Menu

Fenofibrat – przeciwwskazania

Fenofibrat jest lekiem, który skutecznie obniża poziom tłuszczów we krwi, zwłaszcza trójglicerydów i cholesterolu. Choć jego stosowanie przynosi wiele korzyści, istnieją sytuacje, w których nie można go przyjmować lub należy zachować szczególną ostrożność. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania oraz sytuacje wymagające czujności podczas terapii fenofibratem, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami.

Spis treści

Fenofibrat – co to za substancja i kiedy jej nie stosować?

Fenofibrat to lek należący do grupy fibratów, stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi¹²³. Działa poprzez pobudzanie naturalnych procesów w organizmie, które przyspieszają rozkład i usuwanie tłuszczów z krwi. Fenofibrat może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, np. statynami⁴⁵.

Mimo skuteczności, nie każdy może przyjmować fenofibrat. W niektórych przypadkach jego stosowanie jest całkowicie zabronione (przeciwwskazania bezwzględne), a w innych wymaga zachowania ostrożności (przeciwwskazania względne lub sytuacje wymagające szczególnego nadzoru). Warto pamiętać, że przeciwwskazania mogą się różnić w zależności od postaci leku, drogi podania, dawki oraz tego, czy lek zawiera tylko fenofibrat, czy jest połączony z inną substancją czynną, np. statyną⁶⁷.

Przeciwwskazania bezwzględne (nie stosować w żadnym przypadku)

Nadwrażliwość na fenofibrat lub składniki pomocnicze leku – stosowanie jest zabronione ze względu na ryzyko silnych reakcji alergicznych, które mogą zagrażać życiu⁸⁹¹⁰.
Ciężka niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby lub długotrwałe zaburzenia czynności wątroby) – uszkodzona wątroba nie jest w stanie bezpiecznie przetwarzać leku, co grozi pogorszeniem stanu zdrowia⁸⁹¹⁰⁷.
Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny <30 ml/min) – grozi to gromadzeniem się leku w organizmie i zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych⁸¹¹¹²¹⁰⁷.
Znana choroba pęcherzyka żółciowego (np. kamica żółciowa) – fenofibrat może zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co nasila ryzyko powstawania kamieni żółciowych i powikłań⁸⁹¹⁰⁷.
Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki (z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią) – stosowanie fenofibratu w tych przypadkach może prowadzić do pogorszenia stanu trzustki⁸⁹¹⁰⁷.
Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne po zastosowaniu fibratów lub ketoprofenu – lek może wywołać groźne reakcje skórne po ekspozycji na światło⁸⁹¹⁰⁷.
Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat) – bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu w tej grupie nie zostały potwierdzone⁹¹³⁷.
Ciąża i karmienie piersią – fenofibratu nie należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa⁷.
Przebyte przypadki miopatii lub rabdomiolizy podczas stosowania statyn lub fibratów – lek jest przeciwwskazany ze względu na ryzyko ciężkiego uszkodzenia mięśni¹⁴¹⁵.
Niektóre rzadkie choroby dziedziczne związane z nietolerancją laktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy – dotyczy preparatów zawierających laktozę jako substancję pomocniczą¹⁶¹⁷.
Nadwrażliwość na orzeszki ziemne, soję, lecytynę sojową lub produkty pochodne – dotyczy niektórych preparatów, które zawierają takie składniki pomocnicze¹⁸¹⁹²⁰⁶.

Przeciwwskazania względne (stosowanie tylko w wyjątkowych przypadkach)

W niektórych sytuacjach fenofibrat można zastosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka przez lekarza. Dotyczy to głównie przypadków, gdy występują czynniki zwiększające ryzyko powikłań, ale nie wykluczają one całkowicie leczenia. Przeciwwskazania względne obejmują:

Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) – może być konieczne dostosowanie dawki oraz regularna kontrola czynności nerek i poziomu kreatyniny²¹²²²³²⁴.
Choroby mięśni lub czynniki zwiększające ryzyko uszkodzenia mięśni – wiek powyżej 70 lat, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, alkoholizm. W takich przypadkach należy bardzo dokładnie rozważyć stosowanie leku i monitorować stan pacjenta²⁵²⁶²⁷.
Stosowanie leków, które mogą wchodzić w interakcje z fenofibratem – szczególnie inne fibraty, statyny, cyklosporyna, niacyna, kwas fusydowy, silne inhibitory CYP3A4 oraz inne leki mogące zwiększać ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza uszkodzenia mięśni i nerek⁶²⁸.

