stan występuje po mniejszych dawkach, należy kontrolować co 2 miesiące. Leczenie produktem leczniczym Hydroxycarbamid Teva należy przerwać, jeśli nastąpi znaczące zahamowanie czynności szpiku kostnego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pierwszym i najczęstszym objawem supresji hematologicznej jest na ogół neutropenia. Małopłytkowość i niedokrwistość występują rzadziej i są rzadko obserwowane bez poprzedzającej je neutropenii. Po odstawieniu leczenia zwykle następuje szybki powrót do normy po zahamowaniu czynności szpiku kostnego. Leczenie hydroksykarbamidem można następnie wznowić przy nieco mniejszej dawce (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Hydroxycarbamid Teva należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania hydroksykarbamidu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dlatego produkt leczniczy Hydroxycarbamid Teva należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). U pacjentów z owrzodzeniami kończyn dolnych produkt leczniczy Hydroxycarbamid Teva należy stosować z zachowaniem ostrożności.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Takie owrzodzenia są częstym powikłaniem niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, ale odnotowywano je również u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem. U pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi w trakcie leczenia hydroksykarbamidem wystąpiła toksyczność związana z zapaleniem naczyń skóry, w tym owrzodzenia i zgorzel w wyniku zapalenia naczyń. Toksyczność w wyniku zapalenia naczyń najczęściej zgłaszano u pacjentów leczonych obecnie lub w przeszłości interferonem. Z uwagi na potencjalnie ciężkie objawy kliniczne owrzodzeń spowodowanych zapaleniem naczyń skóry zgłaszane u pacjentów z chorobą mieloproliferacyjną, hydroksykarbamid należy odstawić i (lub) zmniejszyć jego dawkę w przypadku wystąpienia owrzodzeń wywołanych zapaleniem naczyń skóry. Rzadko owrzodzenia są wywołane przez leukocytoklastyczne zapalenie naczyń. Zaleca się ciągłą obserwację wzrostu dzieci i młodzieży, poddawanych leczeniu.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Hydroksykarbamid powoduje makrocytozę, która może maskować przypadkowe powstanie niedoboru kwasu foliowego i witaminy B.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się podawania hydroksykarbamidu z lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego, ze względu na ryzyko rozwoju nefropatii moczanowej. Jeżeli konieczne jest zastosowanie terapii skojarzonej, zaleca się podawanie allopurynolu. Nie należy stosować hydroksykarbamidu w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów z zakażeniem HIV. Podczas leczenia hydroksykarbamidem i didanozyną (w połączeniu ze stawudyną lub bez) u pacjentów zarażonych wirusem HIV zdarzały się przypadki ostrego zapalenia trzustki, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym. Po wprowadzeniu leku na rynek u pacjentów z HIV leczonych hydroksykarbamidem i lekami przeciwretrowirusowymi zgłaszano również występowanie uszkodzenia i niewydolności wątroby, stanowiące niekiedy zagrożenie życia.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Interakcje
    Przypadki zgonów spowodowanych niewydolnością wątroby zgłaszano najczęściej u pacjentów leczonych jednocześnie hydroksykarbamidem, didanozyną i stawudyną. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, otrzymujących hydroksykarbamid i leki przeciwretrowirusowe, w tym didanozynę, także w połączeniu ze stawudyną, stwierdzano również przypadki neuropatii obwodowej, niekiedy ciężkiej (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z didanozyną, stawudyną i indynawirem stwierdzono zmniejszenie liczby komórek CD4 (mediana około 100/mm3). Działanie supresyjne hydroksykarbamidu na szpik kostny nasila się podczas jednoczesnego podawania innych leków hamujących czynność szpiku. Należy zachować ostrożność podczas podawania hydroksykarbamidu pacjentom przyjmującym jednocześnie lub uprzednio inne leki przeciwnowotworowe lub poddawanych napromienianiu, gdyż u takich pacjentów reakcje niepożądane mogą występować częściej i mieć cięższy przebieg, niż w przypadku stosowania samego hydroksykarbamidu, innych leków przeciwnowotworowych lub napromieniania.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Interakcje
    W takich przypadkach działaniami niepożądanymi są głównie: zahamowanie czynności szpiku, podrażnienie żołądka i zapalenie błon śluzowych. Może dojść do zaostrzenia rumienia spowodowanego wcześniejszym lub jednoczesnym napromienianiem. Jednoczesne stosowanie hydroksykarbamidu ze szczepionką zawierającą żywe wirusy może nasilać replikację wirusa ze szczepionki i (lub) może nasilić działanie niepożądane wirusa ze szczepionki, z powodu osłabienia normalnych mechanizmów obronnych organizmu w wyniku leczenia hydroksykarbamidem. Immunizacja z zastosowaniem szczepionki zawierającej żywe wirusy u pacjenta stosującego hydroksykarbamid może doprowadzić do ciężkich zakażeń. Na ogół odpowiedź przeciwciał pacjenta na szczepionki będzie osłabiona. Leczenie produktem leczniczym i jednoczesną immunizację z użyciem szczepionek zawierających żywe wirusy należy zastosować tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Leki wpływające na syntezę DNA, w tym hydroksykarbamid, są środkami potencjalnie mutagennymi. Hydroksykarbamid jest lekiem cytotoksycznym dlatego wywołuje działanie teratogenne u różnych gatunków zwierząt. Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W związku z genotoksycznym potencjałem hydroksykarbamidu (patrz punkt. 5.3) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia hydroksykarbamidem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni stosowali skuteczne metody antykoncepcji, a także nie podejmowali decyzji o poczęciu dziecka podczas przyjmowania hydroksykarbamidu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, niezwłocznie poinformowały lekarza prowadzącego w przypadku zajścia w ciążę.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Pacjenci planujący poczęcie powinni przerwać leczenie na 3 miesiące (mężczyźni) lub 6 miesięcy (kobiety) przed możliwym poczęciem. Ocenę stosunku ryzyka do korzyści należy przeprowadzić indywidualnie, rozważając ryzyko związane z leczeniem hydroksykarbamidem względem przestawienia pacjenta na program transfuzji krwi. Ciąża Produkt leczniczy Hydroxycarbamid Teva jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Z danych otrzymanych z ograniczonej liczby zastosowań hydroksykarbamidu w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie leku na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz 5.3). Pacjentów leczonych hydroksykarbamidem należy poinformować o teoretycznym ryzyku dla płodu. Na podstawie ograniczonych dostępnych informacji, w przypadku narażenia na hydroksykarbamid pacjentek w ciąży lub w przypadku ciąży u partnerek pacjentów narażonych na hydroksykarbamid należy rozważyć ścisłą obserwację z przeprowadzeniem odpowiednich badań klinicznych, biologicznych i ultrasonograficznych.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersi? Hydroksykarbamid przenika do mleka ludzkiego, dlatego produkt leczniczy Hydroxycarbamid Teva jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność Hydroksykarbamid może wykazywać działanie genotoksyczne, dlatego jeśli po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem pacjentka zamierza zajść w ciążę, wskazana jest konsultacja genetyczna. Pacjentów należy poinformować o możliwości zabezpieczenia nasienia u mężczyzn lub komórek jajowych u kobiet przed rozpoczęciem terapii. Produkt leczniczy może wpływać na płodność u mężczyzn. Bardzo często obserwowano oligospermię i azoospermię u mężczyzn, chociaż te zaburzenia związane są również z zasadniczą chorobą. Zmniejszenie płodności obserwowano u samców szczura (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Hydroksykarbamid może zaburzać sprawność psychofizyczną. Podczas leczenia hydroksykarbamidem (szczególnie podczas stosowania dużych dawek) nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku jest działaniem niepożądanym, które powoduje konieczność zmniejszenia dawki. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują często, rzadko jednak wymagają one zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, a najpowszechniejszym jej objawem – neutropenia. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest działaniem toksycznym hydroksykarbamidu, które ulega ograniczeniu po zmniejszeniu dawki. Jeśli nie zostanie osiągnięta maksymalna tolerowana dawka, przejściowa mielotoksyczność występuje zwykle u mniej niż 10% pacjentów, podczas gdy przy maksymalnej tolerowanej dawce odwracalna supresja szpiku kostnego może wystąpić u ponad 50% pacjentów. Tych działań niepożądanych należy się spodziewać w oparciu o właściwości farmakologiczne hydroksykarbamidu.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Działania niepożądane
    Stopniowe zwiększanie dawki może pomóc ograniczyć występujące działania niepożądane (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane od pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową nie wykazują dowodów niepożądanego wpływu hydroksykarbamidu na czynność wątroby i nerek. Poniżej podano możliwe działania niepożądane hydroksykarbamidu w zależności od częstości występowania, z podziałem na narządy i układy, których dotyczą. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana: zakażenie parwowirusem B19 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym neutropenia (< 2,0 x 109/L), retykulocytopenia (< 80 x 109/L), makrocytoza Często: leukopenia, zwiększona liczba megaloblastów, małopłytkowość (< 80 x 109/L), niedokrwistość (hemoglobina < 4,5 g/dL) Niezbyt często: w trakcie leczenia hydroksykarbamidem może wystąpić megaloblastoza, niepoddająca się leczeniu kwasem foliowym ani witaminą B12 Częstość nieznana: niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: anoreksja Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: bóle głowy, zawroty głowy, stany dezorientacji, omamy.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszano przypadki występowania zaburzeń układu nerwowego, takich jak bóle głowy, zawroty głowy, dezorientacja, omamy i drgawki. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: krwawienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: ostre reakcje ze strony płuc w postaci rozlanych nacieków płucnych, duszności, alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych. Częstość nieznana: choroby śródmiąższowe płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, zaparcia. Ciężkie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, anoreksja), będące rezultatem jednoczesnego leczenia hydroksykarbamidem i napromieniania, można zwykle kontrolować przerywając czasowo podawanie hydroksykarbamidu. Niezbyt często: nudności, wymioty Częstość nieznana: wrzód przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka grudkowo-plamkowa, rumień twarzy, rumień dłoni i stóp Rzadko: wypadanie włosów Bardzo rzadko: zmiany skórne przypominające zapalenie skórno-mięśniowe, przebarwienia lub zmiany zanikowe skóry i paznokci, owrzodzenia skórne (szczególnie owrzodzenia kończyn dolnych), świąd, rogowacenie, rak skóry (płaskokomórkowy, podstawnokomórkowy), sinoczerwone grudki, łuszczenie się skóry, toczeń rumieniowaty układowy i skórny Częstość nieznana: suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: przemijające zaburzenie czynności kanalików nerkowych, któremu towarzyszy zwiększenie stężenia kwasu moczowego, mocznika i kreatyniny w surowicy.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Działania niepożądane
    Rzadko: utrudnione i bolesne oddawanie moczu Bardzo rzadko: zaburzenia czynności nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: oligospermia, azoospermia Częstość nieznana: brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: zapalenie jamy ustnej, gorączka polekowa, dreszcze, złe samopoczucie Rzadko: reakcje nadwrażliwości Badania diagnostyczne Częstość nieznana: ciężka hipomagnezemia, zwiększenie masy ciała U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu hydroksykarbamidem z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych takich, jak czerwienica prawdziwa lub nadpłytkowość, może dojść do rozwoju wtórnej białaczki. W chwili obecnej nie wiadomo, w jakim stopniu ma to związek z chorobą zasadniczą lub z leczeniem hydroksykarbamidem. Hydroksykarbamid może obniżać klirens żelaza w osoczu i wykorzystanie żelaza przez erytrocyty. Jednakże nie wydaje się wpływać na zmianę czasu przeżycia krwinek czerwonych.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Działania niepożądane
    Duże dawki leku mogą wywoływać umiarkowaną senność. Hydroksykarbamid może zaostrzyć stan zapalny błon śluzowych, będący efektem wtórnym napromieniania. Może spowodować nawrót rumienia i przebarwień we wcześniej napromienianych tkankach. W odosobnionych przypadkach, po wieloletniej codziennej terapii podtrzymującej hydroksykarbamidem zaobserwowano występowanie rumienia, zmian zanikowych skóry i paznokci, łuszczenie się skóry, sinoczerwone grudki, łysienie, zmiany skórne przypominające zapalenie skórno-mięśniowe, rogowacenie, raka skóry (płaskokomórkowego, podstawnokomórkowego), owrzodzenia skórne (szczególnie owrzodzenia kończyn dolnych), świąd i przebarwienia skóry i paznokci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie U pacjentów przyjmujących dawki hydroksykarbamidu kilkakrotnie większe od zalecanych zaobserwowano ostre objawy śluzówkowo-skórne. Mogą wystąpić: bolesność, sinoczerwony rumień, obrzęk dłoni i podeszew stóp, po którym następuje łuszczenie się skóry rąk i stóp, nasilone uogólnione przebarwienia skóry oraz zapalenie jamy ustnej. U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano neutropenię w odosobnionych przypadkach przedawkowania hydroksykarbamidu (1,43 razy i 8,57 razy powyżej maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 35 mg/kg mc. na dobę). Z uwagi na możliwość opóźnienia normalizacji stanu, zaleca się kontrolowanie parametrów krwi przez kilka tygodni po przedawkowaniu. Leczenie doraźne polega na płukaniu żołądka, a następnie wdrożeniu leczenia podtrzymującego i kontrolowaniu czynności układu krwiotwórczego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe. Kod ATC: L01 XX 05 Hydroksykarbamid jest antymetabolitem, cytostatykiem fazowo swoistym, działającym wybiórczo na fazę S cyklu komórkowego. Lek powoduje zatrzymanie wzrostu komórek w interfazie G1-S, co jest korzystne dla prowadzonej równocześnie radioterapii, gdyż wrażliwość komórek nowotworowych w fazie G1 na napromienianie jest zwiększona. Działanie produktu leczniczego polega na hamowaniu aktywności reduktazy rybonukleotydowej – enzymu katalizującego przekształcenie rybonukleotydów do dezoksyrybonukleotydów, a w konsekwencji na hamowaniu syntezy DNA, bez zahamowania syntezy RNA i białek. Lek także bezpośrednio uszkadza DNA, jako inhibitor odbudowy DNA. Jednoczesne zastosowanie hydroksykarbamidu i arabinozydu cytozyny u pacjentów z chłoniakami złośliwymi, dotąd opornymi na leczenie, powoduje poprawę kliniczną u 43% pacjentów tej grupy.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Dokładny mechanizm działania hydroksykarbamidu nie jest w pełni znany. Jednym z mechanizmów działania hydroksykarbamidu jest podwyższenie stężenia hemoglobiny płodowej (HbF) u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. HbF zaburza polimeryzację HbS, a tym samym hamuje wytwarzanie krwinki czerwonej sierpowatej. We wszystkich badaniach klinicznych, po zastosowaniu hydroksykarbamidu stwierdzono znaczne zwiększenie stężenia HbF w porównaniu z poziomem początkowym. Wykazano, że hydroksykarbamid jest związany z wytwarzaniem tlenku azotu, sugerując, że tlenek azotu pobudza wytwarzanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), który następnie aktywuje kinazę białkową i zwiększa wytwarzanie HbF. Inne znane działanie farmakologiczne hydroksykarbamidu, które może przyczyniać się do jego korzystnego wpływu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, obejmuje zmniejszanie liczby neutrofili, zwiększanie zawartości wody w erytrocytach, zwiększanie podatności krwinek sierpowatych na odkształcanie oraz modyfikację przylegania krwinek czerwonych do śródbłonka.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto hydroksykarbamid powoduje natychmiastowe hamowanie syntezy DNA poprzez działanie jako inhibitor reduktazy rybonukleotydowej, bez zaburzania syntezy kwasu rybonukleinowego lub białek. Działanie farmakodynamiczne Pomimo niestałej korelacji między zmniejszaniem częstości przełomów a zwiększeniem stężenia HbF, działanie cytoredukcyjne hydroksykarbamidu, szczególnie zmniejszanie liczby neutrofili, było czynnikiem najsilniej skorelowanym ze zmniejszeniem częstości przełomów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W prawie wszystkich badaniach klinicznych niedokrwistości sierpowatokrwinkowej hydroksykarbamid zmniejszał częstotliwość epizodów zamknięcia naczyń o 66% do 80% u dzieci i dorosłych. Taki sam spadek zaobserwowano w zakresie liczby hospitalizacji i liczby dni pobytu w szpitalu w leczonych grupach. W kilku badaniach podczas leczenia hydroksykarbamidem zmniejszyła się również o 25% do 33% roczna częstość występowania ostrego zespołu niedokrwistości sierpowatej.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ostry zespół niedokrwistości sierpowatej jest stanowiącym zagrożenie dla życia powikłaniem niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, charakteryzującym się bólem w klatce piersiowej, gorączką lub dusznością z niedawno stwierdzonym naciekiem na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Utrzymującą się korzyść kliniczną wykazano u pacjentów stale leczonych hydroksykarbamidem przez okres do 8 lat.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Hydroksykarbamid szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, nie kumuluje się. Jest częściowo metabolizowany, głównie w wątrobie, także w nerkach. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga do 2 godzin po podaniu. Średnie wartości maksymalnego stężenia są indywidualne i wynoszą 22,9 – 65,6 mg/l. Średnia wartość względnej dostępności biologicznej wynosi 108±36%. Okres półtrwania w osoczu krwi wynosi 3 do 4 godzin. Hydroksykarbamid w ciągu 12 godzin wydalany jest w 80% z moczem, w tym w 50% w postaci niezmienionej oraz w niewielkiej ilości w postaci powstałego w wątrobie mocznika. Hydroksykarbamid przenika przez barierę krew-mózg. Ulega eliminacji podczas dializy. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Wchłanianie Po doustnym podaniu 20 mg/kg mc. hydroksykarbamidu obserwuje się szybkie wchłanianie, ze szczytowymi stężeniami w osoczu około 30 mg/L występującymi odpowiednio po 0,75 godz. i 1,2 godz.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    u dzieci i dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Całkowita ekspozycja w czasie do 24 godz. po podaniu dawki wynosi 124 mg*h/L u dzieci i młodzieży oraz 135 mg*h/L u dorosłych pacjentów. Na podstawie ocen we wskazaniach innych niż niedokrwistość sierpowatokrwinkowa stwierdza się prawie całkowitą biodostępność hydroksykarbamidu po podaniu doustnym. Dystrybucja Hydroksykarbamid ulega szybkiej dystrybucji w organizmie człowieka, przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, pojawia się w płynie otrzewnowym (i w wodobrzuszu) oraz gromadzi się w leukocytach i erytrocytach. Szacowana objętość dystrybucji hydroksykarbamidu jest równa w przybliżeniu całkowitej objętości wody w ustroju. Objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej dostosowana ze względu na biodostępność wynosi 0,57 L/kg mc. u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (osiągając w przybliżeniu odpowiednio 72 l u dzieci i 90 l u dorosłych).