Ważne: Jeśli u pacjenta pojawią się objawy takie jak bóle mięśni, osłabienie, żółtaczka (zażółcenie skóry lub oczu), świąd lub ciemny mocz podczas stosowania fenofibratu, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Objawy te mogą świadczyć o poważnych powikłaniach, takich jak uszkodzenie mięśni, wątroby lub trzustki²⁹³⁰³¹.

Zachowaj szczególną ostrożność

Są sytuacje, w których fenofibrat nie jest przeciwwskazany, ale jego stosowanie wymaga szczególnej ostrożności oraz regularnych badań kontrolnych:

Podwyższone wyniki prób wątrobowych – na początku i w trakcie leczenia należy regularnie kontrolować aktywność aminotransferaz (AspAT, AlAT). Jeżeli wartości przekroczą 3-krotność górnej granicy normy lub pojawią się objawy zapalenia wątroby, należy odstawić lek²⁹³⁰³¹.
Wtórne przyczyny zaburzeń lipidowych – przed rozpoczęciem leczenia fenofibratem należy wykluczyć i wyleczyć wtórne przyczyny podwyższonego poziomu tłuszczów, takie jak niekontrolowana cukrzyca, niedoczynność tarczycy, choroby nerek czy alkoholizm³²³³.
Stosowanie doustnych estrogenów – u kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą należy upewnić się, czy zaburzenia lipidowe nie są skutkiem działania tych leków³²³³.
Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek – należy dostosować dawkę fenofibratu oraz regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny), zwłaszcza na początku leczenia i w trakcie terapii łączonej z innymi lekami²¹²²³⁴.
Stosowanie leków przeciwzakrzepowych – fenofibrat może nasilać ich działanie, co wymaga szczególnej kontroli parametrów krzepnięcia³⁵.
Osoby w podeszłym wieku – nie ma potrzeby rutynowego dostosowywania dawki, ale zalecana jest większa czujność ze względu na większe ryzyko działań niepożądanych³⁶.
Stosowanie preparatów zawierających laktozę – osoby z nietolerancją laktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny przyjmować leków z laktozą¹⁶¹⁷.
Stosowanie fenofibratu w połączeniu ze statynami – zwiększa się ryzyko powikłań mięśniowych, dlatego leczenie takie powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem i tylko u wybranych pacjentów³⁷²⁸.

Tabela podsumowująca

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na fenofibrat lub składniki pomocnicze	Przeciwwskazane
Ciężka niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby)	Przeciwwskazane
Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²)	Przeciwwskazane
Znana choroba pęcherzyka żółciowego	Przeciwwskazane
Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki (z wyjątkiem ostrego z powodu hipertrójglicerydemii)	Przeciwwskazane
Uczulenie na światło/fototoksyczność po fibratach/ketoprofenie	Przeciwwskazane
Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat)	Przeciwwskazane
Ciąża i karmienie piersią	Przeciwwskazane
Miopatia lub rabdomioliza w wywiadzie przy statynach/fibratach	Przeciwwskazane
Nietolerancja laktozy, brak laktazy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy	Przeciwwskazane
Nadwrażliwość na orzeszki ziemne, soję, lecytynę sojową	Przeciwwskazane
Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek	Należy zachować ostrożność
Stosowanie leków mogących wchodzić w interakcje (np. statyny, inne fibraty, cyklosporyna, kwas fusydowy, niacyna)	Należy zachować ostrożność
Choroby mięśni, wiek powyżej 70 lat, niedoczynność tarczycy, alkoholizm	Należy zachować ostrożność
Podwyższone próby wątrobowe	Należy zachować ostrożność
Wtórne przyczyny hiperlipidemii (np. niekontrolowana cukrzyca, niedoczynność tarczycy)	Należy zachować ostrożność
Stosowanie doustnych estrogenów	Należy zachować ostrożność
Stosowanie leków przeciwzakrzepowych	Należy zachować ostrożność
Wiek podeszły	Należy zachować ostrożność

Uwaga na preparaty złożone:

Leki zawierające fenofibrat w połączeniu ze statynami (np. symwastatyną lub prawastatyną) mają dodatkowe przeciwwskazania, takie jak równoczesne stosowanie innych leków nasilających ryzyko uszkodzenia mięśni (np. silnych inhibitorów CYP3A4, kwasu fusydowego, gemfibrozilu, cyklosporyny, danazolu, niektórych leków przeciwwirusowych i antybiotyków), a także wyższe wymagania dotyczące kontroli czynności wątroby i nerek⁶⁷.
W przypadku preparatów złożonych należy zawsze sprawdzić pełną listę przeciwwskazań w ulotce i poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach.