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie ustalono stopnia wiązania się hydroksykarbamidu z białkami. Metabolizm Nie określono w pełni szlaków biotransformacji ani metabolitów. Mocznik jest jednym z metabolitów hydroksykarbamidu. Hydroksykarbamid w stężeniach 30, 100 i 300 μM nie jest metabolizowany in vitro przez cytochromy P450 ludzkich mikrosomów wątrobowych. W stężeniach z zakresu 10 do 300 μM hydroksykarbamid nie pobudza aktywności ATPazy in vitro rekombinowanej ludzkiej glikoproteiny P (PGP), co wskazuje, że hydroksykarbamid nie jest substratem PGP. Stąd nie należy spodziewać się interakcji w przypadku jednoczesnego podawania z substancjami będącymi substratami cytochromów P450 lub glikoproteiny P. Eliminacja W badaniu wielokrotnej dawki wśród dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w stanie równowagi dynamicznej około 60% dawki hydroksykarbamidu wykrywano w moczu. U dorosłych całkowity klirens dostosowany ze względu na biodostępność wynosił 9,89 L/godz.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    (0,16 L/godz./kg mc.), z czego odpowiednio 5,64 L/godz. i 4,25 L/godz. wydalane było przez nerki i poza nerkami. Odpowiednie wartości dla całkowitego klirensu u dzieci wynosiły 7,25 l/godz. (0,20 L/godz./kg mc.), z czego odpowiednio 2,91 L/godz. i 4,34 L/godz. wydalane było przez nerki i poza nerkami. U dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową średnie sumaryczne wydalanie hydroksykarbamidu w moczu wynosiło 62% podanej dawki po 8 godzinach, a zatem było większe niż u pacjentów z nowotworem (35-40%). U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową hydroksykarbamid był wydalany przy okresie półtrwania wynoszącym około 6-7 godzin, który jest dłuższy niż obserwowany w innych wskazaniach. Wiek, płeć, rasa Nie są dostępne żadne informacje dotyczące różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem (z wyjątkiem dzieci), płcią lub rasą.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci U dzieci i dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową ekspozycja ustrojowa na hydroksykarbamid w stanie równowagi dynamicznej była podobna przy ocenie na podstawie powierzchni pod krzywą. Maksymalne stężenia w osoczu i stwierdzana objętość dystrybucji w odniesieniu do masy ciała były porównywalne w poszczególnych grupach wiekowych. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu i odsetek dawki wydalanej w moczu były podwyższone w porównaniu z wynikami u dorosłych. U dzieci okres półtrwania był nieco dłuższy, a całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nieco wyższy niż u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu z uwagi na jego wydalanie przez nerki. W otwartym badaniu podawania pojedynczej dawki u dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową oceniono wpływ czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne hydroksykarbamidu.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny CrCl >80 ml/min) oraz łagodnymi (CrCl 60-80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30 – < 60 ml/min) lub ciężkimi (<30 ml/min) zaburzeniami nerek otrzymali hydroksykarbamid w pojedynczej dawce 15 mg/kg mc. w kapsułkach 200 mg, 300 mg lub 400 mg. U pacjentów z CrCl poniżej 60 ml/min lub pacjentów ze schyłkową chorobą nerek średnia ekspozycja na hydroksykarbamid była około 64% wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie oceny przeprowadzonej w dalszym badaniu stwierdzono, że u pacjentów z CrCl <60 ml/min powierzchnia pod krzywą była o około 51% wyższa niż u pacjentów z CrCl ≥60 ml/min, co wskazuje, iż u pacjentów z CrCl < 60 mL/min może być właściwe zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu o 50%. Hemodializa zmniejszała ekspozycję na hydroksykarbamid o 33% (patrz punkty 4.2 i 4.4). W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Brak jest danych wspierających konkretne wytyczne dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niemniej ze względów bezpieczeństwa hydroksykarbamid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach toksyczności najczęstszymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zahamowanie szpiku kostnego, zanik tkanki limfatycznej i zmiany zwyrodnieniowe w nabłonku jelita cienkiego i grubego. U niektórych gatunków obserwowano objawy sercowo-naczyniowe działania i zmiany hematologiczne. Ponadto u szczurów nastąpił zanik jąder z obniżoną spermatogenezą, podczas gdy u psów odnotowano odwracalne zatrzymanie spermatogenezy. Hydroksykarbamid wykazuje wyraźne działanie genotoksyczne w wielu systemach badań. Nie przeprowadzono konwencjonalnych, długookresowych badań w celu oceny potencjału rakotwórczego hydroksykarbamidu. Przypuszcza się jednak, że hydroksykarbamid jest transgatunkowym czynnikiem rakotwórczym. Hydroksykarbamid przenika przez łożysko; wykazano, że jest silnym czynnikiem teratogennym i embriotoksycznym w wielu różnych modelach zwierzęcych przy dawce terapeutycznej stosowanej u ludzi lub mniejszych dawkach.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie teratogenne obserwowano w postaci częściowo skostniałych kości czaszki, braku oczodołów, wodogłowia, dwudzielnych członów mostka i brakujących kręgów w odcinku lędźwiowym. Objawy embriotoksyczności obejmowały zmniejszoną zdolność do przeżycia płodu, mniejszą masę ciała żywego potomstwa i opóźnienia rozwojowe. Hydroksykarbamid podawany samcom szczurów w dawce 60 mg/kg mc. na dobę (około dwukrotnie większa dawka niż zalecana maksymalna dawka u ludzi) powodował zanik jąder i zmniejszoną spermatogenezę oraz znacząco obniżał ich zdolność do zapładniania samic.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Skład kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Czerwień koszenilowa (E 124) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Indygotyna (E 132) Żółcień chinolinowa (E 104) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Woreczek PE zgrzewany w puszce aluminiowej: 3 lata Butelka PE: 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 kapsułek w woreczku PE zgrzewanym, pakowanym wraz z ulotką dla pacjenta i żelem krzemionkowym pełniącym funkcję osuszacza do puszki aluminiowej z membraną aluminiową i wieczkiem. lub 100 kapsułek w 250 ml butelce PE z zakrętką PP, pakowanej wraz z ulotką dla pacjenta w pudełko tekturowe.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Teva, kapsułki, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować odpowiednie procedury dotyczące postępowania z lekami przeciwnowotworowymi i ich przechowywania. Zaleca się noszenie ubrania ochronnego przez personel medyczny stykający się z moczem pacjentów leczonych hydroksykarbamidem (do 48 godzin od zakończenia terapii).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Siklos 100 mg tabletka powlekana. Siklos 1 000 mg tabletka powlekana. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Siklos 100 mg tabletka powlekana Jedna tabletka zawiera 100 mg hydroksykarbamidu. Siklos 1 000 mg tabletka powlekana Jedna tabletka zawiera 1 000 mg hydroksykarbamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Siklos 100 mg tabletka powlekana Biaława, podłużna tabletka powlekana z rowkiem dzielącym po obu stronach. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. Na obydwu połówkach tabletki wytłoczono z jednej strony literę „H”. Siklos 1 000 mg tabletka powlekana Biaława tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z trzema rowkami dzielącymi po obu stronach. Tabletkę można podzielić na cztery równe części. Na każdej ćwiartce tabletki wytłoczono z jednej strony literę „T”.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Siklos jest wskazane w zapobieganiu nawrotom kryz bólowych w przebiegu zamknięcia naczyń, w tym ostrego zespołu płucnego, u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat z objawową niedokrwistością sierpowatokrwinkową (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Siklos powinien wdrożyć lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku powyżej 2 lat Dawkowanie należy uzależnić od masy ciała pacjenta (mc.). Dawka początkowa hydroksykarbamidu wynosi 15 mg/kg mc.; zwykle stosowana dawka wynosi od 15 do 30 mg/kg mc./dobę. Dawkę produktu leczniczego Siklos należy pozostawić bez zmian tak długo, jak u pacjenta występuje odpowiedź na leczenie klinicznie lub hematologicznie (np. zwiększenie stężenia hemoglobiny płodowej [HbF], średniej objętości krwinki czerwonej [MCV], zmniejszenie liczby neutrofili). W razie braku odpowiedzi (ponowne wystąpienie przełomów lub niezmniejszenie się ich częstości występowania) dawkę dobową można stopniowo zwiększać co 2,5 do 5 mg/kg mc./dobę, stosując tabletki o najbardziej odpowiedniej dawce leku.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    W wyjątkowych okolicznościach uzasadniona może być maksymalna dawka 35 mg/kg mc./dobę przy zapewnieniu ścisłej kontroli hematologicznej (patrz punkt 4.4) Jeżeli pacjent nie odpowiada na maksymalną dawkę hydroksykarbamidu podawaną w ciągu 3–6 miesięcy (35 mg/kg mc./dobę), należy rozważyć trwałe odstawienie produktu leczniczego Siklos. Jeśli liczba krwinek znajduje się w zakresie toksyczności, Siklos należy przejściowo odstawić do chwili, gdy liczba krwinek powróci do normy. Normalizacja hematologiczna zwykle następuje w ciągu dwóch tygodni. Następnie leczenie można wznowić przy mniejszej dawce. Dawkę produktu leczniczego Siklos można później zwiększać przy ścisłej kontroli hematologicznej. Nie należy podejmować próby stosowania dawki wywołującej toksyczność hematologiczną więcej niż dwukrotnie.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    Zakres toksyczności można scharakteryzować następującymi wynikami badań krwi: Neutrofile < 1 500/mm 3 Płytki krwi < 80 000/mm 3 Hemoglobina < 4,5 g/dL Retykulocyty < 80 000/mm 3 , jeśli stężenie hemoglobiny < 9 g/dL Dostępne są długofalowe dane dotyczące długotrwałego stosowania hydroksykarbamidu u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową dla dzieci i młodzieży; obserwację prowadzono przez 12 lat u dzieci, młodzieży i ponad 13 lat u dorosłych. Obecnie nie wiadomo, jak długo należy leczyć pacjentów produktem leczniczym Siklos. Długość leczenia ustala lekarz przepisujący na podstawie stanu klinicznego i hematologicznego każdego pacjenta. Populacje specjalne Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności hydroksykarbamidu u dzieci w wieku od urodzenia do 2 lat.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    Ograniczone dane sugerują, że dawka 20 mg/kg/dobę zmniejszała bolesne epizody i była bezpieczna u dzieci w wieku poniżej 2 lat, ale bezpieczeństwo długotrwałego leczenia pozostaje do ustalenia. Dlatego nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Siklos, ponieważ wydalanie przez nerki stanowi główną drogę eliminacji leku. U pacjentów z klirensem kreatyniny ≤60 mL/min początkową dawkę produktu leczniczego Siklos należy zmniejszyć o 50%. W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi. Produktu Siklos nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie są dostępne dane wskazujące na określoną modyfikację dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    Ze względów bezpieczeństwa, Siklos jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Stosując indywidualną przepisaną dawkę, należy przyjmować całą tabletkę, połówkę lub ćwiartkę tabletki raz na dobę, najlepiej rano przed śniadaniem, w razie potrzeby popijając szklanką wody lub przyjmując z bardzo małą ilością pokarmu. Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek mogą rozdrobnić je bezpośrednio przed przyjęciem na łyżeczce w niewielkiej ilości wody. Dodanie kropli syropu lub zmieszanie z pożywieniem może zamaskować ewentualny gorzki smak.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugha). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mLmin). Zakresy toksyczne zahamowania czynności szpiku przedstawione są w punkcie 4.2. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leczenie produktem leczniczym Siklos wymaga ścisłej kontroli klinicznej. Przed rozpoczęciem leczenia i wielokrotnie w trakcie leczenia należy badać stan hematologiczny pacjenta, a także czynność nerek i wątroby. W trakcie leczenia produktem Siklos należy kontrolować parametry krwi raz w miesiącu na początku leczenia (tzn. przez pierwsze dwa miesiące) oraz w przypadku stosowania dobowej dawki hydroksykarbamidu 35 mg/kg mc. Pacjentów, u których stabilny stan występuje po mniejszych dawkach, należy kontrolować co 2 miesiące. Leczenie produktem leczniczym Siklos należy przerwać, jeśli nastąpi znaczące zahamowanie czynności szpiku kostnego. Pierwszym i najczęstszym objawem supresji hematologicznej jest na ogół neutropenia. Małopłytkowość i niedokrwistość występują rzadziej i są rzadko obserwowane bez poprzedzającej je neutropenii.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Po odstawieniu leczenia zwykle następuje szybki powrót do normy po zahamowaniu czynności szpiku kostnego. Leczenie produktem Siklos można następnie wznowić przy nieco niższej dawce (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Siklos należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Ponieważ dostępne dane dotyczące stosowania produktu pacjentów pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, Siklos należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2). Owrzodzenia kończyn dolnych i toksyczność związana z zapaleniem naczyń krwionośnych skóry U pacjentów z owrzodzeniami kończyn dolnych Siklos należy stosować z zachowaniem ostrożności. Takie owrzodzenia są częstym powikłaniem niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, ale odnotowywano je również u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi w trakcie leczenia hydroksykarbamidem wystąpiła toksyczność związana z zapaleniem naczyń skóry, w tym owrzodzenia i zgorzel w wyniku zapalenia naczyń. Toksyczność w wyniku zapalenia naczyń najczęściej zgłaszano u pacjentów leczonych obecnie lub w przeszłości interferonem. Z uwagi na potencjalnie ciężkie objawy kliniczne owrzodzeń spowodowanych zapaleniem naczyń skóry zgłaszane u pacjentów z chorobą mieloproliferacyjną, hydroksykarbamid należy odstawić i (lub) zmniejszyć jego dawkę w przypadku wystąpienia owrzodzeń wywołanych zapaleniem naczyń skóry. Rzadko owrzodzenia są wywołane przez leukocytoklastyczne zapalenie naczyń. Makrocytoza Hydroksykarbamid powoduje makrocytozę, która może maskować przypadkowe powstanie niedoboru kwasu foliowego i witaminy B 12 . Zaleca się profilaktyczne podawanie kwasu foliowego. Rakotwórczość Hydroksykarbamid wykazuje wyraźne działanie genotoksyczne w wielu różnych układach testowych.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przypuszcza się, że hydroksykarbamid jest transgatunkowym czynnikiem rakotwórczym. U pacjentów otrzymujących długotrwale hydroksykarbamid z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych, obserwowano wtórną białaczkę. Nie wiadomo, czy białaczka jest wtórnym efektem stosowania hydroksykarbamidu, czy jest związana z chorobą podstawowa. U pacjentów stosujących długotrwale hydroksykarbamid odnotowano również przypadki występowania raka skóry. Bezpieczne podawanie i kontrola Pacjenci i (lub) ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą być w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących podawania tego produktu leczniczego, kontroli i opieki nad pacjentem.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących interakcji hydroksykarbamidu. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymywali hydroksykarbamid w skojarzeniu z lekami antyretrowirusowymi pierwszej generacji, szczególnie z didanozyną wraz ze stawudyną, zgłaszano potencjalnie kończące się zgonem zapalenie trzustki i hepatotoksyczność oraz ciężką neuropatię obwodową. U pacjentów leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z didanozyną, stawudyną i indynawirem stwierdzono zmniejszenie liczby komórek CD4 (mediana około 100/mm 3 ). Jednoczesne stosowanie hydroksykarbamidu i innych mielosupresyjnych produktów leczniczych lub radioterapii może nasilać zahamowanie szpiku kostnego, zaburzenia w układzie pokarmowym lub zapalenie śluzówki. Hydroksykarbamid może zaostrzać rumień wywołany radioterapią.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie hydroksykarbamidu ze szczepionką zawierającą żywe wirusy może nasilać replikację wirusa ze szczepionki i (lub) może nasilić działanie niepożądane wirusa ze szczepionki, z powodu osłabienia normalnych mechanizmów obronnych organizmu w wyniku leczenia hydroksykarbamidem. Immunizacja z zastosowaniem szczepionki zawierającej żywe wirusy u pacjenta stosującego hydroksykarbamid może doprowadzić do ciężkich zakażeń. Na ogół odpowiedź przeciwciał pacjenta na szczepionki będzie osłabiona. Leczenie produktem leczniczym Siklos i jednoczesną immunizację z użyciem szczepionek zawierających żywe wirusy należy zastosować tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby stosowały odpowiednie środki kontroli urodzin w trakcie leczenia hydroksykarbamidem oraz niezwłocznie poinformowały lekarza prowadzącego w przypadku zajścia w ciążę. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zdecydowanie zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Pacjenci (mężczyźni i kobiety) planujący poczęcie powinni przerwać leczenie na 3 do 6 miesięcy przed możliwym poczęciem. Ocenę stosunku ryzyka do korzyści należy przeprowadzić indywidualnie, rozważając ryzyko związane z leczeniem hydroksykarbamidem względem przestawienia pacjenta na program transfuzji krwi. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pacjentów leczonych hydroksykarbamidem należy poinformować o ryzyku dla płodu. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania hydroksykarbamidu u kobiet w okresie ciąży.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Produkt Siklos nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Pacjentkę należy pouczyć, aby w przypadku podejrzenia ciąży niezwłocznie skontaktowała się z lekarzem. Laktacja Hydroksykarbamid przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na potencjalne poważne działania niepożądane u niemowląt, w trakcie stosowania produktu Siklos należy przerwać karmienie piersią. Płodność Produkt leczniczy może wpływać na płodność u mężczyzn. Bardzo często obserwowano oligospermię i azoospermię u mężczyzn, chociaż te zaburzenia związane są również z zasadniczą chorobą. Zmniejszenie płodności zaobserwowano u samców szczura (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Siklos wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeśli pojawiają się u nich zawroty głowy w trakcie stosowania produktu leczniczego Siklos.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa hydroksykarbamidu w leczeniu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej ustalono na podstawie badań klinicznych i potwierdzono w długoterminowych badaniach kohortowych obejmujących do 1 903 dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Najczęściej zgłaszaną reakcją niepożądaną jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, a najpowszechniejszym jej objawem — neutropenia. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest działaniem toksycznym hydroksykarbamidu, które ulega ograniczeniu po zmniejszeniu dawki. Jeśli nie zostanie osiągnięta maksymalna tolerowana dawka, przejściowa mielotoksyczność występuje zwykle u mniej niż 10% pacjentów, podczas gdy przy maksymalnej tolerowanej dawce odwracalna supresja szpiku kostnego może wystąpić u ponad 50% pacjentów. Tych działań niepożądanych należy się spodziewać w oparciu o właściwości farmakologiczne hydroksykarbamidu.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    Stopniowe zwiększanie dawki może pomóc ograniczyć występujące działania niepożądane (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane od pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową nie wykazują dowodów niepożądanego wpływu hydroksykarbamidu na czynność wątroby i nerek. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uszeregowano poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem:
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
    Bardzo często:Zahamowanie czynności szpiku kostnego1, w tym neutropenia(< 1,5 x 109/L), retykulocytopenia (< 80 x 109/L), makrocytoza2
    Często:Małopłytkowość (< 80 x 109/L), niedokrwistość (hemoglobina < 4,5 g/dL)3
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone:
    Nieznana:Białaczka, a u starszych pacjentów rak skóry
    Zaburzenia układu nerwowego:
    Często:Ból głowy
    Niezbyt często:Zawroty głowy
    Zaburzenia naczyniowe:
    Nieznana:Krwawienie
    Zaburzenia żołądka i jelit:
    Niezbyt często:Nudności
    Nieznana:Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wymioty, wrzód przewodu pokarmowego,ciężka hipomagnezemia
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
    Nieznana:Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
    Często:Reakcje skórne (np. pigmentacja jamy ustnej, paznokci i skóry) i zapalenie śluzówki jamy ustnej
    Niezbyt często:Wysypka, melanonychia, łysienie
    Rzadko:Owrzodzenie kończyn dolnych
    Bardzo rzadko:Toczeń rumieniowaty układowy i skórny
    Nieznana:Suchość skóry
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:
    Bardzo często:Oligospermia, azoospermia4
    Nieznana:Brak miesiączki
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
    Nieznana:Gorączka
    Badania diagnostyczne:
    Nieznana:Zwiększenie masy ciała5
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    1 Normalizacja hematologiczna zwykle następuje w ciągu dwóch tygodni od odstawienia hydroksykarbamidu. 2. Makrocytoza wywoływana przez hydroksykarbamid nie jest zależna od witaminy B 12 lub kwasu foliowego. 3. Głównie z powodu zakażenia parwowirusem, sekwestracji śledziony lub wątroby, zaburzenia czynności nerek. 4. Oligospermia i azoospermia są na ogół odwracalne, ale należy je uwzględnić w przypadku planowania ojcostwa (patrz punkt 5.3). Te zaburzenia są również związane z pierwotną chorobą. 5. Może być skutkiem poprawy ogólnego stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są na ogół podobne do tych, które występują u pacjentów dorosłych. Dane uzyskane z badania obserwacyjnego Siklos® (Escort HU) przeprowadzonego na dużej grupie pacjentów (n=1 906) z niedokrwistością sierpowatokrwinkową po wprowadzeniu leku do obrotu wykazały, że u pacjentów w wieku od 2 do 10 lat występowało większe ryzyko neutropenii i mniejsze ryzyko suchości skóry, łysienia, bólu głowy i niedokrwistości.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    U pacjentów w wieku od 10 do 18 lat występowało mniejsze ryzyko suchości skóry, owrzodzenia skóry, łysienia, zwiększenia masy ciała i niedokrwistości w porównaniu z dorosłymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie U pacjentów, którzy otrzymali hydroksykarbamid w dawkach kilkakrotnie większych niż dawka terapeutyczna, odnotowano ostrą toksyczność śluzówkowo-skórną. Obserwowano bolesność, fioletowy rumień, obrzęki dłoni i podeszew stóp prowadzące do złuszczenia się skóry rąk i stóp, ciężkie uogólnione przebarwienia skóry i zapalenie jamy ustnej. U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego w odosobnionych przypadkach przedawkowania hydroksykarbamidu od 2 do 10 razy w stosunku do zalecanej dawki (do 8,57 razy powyżej maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 35 mg/kg mc./d). Z uwagi na możliwość opóźnienia normalizacji stanu, zaleca się kontrolowanie parametrów krwi przez kilka tygodni po przedawkowaniu. Leczenie przedawkowania obejmuje płukanie żołądka a następnie leczenie objawowe i kontrolę czynności szpiku kostnego.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe; kod ATC: L01XX05. Mechanizm działania Wszystkie mechanizmy działania hydroksykarbamidu nie są w pełni znane. Jednym z tych mechanizmów jest zwiększenie stężenia hemoglobiny płodowej (HbF) u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. HbF zaburza polimeryzację HbS, a tym samym hamuje wytwarzanie krwinki czerwonej sierpowatej zmniejszając z kolei częstość epizodów zamknięcia naczyń i hemolizy. We wszystkich badaniach klinicznych, po zastosowaniu hydroksykarbamidu stwierdzono znaczne zwiększenie stężenia HbF w porównaniu z poziomem początkowym. Podwyższone HbF zwiększa również wskaźnik przeżycia czerwonych krwinek i stężenie hemoglobiny całkowitej, tym samym zmniejszając niedokrwistość u tych pacjentów.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykazano, że hydroksykarbamid jest związany z wytwarzaniem tlenku azotu, sugerując, że tlenek azotu pobudza wytwarzanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), który następnie aktywuje kinazę białkową i zwiększa wytwarzanie HbF. Inne znane działanie farmakologiczne hydroksykarbamidu, które może przyczyniać się do jego korzystnego wpływu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, obejmuje zmniejszanie liczby neutrofili, zwiększanie zawartości wody w krwinkach czerwonych, zwiększanie podatności krwinek sierpowatych na odkształcanie oraz modyfikację przylegania krwinek czerwonych do śródbłonka. Ponadto hydroksykarbamid powoduje natychmiastowe hamowanie syntezy DNA poprzez działanie jako inhibitor reduktazy rybonukleotydowej, bez zaburzania syntezy kwasu rybonukleinowego lub białek. Działanie farmakodynamiczne Pomimo niestałej korelacji między zmniejszaniem częstości przełomów a zwiększeniem stężenia HbF, działanie cytoredukcyjne hydroksykarbamidu, szczególnie zmniejszanie liczby neutrofili, było czynnikiem najsilniej skorelowanym ze zmniejszeniem częstości przełomów.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W prawie wszystkich badaniach klinicznych dotyczących niedokrwistości sierpowatokrwinkowej hydroksykarbamid zmniejszał częstość występowania epizodów zamknięcia naczyń o 40% do 80% u dzieci i dorosłych. Takie samo zmniejszenie zaobserwowano w zakresie liczby hospitalizacji i liczby dni pobytu w szpitalu w leczonych grupach. W kilku badaniach podczas leczenia hydroksykarbamidem zmniejszyła się również o 25% do 68% roczna częstość występowania ostrego zespołu piersiowego (ang. acute chest syndrome) w niedokrwistości sierpowatej. Ostry zespół piersiowy jest częstym, stanowiącym zagrożenie dla życia powikłaniem niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, charakteryzującym się bólem w klatce piersiowej, gorączką lub dusznością z niedawno stwierdzonym naciekiem na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Utrzymującą się korzyść kliniczną wykazano u pacjentów stale leczonych hydroksykarbamidem przez okres powyżej 8 lat.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 1 906 pacjentów włączonych do badania kohortowego ESCORT HU po 12 i 24 miesiącach leczenia hydroksykarbamidem zaobserwowano znaczące zwiększenie stężenia hemoglobiny (+1,4 g/dl i 1,5 g/dl) i odsetka hemoglobiny płodowej (+14,65% i 15%) w porównaniu z wartością w punkcie początkowym. Równolegle po roku leczenia zaobserwowano istotne zmniejszenie liczby kryz bólowych trwających >48 godzin (-40% u dzieci i -50% u osób dorosłych), epizodów ostrego zespołu piersiowego (-68% u dzieci i -57% u osób dorosłych) oraz hospitalizacji (-44% u dzieci i -45% u osób dorosłych), a odsetek pacjentów wymagających przetoczenia krwi zmniejszył się o 50%. Profil bezpieczeństwa stosowania hydroksykarbamidu u osób dorosłych i dzieci zaobserwowany w badaniu ESCORT-HU był zgodny z wcześniej opublikowanymi danymi; nie stwierdzono przy tym żadnych nowych zagrożeń (Montalembert 2021).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież W badaniu NOHARM (Opoka 2017) dzieci w wieku średnio 2,2 lat (od 1 roku do 3,99 lat) zrandomizowano do grupy otrzymującej hydroksykarbamid (n=104) albo placebo (n=104). Lek podawano raz na dobę w dawce 20 ± 2,5 mg/kg mc. przez 12 miesięcy. Złożony wynik kliniczny związany z niedokrwistością sierpowatą (kryzy bólowe w przebiegu zamknięcia naczyń, zapalenie stawów palców, ostry zespół piersiowy, sekwestracja śledziony lub przetoczenie krwi) występował rzadziej w przypadku stosowania hydroksykarbamidu (45%) niż placebo (69%, p=0,001). W badaniu NOHARM ryzyko zwiększonego zakażenia u dzieci z neutropenią indukowaną leczeniem farmakologicznym występowało rzadko i nie zaobserwowano różnic w tym zakresie pomiędzy leczeniem hydroksykarbamidem a stosowaniem placebo. Po zakończeniu badania NOHARM dzieci włączono do rozszerzonego badania NOHARM (John 2020) i losowo przypisano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej hydroksykarbamid w stałej dawce standardowej (średnia [± odchylenie standardowe], 20 ± 5 mg na kilogram na dobę) albo grupy, w której dawka hydroksykarbamidu była zwiększana do maksymalnej dawki tolerowanej.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zrandomizowano 187 dzieci: 94 (wiek 4,6 ± 1,0) do grupy otrzymującej stałą dawkę (19,2 ± 1,8 mg/kg mc./dobę) i 93 (wiek 4,8 ± 0,9) do grupy zwiększania dawki (29,5 ± 3,6 mg/kg mc./dobę). Po 18 miesiącach w grupie zwiększania dawki stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny (+0,3 g/dl) i odsetka hemoglobiny płodowej (+8%). Kliniczne zdarzenia niepożądane dowolnego stopnia znacznie częściej występowały w grupie otrzymującej stałą dawkę; w tym wszystkie zdarzenia związane z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (245 w porównaniu z 105) i konkretne zdarzenia: kryzy bólowe w przebiegu zamknięcia naczyń (200 w porównaniu z 86) i przypadki ostrego zespołu piersiowego lub zapalenia płuc (30 w porównaniu z 8). Liczba kluczowych interwencji medycznych również była mniejsza w grupie zwiększania dawki niż w grupie otrzymującej stałą dawkę, zarówno w zakresie przetaczania krwi (34 w porównaniu z 116), jak i hospitalizacji (19 w porównaniu z 90).
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W randomizowanym, kontrolowanym badaniu Baby Hug u niemowląt w wieku 9–23 miesiące, u których występowała hemoglobina SS/Sb0, stwierdzono zmniejszenie liczby epizodów bólu (-52%, 177 zdarzeń w porównaniu z 375), przypadków zapalenia stawów palców (-80%, 24 w porównaniu z 123), ostrego zespołu piersiowego (8 w porównaniu z 27) i hospitalizacji (-28%, 232 w porównaniu z 324) odpowiednio w grupie otrzymującej hydroksykarbamid (n=96) w porównaniu z placebo (n=97). U 25 pacjentów leczonych przez rok w ramach badania ESCORT HU bez grupy kontrolnej po upływie roku w porównaniu z okresem jednego roku przed włączeniem do badania (n=25) odnotowano zmniejszenie liczby kryz w przebiegu zamknięcia naczyń: -42% i hospitalizacji: -55%. Do ustalenia pozostaje stosunek korzyści do ryzyka i długotrwałe bezpieczeństwo w tej populacji.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane z wybranej niekontrolowanej kohorty ESCORT HU zebrano w podgrupie 27 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą niedokrwistością leczonych produktem Siklos przez 12 miesięcy, u których stężenie hemoglobiny na początku badania było mniejsze niż 7 g/dL. Wśród nich tylko 6 (22%) pacjentów miało stężenie poniżej 7 g/dL w miesiącu 12. Chociaż u większości pacjentów (56%), zmiana w stosunku do wartości początkowej była równa lub większa niż 1 g/dL, ze względu na duży odsetek brakujących danych, możliwość regresji do średniej oraz fakt, że nie można wykluczyć wpływu transfuzji, z tego niekontrolowanego badania nie można wyciągnąć solidnych wniosków dotyczących skuteczności.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu 20 mg/kg mc. hydroksykarbamidu obserwuje się szybkie wchłanianie, z maksymalnymi stężeniami w osoczu około 30 mg/L występującymi odpowiednio po 0,75 h i 1,2 h u dzieci i dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Całkowita ekspozycja w czasie do 24 h po podaniu dawki wynosi 124 mg.h/L u dzieci i młodzieży oraz 135 mg.h/L u dorosłych pacjentów. Na podstawie ocen we wskazaniach innych niż niedokrwistość sierpowatokrwinkowa stwierdza się prawie całkowitą biodostępność hydroksykarbamidu po podaniu doustnym. Dystrybucja Hydroksykarbamid ulega szybkiej dystrybucji w organizmie człowieka, przenika do płynu mózgowo- rdzeniowego, pojawia się w płynie otrzewnowym (i w wodobrzuszu) oraz gromadzi się w leukocytach i erytrocytach. Szacowana objętość dystrybucji hydroksykarbamidu jest równa w przybliżeniu całkowitej objętości wody w ustroju.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej dostosowana ze względu na biodostępność wynosi 0,57 L/kg mc. u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (osiągając w przybliżeniu odpowiednio 72 L u dzieci i 90 L u dorosłych). Nie ustalono stopnia wiązania się hydroksykarbamidu z białkami. Metabolizm Nie określono w pełni szlaków biotransformacji ani metabolitów. Mocznik jest jednym z metabolitów hydroksykarbamidu. Hydroksykarbamid w stężeniach 30, 100 i 300 µM nie jest metabolizowany in vitro przez cytochromy P450 ludzkich mikrosomów wątrobowych. W stężeniach z zakresu 10 do 300 µM hydroksymocznik nie pobudza aktywności ATPazy in vitro rekombinowanej ludzkiej glikoproteiny P (PGP), co wskazuje, że hydroksykarbamid nie jest substratem PGP. Stąd nie należy spodziewać się interakcji w przypadku jednoczesnego podawania z substancjami będącymi substratami cytochromów P450 lub glikoproteiny P.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja W badaniu wielokrotnej dawki wśród dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w stanie równowagi dynamicznej około 60% dawki hydroksykarbamidu wykrywano w moczu. U dorosłych całkowity klirens dostosowany ze względu na biodostępność wynosił 9,89 L/h (0,16 L/h/kg), z czego odpowiednio 5,64 L/h i 4,25 L/h wydalane było przez nerki i poza nerkami. Odpowiednie wartości dla całkowitego klirensu u dzieci wynosiły 7,25 L/h (0,20 L/h/kg), z czego odpowiednio 2,91 L/h i 4,34 L/h wydalane było przez nerki i poza nerkami. U dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową średnie sumaryczne wydalanie hydroksykarbamidu w moczu wynosiło 62% podanej dawki po 8 godzinach, a zatem było wyższe niż u pacjentów z nowotworem (35-40%). U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową hydroksykarbamid był wydalany przy okresie półtrwania wynoszącym około 6-7 godzin, który jest dłuższy niż obserwowany w innych wskazaniach.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiek, płeć, rasa Nie są dostępne żadne informacje dotyczące różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem (z wyjątkiem dzieci), płcią lub rasą. Dzieci U dzieci i dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową ekspozycja ustrojowa na hydroksykarbamid w stanie równowagi dynamicznej była podobna przy ocenie na podstawie powierzchni pod krzywą. Maksymalne stężenia w osoczu i stwierdzana objętość dystrybucji w odniesieniu do masy ciała były porównywalne w poszczególnych grupach wiekowych. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu i odsetek dawki wydalanej w moczu były podwyższone w porównaniu z wynikami u dorosłych. U dzieci okres półtrwania był nieco dłuższy, a całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nieco wyższy niż u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Siklos z uwagi na jego wydalanie przez nerki.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W otwartym badaniu podawania pojedynczej dawki u dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (Yan JH et al, 2005) oceniono wpływ czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne hydroksykarbamidu. Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny CrCl >80 mL/min) oraz łagodnymi (CrCl 60-80 mL/min), umiarkowanymi (CrCl 30 – 60 mL/min) lub ciężkimi (<30 mL/min) zaburzeniami nerek otrzymali hydroksykarbamid w pojedynczej dawce 15 mg/kg mc. w kapsułkach 200 mg, 300 mg lub 400 mg. U pacjentów z CrCl poniżej 60 mL/min lub pacjentów ze schyłkową chorobą nerek średnia ekspozycja na hydroksykarbamid była około 64% wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie oceny przeprowadzonej w dalszym badaniu stwierdzono, że u pacjentów z CrCl <60 mL/min powierzchnia pod krzywą była o około 51% wyższa niż u pacjentów z CrCl ≥60 mL/min, co wskazuje, iż u pacjentów z CrCl < 60 mL/min może być właściwe zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu o 50%.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Hemodializa zmniejszała ekspozycję na hydroksykarbamid o 33% (patrz punkty 4.2 i 4.4). W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi. Zaburzenia czynności wątroby Brak jest danych wspierających konkretne wytyczne dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niemniej ze względów bezpieczeństwa Siklos jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach toksyczności najczęstszymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zahamowanie szpiku kostnego, zanik tkanki limfatycznej i zmiany zwyrodnieniowe w nabłonku jelita cienkiego i grubego. U niektórych gatunków obserwowano objawy sercowo-naczyniowe działania i zmiany hematologiczne. Ponadto u szczurów nastąpił zanik jąder z obniżoną spermatogenezą, podczas gdy u psów odnotowano odwracalne zatrzymanie spermatogenezy. Hydroksykarbamid wykazuje wyraźne działanie genotoksyczne w wielu systemach badań. Nie przeprowadzono tradycyjnych długookresowych badań w celu oceny potencjału rakotwórczego hydroksykarbamidu. Przypuszcza się jednak, że hydroksymocznik jest transgatunkowym czynnikiem rakotwórczym. Hydroksykarbamid przenika przez łożysko; wykazano, że jest silnym czynnikiem teratogennym i embriotoksycznym w wielu różnych modelach zwierzęcych przy dawce terapeutycznej stosowanej u ludzi lub mniejszych dawkach.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie teratogenne obserwowano w postaci częściowo skostniałych kości czaszki, braku oczodołów, wodogłowia, dwudzielnych członów mostka i brakujących kręgów w odcinku lędźwiowym. Objawy embriotoksyczności obejmowały zmniejszoną zdolność do przeżycia płodu, mniejszą masę ciała żywego potomstwa i opóźnienia rozwojowe. Hydroksykarbamid podawany samcom szczurów w dawce 60 mg/kg mc /d (około dwukrotnie większa dawka niż zalecana maksymalna dawka u ludzi) powodował zanik jąder i zmniejszoną spermatogenezę oraz znacząco obniżał ich zdolność do zapładniania samic.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu stearylofumaran Celuloza mikrokrystaliczna krzemionkowana Metakrylanu butylu kopolimer zasadowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Podczas użycia Niezużyte przełamane tabletki należy umieścić z powrotem w opakowaniu i zużyć w ciągu trzech miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierającym wkład osuszający. Siklos 100 mg tabletka powlekana Opakowania po 60,90 lub 120 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Siklos 1 000 mg tabletka powlekana Opakowanie zawiera 30 tabletek.
  • CHPL leku Siklos, tabletki powlekane, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Siklos to produkt leczniczy, z którym należy obchodzić się ostrożnie. Osoby, które nie stosują produktu leczniczego Siklos, a w szczególności kobiety w ciąży, powinny unikać kontaktu z hydroksykarbamidem. Wszystkie osoby przygotowujące lek Siklos do stosowania powinny umyć ręce przed i po kontakcie z tabletkami. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. W przypadku, gdy przepisana dawka leku wymaga przełamania tabletki na pół lub na cztery części, czynność tę należy wykonać z dala od żywności. Proszek, jaki mógł powstać z przełamanej tabletki należy zetrzeć wilgotną chusteczką jednorazową, którą następnie należy wyrzucić.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xromi 100 mg/ml, roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr roztworu zawiera 100 mg hydroksykarbamidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jeden mililitr roztworu zawiera 0,5 mg metylu hydroksybenzoesanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przezroczysty, lepki roztwór, bezbarwny do barwy jasnożółtej.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xromi jest wskazany do stosowania w zapobieganiu powikłaniom zatorowym w naczyniach krwionośnych w przebiegu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u pacjentów w wieku powyżej 9 miesięcy.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie hydroksykarbamidem powinien nadzorować lekarz lub inny przedstawiciel fachowego personelu medycznego mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Dawkowanie Dawkowanie należy ustalić na podstawie masy ciała pacjenta (kg). Zazwyczaj stosowana dawka początkowa hydroksykarbamidu wynosi 15 mg/kg mc. na dobę, a dawka podtrzymująca wynosi od 20 do 25 mg/kg mc./dobę. Dawka maksymalna wynosi 35 mg/kg mc. na dobę. Przez pierwsze 2 miesiące po rozpoczęciu leczenia raz w miesiącu należy kontrolować pełną morfologię krwi z różnicowaniem krwinek białych w rozmazie krwi obwodowej i liczbą retykulocytów. Należy dążyć do uzyskania docelowej liczby granulocytów obojętnochłonnych wynoszącej 1500 – 4000/ μl, utrzymując jednocześnie liczbę płytek krwi >80 000/ μl.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Jeśli wystąpi neutropenia lub trombocytopenia, należy na pewien czas wstrzymać podawanie hydroksykarbamidu i co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi z różnicowaniem krwinek białych. Po odtworzeniu prawidłowej liczby komórek krwi należy wznowić podawanie hydroksykarbamidu w dawce mniejszej o 5 mg/kg mc. na dobę od dawki podawanej przed wystąpieniem cytopenii. Jeśli na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych uzasadnione jest zwiększanie dawki, należy postępować w następujący sposób:  Dawkę należy zwiększać o 5 mg/kg mc. na dobę co 8 tygodni.  Dawkę należy nadal zwiększać do czasu uzyskania łagodnej supresji szpiku kostnego (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych od 1500/ μl do 4000/ μl), maksymalnie do 35 mg/kg mc. na dobę.  Podczas dostosowywania dawki należy kontrolować pełną morfologię krwi z różnicowaniem krwinek białych w rozmazie krwi obwodowej i liczbą retykulocytów co najmniej raz na 4 tygodnie.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Po ustaleniu maksymalnej tolerowanej dawki, laboratoryjne monitorowanie bezpieczeństwa powinno uwzględniać oznaczenia pełnej morfologii krwi z różnicowaniem krwinek białych, liczby retykulocytów oraz liczby płytek krwi co 2–3 miesiące. Należy kontrolować liczbę krwinek czerwonych (RBC), średnią objętość krwinki czerwonej (MCV) oraz stężenie hemoglobiny płodowej (HbF) w celu wykrycia oznak stałej lub postępującej odpowiedzi laboratoryjnej. Jednak brak wzrostu wartości MCV, HbF lub obydwu z nich nie jest wskazaniem do przerwania leczenia, jeśli obserwuje się odpowiedź kliniczną u pacjenta (np. zmniejszenie częstości występowania bólu lub hospitalizacji). Uzyskanie odpowiedzi klinicznej na leczenie hydroksykarbamidem może trwać od 3 do 6 miesięcy, dlatego przed rozważeniem przerwania leczenia z powodu niepowodzenia (w wyniku braku przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia lub braku odpowiedzi na leczenie), konieczne jest podjęcie próby podawania leku w maksymalnej dawce tolerowanej przez 6 miesięcy.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na mielosupresyjne działanie hydroksykarbamidu i może być konieczne podawanie leku w mniejszej dawce. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie przez nerki stanowi drogę eliminacji, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) ≤60 ml/min należy zmniejszyć początkową dawkę hydroksykarbamidu o 50%. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi (patrz punkt 4.4). Nie wolno podawać hydroksykarbamidu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych potwierdzających konieczność specjalnego dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Ze względu na bezpieczeństwo hydroksykarbamid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci w wieku poniżej 9 miesięcy Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności hydroksymocznika u dzieci od urodzenia do 9. miesiąca życia. Sposób podawania Produkt leczniczy Xromi jest przeznaczony do stosowania doustnego. W celu dokładnego odmierzenia zaleconej dawki roztworu doustnego załączone są dwie strzykawki dozujące (3 ml i 10 ml). Zaleca się, aby przedstawiciel fachowego personelu medycznego poinstruował pacjenta lub opiekuna, której strzykawki należy użyć w celu podania prawidłowej objętości leku. Mniejsza strzykawka o pojemności 3 ml z podziałką od 0,5 ml do 3 ml służy do odmierzania dawek mniejszych lub równych 3 ml. Zaleca się użycie tej strzykawki do podawania dawek mniejszych lub równych 3 ml (każda kreska podziałki oznaczająca 0,1 ml odpowiada 10 mg hydroksykarbamidu).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dawkowanie
    Większa strzykawka o pojemności 10 ml z podziałką od 1 ml do 10 ml służy do odmierzania dawek większych niż 3 ml. Zaleca się użycie tej strzykawki do podawania dawek większych niż 3 ml (każda kreska podziałki oznaczająca 0,5 ml odpowiada 50 mg hydroksykarbamidu). U osób dorosłych, które nie mają problemów z przełykaniem, odpowiedniejsze i dogodniejsze mogą być stałe doustne postacie produktu. Produkt leczniczy Xromi można przyjmować podczas posiłku lub po posiłku o dowolnej porze dnia, ale pacjenci powinni ustalić jedną metodę podawania i porę dnia. Aby wspomóc dostarczenie do żołądka dokładnej i stałej dawki, każdą dawkę produktu Xromi należy popić wodą.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Zakresy toksyczne zahamowania czynności szpiku opisane w punkcie 4.2. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (patrz punkt 4.6.). Jednoczesne stosowanie przeciwretrowirusowych produktów leczniczych z powodu zakażenia HIV (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku kostnego Przed leczeniem i wielokrotnie w trakcie leczenia należy określić całkowity stan hematologiczny pacjenta, w tym badanie szpiku kostnego (jeśli jest wskazane), a także czynność nerek oraz czynność wątroby. W razie stwierdzenia osłabienia czynności szpiku kostnego nie należy rozpoczynać leczenia hydroksykarbamidem. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi z różnicowaniem krwinek białych w rozmazie krwi obwodowej i liczbą retykulocytów (patrz punkt 4.2). Hydroksykarbamid może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego; na ogół jej pierwszym i najczęstszym objawem jest leukopenia. Trombocytopenia i niedokrwistość występują rzadziej i rzadko występują bez wcześniejszej leukopenii.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Prawdopodobieństwo hamowania czynności szpiku kostnego jest większe u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię lub leki cytotoksyczne podawane w ramach chemioterapii przeciwnowotworowej; u takich pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania hydroksykarbamidu. Po przerwaniu leczenia hydroksykarbamidem szybko następuje powrót do normy po zahamowaniu czynności szpiku kostnego. Następnie można ponownie rozpocząć leczenie hydroksykarbamidem w mniejszej dawce (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia hydroksykarbamidem należy wyrównać ciężką niedokrwistość przez przetoczenie krwi pełnej. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi niedokrwistość, należy ją wyrównać bez przerywania terapii hydroksykarbamidem. Nieprawidłowe zmiany erytrocytów; erytropoeza megaloblastyczna, która ma charakter samoograniczający się, jest często obserwowana we wczesnej fazie leczenia hydroksykarbamidem.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zmiany morfologiczne przypominają niedokrwistość złośliwą, ale nie mają związku z niedoborem witaminy B 12 lub kwasu foliowego. Makrocytoza może maskować przypadkowe powstanie niedoboru kwasu foliowego; zaleca się regularne wykonywanie oznaczeń stężenia kwasu foliowego w surowicy. Hydroksykarbamid może również wydłużać klirens osoczowy żelaza i zmniejszać szybkość wykorzystania żelaza przez erytrocyty, ale prawdopodobnie nie zmienia czasu przeżycia czerwonych krwinek. Inne U pacjentów, u których w przeszłości stosowano radioterapię, może dojść do zaostrzenia rumienia popromiennego w przypadku podawania hydroksykarbamidu. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania hydroksykarbamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Hydroksykarbamid może mieć działanie hepatotoksyczne, dlatego podczas leczenia należy wykonywać kontrolne badania czynności wątroby.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy ściśle monitorować parametry krwi w celu wykrycia zaburzeń czynności nerek i wątroby, a w razie konieczności przerwać podawanie hydroksykarbamidu. W stosownych przypadkach należy wznowić leczenie hydroksykarbamidem w mniejszej dawce. Pacjenci zakażeni HIV Nie wolno stosować hydroksykarbamidu w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi podawanymi z powodu zakażenia HIV. Może to spowodować niepowodzenie terapii i objawy toksyczności (w niektórych przypadkach powodujące zgon) u pacjentów zakażonych HIV (patrz punkty 4.3 i 4.5). Wtórna białaczka i rak skóry U pacjentów długotrwale leczonych hydroksykarbamidem z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych, takich jak policytemia, zgłaszano występowanie wtórnej białaczki. Nie wiadomo, czy białaczka jest wtórnym efektem stosowania hydroksykarbamidu, czy też jest związana z chorobą podstawową pacjenta. U pacjentów stosujących długotrwale hydroksykarbamid zgłaszano przypadki występowania raka skóry.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentom należy zalecić ochronę skóry przed ekspozycją na słońce. Ponadto pacjenci powinni dokonywać samooceny skóry w trakcie leczenia hydroksykarbamidem i po jego zakończeniu. Należy także przeprowadzać badania przesiewowe na obecność wtórnych zmian nowotworowych podczas rutynowych wizyt kontrolnych. Objawy toksyczności związane z zapaleniem naczyń skóry U pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi podczas leczenia hydroksykarbamidem występowały objawy toksyczności związane z zapaleniem naczyń skóry, w tym owrzodzenia naczyniowe i zgorzel. Ryzyko wystąpienia objawów toksyczności związanych z zapaleniem naczyń jest zwiększone u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie interferon lub byli wcześniej leczeni interferonem. Rozmieszczenie tych owrzodzeń naczyniowych na palcach oraz postępujący charakter niewydolności naczyń obwodowych prowadzącej do martwicy lub zgorzeli palców były zdecydowanie inne niż w typowych owrzodzeniach skóry opisywanych na ogół w związku ze stosowaniem hydroksykarbamidu.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na potencjalnie ciężkie następstwa kliniczne naczyniowych owrzodzeń skóry zgłaszanych u pacjentów z chorobą mieloproliferacyjną należy przerwać stosowanie hydroksykarbamidu w razie pojawienia się tych owrzodzeń. Szczepienia Stosowanie hydroksykarbamidu jednocześnie ze szczepionką zawierającą żywe wirusy może zwiększyć replikację wirusów w szczepionce i (lub) nasilić niektóre działania niepożądane tych wirusów, ponieważ hydroksykarbamid może hamować prawidłowe mechanizmy obronne organizmu. Podanie pacjentowi przyjmującemu hydroksykarbamid szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje może spowodować ciężkie zakażenie. Odpowiedź przeciwciał na szczepionki może być zmniejszona. Należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w trakcie leczenia oraz co najmniej przez sześć miesięcy po jego zakończeniu i zwrócić się po poradę do specjalisty w indywidualnych przypadkach (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Owrzodzenie kończyn dolnych Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania hydroksykarbamidu u pacjentów z owrzodzeniem kończyn dolnych. Owrzodzenie kończyn dolnych są częstym powikłanie niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, ale zgłaszano je również u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem. Działanie rakotwórcze Hydroksykarbamid wykazuje wyraźne działenie genotoksyczne w bardzo wielu badanych układach. Przypuszcza się, że hydroksykarbamid jest transgatunkowym czynnikiem rakotwórczym (patrz punkt 5.3). Bezpieczny sposób obchodzenia się z roztworem Rodzice i opiekunowie powinni unikać kontaktu hydroksykarbamidu ze skórą lub błoną śluzową. W przypadku kontaktu roztworu ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie przemyć je wodą z mydłem (patrz punkt 6.6). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218), który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie mielosupresyjne może nasilić wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia albo terapia cytotoksyczna. Stosowanie hydroksykarbamidu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym lub z radioterapią może nasilić zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub zapalenie błon śluzowych. Hydroksykarbamid może zaostrzyć rumień spowodowany przez radioterapię. U pacjentów nie wolno stosować jednocześnie hydroksykarbamidu i przeciwretrowirusowych produktów leczniczych (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów zakażonych HIV występowały zakończone zgonem i niezakończone zgonem przypadki zapalenia trzustki w trakcie leczenia hydroksykarbamidem i dydanozyną stosowaną jednocześnie ze stawudyną lub bez stawudyny.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    W okresie nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano toksyczny wpływ na wątrobę i niewydolność wątroby prowadzące do zgonu u pacjentów zakażonych HIV leczonych hydroksykarbamidem i innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Zakończone zgonem incydenty wątrobowe zgłaszano najczęściej u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem stosowanym w skojarzeniu z dydanozyną i stawudyną. U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących hydroksykarbamid w skojarzeniu z przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, w tym dydanozyną stosowaną jednocześnie ze stawudyną lub bez stawudyny, zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej, która w niektórych przypadkach była ciężka (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z dydanozyną, stawudyną i indynawirem wykazano średnie zmniejszenie liczby komórek CD4 o około 100/ mm 3 .
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    W badaniach wykazano, że hydroksykarbamid zakłóca przebieg analiz wykonywanych przy udziale enzymów (ureazy, urykazy i dehydrogenazy mleczanowej) stosowanych do oznaczania stężeń mocznika, kwasu moczowego i kwasu mlekowego, co powoduje fałszywie zawyżone wyniki tych oznaczeń u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem. Szczepienia W przypadku jednoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zakażeń jest zwiększone. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje pacjentom z obniżoną odpornością. Zastosowanie hydroksykarbamidu jednocześnie ze szczepionką zawierającą żywe wirusy może zwiększyć replikację wirusów w szczepionce i (lub) nasilić działania niepożądane tych wirusów, ponieważ leczenie hydroksykarbamidem może hamować prawidłowe mechanizmy obronne organizmu. Podanie pacjentowi przyjmującemu hydroksykarbamid szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje może spowodować ciężkie zakażenia.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Interakcje
    Na ogół może dojść do zmniejszenia odpowiedzi przeciwciał na szczepionki. Leczenie hydroksykarbamidem i jednoczesna immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy są możliwe tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi podczas leczenia hydroksykarbamidem występowały objawy toksyczności związane z zapaleniem naczyń skóry, w tym owrzodzenia naczyniowe i zgorzel. Te objawy toksyczności związane z zapaleniem naczyń skóry zgłaszano najczęściej u pacjentów leczonych interferonem obecnie lub w przeszłości (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Produkty lecznicze wpływające na syntezę DNA, takie jak hydroksykarbamid, mogą być substancjami czynnymi o silnym działaniu mutagennym. Możliwość tę należy starannie rozważyć przed podaniem tego produktu leczniczego mężczyznom lub kobietom, którzy rozważają poczęcie dziecka. Zarówno mężczyznom, jak i kobietom, należy zalecić stosowanie środków antykoncepcyjnych przed leczeniem hydroksykarbamidem, w jego trakcie i po nim. Zalecany czas stosowania środków antykoncepcyjnych u mężczyzn i kobiet po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem powinien wynosić, odpowiednio, 3 i 6 miesięcy. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pacjentki stosujące hydroksykarbamid należy przestrzec przed zagrożeniem dla płodu. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania hydroksykarbamidu u kobiet w ciąży.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Hydroksykarbamid podawany kobiecie w ciąży może działać szkodliwie na płód. Dlatego nie wolno go podawać pacjentkom w ciąży. Pacjentki przyjmujące hydroksykarbamid, które chcą zajść w ciążę, powinny w miarę możliwości przerwać leczenie na 3 do 6 miesięcy przed zajściem w ciążę. Pacjentkę należy pouczyć, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza w przypadku podejrzenia ciąży. Karmienie piersią Hydroksykarbamid przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy przerwać karmienie piersią w czasie przyjmowania hydroksykarbamidu. Płodność Leczenie może mieć niekorzystny wpływ na płodność u mężczyzn. U mężczyzn bardzo często obserwowano odwracalną oligospermię i azoospermię, chociaż zaburzenia te są również związane z chorobą podstawową. U samców szczura obserwowano zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Fachowy personel medyczny powinien poinformować mężczyzn o możliwości zachowania nasienia (kriokonserwacja) przed rozpoczęciem leczenia.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Hydroksykarbamid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli w czasie przyjmowania hydroksykarbamidu wystąpią u nich zawroty głowy.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa hydroksykarbamidu w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej został ustalony na podstawie badań klinicznych i potwierdzony w długoterminowych badaniach kohortowych z udziałem do 1935 osób dorosłych i dzieci w wieku powyżej 9 miesięcy. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Głównym toksycznym działaniem hydroksykarbamidu jest zależne od dawki zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przy mniejszych dawkach u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową często zgłaszano występowanie łagodnych, przemijających i odwracalnych cytopenii, których można spodziewać się na podstawie właściwości farmakologicznych hydroksykarbamidu. Hydroksykarbamid wpływa na spermatogenezę, dlatego bardzo często zgłaszano występowanie oligospermii i azoospermii. Do innych często zgłaszanych działań niepożądanych zalicza się także nudności, zaparcia, ból głowy i zawroty głowy.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej, takie jak ciemniejsze zabarwienie łożyska paznokci, suchość skóry, owrzodzenie skóry i łysienie, zwykle występują po kilku latach długotrwałego, codziennego leczenia podtrzymującego. Zgłaszano rzadkie przypadki owrzodzenia kończyn dolnych i bardzo rzadkie przypadki tocznia rumieniowatego układowego. Istnieje także poważne ryzyko wystąpienia białaczki, a u osób w podeszłym wieku raka skóry, chociaż częstość ich występowania jest nieznana. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wykaz przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówCzęstość występowaniaDziałanie niepożądane
    Nowotwory łagodne,złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)NieznanaBiałaczka, nowotwory skóry(u pacjentów w podeszłym wieku)
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo częstoZahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym neutropenia (< 1 500/ μl), retykulocytopenia(< 80 000/ μl), makrocytoza
    CzęstoTrombocytopenia (< 80 000/ μl),niedokrwistość (hemoglobina< 4,5 g/dl)
    Zaburzenia metabolizmu iodżywianiaNieznanaZwiększenie masy ciała,niedobór witaminy D
    Zaburzenia układunerwowegoCzęstoBól głowy, zawroty głowy
    Zaburzenia naczynioweNieznanaKrwawienie
    Zaburzenia żołądka i jelitCzęstoNudności, zaparcia
    Niezbyt częstoZapalenie jamy ustnej,biegunka, wymioty
    NieznanaZaburzenia żołądka i jelit, owrzodzenie przewodu pokarmowego, ciężkahipomagnezemia
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychNiezbyt częstoZwiększona aktywność enzymów wątrobowych, hepatotoksyczność
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęstoOwrzodzenie skóry, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej,paznokci i skóry, suchość skóry, łysienie
    Niezbyt częstoWysypka
    RzadkoOwrzodzenie kończyndolnych
    Bardzo rzadkoToczeń rumieniowatyukładowy i skórny
    Zaburzenia układurozrodczego i piersiBardzo częstoOligospermia, azoospermia
    NieznanaBrak miesiączki
    Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania:NieznanaGorączka
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych W przypadku zahamowania czynności szpiku kostnego powrót do normy parametrów hematologicznych zwykle następuje w ciągu dwóch tygodni po odstawieniu hydroksykarbamidu. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uniknąć poważnego zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.2). Makrocytoza spowodowana przez hydroksykarbamid nie zależy od witaminy B12 ani kwasu foliowego. Często obserwowana niedokrwistość była głównie spowodowana zakażeniem parwowirusem, sekwestracją śledziony lub wątroby, zaburzeniami czynności nerek. Zwiększenie masy ciała obserwowane w czasie leczenia hydroksykarbamidem może być efektem poprawy ogólnego stanu zdrowia. Spowodowane przez hydroksykarbamid oligospermia i azoospermia są na ogół przemijające, ale należy wziąć je pod uwagę, jeśli mężczyzna chce zostać ojcem (patrz punkt 5.3). Zaburzenia te są również związane z chorobą podstawową.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne jak u dorosłych. Dane z badania obserwacyjnego (ESCORT-HU) dotyczącego hydroksykarbamidu, prowadzonego w dużej grupie pacjentów (n = 1906) z niedokrwistością sierpowatokrwinkową wykazały, że u pacjentów w wieku od 2 do 10 lat ryzyko wystąpienia neutropenii było wyższe, a ryzyko suchości skóry, łysienia, ból głowy i niedokrwistości mniejsze. U pacjentów w wieku od 10 do 18 lat ryzyko wystąpienia suchości skóry, owrzodzeń skóry, łysienia, zwiększenia masy ciała i niedokrwistości było mniejsze w porównaniu z dorosłymi. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat. W badaniu BABY HUG, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną z udziałem niemowląt w wieku 9–18 miesięcy, porównywano hydroksymocznik w ustalonej umiarkowanej dawce 20 mg/kg mc./dobę z placebo (Wang i wsp.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    2011). Łagodna do umiarkowanej neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów [ANC] 500–1249/ µl) występowała częściej w grupie leczonej hydroksykarbamidem; 107 razy u 45 uczestników w porównaniu z 34 razy u 18 uczestników w grupie placebo. Nawracająca lub utrzymująca się neutropenia doprowadziła do długoterminowego zmniejszenia dawki w dziewięciu przypadkach (do 17,5 mg/kg mc. na dobę) w grupie leczonej hydroksykarbamidem i pięciu przypadkach w grupie placebo (p = 0,20). U niemowląt leczonych hydroksymocznikiem nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu z dziećmi otrzymującymi placebo pod względem częstości występowania ciężkiej neutropenii (ANC < 500/ µl), trombocytopenii (liczba płytek krwi <80 000/ µl), niedokrwistości (hemoglobina < 7 g/dl), retikulocytopenii (bezwzględnej liczba retikulocytów <80 000/ µl) lub nieprawidłowych wyników prób wątrobowych (aminotransferaza alaninowa > 150 jednostek/l lub bilirubina > 10 mg/dl).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Xromi oceniano u 32 dzieci w wieku od 9 miesięcy do 18 lat chorych na niedokrwistość sierpowatokrwinkową w otwartym, prospektywnym, wieloośrodkowym, prowadzonym w jednej grupie terapeutycznej badaniu farmakokinetycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie HUPK). Łączna liczba działań niepożądanych związanych ze stosowaniem hydroksymocznika wyniosła 28 (8,3%) u 9 (28%) pacjentów. Dominowała toksyczność hematologiczna z 21 zgłoszeniami (75%) cytopenii, a następnie zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (5 zgłoszeń; 18%). W grupie wiekowej od 9 miesięcy do 2 lat wystąpiło 19 powiązanych zdarzeń (29,2%), co stanowi większy odsetek w porównaniu z grupą w wieku od 2 do 6 lat (5 zdarzeń; 3,4%) i grupą w wieku od 6 do 16 lat (4 zdarzenia; 3,2%). Zgłaszane przypadki cytopenii były zazwyczaj izolowane, przemijające i łagodne.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Działania niepożądane
    Obecnie nie jest znane długoterminowe bezpieczeństwo stosowania hydroksymocznika, którego podawanie rozpoczęto u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłaszano występowanie objawów ostrej toksyczności skórno-śluzówkowej u pacjentów otrzymujących hydroksykarbamid w dawkach kilkakrotnie większych od zalecanych. Obserwowano bolesność, fioletowy rumień, obrzęk dłoni i podeszew stóp, a następnie złuszczanie się skóry rąk i stóp, silne uogólnione przebarwienie skóry oraz ciężkie ostre zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego zgłaszano w pojedynczych przypadkach przedawkowania hydroksykarbamidu na poziomie od 2- do 10-krotności dawki zaleconej (do 8,57-krotności maksymalnej dawki zalecanej wynoszącej 35 mg/kg mc./dobę). Zaleca się monitorowanie morfologii krwi przez kilka tygodni po przedawkowaniu, ponieważ powrót do normy może być opóźniony. Leczenie Natychmiastowe leczenie obejmuje płukanie żołądka, a następnie zastosowanie w razie konieczności leczenia wspomagającego czynność układu krążenia i oddechowego.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedawkowanie
    U pacjentów należy monitorować parametry życiowe, parametry biochemiczne krwi i moczu, czynność nerek i wątroby oraz pełną morfologię krwi przez co najmniej 3 tygodnie. Konieczne może być monitorowanie przez dłuższy czas. W razie potrzeby należy przetoczyć krew.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX05. Mechanizm działania Hydroksykarbamid jest lekiem przeciwnowotworowym aktywnym po podaniu doustnym. Chociaż mechanizm działania nie został dotychczas jasno określony, hydroksykarbamid prawdopodobnie zakłóca proces syntezy DNA, działając jak inhibitor reduktazy rybonukleotydowej, a jednocześnie nie wpływa na syntezę kwasu rybonukleinowego ani białek. Jednym z mechanizmów działania hydroksykarbamidu jest zwiększenie stężenia HbF u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. HbF zakłóca polimeryzację HbS (hemoglobina sierpowata) i w ten sposób hamuje powstawanie sierpowatych krwinek czerwonych. We wszystkich badaniach klinicznych stwierdzono znaczące zwiększenie stężenia HbF po zastosowaniu hydroksykarbamidu w stosunku do wartości początkowej.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Niedawno wykazano, że stosowanie hydroksykarbamidu jest związane z wytwarzaniem tlenku azotu, co sugeruje, że tlenek azotu pobudza wytwarzanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (ang. cyclic guanosine monophosphatase, cGMP), który następnie aktywuje kinazę białkową i zwiększa wytwarzanie HbF. Do innych znanych działań farmakologicznych hydroksykarbamidu, które mogą przyczyniać się do jego korzystnego wpływu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, zalicza się zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, poprawę odkształcalności sierpowatych krwinek czerwonych oraz zmianę sposobu przylegania krwinek czerwonych do śródbłonka. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dowody na skuteczność hydroksykarbamidu w zmniejszaniu powikłań zatorowych w naczyniach krwionośnych występujących w przebiegu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u dzieci w wieku powyżej 9 miesięcy pochodzą z pięciu randomizowanych badań z grupą kontrolną (Charache et al 1995 [badanie MSH]; Jain et al 2012, Ferster et al 1996; Ware et al 2015 [TWiTCH], Wang et al 2011 [BABY HUG]).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto wyniki tych kluczowych badań potwierdzono w badaniach obserwacyjnych, w tym w niektórych z długookresową obserwacją kontrolną. Wieloośrodkowe badanie działania hydroksykarbamidu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (MSH) Badanie MSH było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano stosowanie hydroksykarbamidu z placebo u osób dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (tylko z genotypem HbSS) w celu zmniejszenia częstości występowania przełomów bólowych. Do badania losowo przydzielono łącznie 299 uczestników; 152 do grupy leczonej hydroksykarbamidem i 147 do grupy otrzymującej odpowiadające mu placebo. Rozpoczęto podawanie hydroksykarbamidu w małej dawce (15 mg/kg mc. na dobę), którą zwiększano co 12 tygodni o 5 mg/kg mc. na dobę do czasu uzyskania łagodnego zahamowania czynności szpiku kostnego, ocenianego na podstawie neutropenii lub trombocytopenii. Po odtworzeniu liczby komórek krwi wznowiono leczenie dawką o 2,5 mg/kg mc.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    na dobę mniejszą od dawki toksycznej. Między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą otrzymującą placebo wykazano statystycznie istotną różnicę dotyczącą średniego rocznego odsetka przełomów (wszystkie przełomy), średnia różnica -2,80 (95% CI od -4,74 do -0,86) (p = 0,005); oraz przełomów wymagających hospitalizacji, średnia różnica -1,50 (95% CI od -2,58 do -0,42) (p = 0,007). W badaniu wykazano również wydłużenie mediany czasu, jaki upływał od daty rozpoczęcia leczenia do momentu wystąpienia pierwszego przełomu bólowego (2,76 miesiąca w grupie leczonej hydroksykarbamidem w porównaniu z 1,35 miesiąca w grupie placebo (p = 0,014), drugiego przełomu bólowego (6,58 miesiąca w grupie leczonej hydroksykarbamidem w porównaniu z 4,13 miesiąca w grupie placebo (p <0,0024) oraz trzeciego przełomu bólowego (11,9 miesiąca w grupie leczonej hydroksykarbamidem w porównaniu z 7,04 miesiąca w grupie placebo (p = 0,0002).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmniejszony był także odsetek ostrych zespołów niedokrwistości sierpowatej (ang. acute chest syndrome, ACS) u osób przyjmujących hydroksykarbamid w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo; RR 0,44 (95% CI od 0,28 do 0,68) (p < 0,001). Odnotowano podobne zmniejszenie odsetka przetoczeń krwi traktowanego jako substytut leczenia choroby zagrażającej życiu. Hydroksykarbamid nie spowodował zmniejszenia odsetka sekwestracji wątroby ani śledzony w porównaniu z placebo. Zgodnie z mechanizmem działania hydroksykarbamidu, w badaniu MSH wykazano również statystycznie istotne zwiększenie wartości HbF (średnia różnica 3,9% (95% CI od 2,69 do 5,11; p < 0,0001) i stężenia hemoglobiny (średnia różnica 0,6 g/dl (95% CI od 0,28 do 0,92; p < 0,0014) oraz zmniejszenie wartości markerów hemolizy w grupach leczonych hydroksykarbamidem.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu MSH stwierdzono nasilenie objawów toksyczności hematologicznej prowadzące do zmniejszenia dawki w grupie leczonej hydroksykarbamidem w porównaniu z placebo, ale nie odnotowano żadnych przypadków zakażeń związanych z neutropenią ani epizodów krwawienia z powodu trombocytopenii. Dzieci i młodzież Badanie porównawcze z placebo w układzie naprzemiennym (Ferster et al 1996) Przeprowadzono randomizowane badanie w układzie naprzemiennym z udziałem 25 dzieci i młodych osób dorosłych (w wieku od 2 do 22 lat) z homozygotyczną postacią niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i ciężkimi objawami klinicznymi (zdefiniowanymi jako >3 zatory naczyniowe rocznie przed przystąpieniem do badania i (lub) z przebytym udarem mózgu w wywiadzie, ostrym zespołem niedokrwistości sierpowatej, nawracającymi przełomami bez okresów przerwy albo sekwestracją śledziony). Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była liczba i czas trwania hospitalizacji.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej najpierw hydroksykarbamid przez 6 miesięcy, a potem placebo przez 6 miesięcy albo do grupy otrzymującej najpierw placebo, a następnie hydroksykarbamid przez 6 miesięcy. Hydroksykarbamid podawano w dawce początkowej wynoszącej 20 mg/kg mc. na dobę. Dawkę tę zwiększano do 25 mg/kg mc. na dobę, jeśli po upływie 2 miesięcy zmiana wartości HbF wyniosła <2%. Dawkę zmniejszano o 50% z powodu objawów toksyczności dotyczących szpiku kostnego. W badaniu odnotowano, że hospitalizacji z powodu epizodów bólu nie wymagało 16 spośród 22 (73%) pacjentów podczas leczenia hydroksykarbamidem i tylko 3 spośród 22 (14%) pacjentów w czasie przyjmowania placebo. Ponadto wykazano skrócenie średniego czasu pobytu w szpitalu; 5,3 dnia w grupie leczonej hydroksykarbamidem i 15,2 dnia w grupie placebo. W badaniu nie zgłoszono żadnych zgonów.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie leczonej hydroksykarbamidem stwierdzono zwiększenie wartości HbF i zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Podobnie po sześciu miesiącach leczenia w grupie leczonej hydroksykarbamidem istotnie zwiększyło się stężenie hemoglobiny i wartość MCV, a istotnie zmniejszyła się liczba płytek krwi i krwinek białych (WBC). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej w tabelach 2 i 3. Tabela 2: Liczba hospitalizacji i liczba dni pobytu w szpitalu w zależności od schematu leczenia (obydwa okresy łącznie) (Ferster et al, 1996)
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Hydroksykarbamid (n = 22)Placebo (N = 22)
    Liczba hospitalizacji
    0163
    1213
    232
    303
    410
    501
    Liczba dni pobytu w szpitalu
    0163
    1 – 10213
    > 1046
    Przedział0-190-104
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 3: Średnie wartości parametrów hematologicznych przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia hydroksykarbamidem (Ferster et al, 1996)
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przed leczeniemhydroksykarbamidem (wartość średnia ± SD)Po leczeniuhydroksykarbamidem (wartość średnia ± SD)Wartość p
    Stężenie hemoglobiny(Hb) (g/dl)8,1 ± 0,758,5 ± 0,83Nieistotna
    MCV (fl)85,2 ± 9,7495,5 ± 11,57<0,001
    Średnie stężenie hemoglobiny w krwince (MCHC)(%)33,0 ± 2,0832,3 ± 1,12Nieistotna
    Liczba płytek krwi(×109/l)443,2 ± 189,1386,7 ± 144,6Nieistotna
    WBC (×109/l)12,47 ± 4,588,9 ± 2,51<0,001
    HbF (%)4,65 ± 4,8115,34 ± 11,3<0,001
    Retykulocyty (%)148,6 ± 53,8102,7 ± 48,5<0,001
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Hydroksykarbamid podawany w małej stałej dawce u dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (Jain et al 2012) W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo przeprowadzonym w szpitalu trzeciego poziomu referencyjnego w Indiach 60 dzieci (w wieku 5–18 lat), u których rocznie wykonywano co najmniej trzy przetoczenia krwi lub występowały co najmniej trzy zatory naczyniowe wymagające hospitalizacji, przydzielono losowo do grupy leczonej hydroksykarbamidem podawanym w stałej dawce 10 mg/kg mc. na dobę (n = 30) lub do grupy otrzymującej placebo (n = 30). Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie częstości występowania zatorów naczyniowych przypadającej na pacjenta na rok. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmniejszenie częstości przetoczeń krwi i hospitalizacji oraz zwiększenie stężenia HbF.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 18 miesiącach leczenia wykazano istotną różnicę w liczbie epizodów zatorów naczyniowych między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą placebo, średnia różnica -9,60 (95% CI od -10,86 do -8,34) (p < 0,00001). Wykazano również istotną różnicę między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą placebo dotyczącą liczby przetoczeń krwi, średnia różnica -1,85 (95% CI od -2,18 do -1,52) (p < 0,00001); liczby hospitalizacji, średnia różnica -8,89 (95% CI od -10,04 do -7,74) (p < 0,00001); oraz czasu trwania hospitalizacji, średnia różnica -4,00 dni (95% CI od -4,87 do -3,13) (p < 0,00001). Wyniki przedstawiono w tabeli 4 . W badaniu wykazano także statystycznie istotne zwiększenie stężenia HbF i stężenia Hb oraz zmniejszenie wartości markerów hemolizy w grupach leczonych hydroksykarbamidem. Tabela 4: Porównanie liczby zdarzeń klinicznych występujących przed interwencją i po interwencji w grupie leczonej hydroksykarbamidem i w grupie placebo
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    HydroksykarbamidPlacebo
    Liczba zdarzeń przypadających napacjenta na rokPrzedinterwencjąPo 18miesiącachPrzedinterwencjąPo 18miesiącachWartośćp1Wartośćp2
    Zatory naczyniowe12,13 ± 8,560,6 ± 1,3711,46 ± 3,0110,2 ± 3,240,10<0,001
    Przetoczenia krwi2,43 ± 0,690,13 ± 0,432,13 ± 0,981,98 ± 0,820,25<0,001
    Hospitalizacje10,13 ± 6,560,70 ± 1,289,56 ± 2,919,59 ± 2,94<0,001
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    1. Wartość p dotyczy porównania między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą otrzymującą placebo w punkcie początkowym badania 2. Wartość p dotyczy porównania między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą otrzymującą placebo po upływie 18 miesięcy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u niemowląt (badanie BABY HUG) BABY HUG było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo z udziałem niemowląt w wieku od 9 do 18 miesięcy. Pacjenci otrzymywali doustnie płynny hydroksymocznik w dawce 20 mg/kg mc./dobę bez zwiększania dawki lub placebo przez dwa lata. Niemowlęta początkowo monitorowano co 2 tygodnie pod kątem działań niepożądanych i toksyczności laboratoryjnej do momentu potwierdzenia tolerancji dawki, a następnie co 4 tygodnie.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były: czynność śledziony (jakościowy wychwyt 99mTc w scyntygrafii śledziony) i czynność nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej na podstawie klirensu 99mTc-DTPA). Dodatkowe oceny obejmowały: morfologię krwi, HbF, profile biochemiczne, biomarkery czynności śledziony, osmolalność moczu, rozwój neurologiczny, ultrasonografię TCD, wzrost i mutagenność. Dziewięćdziesięciu sześciu pacjentów otrzymało hydroksykarbamid, a 97 – placebo; 86% uczestników ukończyło badanie. W kontekście pierwszorzędowych punktów końcowych, u 19 z 70 pacjentów stwierdzono zmniejszoną czynność śledziony na wizycie początkowej w grupie otrzymującej hydroksymocznik w porównaniu z 28 z 74 pacjentów w grupie placebo oraz różnicę w średnim wzroście współczynnika przesączania kłębuszkowego DTPA w grupie leczonej hydroksymocznikiem w porównaniu z grupą placebo, przy czym różnica ta wynosiła 2 ml/min na 1,73 m².
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W kontekście drugorzędowych punktów końcowych, zaobserwowano: 177 zdarzeń bólu u 62 pacjentów w grupie leczonej hydroksymocznikiem w porównaniu z 375 zdarzeniami u 75 pacjentów w grupie placebo i 24 zdarzenia zapalenia palców u 14 pacjentów w grupie leczonej hydroksymocznikiem w porównaniu ze 123 zdarzeniami u 42 pacjentów w grupie placebo. Hemoglobina i hemoglobina płodowa wzrosły w grupie otrzymującej hydroksymocznik w porównaniu z grupą placebo, podczas gdy liczba białych krwinek zmniejszyła się. Różnica w punktach końcowych pomiędzy grupami nie była istotna statystycznie. Toksyczność obejmowała łagodną do umiarkowanej neutropenię. Pierwotna profilaktyka udaru mózgu (badanie TWiTCH) Badanie zatytułowane „Transcranial Doppler (TCD) with Transfusions Changing to Hydroxycarbamide (TWiTCH)” było finansowanym przez NHLBI wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym fazy III.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu tym porównywano prowadzone przez 24 miesiące standardowe leczenie (przetoczenia krwi wykonywane raz w miesiącu) z terapią alternatywną (hydroksykarbamid) u 121 dzieci w wieku 4–16 lat z niedokrwistością sierpowatokrwinkową i nieprawidłowymi wartościami szybkości przepływu w przezczaszkowym badaniu dopplerowskim (TCD) (≥ 200 cm/s), u których co najmniej przez 12 miesięcy przewlekle przetaczano krew i nie stwierdzono ciężkiej waskulopatii, udokumentowanego klinicznego udaru mózgu ani przemijających napadów niedokrwiennych. Głównym celem tego badania było sprawdzenie, czy stosowanie hydroksykarbamidu może spowodować utrzymanie szybkości przepływów w TCD po początkowym okresie leczenia przetoczeniami krwi równie skutecznie, jak przewlekłe przetaczanie krwi. U osób przydzielonych do standardowego leczenia (n = 61) nadal wykonywano co miesiąc przetoczenia krwi, aby utrzymać wartość HbS na poziomie 30% lub mniejszym, natomiast u osób przydzielonych do leczenia alternatywnego (n = 60) po leczeniu przetoczeniami krwi prowadzonym średnio przez 4,5 roku (±2,8) rozpoczęto podawanie hydroksykarbamidu doustnie w dawce 20 mg/kg mc.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    na dobę, którą zwiększono u każdego pacjenta do maksymalnej tolerowanej przez niego dawki. To badanie zaplanowano tak, by wykazać nie gorszą skuteczność ( non-inferiority ), przy czym pierwszorzędowym punktem końcowym była szybkość przepływów w TCD po 24 miesiącach leczenia, kontrolowana względem wartości początkowych (z okresu rekrutacji). Margines nie gorszej skuteczności wynosił 15 cm/s. Podczas pierwszej zaplanowanej analizy okresowej wykazano nie gorszą skuteczność i sponsor zakończył badanie. Końcowe modelowe szybkości przepływów w TCD wynosiły 143 cm/s (95% CI 140-146) u dzieci, u których wykonywano standardowe przetoczenia krwi, oraz 138 cm/s (95% CI 135-142) u dzieci otrzymujących hydroksykarbamid, z różnicą 4,54 cm/s (95% CI 0,10–8,98). Spełnione zostały kryteria nie gorszej skuteczności (p = 8,82×10 -16 ) i przewagi w testach „post-hoc” (p = 0,023). Nie stwierdzono żadnej różnicy między grupami leczenia dotyczącej występowania zagrażających życiu incydentów neurologicznych.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obciążenie żelazem zmniejszyło się bardziej w grupie leczonej hydroksykarbamidem niż w grupie leczonej przetoczeniami krwi, przy czym odnotowano większą średnią zmianę stężenia ferrytyny w surowicy (–1805 w porównaniu z -38 ng/ml; p <0,0001) i stężenia żelaza w wątrobie (średnio = –1,9 mg/g w porównaniu z +2,4 mg/g suchej masy wątroby; p = 0,0011).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym hydroksykarbamid szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2 godzin, a przed upływem 24 godzin stężenie w surowicy jest bliskie zeru. U pacjentów z chorobami nowotworowymi biodostępność jest całkowita lub prawie całkowita. Po doustnym podaniu doustnego roztworu hydroksymocznika dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 18 lat chorym na niedokrwistość sierpowatokrwinkową, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w czasie od 0 do 2 godzin. Średnie maksymalne stężenie w osoczu i AUC zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki. W porównawczym badaniu biodostępności u zdrowych dorosłych ochotników (n = 28) wykazano, że dawka 500 mg hydroksykarbamidu w postaci roztworu doustnego jest biorównoważna dawce 500 mg produktu referencyjnego w postaci kapsułek zarówno pod względem stężenia maksymalnego, jak i pola pod krzywą.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stwierdzono statystycznie istotne skrócenie czasu, jaki upływał do momentu osiągnięcia maksymalnego stężenia hydroksykarbamidu po podaniu roztworu doustnego w porównaniu z produktem referencyjnym w kapsułkach po 500 mg (0,5 w porównaniu z 0,75 godziny, p = 0,0467), co wskazuje na szybsze tempo wchłaniania. W badaniu prowadzonym z udziałem dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową po podaniu produktu w postaci płynu i kapsułek uzyskano zbliżone wartości pola pod krzywą, stężeń maksymalnych i podobny okres półtrwania. Największą różnicę w profilu farmakokinetycznym stanowiła tendencja do skrócenia czasu do momentu osiągnięcia stężenia maksymalnego po przyjęciu produktu w postaci płynnej w porównaniu z przyjęciem kapsułek, ale różnica ta nie była statystycznie istotna (0,74 w porównaniu z 0,97 godziny, p = 0,14).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Hydroksykarbamid ulega szybkiej dystrybucji w organizmie człowieka, przenika do płynu mózgowo- rdzeniowego, pojawia się w płynie otrzewnowym i w płynie nagromadzonym w jamie otrzewnej (wodobrzusze), a także gromadzi się w leukocytach i erytrocytach. Szacowana objętość dystrybucji hydroksykarbamidu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Objętość dystrybucji po podaniu doustnym hydroksykarbamidu jest w przybliżeniu równa całkowitej objętości wody w organizmie: u dorosłych odnotowano wartości wynoszące 0,48 – 0,90 l/kg, natomiast u dzieci oszacowano wartość 0,7 l/kg. Nie ustalono stopnia wiązania się hydroksykarbamidu z białkami. Metabolizm Metabolitami są: nitroksyl, odpowiedni kwas karboksylowy i tlenek azotu. Wykazano również, że metabolitem hydroksykarbamidu jest mocznik. Hydroksykarbamid w stężeniach 30, 100 i 300 μM nie jest metabolizowany in vitro przez enzymy cytochromu P450 mikrosomów wątroby ludzkiej.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W stężeniach w zakresie od 10 do 300 μM hydroksykarbamid nie pobudza in vitro aktywności ATP-azy rekombinowanej ludzkiej glikoproteiny P (P-gp), co wskazuje na to, że hydroksykarbamid nie jest substratem P-gp. Dlatego też nie należy spodziewać się interakcji w przypadku jednoczesnego podawania z substancjami będącymi substratami enzymów cytochromu P450 lub glikoproteiny P. Eliminacja U dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową całkowity klirens ogólnoustrojowy hydroksykarbamidu wynosi 0,17 l/h/kg. U dzieci odpowiednia wartość była podobna i wynosiła 0,22 l/h/kg. Znaczna część hydroksykarbamidu usuwana jest przy udziale mechanizmów pozanerkowych (głównie wątrobowych). U dorosłych z prawidłową czynnością nerek część leku odzyskiwanego w postaci niezmienionej w moczu stanowiła około 37% dawki doustnej. U dzieci część hydroksykarbamidu wydalana w postaci niezmienionej z moczem wynosiła około 50%.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową okres półtrwania hydroksykarbamidu w fazie eliminacji wynosił około 2–3 godzin. U dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową średni okres półtrwania wynosił 3,9 godziny. Osoby w podeszłym wieku Chociaż nie ma dowodów potwierdzających wpływ wieku na zależności farmakokinetyczno- farmakodynamiczne, osoby w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwe na działanie hydroksykarbamidu i z tego względu należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki początkowej i ostrożniej zwiększać dawkę. Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Ponieważ drogę eliminacji stanowi wydalanie przez nerki, należy rozważyć zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu dotyczącym podawania dawki pojedynczej metodą otwartej próby u dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową oceniano wpływ czynności nerek na farmakokinetykę hydroksykarbamidu.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 90 ml/min), z łagodnymi (CrCl 60–89 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30–59 ml/min) i ciężkimi (CrCl 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min) otrzymywali hydroksykarbamid w dawce pojedynczej wynoszącej 15 mg/kg masy ciała. U pacjentów z wartością CrCl poniżej 60 ml/min lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek średnia ekspozycja na hydroksykarbamid była o około 64% większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 50% u pacjentów z wartością CrCl <60 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.3). U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi. Zaburzenia czynności wątroby Brakuje danych potwierdzających konkretne wytyczne dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ale ze względów bezpieczeństwa hydroksykarbamid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przedklinicznych badaniach toksyczności wykazano, że najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku kostnego u szczurów, psów i małp. U niektórych gatunków zwierząt odnotowano również wpływ na układ sercowo-naczyniowy i zmiany hematologiczne. U małp wykazano także zanik tkanki limfatycznej oraz zmiany zwyrodnieniowe w jelicie cienkim i grubym. W badaniach toksykologicznych stwierdzono również zanik jąder ze zmniejszeniem spermatogenezy i liczby plemników u szczurów, a także zmniejszenie masy jąder i liczby plemników u myszy. Natomiast u psów zaobserwowano odwracalne zahamowanie spermatogenezy. Hydroksykarbamid wykazuje wyraźne działanie genotoksyczne i chociaż nie przeprowadzono konwencjonalnych, długoterminowych badań rakotwórczości przypuszcza się, że hydroksykarbamid jest transgatunkowym czynnikiem rakotwórczym, co oznacza ryzyko rakotwórcze dla ludzi.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Na podstawie wyników badań u samic zwierząt otrzymujących hydroksykarbamid w okresie ciąży wykazano, że hydroksykarbamid przenika przez barierę łożyskową. U takich gatunków zwierząt jak myszy, chomiki, koty, psy i małpy w przypadku podawania dawek porównywalnych z dawkami stosowanymi u ludzi obserwowano embriotoksyczność, której objawami była zmniejszona zdolność do przeżycia płodu, mniejsze rozmiary żywego potomstwa i opóźnienia rozwoju. Działanie teratogenne obserwowano w postaci częściowo skostniałych kości czaszki, braku oczodołów, wodogłowia, dwudzielnych członów mostka i brakujących kręgów w odcinku lędźwiowym. Hydroksykarbamid podawany samcom szczurów w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (około dwukrotnie większej niż zalecana maksymalna dawka u ludzi) powodował zanik jąder, zmniejszenie spermatogenezy oraz znacząco zmniejszał ich zdolność do zapładniania samic.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ogólnie ekspozycja na hydroksykarbamid powoduje nieprawidłowości u kilku gatunków zwierząt doświadczalnych, a także wpływa na zdolności rozrodcze u samców i samic.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Guma ksantanowa (E415) Sukraloza (E955) Aromat truskawkowy Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Sodu wodorotlenek (E524) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu: 12 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła bursztynowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci (z HDPE z warstwą wyściełającą ze spienionego polietylenu) zawierająca 150 ml roztworu doustnego. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, łącznik do butelki z LDPE i dwie strzykawki dozujące (strzykawkę z podziałką wyskalowaną do 3 ml i strzykawkę z podziałką wyskalowaną do 10 ml).
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bezpieczny sposób obchodzenia się z produktem Każda osoba mająca styczność z hydroksykarbamidem powinna umyć ręce przed podaniem i po podaniu dawki. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji, rodzice i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawiczek w czasie kontaktu z hydroksykarbamidem. Nie należy potrząsać butelką przed podaniem dawki, aby ograniczyć powstawanie pęcherzyków powietrza. Należy unikać kontaktu hydroksykarbamidu ze skórą lub błoną śluzową. W przypadku kontaktu hydroksykarbamidu ze skórą lub błoną śluzową należy niezwłocznie dokładnie przemyć to miejsce wodą z mydłem. Rozlany płyn należy natychmiast wytrzeć. Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią nie powinny mieć kontaktu z hydroksykarbamidem. Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali hydroksykarbamid w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
  • CHPL leku Xromi, roztwór doustny, 100 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Przypadkowe spożycie może mieć dla dzieci skutki śmiertelne. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce, aby zachować nienaruszalność produktu i zmniejszyć ryzyko przypadkowego rozlania. Przed następnym użyciem należy przepłukać i umyć strzykawki zimną lub ciepłą wodą, a następnie całkowicie je wysuszyć. Przechowywać strzykawki w czystym miejscu wraz z produktem leczniczym. Usuwanie Hydroksykarbamid jest cytotoksyczny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hydroxycarbamid Eugia, 500 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 500 mg hydroksykarbamidu. Substancja czynna o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 42,50 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Zielone, nieprzezroczyste wieczko i różowawo-pomarańczowy korpus OP, żelatynowe kapsułki twarde w rozmiarze „0” z nadrukiem „H500” na korpusie, wypełnione białym do żółtawo-białym krystalicznym proszkiem.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia , CML) w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji choroby na etapie leczenia wstępnego, gdy konieczne jest uzyskanie szybkiego zmniejszenia leukocytozy oraz jako leczenie paliatywne w przypadkach opornych lub nietolerujących innych alternatywnych metod terapeutycznych. Leczenie dorosłych pacjentów z nadpłytkowością samoistną lub czerwienicą prawdziwą z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie powinien prowadzić wyłącznie lekarz z doświadczeniem w onkologii lub hematologii. Dawki ustala się na podstawie rzeczywistej lub należnej masy ciała pacjenta, w zależności od tego, która z tych wartości jest mniejsza. Przewlekła białaczka szpikowa (CML) Leczenie podtrzymujące objawowej leukocytozy i nadpłytkowości na etapie leczenia wstępnego i (lub) opieka paliatywna nad pacjentami leczonymi z powodu przewlekłej białaczki szpikowej. Zaleca się leczenie ciągłe [20 do 30 mg/kg masy ciała (mc.) w pojedynczej dawce dobowej]. Aby móc określić skuteczność leczenia, należy je kontynuować przez sześć tygodni. W przypadku regresji wielkości guza lub zatrzymania jego wzrostu leczenie będzie kontynuowane. „ Leczenie powinno być monitorowane poprzez powtarzanie morfologii krwi ” Należy wziąć pod uwagę aktualne wytyczne kliniczne.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Dawkowanie
    Jeśli liczba białych krwinek spadnie poniżej 2,5 x 10 9 /L lub liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 9 /L, leczenie należy przerwać aż do zwiększenia ich liczby do wartości bliskich prawidłowym. W takiej sytuacji liczba białych krwinek i płytek krwi powinna być monitorowana co najmniej co 3 dni. W przypadku znacznej odpowiedzi klinicznej terapia może być kontynuowana przez czas nieokreślony, pod warunkiem, że pacjent jest pod odpowiednią obserwacją i nie wykazuje nietypowych lub ciężkich reakcji. Jednoczesne stosowanie hydroksykarbamidu z innymi lekami mielosupresyjnymi może wymagać dostosowania dawek. Odpowiedni okres próbny do określenia działania przeciwnowotworowego produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia wynosi sześć tygodni. Leczenie należy przerwać na czas nieokreślony w przypadku znacznego postępu choroby. Jeśli występuje znacząca odpowiedź kliniczna, leczenie może być kontynuowana przez czas nieokreślony.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Dawkowanie
    Nadpłytkowość samoistna W przypadku nadpłytkowości samoistnej hydroksykarbamid jest zwykle podawany w dawce początkowej wynoszącej 15 mg/kg mc. na dobę. z możliwością dostosowania dawki w celu utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /L bez obniżania liczby białych krwinek poniżej 4 x 10 9 /L. Czerwienica prawdziwa W przypadku czerwienicy prawdziwej podawanie hydroksykarbamidu należy rozpocząć od dawki 15-20 mg/kg mc. na dobę. Dawkę hydroksykarbamidu należy dostosować indywidualnie, aby utrzymać hematokryt poniżej 45% i liczbę płytek krwi poniżej 400 x 10 9 /L. U większości pacjentów można to osiągnąć, podając hydroksykarbamid w sposób ciągły, w średnich dawkach dobowych wynoszących od 500 do 1000 mg. Jeśli hematokryt i liczba płytek krwi są wystarczająco kontrolowane, leczenie może być kontynuowane przez czas nieokreślony. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Ze względu na rzadkość występowania tych schorzeń u dzieci, nie ustalono schematów dawkowania.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Dawkowanie
    Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie hydroksykarbamidu i mogą wymagać mniejszych dawek. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Wydalanie przez nerki stanowi drogę eliminacji hydroksykarbamidu, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu w tej populacji. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest niewielkie. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.4). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych. Sposób podawania Kapsułki należy połknąć w całości i nie dopuścić do ich rozpadu w jamie ustnej. Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułek w całości, można je otworzyć, a zawartość rozpuścić w szklance wody i natychmiast wypić (patrz punkt 6.6). Niektóre substancje pomocnicze mogą nie rozpuścić się całkowicie i pozostać na powierzchni płynu.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Dawkowanie
    Zaleca się naciśnięcie tylko jednego końca kapsułki w celu wyjęcia jej z blistra, zmniejszając w ten sposób ryzyko odkształcenia lub pęknięcia kapsułki.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Należy przerwać leczenie w przypadku wystąpienia nadwrażliwości na produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia. – Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia (< 2,5 x 10 9 leukocytów/L), małopłytkowość (< 100 x 10 9 płytek krwi/L) lub ciężka niedokrwistość. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child Pugh), ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min), ciąża, karmienie piersią (patrz punkt „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”), jednoczesne leczenie przeciwretrowirusowe zakażenia wirusem HIV, szczepionka przeciwko żółtej febrze.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne ostrzeżenia Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego. Ze względu na działanie mielosupresyjne produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia, może wystąpić granulocytopenia, małopłytkowość i niedokrwistość, które rzadko występowały bez istniejącej wcześniej leukopenii (granulocytopenia jest pierwszym i najczęstszym z tych objawów); uzasadnia to regularne monitorowanie parametrów hematologicznych. Stwierdzenie granulocytopenii poniżej 1 000/mm 3 lub trombocytopenii poniżej 100 000/mm 3 zasadniczo wskazuje na konieczność przerwania leczenia. „Jeśli liczba białych krwinek spadnie poniżej 2,5 x 10 9 /L lub liczba płytek krwi spadnie poniżej 100 x 10 9 /L, leczenie należy przerwać aż do zwiększenia ich liczby do wartości bliskich prawidłowym, aż do zwiększenia ich liczby do wartości bliskich prawidłowym”.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Po przerwaniu leczenia regeneracja szpiku kostnego następuje szybko (patrz punkt Środki ostrożności dotyczące stosowania). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia z powodu chorób mieloproliferacyjnych zgłaszano ciężkie przypadki niedokrwistości hemolitycznej (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). W przypadku utrzymującej się niedokrwistości należy wykonać badania laboratoryjne w kierunku hemolizy. Odnotowano również ponowne wystąpienie niedokrwistości hemolitycznej po ponownym zastosowaniu produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia. W przypadku potwierdzenia rozpoznania niedokrwistości hemolitycznej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia. Jeśli wcześniej występowała niedokrwistość, należy ją wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia. Ryzyko wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego jest większe u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię lub chemioterapię, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia u tych pacjentów.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne stosowanie podawania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia i innych leków mielosupresyjnych może wymagać dostosowania dawki. Ciężka mielosupresja może prowadzić do gorączki i zakażeń. Należy monitorować pacjentów w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia oraz niezwłocznie wdrożyć leczenie. Nieprawidłowości erytrocytów: na początku leczenia często obserwuje się makrocytozę, która ustępuje samoistnie. Nie jest to związane z niedoborem kwasu foliowego lub witaminy B 12 . Makrocytoza może maskować wtórne objawy niedoboru kwasu foliowego, dlatego zaleca się regularne oznaczanie kwasu foliowego w surowicy krwi. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię, może wystąpić nasilenie rumienia popromiennego podczas podawania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia. U pacjentów zakażonych wirusem HIV podczas leczenia hydroksykarbamidem i didanozyną z lub bez stawudyny zgłaszano przypadki zapalenia trzustki zakończone i niezakończone zgonem.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas obserwacji po wprowadzeniu hydroksykarbamidu do obrotu u pacjentów zakażonych wirusem HIV podczas leczenia hydroksykarbamidem i innymi lekami przeciwretrowirusowymi zgłaszano hepatotoksyczność i niewydolność wątroby zakończone zgonem. Przypadki niewydolności wątroby zakończone zgonem zgłaszano najczęściej u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z didanozyną i stawudyną. Należy unikać takiego skojarzenia. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy byli leczeni hydroksykarbamidem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, w tym dydanozyną ze stawudyną lub bez niej, zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej, w niektórych przypadkach o ciężkim przebiegu. Zmiany skórne przypominające zapalenie naczyń, w tym owrzodzenia i zgorzel, wystąpiły u pacjentów z zespołem mieloproliferacyjnym podczas leczenia produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia. Zmiany te były najczęściej zgłaszane u pacjentów leczonych w przeszłości lub obecnie interferonem.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na możliwy ciężki przebieg u tych pacjentów, leczenie produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia należy przerwać i w razie potrzeby rozważyć alternatywne leczenie. U pacjentów otrzymujących hydroksykarbamid w ramach długotrwałego leczenia zespołów mieloproliferacyjnych, takich jak czerwienica pierwotna i nadpłytkowość, rozwinęła się wtórna białaczka. Nie ustalono, czy wystąpienie wtórnej białaczki jest spowodowane przyjmowaniem produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia, czy chorobą podstawową. U pacjentów długotrwale przyjmujących hydroksykarbamid zgłaszano przypadki raka skóry. Pacjentom należy zalecić ochronę skóry przed działaniem promieni słonecznych. Ponadto należy badać skórę pacjentów podczas i po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem oraz podczas rutynowych wizyt kontrolnych poddawać badaniom przesiewowym w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia układu oddechowego U pacjentów leczonych na mieloproliferacyjne nowotwory złośliwe zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym zwłóknienia płuc, nacieków w płucach, zapalenia płuc i alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych oraz zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu. Należy ściśle monitorować, badać i odpowiednio leczyć pacjentów, u których wystąpi gorączka, kaszel, duszność lub inne objawy ze strony układu oddechowego. Niezwłoczne zaprzestanie podawania hydroksykarbamidu i zastosowanie kortykosteroidów wydaje się sprzyjać ustąpieniu objawów ze strony płuc (patrz punkt 4.8). Monitorowanie diurezy: W przypadku ciężkiej leukocytozy, znacznej splenomegalii lub dużego stężenia kwasu moczowego zaleca się spożywanie dużych ilości płynów w celu uzyskania obfitej diurezy. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego jednocześnie z żywymi, atenuowanymi szczepionkami, fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Genotoksyczność Ze względu na genotoksyczność hydroksykarbamidu, kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni począć dziecka podczas leczenia hydroksykarbamidem. U kobiet w wieku rozrodczym przed podaniem hydroksykarbamidu należy sprawdzić, czy nie jest ona w ciąży. Należy poinformować mężczyzn i kobiety w wieku rozrodczym o ryzyku i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz odpowiednio przez co najmniej 3 miesiące i 6 miesięcy po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem (patrz punkt 4.6). Płodność Leczenie hydroksykarbamidem może mieć wpływ na płodność u mężczyzn. Dlatego też mężczyzn, którzy będą stosować produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia, należy poinformować przed rozpoczęciem leczenia o ryzyku uszkodzenia plemników i możliwości zabezpieczenia nasienia (patrz punkt 4.6). Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności hydroksykarbamidu u dzieci.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Środki ostrożności dotyczące stosowania Cotygodniowe kontrole parametrów hematologicznych na początku leczenia. Kontrole będą przeprowadzane w odstępach zgodnych z tolerancją hematologiczną i obserwowaną odpowiedzią (patrz punkt Szczególne ostrzeżenia). Kontrola czynności nerek i monitorowanie diurezy. Produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia może powodować masywną lizę komórek, szczególnie na początku leczenia, hiperurykemię i hiperurykozurię, którym należy zapobiegać (poprzez przyjmowanie dużej ilości płynów, alkalizację moczu, zastosowanie leku zmniejszającego stężenie kwasu moczowego moczu) oraz monitorować w trakcie leczenia. Hydroksykarbamid może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, dlatego konieczne może być dostosowanie dawkowania leku z mocznikiem. Produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia jest wydalany głównie przez nerki, w przypadku potwierdzonej niewydolności nerek należy zachować ostrożność przy jego podawaniu. Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ciężkie zaburzenia żołądkowe, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt, spowodowane skojarzonym leczeniem, można zwykle opanować poprzez przerwanie podawania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia. Ból i dyskomfort wywołany zapaleniem napromieniowanych błon śluzowych (zapalenie błon śluzowych) można na ogół opanować poprzez zastosowanie miejscowych leków znieczulających lub doustne podanie leków przeciwbólowych. Jeżeli reakcja jest ciężka, podawanie produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia może zostać tymczasowo przerwane. Jeżeli jest ona wyjątkowo ciężka, napromienianie może zostać tymczasowo odłożone. Wspólne interakcje dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepów w chorobach nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Interakcje
    Duża zmienność krzepliwości w tych chorobach, do której dodaje się możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a chemioterapią przeciwnowotworową, wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakprzepowymi, zwiększenia częstości kontroli INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. International Normalized Ratio ) . Przeciwwskazane skojarzenia Patrz punkt 4.3. Szczepionka przeciwko żółtej febrze Ryzyko uogólnionej choroby poszczepiennej prowadzącej do zgonu. Niezalecane skojarzenia Patrz punkt 4.4. Fenytoina (oraz przez ekstrapolację fosfenytoina) Ryzyko wystąpienia drgawek w wyniku zmniejszonego wchłaniania z przewodu pokarmowego samej fenytoiny przez lek cytotoksyczny lub ryzyko zwiększonej toksyczności lub utraty skuteczności leku cytotoksycznego w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę lub fosfenytoinę.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Interakcje
    Żywe szczepionki atenuowane, z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia i szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może nasilać replikację wirusa szczepionkowego i (lub) zwiększać niekorzystne skutki szczepionki, ponieważ naturalne mechanizmy obronne organizmu mogą być tłumione przez produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia szczepienie szczepionką zawierającą żywe drobnoustroje może prowadzić do ciężkiego zakażenia. Odpowiedź przeciwciał pacjenta na szczepionki może być zmniejszona. Istnieje ryzyko rozpowszechnienia się, potencjalnie śmiertelnej choroby wywołanej przez szczepionkę. Ryzyko to jest zwiększone u osób z obniżoną odpornością spowodowaną chorobą podstawową. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych szczepionek. Jeśli jest dostępna, należy zastosować szczepionkę inaktywowaną (poliomyelitis).
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Interakcje
    Skojarzenie, które należy wziąć pod uwagę Leki immunosupresyjne Nadmierna immunosupresja z ryzykiem zespołu limfoproliferacyjnego. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia i innych leków mielosupresyjnych lub radioterapii może zwiększać ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego lub innych działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę działanie promieniouwrażliwiające produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia w przypadku radioterapii. Inne interakcje Badania wykazały, że istnieje interferencja analityczna pomiędzy hydroksykarbamidem a enzymami (ureazą, urykazą i dehydrogenazą mlekową) stosowanymi do oznaczania mocznika, kwasu moczowego i kwasu mlekowego, co daje fałszywie zawyżone wyniki u pacjentów leczonych produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na działanie genotoksyczne hydroksykarbamidu, kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni począć dziecka podczas leczenia hydroksykarbamidem. U kobiet w wieku rozrodczym przed podaniem hydroksykarbamidu należy sprawdzić, czy nie jest ona w ciąży. Mężczyznom poddawanym leczeniu zaleca się stosowanie bezpiecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Ciąża Dane dotyczące stosowania hydroksykarbamidu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach na kilku gatunkach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Hydroksykarbamid ma działanie genotoksyczne i może być szkodliwy dla płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Podczas rozpoczynania leczenia: Należy poinformować pacjentki o ryzyku dla płodu w przypadku ekspozycji na produkt leczniczy podczas ciąży, Ważne jest, aby przed podaniem hydroksykarbamidu potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży za pomocą testu ciążowego, Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ze względu na genotoksyczność, leczony mężczyzna (lub jego partnerka) musi stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.4). W przypadku narażenia na hydroksykarbamid pacjentek w ciąży lub w przypadku ciąży u partnerek pacjentów narażonych na hydroksykarbamid (patrz punkt 4.4), należy rozważyć ścisłą obserwację z przeprowadzeniem odpowiednich badań klinicznych, biologicznych i ultrasonograficznych w specjalistycznych ośrodkach. Karmienie piersią Hydroksykarbamid przenika do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych hydroksykarbamidu u niemowląt, karmienie piersią jest przeciwwskazane i dlatego należy je przerwać na okres leczenia (patrz punkt 4.3). Płodność Badania wykazują zwiększoną częstość występowania azoospermii lub oligozoospermii (na ogół odwracalnej) u mężczyzn leczonych produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia. Z tego powodu leczenie może mieć wpływ na płodność u mężczyzn. Mężczyzn leczonych produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia należy poinformować o ryzyku uszkodzenia plemników i możliwości zabezpieczenia nasienia rozpoczęciem leczenia.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia hydroksykarbamidem zdolność reagowania może być upośledzona. Należy o tym pamiętać, gdy wymagana jest wzmożona uwaga, np. przy prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn. 4.8 Działania niepożądane Zaobserwowano następujące działania niepożądane, które zostały wymienione poniżej według następujących kategorii częstości występowania: Bardzo często: ≥ 1/10 Często: ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Bardzo rzadko: < 1/10 000 Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstośćKlasyfikacja wg MedDRA
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersiBardzo częstoOligospermia, azoospermia na ogół odwracalna
    Zakażenia i zarażeniapasożytniczeRzadkoZgorzel
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo częstoZahamowanie czynności szpiku kostnego, zmniejszenie liczby limfocytów CD4,
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    leukocytopenia, trombocytopenia, zmniejszenie liczby płytek krwi, niedokrwistości
    Częstość nieznanaNiedokrwistość hemolityczna
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)CzęstoRak skóry
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo częstoZapalenie naczyń skórnych, zapalenie skórno-mięśniowe, łysienie, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, złuszczanie skóry, zanik skóry, owrzodzenie skóry, rumień skóry, rumień przebarwienia,choroby paznokci
    Częstość nieznanaPigmentacja paznokci, toczeń rumieniowaty skórny
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoAnoreksja
    RzadkoZespół rozpadu guza
    Zaburzenia psychiczneCzęstoOmamy, dezorientacja
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęstoDrgawki, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, senność, ból głowy
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęstość nieznanaŚródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc,zapalenie pęcherzyków płucnych, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, kaszel
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoZapalenie trzustki, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, dyskomfort w żołądku, niestrawność, owrzodzenie jamyustnej
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęstoHepatotoksyczność, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, cholestaza,zapalenie wątroby
    Zaburzenia mięśniowe- szkieletowe i tkanki łącznejCzęstość nieznanaToczeń rumieniowaty układowy
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychBardzo częstoBolesne oddawanie moczu, zwiększonestężenie kreatyniny w surowicy, mocznica, urykemia
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoGorączka, osłabienie, dreszcze, złe samopoczucie
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    Nadwrażliwość Wysoka gorączka Zgłaszano występowanie wysokiej gorączki (> 39°C), niezakaźnej i w niektórych przypadkach wymagającej hospitalizacji, izolowanej lub związanej z objawami żołądkowo-jelitowymi, płucnymi, mięśniowo-szkieletowymi, wątrobowo-żółciowymi, dermatologicznymi lub sercowo-naczyniowymi. Gorączka pojawiała się zazwyczaj w ciągu 6 tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia i ustępowała szybko po odstawieniu hydroksykarbamidu. Gorączka występowała ponownie w ciągu 24 godzin od wznowienia leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie U pacjentów otrzymujących hydroksykarbamid w dawkach kilkakrotnie większych niż zalecane obserwowano ostre objawy śluzówkowo-skórne. Obserwowano również bolesność, fioletowy rumień, obrzęk dłoni i stóp, a następnie łuszczenie się skóry dłoni i podeszw stóp, ciężką uogólnioną hiperpigmentację skóry i zapalenie jamy ustnej. Natychmiastowe leczenie obejmuje płukanie żołądka, a następnie leczenie podtrzymujące i monitorowanie czynności układu krwiotwórczego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane). W przypadku utrzymującej się niedokrwistości należy wykonać badania laboratoryjne w kierunku hemolizy. Odnotowano również ponowne wystąpienie niedokrwistości hemolitycznej po ponownym zastosowaniu produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia. W przypadku potwierdzenia rozpoznania niedokrwistości hemolitycznej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia. Jeśli wcześniej występowała niedokrwistość, należy ją wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia. Ryzyko wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego jest większe u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię lub chemioterapię, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia u tych pacjentów. Jednoczesne stosowanie podawania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia i innych leków mielosupresyjnych może wymagać dostosowania dawki. Ciężka mielosupresja może prowadzić do gorączki i zakażeń.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Należy monitorować pacjentów w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia oraz niezwłocznie wdrożyć leczenie. Nieprawidłowości erytrocytów: na początku leczenia często obserwuje się makrocytozę, która ustępuje samoistnie. Nie jest to związane z niedoborem kwasu foliowego lub witaminy B 12 . Makrocytoza może maskować wtórne objawy niedoboru kwasu foliowego, dlatego zaleca się regularne oznaczanie kwasu foliowego w surowicy krwi. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię, może wystąpić nasilenie rumienia popromiennego podczas podawania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia. U pacjentów zakażonych wirusem HIV podczas leczenia hydroksykarbamidem i didanozyną z lub bez stawudyny zgłaszano przypadki zapalenia trzustki zakończone i niezakończone zgonem. Podczas obserwacji po wprowadzeniu hydroksykarbamidu do obrotu u pacjentów zakażonych wirusem HIV podczas leczenia hydroksykarbamidem i innymi lekami przeciwretrowirusowymi zgłaszano hepatotoksyczność i niewydolność wątroby zakończone zgonem.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Przypadki niewydolności wątroby zakończone zgonem zgłaszano najczęściej u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z didanozyną i stawudyną. Należy unikać takiego skojarzenia. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy byli leczeni hydroksykarbamidem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, w tym dydanozyną ze stawudyną lub bez niej, zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej, w niektórych przypadkach o ciężkim przebiegu. Zmiany skórne przypominające zapalenie naczyń, w tym owrzodzenia i zgorzel, wystąpiły u pacjentów z zespołem mieloproliferacyjnym podczas leczenia produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia. Zmiany te były najczęściej zgłaszane u pacjentów leczonych w przeszłości lub obecnie interferonem. Ze względu na możliwy ciężki przebieg u tych pacjentów, leczenie produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia należy przerwać i w razie potrzeby rozważyć alternatywne leczenie.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    U pacjentów otrzymujących hydroksykarbamid w ramach długotrwałego leczenia zespołów mieloproliferacyjnych, takich jak czerwienica pierwotna i nadpłytkowość, rozwinęła się wtórna białaczka. Nie ustalono, czy wystąpienie wtórnej białaczki jest spowodowane przyjmowaniem produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia, czy chorobą podstawową. U pacjentów długotrwale przyjmujących hydroksykarbamid zgłaszano przypadki raka skóry. Pacjentom należy zalecić ochronę skóry przed działaniem promieni słonecznych. Ponadto należy badać skórę pacjentów podczas i po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem oraz podczas rutynowych wizyt kontrolnych poddawać badaniom przesiewowym w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych. Zaburzenia układu oddechowego U pacjentów leczonych na mieloproliferacyjne nowotwory złośliwe zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym zwłóknienia płuc, nacieków w płucach, zapalenia płuc i alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych oraz zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Należy ściśle monitorować, badać i odpowiednio leczyć pacjentów, u których wystąpi gorączka, kaszel, duszność lub inne objawy ze strony układu oddechowego. Niezwłoczne zaprzestanie podawania hydroksykarbamidu i zastosowanie kortykosteroidów wydaje się sprzyjać ustąpieniu objawów ze strony płuc (patrz punkt 4.8). Monitorowanie diurezy: W przypadku ciężkiej leukocytozy, znacznej splenomegalii lub dużego stężenia kwasu moczowego zaleca się spożywanie dużych ilości płynów w celu uzyskania obfitej diurezy. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego jednocześnie z żywymi, atenuowanymi szczepionkami, fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5). Genotoksyczność Ze względu na genotoksyczność hydroksykarbamidu, kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni począć dziecka podczas leczenia hydroksykarbamidem. U kobiet w wieku rozrodczym przed podaniem hydroksykarbamidu należy sprawdzić, czy nie jest ona w ciąży.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Należy poinformować mężczyzn i kobiety w wieku rozrodczym o ryzyku i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz odpowiednio przez co najmniej 3 miesiące i 6 miesięcy po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem (patrz punkt 4.6). Płodność Leczenie hydroksykarbamidem może mieć wpływ na płodność u mężczyzn. Dlatego też mężczyzn, którzy będą stosować produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia, należy poinformować przed rozpoczęciem leczenia o ryzyku uszkodzenia plemników i możliwości zabezpieczenia nasienia (patrz punkt 4.6). Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności hydroksykarbamidu u dzieci. Środki ostrożności dotyczące stosowania Cotygodniowe kontrole parametrów hematologicznych na początku leczenia. Kontrole będą przeprowadzane w odstępach zgodnych z tolerancją hematologiczną i obserwowaną odpowiedzią (patrz punkt Szczególne ostrzeżenia). Kontrola czynności nerek i monitorowanie diurezy.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia może powodować masywną lizę komórek, szczególnie na początku leczenia, hiperurykemię i hiperurykozurię, którym należy zapobiegać (poprzez przyjmowanie dużej ilości płynów, alkalizację moczu, zastosowanie leku zmniejszającego stężenie kwasu moczowego moczu) oraz monitorować w trakcie leczenia. Hydroksykarbamid może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, dlatego konieczne może być dostosowanie dawkowania leku z mocznikiem. Produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia jest wydalany głównie przez nerki, w przypadku potwierdzonej niewydolności nerek należy zachować ostrożność przy jego podawaniu. Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ciężkie zaburzenia żołądkowe, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt, spowodowane skojarzonym leczeniem, można zwykle opanować poprzez przerwanie podawania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia. Ból i dyskomfort wywołany zapaleniem napromieniowanych błon śluzowych (zapalenie błon śluzowych) można na ogół opanować poprzez zastosowanie miejscowych leków znieczulających lub doustne podanie leków przeciwbólowych. Jeżeli reakcja jest ciężka, podawanie produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia może zostać tymczasowo przerwane. Jeżeli jest ona wyjątkowo ciężka, napromienianie może zostać tymczasowo odłożone. Wspólne interakcje dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepów w chorobach nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Duża zmienność krzepliwości w tych chorobach, do której dodaje się możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a chemioterapią przeciwnowotworową, wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakprzepowymi, zwiększenia częstości kontroli INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. International Normalized Ratio ) . Przeciwwskazane skojarzenia Patrz punkt 4.3. Szczepionka przeciwko żółtej febrze Ryzyko uogólnionej choroby poszczepiennej prowadzącej do zgonu. Niezalecane skojarzenia Patrz punkt 4.4. Fenytoina (oraz przez ekstrapolację fosfenytoina) Ryzyko wystąpienia drgawek w wyniku zmniejszonego wchłaniania z przewodu pokarmowego samej fenytoiny przez lek cytotoksyczny lub ryzyko zwiększonej toksyczności lub utraty skuteczności leku cytotoksycznego w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę lub fosfenytoinę.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Żywe szczepionki atenuowane, z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia i szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może nasilać replikację wirusa szczepionkowego i (lub) zwiększać niekorzystne skutki szczepionki, ponieważ naturalne mechanizmy obronne organizmu mogą być tłumione przez produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia szczepienie szczepionką zawierającą żywe drobnoustroje może prowadzić do ciężkiego zakażenia. Odpowiedź przeciwciał pacjenta na szczepionki może być zmniejszona. Istnieje ryzyko rozpowszechnienia się, potencjalnie śmiertelnej choroby wywołanej przez szczepionkę. Ryzyko to jest zwiększone u osób z obniżoną odpornością spowodowaną chorobą podstawową. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych szczepionek. Jeśli jest dostępna, należy zastosować szczepionkę inaktywowaną (poliomyelitis).
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Skojarzenie, które należy wziąć pod uwagę Leki immunosupresyjne Nadmierna immunosupresja z ryzykiem zespołu limfoproliferacyjnego. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia i innych leków mielosupresyjnych lub radioterapii może zwiększać ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego lub innych działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę działanie promieniouwrażliwiające produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia w przypadku radioterapii. Inne interakcje Badania wykazały, że istnieje interferencja analityczna pomiędzy hydroksykarbamidem a enzymami (ureazą, urykazą i dehydrogenazą mlekową) stosowanymi do oznaczania mocznika, kwasu moczowego i kwasu mlekowego, co daje fałszywie zawyżone wyniki u pacjentów leczonych produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na działanie genotoksyczne hydroksykarbamidu, kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni począć dziecka podczas leczenia hydroksykarbamidem. U kobiet w wieku rozrodczym przed podaniem hydroksykarbamidu należy sprawdzić, czy nie jest ona w ciąży. Mężczyznom poddawanym leczeniu zaleca się stosowanie bezpiecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Ciąża Dane dotyczące stosowania hydroksykarbamidu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach na kilku gatunkach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Hydroksykarbamid ma działanie genotoksyczne i może być szkodliwy dla płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Podczas rozpoczynania leczenia: Należy poinformować pacjentki o ryzyku dla płodu w przypadku ekspozycji na produkt leczniczy podczas ciąży, Ważne jest, aby przed podaniem hydroksykarbamidu potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży za pomocą testu ciążowego, Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ze względu na genotoksyczność, leczony mężczyzna (lub jego partnerka) musi stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.4). W przypadku narażenia na hydroksykarbamid pacjentek w ciąży lub w przypadku ciąży u partnerek pacjentów narażonych na hydroksykarbamid (patrz punkt 4.4), należy rozważyć ścisłą obserwację z przeprowadzeniem odpowiednich badań klinicznych, biologicznych i ultrasonograficznych w specjalistycznych ośrodkach. Karmienie piersią Hydroksykarbamid przenika do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych hydroksykarbamidu u niemowląt, karmienie piersią jest przeciwwskazane i dlatego należy je przerwać na okres leczenia (patrz punkt 4.3). Płodność Badania wykazują zwiększoną częstość występowania azoospermii lub oligozoospermii (na ogół odwracalnej) u mężczyzn leczonych produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia. Z tego powodu leczenie może mieć wpływ na płodność u mężczyzn. Mężczyzn leczonych produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia należy poinformować o ryzyku uszkodzenia plemników i możliwości zabezpieczenia nasienia rozpoczęciem leczenia. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia hydroksykarbamidem zdolność reagowania może być upośledzona. Należy o tym pamiętać, gdy wymagana jest wzmożona uwaga, np. przy prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Zaobserwowano następujące działania niepożądane, które zostały wymienione poniżej według następujących kategorii częstości występowania: Bardzo często: ≥ 1/10 Często: ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Bardzo rzadko: < 1/10 000 Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstośćKlasyfikacja wg MedDRA
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersiBardzo częstoOligospermia, azoospermia na ogół odwracalna
    Zakażenia i zarażeniapasożytniczeRzadkoZgorzel
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo częstoZahamowanie czynności szpiku kostnego, zmniejszenie liczby limfocytów CD4,
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    leukocytopenia, trombocytopenia, zmniejszenie liczby płytek krwi, niedokrwistości
    Częstość nieznanaNiedokrwistość hemolityczna
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)CzęstoRak skóry
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo częstoZapalenie naczyń skórnych, zapalenie skórno-mięśniowe, łysienie, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, złuszczanie skóry, zanik skóry, owrzodzenie skóry, rumień skóry, rumień przebarwienia,choroby paznokci
    Częstość nieznanaPigmentacja paznokci, toczeń rumieniowaty skórny
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoAnoreksja
    RzadkoZespół rozpadu guza
    Zaburzenia psychiczneCzęstoOmamy, dezorientacja
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęstoDrgawki, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, senność, ból głowy
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęstość nieznanaŚródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc,zapalenie pęcherzyków płucnych, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, kaszel
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoZapalenie trzustki, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, dyskomfort w żołądku, niestrawność, owrzodzenie jamyustnej
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęstoHepatotoksyczność, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, cholestaza,zapalenie wątroby
    Zaburzenia mięśniowe- szkieletowe i tkanki łącznejCzęstość nieznanaToczeń rumieniowaty układowy
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychBardzo częstoBolesne oddawanie moczu, zwiększonestężenie kreatyniny w surowicy, mocznica, urykemia
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoGorączka, osłabienie, dreszcze, złe samopoczucie
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Nadwrażliwość Wysoka gorączka Zgłaszano występowanie wysokiej gorączki (> 39°C), niezakaźnej i w niektórych przypadkach wymagającej hospitalizacji, izolowanej lub związanej z objawami żołądkowo-jelitowymi, płucnymi, mięśniowo-szkieletowymi, wątrobowo-żółciowymi, dermatologicznymi lub sercowo-naczyniowymi. Gorączka pojawiała się zazwyczaj w ciągu 6 tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia i ustępowała szybko po odstawieniu hydroksykarbamidu. Gorączka występowała ponownie w ciągu 24 godzin od wznowienia leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie U pacjentów otrzymujących hydroksykarbamid w dawkach kilkakrotnie większych niż zalecane obserwowano ostre objawy śluzówkowo-skórne. Obserwowano również bolesność, fioletowy rumień, obrzęk dłoni i stóp, a następnie łuszczenie się skóry dłoni i podeszw stóp, ciężką uogólnioną hiperpigmentację skóry i zapalenie jamy ustnej. Natychmiastowe leczenie obejmuje płukanie żołądka, a następnie leczenie podtrzymujące i monitorowanie czynności układu krwiotwórczego.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX05. Mechanizm działania Dokładny mechanizm działania hydroksykarbamidu nie jest znany. Najważniejszym efektem działania hydroksykarbamidu wydaje się być blokowanie układu reduktazy rybonukleotydowej, co skutkuje zahamowaniem syntezy DNA. Oporność komórkowa jest zwykle spowodowana zwiększonym poziomem reduktazy rybonukleotydowej w wyniku amplifikacji genu.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Informacje farmakokinetyczne są ograniczone. Hydroksykarbamid dobrze się wchłania, a biodostępność po podaniu doustnym jest całkowita. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 0,5 do 2 godzin. Dystrybucja Hydroksykarbamid przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm Metabolizm hydroksykarbamidu nie został dokładnie zbadany u ludzi. Eliminacja Hydroksykarbamid jest częściowo wydalany przez nerki. Udział tej drogi eliminacji w całkowitej eliminacji hydroksykarbamidu jest nieznany, ponieważ frakcje podanej dawki wykrywane w moczu wahały się od 9 do 95%.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przedklinicznych badaniach dotyczących toksyczności najczęściej obserwowanymi objawami były: zahamowanie szpiku kostnego, zanik tkanki limfatycznej oraz zmiany zwyrodnieniowe w nabłonku jelita grubego i cienkiego. U niektórych gatunków zaobserwowano wpływ na układ krążenia i zaburzenia hematologiczne. Ponadto u szczurów nastąpił zanik jąder z obniżoną spermatogenezą, podczas gdy u psów odnotowano odwracalne zatrzymanie spermatogenezy. Hydroksykarbamid jest niewątpliwie genotoksyczny w szerokim zakresie testowanych systemów. Chociaż nie przeprowadzono konwencjonalnych długoterminowych badań w celu oceny potencjału rakotwórczego hydroksykarbamidu, przyjmuje się, że hydroksykarbamid jest czynnikiem rakotwórczym u różnych gatunków. Hydroksykarbamid przenika przez łożysko; wykazano, że jest silnym czynnikiem teratogennym i embriotoksycznym w wielu różnych modelach zwierzęcych przy dawce terapeutycznej stosowanej u ludzi lub mniejszych dawkach.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie teratogenne obserwowano w postaci częściowo skostniałych kości czaszki, braku oczodołów, wodogłowia, dwudzielnych członów mostka, brakujących kręgów w odcinku lędźwiowym. Objawy embriotoksyczności obejmowały zmniejszoną zdolność do przeżycia płodu, mniejszą masę ciała żywego potomstwa i opóźnienia rozwojowe. Hydroksykarbamid podawany samcom szczurów w dawce 60 mg/kg mc. na dobę (około dwukrotnie większa dawka niż zalecana maksymalna dawka u ludzi) powodował zanik jąder i zmniejszoną spermatogenezę oraz znacząco obniżał ich zdolność do zapładniania samic.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy Disodu fosforan Magnezu stearynian Wieczko: Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygotyna (E 132) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Korpus: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Tusz do nadruku (czarny): Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia, 500 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach (tj. w blistrach z przezroczystej folii PVC/PVDC/Aluminium lub blistrach z przezroczystej folii PVC/Aclar/Aluminium) zawierających 20 lub 100 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego oraz wszystkie materiały użyte do rekonstytucji, rozcieńczenia i podania muszą zostać usunięte zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi dotyczącymi leków przeciwnowotworowych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących usuwania odpadów niebezpiecznych. Osoby nieprzyjmujące produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia nie powinny być narażone na jego działanie. Aby zmniejszyć ryzyko narażenia, podczas pracy z produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia należy nosić jednorazowe rękawiczki do chemioterapii. Każda osoba mająca kontakt z produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia powinna umyć ręce przed i po kontakcie z kapsułkami. Kobiety w ciąży nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    W przypadku rozsypania proszku należy go natychmiast wytrzeć jednorazowym wilgotnym ręcznikiem, a następnie usunąć tak jak puste kapsułki do zamkniętego pojemnika, np. plastikowej torebki. Produkt leczniczy Hydroxycarbamid Eugia należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci i zwierząt domowych. Jeśli kapsułki są otwierane przez fachowy personel medyczny, podobnie jak w przypadku każdego leku cytostatycznego, z produktem leczniczym Hydroxycarbamid Eugia należy obchodzić się ostrożnie. Podczas otwierania kapsułek należy nosić rękawiczki ochronne i maskę oraz zachować niezbędne środki ostrożności w celu uniknięcia kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi oraz wdychania produktu leczniczego. Po użyciu produktu leczniczego Hydroxycarbamid Eugia należy umyć ręce wodą z mydłem. Należy zawsze przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z lekami cytotoksycznymi.
  • CHPL leku Hydroxycarbamid Eugia, kapsułki twarde, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myleran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 2 mg busulfanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana zawiera 92,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „GX EF3” po jednej stronie i „M” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia kondycjonującego przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego u pacjentów, u których skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu i cyklofosfamidu zostało uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia paliatywnego przewlekłej fazy przewlekłej białaczki szpikowej. Produkt leczniczy Myleran skutecznie wywołuje długotrwałą remisję czerwienicy prawdziwej, szczególnie u pacjentów ze znaczną nadpłytkowością. Produkt leczniczy Myleran może być skuteczny w leczeniu niektórych przypadków nadpłytkowości samoistnej i mielofibrozy.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Myleran stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym. Dawkę należy dobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. Tabletek nie należy dzielić (patrz punkt 6.6). Dawkowanie Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literatury fachowej. Kondycjonowanie przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego W trakcie stosowania busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zalecane jest monitorowanie stężenia produktu leczniczego. Dorośli U pacjentów dorosłych zaleca się stosowanie busulfanu w dawce 1 mg/kg mc.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Dawkowanie
    co 6 godzin, przez cztery dni, rozpoczynając siedem dni przed przeszczepieniem. Cyklofosfamid stosuje się zazwyczaj w dawce 60 mg/kg mc. na dobę przez dwa dni, rozpoczynając po upływie 24 godzin od ostatniej dawki busulfanu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Zalecana dawka produktu leczniczego Myleran u dzieci i młodzieży to skumulowana dawka w zakresie od 480 do 600 mg/m2 pc. Konwencjonalny plan dawkowania w celu kondycjonowania przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego to 30 do 37,5 mg/m2 pc. co 6 godzin przez 4 dni, rozpoczynając na siedem dni przed przeszczepem (patrz punkt 5.2). Dawkowanie cyklofosfamidu jest takie samo jak u dorosłych. Przewlekła białaczka szpikowa: Indukcja remisji u dorosłych Leczenie wdraża się zwykle natychmiast po rozpoznaniu. Stosuje się dawkę 0,06 mg/kg mc. na dobę, maksymalnie do 4 mg na dobę. Produkt leczniczy Myleran można podawać w pojedynczej dawce.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Dawkowanie
    Reakcja na leczenie produktem leczniczym Myleran jest zróżnicowana indywidualnie. U nielicznych pacjentów może występować szczególna wrażliwość szpiku kostnego na działanie produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu. Zaleca się nanoszenie liczby krwinek na wykres w skali półlogarytmicznej. Dawkę produktu leczniczego Myleran należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tygodniach stosowania produktu leczniczego brak oczekiwanej reakcji na leczenie. Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać, gdy liczba krwinek białych zmniejszy się do 15-25 x 109/L, co następuje zwykle po 12-20 tygodniach podawania produktu leczniczego. Należy pamiętać, że po przerwaniu stosowania produktu leczniczego liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tygodnie.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Dawkowanie
    Kontynuowanie leczenia po zmniejszeniu liczby krwinek białych do wartości 15-25 x 109/L lub płytek krwi poniżej 100 x 109/L wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia długotrwałej, a nawet nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Leczenie podtrzymujące u dorosłych Kontrolę białaczki można osiągnąć w długim terminie bez dalszego podawania busulfanu. Leczenie ponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50 x 109/L lub gdy ponownie pojawią się objawy choroby. Niektórzy lekarze klinicyści preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego, co jest bardziej praktyczne, jeśli okresy remisji są krótkie. Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10 – 15 x 109/L. Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tygodnie. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi od 0,5 do 2 mg na dobę, ale w indywidualnych przypadkach wymagane dawki mogą być znacznie mniejsze.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli pacjent wymaga dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. UWAGA!: Należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Myleran, jeśli podaje się go jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz również punkty 4.5 i 4.8). Dzieci i młodzież Przewlekła białaczka szpikowa bardzo rzadko występuje u dzieci. Produkt leczniczy Myleran może być stosowany w leczeniu wariantu przewlekłej białaczki granulocytowej z obecnością chromosomu Philadelphia tzw. „Philadelphia-dodatni”, natomiast w przypadku pacjentów, u których występuje młodzieńczy, „Philadelphia-ujemny” wariant przewlekłej białaczki granulocytowej, reakcja na leczenie jest słaba. Czerwienica prawdziwa Zwykle podaje się od 4 do 6 mg na dobę przez 4 do 6 tygodni. Podczas leczenia należy starannie kontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Dawkowanie
    Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczenie podtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji. W przypadkach, gdy czerwienica jest leczona pierwotnie przez krwioupusty, można stosować krótkie cykle leczenia produktem leczniczym Myleran wyłącznie w celu ograniczenia liczby płytek krwi. Mielofibroza Zwykle początkowa dawka wynosi od 2 do 4 mg na dobę. Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należy prowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia. Nadpłytkowość samoistna Dawka wynosi zwykle od 2 do 4 mg na dobę. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 5 x 109/L lub, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 500 x 109/L. Pacjenci otyli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Myleran nie należy stosować u pacjentów, u których uprzednio obserwowano oporność choroby na leczenie busulfanem.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Myleran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków. Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów nie jest zalecane. Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). Zwykle produktu leczniczego Myleran nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po radioterapii. Produkt leczniczy Myleran jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej. Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na poziomie tak niskim, jak to możliwe dla zachowania bezpieczeństwa.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta. U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową często występuje hiperurykemia oraz (lub) hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myleran. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwu wystąpienia nefropatii moczanowej. Nie były prowadzone badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak w związku z tym, że busulfan jest wydalany w umiarkowanym zakresie w moczu, modyfikacja dawki nie jest zalecana w przypadku takich pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność. Produkt leczniczy Myleran nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Busulfan jest głównie metabolizowany przez wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania busulfanu u pacjentów z wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, w szczególności osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie dawek konwencjonalnych Pacjentów leczonych jednocześnie konwencjonalną dawką busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu. Podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z busulfanem zaleca się cotygodniowe badania krwi (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia produktem leczniczym Myleran (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Stosowanie dużych dawek (w przypadku przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego) Pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe – zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawek busulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.5). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu. Decyzję dotyczącą jednoczesnego stosowania itrakonazolu i dużych dawek busulfanu lekarz prowadzący powinien podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Choroba zarostowa żył wątrobowych to jedno z poważniejszych powikłań mogących wystąpić w trakcie leczenia busulfanem.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, którzy poddawani byli uprzedniej radioterapii, otrzymali więcej niż trzy cykle chemioterapii lub otrzymali uprzednio przeszczep komórek progenitorowych mogą być narażeni na zwiększone ryzyko tego powikłania (patrz punkt 4.8). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Środki bezpieczeństwa podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran Patrz punkt 6.6. 5. Genotoksyczność Produkt leczniczy Myleran wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3). Mutagenność W komórkach pacjentów przyjmujących busulfan, obserwowano różne aberracje chromosomalne.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Rakotwórczość W oparciu o wyniki krótkotrwałych badań, IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem – WHO) zakwalifikowała produkt leczniczy Myleran jako lek potencjalnie rakotwórczy. Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że istnieje związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Myleran i wystąpieniem raka. Opisywano rozległą dysplazję nabłonka u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Myleran, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myleran opisywano występowanie wielu nowotworów złośliwych. Zwiększa się liczba dowodów na to, że produkt leczniczy Myleran, tak jak inne związki alkilujące, jest białaczkotwórczy. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym produkt leczniczy Myleran podawano przez 2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacji wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona. Chociaż ostra białaczka prawdopodobnie jest jednym z etapów naturalnego przebiegu czerwienicy prawdziwej, jednak długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększyć częstość jej występowania. Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie produktu leczniczego Myleran (patrz punkt 5.3), należy go stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia. Oogeneza i spermatogeneza Busulfan zaburza prawidłowy przebieg oogenezy i spermatogenezy. Może to u obu płci wywoływać niepłodność.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia busulfanem u mężczyzn należy ich poinformować o możliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej takie świadczenia (patrz punkt 4.6, podpunkt „Wpływ na płodność” oraz punkt 4.8). Produkt leczniczy Myleran zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). U dzieci i młodzieży, leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan (schemat BuMel) odnotowano, że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podania doustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności. Podawanie fenytoiny pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran może powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowano zmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu w osoczu.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Interakcje
    W skojarzeniu z metronidazolem (1200 mg, podawanym w dawce 400 mg trzy razy na dobę) stężenie busulfanu zwiększa się o około 80%. Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. W związku z powyższym skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu jest związane ze zwiększeniem ryzyka toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.4). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Paracetamol może zmniejszać stężenie glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może również zmniejszyć klirens busulfanu w przypadku jednoczesnego stosowania. Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Interakcje
    Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Myleran przez któregokolwiek z partnerów. Gdy tylko jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne zagrożenie dla płodu wobec oczekiwanego efektu terapeutycznego u matki. Opisywano nieliczne przypadki wad wrodzonych, niekoniecznie związanych ze stosowaniem busulfanu. Podawanie produktu leczniczego w trzecim trymestrze ciąży może spowodować upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Jednakże istnieje wiele doniesień o przypadkach urodzeń zdrowych dzieci, których matki stosowały produkt leczniczy Myleran, nawet w pierwszym trymestrze ciąży.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, a ekspozycja na produkt leczniczy w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy busulfan i jego metabolity są przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Myleran. Płodność Produkt leczniczy Myleran może prowadzić do zahamowania czynności jajników i do braku miesiączki u kobiet oraz do zahamowania spermatogenezy u mężczyzn. Może to u obu płci powodować niepłodność. U kobiet busulfan może wywoływać ciężką i utrzymującą się niewydolność jajników, w tym niemożność osiągnięcia dojrzałości płciowej po stosowaniu w dużych dawkach u młodych dziewczynek i dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym. Może też wywoływać niepłodność, azoospermię i zanik jąder u mężczyzn, otrzymujących busulfan (patrz punkty 4.8 i 5.3).
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu busulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Nie ma nowoczesnej dokumentacji klinicznej, mogącej służyć za podstawę określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może różnić się w zależności od dawki oraz jednoczesnego stosowania innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem busulfanu lub busulfanu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Białaczka wtórna do leczenia onkologicznego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zależne od dawki hamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią i, w szczególności, małopłytkowości?
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Rzadko: Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Przy dużej dawce: napady drgawkowe (patrz punkty 4.4 i 4.5) Bardzo rzadko: Miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zmiany w soczewkach i zaćma (które mogą być obustronne), ścieńczenie rogówki (zgłaszane po przeszczepieniu szpiku kostnego, poprzedzonym zastosowaniem busulfanu w dużych dawkach) Zaburzenia serca Często: Po zastosowaniu dużych dawek: tamponada serca u pacjentów z talasemi? Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: idiopatyczne zapalenie płuc Często: Śródmiąższowe zapalenie płuc po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej Rzadko: Przy dawkach konwencjonalnych: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, które można złagodzić stosując dawki podzielone.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Suchość w jamie ustnej Częstość nieznana: Hipoplazja zębów Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: hiperbilirubinemia, żółtaczka, żylno-okluzyjna choroba wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5) i zwłóknienie dróg żółciowych z zanikiem i martwica wątroby Rzadko: Żółtaczka i nieprawidłowa czynność wątroby, przy dawkach konwencjonalnych. Zwłóknienie dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Łysienie po zastosowaniu dużych dawek, przebarwienia skóry (patrz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania) Rzadko: Łysienie podczas stosowania dawek konwencjonalnych, reakcje skórne takie jak pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, porfiria nieostra, wysypka, suchość i wrażliwość skóry z całkowitym zahamowaniem wydzielania potu Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: zespół Sjögrena Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko: U pacjentów poddawanych radioterapii wkrótce po leczeniu dużymi dawkami busulfanu popromienne uszkodzenia skóry są bardziej nasilone Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Po zastosowaniu dużych dawek: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego w przypadku stosowania w skojarzeniu z cyklofosfamidem Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano duże dawki busulfanu; ciężka i utrzymująca się niewydolność jajników, w tym zaburzenia dojrzewania obserwowane po zastosowaniu dużych dawek busulfanu zarówno u młodych dziewczynek jak i dziewcząt w początkowej fazie dojrzewania.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Niepłodność, azoospermia i atrofia jąder u mężczyzn otrzymujących busulfan. Niezbyt często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano standardowe dawki busulfanu. Bardzo rzadko: Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: Dysplazja * Opis wybranych działań niepożądanych: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko obserwowano niedokrwistość aplastyczną (czasami nieodwracalną), zwykle po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych, jak również po leczeniu dużymi dawkami busulfanu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Toksyczność płucna, zarówno po zastosowaniu dużych dawek, jak i dawek konwencjonalnych, typowo objawia się niespecyficznym, suchym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem z objawami nieprawidłowej czynności płuc.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.5). Zastosowanie radioterapii może zaostrzyć subkliniczne uszkodzenie płuc, spowodowane uprzednio przez busulfan. Wystąpienie objawów uszkodzenia płuc źle rokuje dla pacjenta, nawet jeśli busulfan zostanie odstawiony w chwili rozpoznania. Dowody na skuteczność kortykosteroidów w takim przypadku są nikłe. Idiopatyczne zapalenie płuc jest nieinfekcyjnym, rozlanym zapaleniem płuc, które zazwyczaj pojawia się w ciągu trzech miesięcy od zastosowania dużych dawek busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed allogenicznym czy autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Obserwowano również rozsiane krwotoki pęcherzykowe po płukaniu oskrzelików.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu RTG klatki piersiowej i w skanach z tomografii komputerowej obserwowano rozlane nacieki lub niespecyficzne zmiany ogniskowe, w badaniu bioptatów stwierdzano śródmiąższowe zmiany zapalne i rozsiane uszkodzenia pęcherzyków, czasami z włóknieniem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może wystąpić po zastosowaniu dawek konwencjonalnych i prowadzić do włóknienia płuc. Zwykle związane jest to z długotrwałym, kilkuletnim stosowaniem produktu leczniczego Myleran. Początek choroby jest zazwyczaj podstępny, choć czasami może przebiegać ostro. Badanie histologiczne wykazuje atypowe zmiany nabłonka pęcherzyków płucnych i oskrzelików oraz obecność komórek olbrzymich z dużymi, hiperchromatycznymi jądrami. Patologiczne zmiany w płucach mogą zostać powikłane nakładającymi się zakażeniami. Istnieją doniesienia o wystąpieniu kostnienia oraz zwapnienia dystroficznego w obrębie płuc.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Busulfan w zasadzie nie jest uważany za lek hepatotoksyczny w standardowych dawkach terapeutycznych. Jednakże w retrospektywnych badaniach wyników autopsji pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, leczonych małymi dawkami produktu leczniczego Myleran przez co najmniej 2 lata, stwierdzono występowanie śródzrazikowego zwłóknienia zatokowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Przebarwienie występuje w szczególności u pacjentów o ciemnej karnacji. Najwyraźniejsze zmiany występują często na szyi, górnej części tułowia, brodawkach sutkowych, brzuchu i w bruzdach na dłoniach. Przebarwienie może również wystąpić jako element zespołu objawów klinicznych (patrz „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano powrót czynności jajników pomimo kontynuowania leczenia.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W kilku przypadkach po długotrwałej terapii busulfanem zaobserwowano zespół objawów klinicznych (osłabienie, uczucie silnego zmęczenia, anoreksja, utrata masy ciała, nudności, wymioty i przebarwienie skóry) przypominający niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), ale bez odchyleń w badaniach biochemicznych, charakterystycznych dla niewydolności kory nadnerczy, bez przebarwienia błon śluzowych i łysienia (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”). Objawy czasami ustępowały po odstawieniu busulfanu. U pacjentów leczonych busulfanem opisywano wiele zmian histologicznych i cytologicznych, w tym rozległą dysplazję nabłonka szyjki macicy, oskrzeli i innych. Większość doniesień dotyczy długotrwałego stosowania produktu leczniczego, lecz opisywano również przemijające zmiany w nabłonkach po krótkotrwałym leczeniu dużymi dawkami busulfanu.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Toksycznością ostrą, ograniczającą wielkość możliwej do zastosowania dawki produktu leczniczego Myleran, jest mielosupresja (patrz punkt 4.8). Głównym objawem przewlekłego przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz pancytopenia. Postępowanie Nie istnieje znane antidotum. W leczeniu przedawkowania należy rozważyć dializoterapię, ponieważ istnieje jedno doniesienie o jej skuteczności w przypadku przedawkowania busulfanu. Należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające w okresie toksyczności hematologicznej. Ponieważ busulfan metabolizowany jest na drodze sprzęgania z glutationem, można rozważyć podawanie egzogennego glutationu.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, środki alkilujące, alkilosulfoniany; kod ATC L01AB01. Mechanizm działania Busulfan (dwumetanosulfonian 1,4-butanodiolu) jest lekiem cytotoksycznym – dwufunkcyjnym środkiem alkilującym. Uważa się, że wiązanie z DNA odgrywa rolę w mechanizmie działania leku. Wyizolowano również dwuguanylowe pochodne busulfanu, lecz nie wykazano w sposób jednoznaczny obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu wybiórczego wpływu busulfanu na granulopoezę. Pomimo, że nie powoduje wyleczenia, produkt leczniczy Myleran skutecznie zmniejsza całkowitą masę granulocytową, łagodząc objawy choroby i poprawiając stan kliniczny pacjenta. Wykazano, że wyniki leczenia produktem leczniczym Myleran są bardziej korzystne niż naświetlanie śledziony w odniesieniu do czasu przeżycia i stężenia hemoglobiny oraz równoważne w kontrolowaniu wielkości śledziony.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze i wynosi u dorosłych od 47% do 103% (średnio 80%). Pole powierzchni pod krzywą stężeń (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) busulfanu wykazują liniową zależność od dawki. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg AUC i Cmax busulfanu wynosiły odpowiednio 125±17 nanogramów•h/mL i 28±5 nanogramów/mL. Odstęp czasu pomiędzy podaniem busulfanu a wykryciem go w osoczu wynosił do 2 godzin. Stosowanie dużych dawek Produkt leczniczy oznaczano stosując chromatografię gazowo-cieczową z użyciem detektora z wychwytem elektronów lub wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC). U dorosłych po doustnym zastosowaniu dużych dawek busulfanu (1 mg/kg mc. co 6 godzin przez 4 dni) AUC i Cmax wykazywały znaczną zmienność i wynosiły odpowiednio 8260 nanogramów.h/mL (zakres 2484 do 21090) i 1047 nanogramów/mL (zakres 295 do 2558) podczas stosowania metody HPLC oraz 6135 nanogramów.h/mL (zakres 3978 do 12304) i 1980 nanogramów/mL (zakres 894 do 3800) podczas stosowania chromatografii gazowej.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Objętość dystrybucji busulfanu o dorosłych wynosi 0,64±0,12 L/kg. U pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykazano obecność produktu leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniach zbliżonych do stężeń notowanych w osoczu. Średni stosunek stężenia busulfanu w płynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosi 1,3 : 1. Stosunek stężenia produktu leczniczego w ślinie do stężenia w osoczu wynosi 1,1 : 1. Odnotowano następujące, bardzo zróżnicowane wartości odwracalnego wiązania produktu leczniczego z białkami osocza: od statystycznie nieistotnych do około 55%. Stopień trwałego wiązania produktu leczniczego z krwinkami i białkami osocza wynosi odpowiednio 47% i 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem, w wątrobie, z udziałem S-transferazy glutationowej.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W moczu pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykryto następujące metabolity produktu leczniczego: 3-hydroksysulfolan, 1-tlenek tetrahydrotiofenu oraz sulfolan. Eliminacja Końcowy okres półtrwania busulfanu wynosi od 2,3 do 2,8 godzin. Klirens busulfanu u dorosłych wynosi od 2,4 do 2,6 mL/min/kg mc. Końcowy okres półtrwania busulfanu zmniejsza się po dawkowaniu wielokrotnym, co wskazuje na możliwość nasilania własnego metabolizmu przez busulfan. W niewielkich ilościach (1-2%) busulfan w postaci niezmienionej jest wydalany w moczu. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze oraz wynosi w populacji dzieci i młodzieży od 22% do 120% (średnio 68%). Klirens osoczowy w populacji pediatrycznej jest od 2 do 4 razy większy niż u dorosłych otrzymujących dawkę 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dawkowanie produktu leczniczego w populacji dzieci i młodzieży w oparciu o pole powierzchni ciała skutkowało uzyskaniem wartości AUC i Cmax podobnych do wartości uzyskanych u dorosłych. Pole powierzchni pod krzywą stężeń było o połowę mniejsze u dzieci w wieku poniżej 15 lat niż u dorosłych, a u dzieci w wieku poniżej 3 lat osiągało jedną czwartą wartości stwierdzanych u dorosłych. Objętość dystrybucji busulfanu w populacji pediatrycznej wynosi 1,15±0,52 L/kg. Po podaniu busulfanu w dawce 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek stężenia busulfanu w płynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosił 1,02 : 1. Natomiast po podaniu busulfanu w dawce 37,5 mg/m2 pc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek ten wynosił 1,39 : 1. Pacjenci otyli Stwierdzono, że otyłość powoduje zwiększenie klirensu busulfanu. U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość, mutagenność W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na bakteriach (test Amesa na salmonellę), grzybach, Drosophila i hodowlach mysich komórek chłoniaka wykazano mutagenne działanie busulfanu. Badania cytogenetyczne in vivo na gryzoniach wykazały zwiększoną częstość występowania aberracji chromosomalnych po leczeniu busulfanem zarówno w komórkach somatycznych jak i rozrodczych. Ograniczone dane z badań nieklinicznych wskazują, że busulfan jest rakotwórczy u zwierząt (patrz punkt 4.4). Toksyczny wpływ na reprodukcję Istnieją dane z badań na zwierzętach, potwierdzające, iż busulfan powoduje wady płodu i działania niepożądane u potomstwa, w tym uszkodzenie układu mięśniowo-szkieletowego, małą masę i długość urodzeniową, zaburzenia rozwoju gonad oraz wpływa na płodność. Busulfan wpływa na spermatogenezę u zwierząt eksperymentalnych.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ograniczone badania na samicach wykazują znaczny i nieodwracalny wpływ na płodność, poprzez redukcję liczby oocytów.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza Skrobia żelowana Magnezu stearynian Skład otoczki Opadry White OY-S-7322: hypromeloza tytanu dwutlenek (E171) triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myleran jest dostarczany w butelce ze szkła oranżowego w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 25 lub 100 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran Jeśli otoczka tabletki nie jest uszkodzona, to dotykanie tabletek jest bezpieczne. Tabletek produktu leczniczego Myleran nie należy dzielić.
  • CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
    Dane farmaceutyczne
    Podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran zaleca się postępowanie zgodne z obowiązującymi przepisami, dotyczącymi leków cytotoksycznych. Postępowanie z niewykorzystaną częścią produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Busilvex 6 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg w 10 ml). Po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Klarowny, bezbarwny roztwór.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Busilvex przed podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Busilvex z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) jest przeznaczony do leczenia utrwalającego przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Busilvex powinno się odbywać pod nadzorem lekarza, posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Busilvex jest podawany przed przeprowadzeniem klasycznego zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). Dawkowanie u dorosłych Zalecana dawka i schemat podawania busulfanu: – w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w 2-godzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, co oznacza podanie łącznie 16 dawek. – a następnie podania cyklofosfamidu w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni z zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką produktu Busilvex wynoszącą przynajmniej 24 godziny (patrz punkt 4.5). Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0-17 lat) Zalecane dawki produktu Busilvex:
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dawkowanie
    Rzeczywista masa ciała (kg)Busilvex – dawka w mg/kg
    < 91,0
    9 do < 161,2
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dawkowanie
    16 do 231,1
    > 23 do 340,95
    > 340,8
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dawkowanie
    Następnie podaje się: – cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub – melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m 2 (BuMel), którego nie należy podawać przed upływem przynajmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki produktu Busilvex (patrz punkt 4.5). Busilvex podaje się we wlewie trwającym 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni do całkowitej liczby 16 dawek przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i tradycyjnym przeszczepem komórek macierzystych (HPCT). Pacjenci otyli Dorośli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (ang. adjusted ideal body weight, AIBW). Wskaźnik należnej masy ciała (ang. ideal body weight, IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152); IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152).
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dawkowanie
    Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW) Dzieci i młodzież Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych pacjentów z tej grupy o wskaźniku masy ciała: Masa (kg)/(m 2 pc.) > 30kg/m 2 pc. do uzyskania większej ilości danych na ten temat. Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie prowadzono badań u chorych z niewydolnością nerek, jednak biorąc pod uwagę fakt, że busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby : Badania produktu Busilvex oraz busulfanu nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby. Szczególnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dawkowanie
    Pacjenci w podeszłym wieku: Chorych w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono produktem Busilvex bez zmiany schematu dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Busilvex. U osób w podeszłym wieku, podobnie jak u osób dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Busilvex przed podaniem należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busilvex należy podawać we wlewie dożylnym przez cewnik umieszczony w żyle centralnej. Produktu Busilvex nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy chory powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, jakie opisywano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dawkowanie
    Leki przeciwdrgawkowe należy podawać 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu Busilvex. Wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny, jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przed pierwszą dawką produktu Busilvex należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Następstwem leczenia produktem Busilvex w zalecanej dawce i schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego, występujące u wszystkich chorych. Może występować ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi. Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    U dorosłych, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży , bezwzględna liczba neutrofilów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0g/dl) występowała u 100% pacjentów.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd niewielkie. Dlatego Busilvex powinien być stosowany z ostrożnością u tego typu pacjentów. Stosowanie produktu Busilvex ani busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając Busilvex chorym z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busilvex.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt 4.8). Ostrożność należy zachować, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busilvex podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z podawaniem produktu Busilvex. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących Busilvex (patrz punkt 4.8). W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busilvex należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu Busilvex pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia produktem Busilvex odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II fazy (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Reasearch on Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność: busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busilvex zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busilvex.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych prób klinicznych w celu oceny interakcji lek-lek pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować obniżenie klirensu busulfanu. Należy obserwować chorych, czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie. Publikowane wyniki badań u dorosłych sugerują, że ketobemidon (analgetyk) może powodować wzrost stężenia busulfanu w surowicy. Dlatego w przypadku skojarzonego leczenia oboma związkami należy zachować szczególną ostrożność. Odnośnie zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Interakcje
    Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (ang. hepatic veno-occlusive disease, HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Fenytoinę lub benzodiazepiny podawano w celu zapobiegania drgawkom pacjentom w badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Interakcje
    Równoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. Nie ma dowodu na pobudzający wpływ fenytoiny w danych dla produktu Busilvex. Przeprowadzono badanie II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W badaniu tym, 24 dorosłych pacjentów otrzymało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dobę w ciągłym wlewie dożylnym) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów, którym podano fenytoinę.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Interakcje
    Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanym dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy) oraz lekami przeciwwymiotnymi 5-HT 3 , jak ondansetron i granisetron.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża HPCT jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu Busilvex jest przeciwwskazane w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Opisano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony; stwierdzono także, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy busulfan i DMA są wydzielane z ludzkim mlekiem.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem Busilvex. Płodność Bulsufan i DMA mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u dorosłych Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem produktu Busilvex. Ciężką toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft- versus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepień autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a- GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) raportowano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną zgonu była w 3 przypadkach. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: 15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym HVOD.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Ponadto w literaturze można znaleźć doniesienia o zmianach w obrębie rogówki i soczewki u pacjentów leczonych doustnie busulfanem. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Poważne reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu przeszczepienia. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższony poziom aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24% pacjentów. Chorobę żylno-okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD) obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane, u dorosłych i u dzieci i młodzieży występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, podano poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100, <1/10), niezbyt często ( ≥ 1/1 000, <1/100).
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    Układ narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie gardła
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropeniczna NiedokrwistośćPancytopenia
    Zaburzenia układu immunologicznegoReakcja alergiczna
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBrak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia HipokaliemiaHipomagnezemia HipofosfatemiaHiponatremia
    Zaburzenia psychiczneLęk Depresja BezsennośćSplątanieMajaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
    Zaburzenia układu nerwowegoBóle głowy Zawroty głowyDrgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy
    Zaburzenia sercaTachykardiaZaburzenia rytmuSkurcze dodatkowe
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    Migotanie przedsionków Kardiomegalia Wysięk osierdziowyZapalenie osierdziakomorowe Bradykardia
    Zaburzenia naczynioweNadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica Rozszerzenie naczyńZakrzepica tętnicy udowejZespół nieszczelności naczyń włosowatych
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaDuszność Krwawienie z nosa KaszelCzkawkaHiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma NiedodmaWysięk opłucnowyHipoksja
    Zaburzenia żołądka i jelitZapalenie jamy ustnej BiegunkaBól brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze ZaparcieDyskomfort w okolicy odbytuKrwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełykuKrwotok z przewodu pokarmowego
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychHepatomegaliaŻółtaczkaChorobażylno-okluzyjna wątroby *
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypka Świąd ŁysienieŁuszczenie skóry RumieńZaburzenia pigmentacji
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBóle mięśnioweBól pleców Bóle stawowe
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychDyzuria OliguriaKrwiomocz Umiarkowananiewydolność nerek
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaOsłabienie Dreszcze GorączkaBól w klatce piersiowej ObrzękObrzęk uogólniony BólBól lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych
    Badania diagnostyczneZwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenieaktywności GGTZwiększenie stężenia mocznikaObniżenie frakcji wyrzutowej
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowe odgłosy oddechowe Zwiększenie stężeniakreatyniny
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Działania niepożądane
    * choroba żylno-okluzyjna wątroby występuje częściej u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Głównym objawem toksyczności jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia; przedawkowanie może również powodować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego. Nie jest znane antidotum dla produktu Busilvex inne niż przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przy braku HPCT zalecana dawka produktu Busilvex prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, tak więc zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu. Należy pamiętać, że przedawkowanie produktu Busilvex prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Przedawkowanie
    U ludzi podstawowe powikłania po tym środku obejmują hepatotoksyczność i działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany w obrębie OUN występują przed innymi cięższymi działaniami niepożądanymi. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Sulfoniany alkilu, kod ATC: L01AB01. Busulfan jest silnym lekiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA, chociaż uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego tego leku. Badania kliniczne u dorosłych Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem klasycznego allogenicznego i (lub) autologicznego HPCT pochodzi z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3). Dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzono w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, większość z nich była w stadium choroby zaawansowanej.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badaniem objęto chorych na ostrą białaczkę po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w okresie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) oraz po nieudanej indukcji; przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobę Hodgkina oraz chłoniaka nieziarniczego, a także zespół mielodysplastyczny. Pacjenci otrzymali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. we wlewie co 6 godzin – razem 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Pierwotnymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie. W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali Busilvex według schematu 16/16 dawek. Żadnych pacjentów nie wykluczono z próby z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu Busilvex. U wszystkich pacjentów obserwowano całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) powyżej 0,5×10 9 /l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u chorych po przeszczepieniach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepieniach autologicznych (OMC- BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Ogólne wskaźniki śmiertelności i chorobowości (poza nawrotami) po 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych. Badania kliniczne u dzieci i młodzieży Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed tradycyjnym allogennym i (lub) autogennym HPCT pochodzi z próby klinicznej F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U wszystkich pacjentów obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej 0,5 x 10 9 /l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepach allogennych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepach autogennych. U wszystkich dzieci dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po alloprzeszczepach obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka produktu Busilvex była przedmiotem badań. Przedstawione informacje o metabolizmie i wydalaniu są oparte o wyniki badań z zastosowaniem busulfanu doustnie. Farmakokinetyka u dorosłych Wchłanianie Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów po 2 godzinnym wlewie dożylnym leku po każdej z 16 dawek podawanych przez 4 dni. Biodostępność busulfanu podanego w postaci wlewu dożylnego jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenia leku w surowicy u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej, wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan pomiędzy pacjentami (CV=21%) oraz dla każdego pacjenta (CV=12%). Dystrybucja Końcowa objętość dystrybucji V z wahała się w granicach 0,62 – 0,85 l/kg.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie leku z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem (proces samoistny lub katalizowany przez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie dalej metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znamiennie na skuteczność lub toksyczność leku. Wydalanie Całkowity klirens osoczowy wynosił 2,25 – 2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosił od 2,8 do 3,9 godziny. Około 30% podanej dawki jest wydzielane z moczem po 48 godzinach, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe. Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie wyklucza się także roli długo utrzymujących się metabolitów. Farmakokinetyka liniowa Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. potwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika Piśmiennictwo na temat busulfanu wskazuje na istnienie okienka terapeutycznego pomiędzy 900 a 1500 µmol/minutę dla AUC. Podczas badań klinicznych z podawaniem dożylnie busulfanu, wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 µmol/minutę) i u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okienka terapeutycznego (900-1500 µmol/minutę). Szczególne grupy pacjentów Wpływ zaburzeń czynności nerek na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Niemniej jednak ryzyko reakcji toksycznych ze strony wątroby może być jednak zwiększone w tej populacji.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego drogą dożylną u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży Ustalono stałą zmienność klirensu w granicach 2,49-3,92 ml/min./kg u dzieci od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,26-2,52 h. Schemat dawkowania, opisany w punkcie 4.2, pozwolił na uzyskanie podobnego docelowego AUC niezależnie od wieku dziecka i porównywalnego z ekspozycją osocza dorosłych. Zmienność pomiędzy pacjentami oraz osobnicza w odniesieniu do ekspozycji osocza była odpowiednio niższa niż 20% i 10%. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika: Wyniki badań drugiej fazy, w których uzyskano pomyślne przeszczepienia u wszystkich pacjentów sugerują poprawność przyjętych wartości AUC. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badając zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano związek pomiędzy występowaniem zapalenia jamy ustnej a AUC u pacjentów autologicznych oraz pomiędzy wzrostem poziomu bilirubiny i AUC u pacjentów autologicznych i alogenicznych.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Busulfan ma działanie mutagenne i klastogenne. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster i w hodowli jęczmienia. Busulfan powodował występowanie aberracji chromosomalnych in vitro (komórki gryzoni i ludzi) i in vivo (gryzonie i ludzie). Różne aberracje chromosomalne stwierdzono w komórkach pacjentów otrzymujących doustnie busulfan. Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez IARC jako ludzki karcynogen. WHO stwierdziła istnienie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją na busulfan, a występowaniem raka. Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają działanie rakotwórcze busulfanu. Dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znamienne zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika. Busulfan ma działanie teratogenne u szczurów, myszy i królików.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, przyrost masy i wielkości ciała. U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej, wynikającą z braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni. Busulfan zmniejszał liczbę oocytów u samic szczurów oraz powodował bezpłodność u samców szczurów i chomików. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne – w pierwszej kolejności zwiększenie stężenia w surowicy enzymów wskaźnikowych, następnie zmiany histopatologiczne w hepatocytach. Większe dawki mogą powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce. DMA ma działanie teratogenne u szczurów. DMA podawany w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodował występowanie znacznych nieprawidłowości rozwojowych.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wady rozwojowe obejmowały poważne wady serca i (lub) wielkich naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca. Inne częste nieprawidłowości to: rozszczep podniebienia, puchlina płodu oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber. DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Pojedyncza dawka s.c. 2,2 g/kg podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dimetyloacetamid Makrogol 400. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Do przygotowania roztworu Busilvex nie należy stosować strzykawek poliwęglanowych. 6.3 Okres ważności Fiolki : 2 lata Gotowy roztwór: Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań potwierdzono: – w okresie 8 godzin (w tym czas wlewu) po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C – w okresie 12 godzin po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C (w tym czas wlewu). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć bezpośrednio po rozcieńczeniu.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    W innym przypadku za przestrzeganie czasów i warunków przechowywania odpowiedzialna jest osoba przygotowująca roztwór; warunkiem prawidłowego działania leku jest przestrzeganie czasów przechowywania podanych powyżej oraz rozcieńczanie roztworu w warunkach kontrolowanej i standaryzowanej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać rozcieńczonego roztworu produktu Busilvex. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji w przejrzystych szklanych fiolkach (typ I) zamkniętych korkiem wykonanym z butylu. Korek umocowany i zabezpieczony jest fioletowym kapslem wykonanym z aluminium. Wielkość opakowania: 8 fiolek w pudełku.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu Busilvex Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania pozostałości przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszystkie procedury przygotowawcze wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym. Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas stosowania i przygotowania roztworu produktu Busilvex należy postępować ostrożnie: – zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych – w przypadku kontaktu roztworu Busilvex lub rozcieńczonego roztworu Busilvex ze skórą lub błoną śluzową, należy cały obszar natychmiast dokładnie przemyć wodą Obliczanie ilości produktu Busilvex do rozcieńczenia i ilości rozpuszczalnika Busilvex należy rozcieńczyć przed podaniem przy użyciu 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Ilość rozpuszczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości roztworu produktu Busilvex, tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Na przykład: Ilość roztworu Busilvex i rozpuszczalnika należy policzyć w następujący sposób: dla pacjenta o masie ciała Y kg:  Ilość roztworu Busilvex: Y (kg) x D (mg/kg) – = A ml roztworu Busilvex do rozcieńczenia 6 (mg/ml) Y: masa ciała pacjenta w kg D: dawka produktu Busilvex (patrz punkt 4.2)  Ilość rozpuszczalnika: (A ml produktu Busilvex) x (10) = B ml rozpuszczalnika W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml roztworu Busilvex do (B) ml rozpuszczalnika (0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań). Przygotowanie roztworu do infuzji  Busilvex musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny przy użyciu technik sterylnego pobierania.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Używając niepoliwęglanowej strzykawki z igłą: – obliczona objętość roztworu Busilvex musi zostać pobrana z fiolki – zawartość strzykawki musi zostać wstrzyknięta do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozpuszczalnika. Produkt Busilvex musi być zawsze dodawany do rozpuszczalnika, a nie rozpuszczalnik do roztworu Busilvex. Roztworu Busilvex nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.  Roztwór po rozcieńczeniu musi zostać dokładnie wymieszany przez kilkakrotne odwrócenie. Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu. Rozcieńczony Busilvex jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem. Instrukcje dotyczące stosowania Przed i po każdym wlewie, przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Produkt leczniczy zalegający w przewodach nie może zostać wypłukany, ponieważ nie badano działania szybkiego wlewu roztworu Busilvex i w związku z tym nie zaleca się takiego sposobu postępowania. Całkowita przepisana dawka roztworu Busilvex powinna być podana w ciągu dwóch godzin. Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin wykorzystując elektryczne strzykawki. W tym przypadku należy stosować zestawy do wlewów o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tzn. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem produktu leczniczego przed rozpoczęciem wlewu i następnie przepłukane 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzyknięć lub 5% roztworem glukozy do wstrzyknięć. Roztworu Busilvex nie wolno podawać równocześnie z innym roztworem dożylnym. Nie stosować strzykawek poliwęglanowych do roztworu Busilvex. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Stosować wyłącznie roztwór przejrzysty, bez zmętnień.
  • CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.

Zobacz również:

Reklama
Reklama