Fenofibrat – bezpieczeństwo stosowania u różnych pacjentów

Fenofibrat jest skutecznym lekiem w leczeniu zaburzeń lipidowych, ale jego stosowanie wymaga indywidualnego podejścia i regularnej kontroli lekarskiej. Przeciwwskazania mogą różnić się w zależności od postaci leku, drogi podania oraz obecności innych substancji czynnych w preparacie. Osoby z chorobami wątroby, nerek, pęcherzyka żółciowego, trzustki oraz pacjenci z wcześniejszymi reakcjami uczuleniowymi na leki z grupy fibratów nie powinny przyjmować fenofibratu. U pacjentów w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u osób przyjmujących inne leki, konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności oraz regularne badania kontrolne. Przed rozpoczęciem leczenia fenofibratem należy zawsze wykluczyć wtórne przyczyny zaburzeń lipidowych i poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach oraz schorzeniach współistniejących³²³³³⁸.

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować fenofibratu?

Fenofibratu nie należy stosować przy ciężkiej niewydolności wątroby lub nerek, chorobie pęcherzyka żółciowego, uczuleniu na fenofibrat, ciężkim zapaleniu trzustki (z wyjątkiem przypadków związanych z hipertrójglicerydemią) oraz w przypadku wcześniejszych silnych reakcji na światło po fibratach lub ketoprofenie⁸¹⁰.

Czy fenofibrat można stosować w ciąży lub podczas karmienia piersią?

Nie. Fenofibrat jest przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią⁷.

Czy osoby z chorobami nerek mogą przyjmować fenofibrat?

Fenofibrat jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek. W łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek stosuje się go z ostrożnością i po dostosowaniu dawki²¹.

Jakie są objawy, które powinny skłonić do przerwania leczenia fenofibratem?

Należy przerwać leczenie w przypadku bólu mięśni, osłabienia, żółtaczki, świądu, ciemnego moczu, silnych bólów brzucha lub objawów uczulenia na światło²⁹³⁹.

Czy fenofibrat można stosować u dzieci?

Nie. Fenofibrat jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat⁹.

Jak często wykonywać badania kontrolne podczas leczenia fenofibratem?

W trakcie leczenia fenofibratem zaleca się regularne wykonywanie badań:

Aktywność aminotransferaz (próby wątrobowe) – co 3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie okresowo²⁹.
Stężenie kreatyniny we krwi – w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia oraz okresowo w trakcie terapii²¹.
Oznaczanie poziomu lipidów – w celu oceny skuteczności leczenia³⁶.

Objawy wymagające natychmiastowej reakcji podczas leczenia fenofibratem

Bóle mięśni, osłabienie, kurcze lub ciemny mocz – mogą świadczyć o uszkodzeniu mięśni (rabdomiolizie)³⁹.
Zażółcenie skóry lub oczu, świąd, ciemny mocz – mogą być objawami uszkodzenia wątroby²⁹.
Silne bóle brzucha, nudności, wymioty – mogą świadczyć o zapaleniu trzustki lub kamicy żółciowej²⁹.

Fenofibrat w połączeniu z innymi lekami – na co zwrócić uwagę?

Stosowanie fenofibratu z innymi lekami, zwłaszcza statynami, niacyną, cyklosporyną lub lekami wpływającymi na mięśnie i wątrobę, zwiększa ryzyko powikłań. Należy:

Informować lekarza o wszystkich stosowanych lekach.
Regularnie monitorować parametry nerek, wątroby i mięśni³⁷.
Unikać samodzielnego łączenia fenofibratu z innymi lekami modyfikującymi poziom lipidów bez nadzoru lekarza.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Fenofibrat to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu zaburzeń lipidowych, takich jak wysoki poziom trójglicerydów czy mieszana hiperlipidemia. Dostępny jest w różnych postaciach, m.in. jako kapsułki, tabletki czy preparaty złożone, co pozwala dopasować dawkowanie do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zasady przyjmowania fenofibratu mogą się różnić w zależności od wieku, stanu zdrowia czy współistniejących chorób. Poniżej przedstawiamy przystępne i szczegółowe omówienie dawkowania fenofibratu dla dorosłych oraz wybranych grup pacjentów, a także wskazówki dotyczące jego stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Fenofibrat to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu zaburzeń lipidowych, która – jak każdy lek – może powodować działania niepożądane. Większość objawów ubocznych dotyczy układu pokarmowego, jednak możliwe są również inne reakcje, takie jak zmiany w badaniach laboratoryjnych, objawy skórne czy dolegliwości ze strony mięśni. Warto wiedzieć, jak rozpoznać potencjalne działania niepożądane fenofibratu i kiedy należy zwrócić się o pomoc do specjalisty.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Fenofibrat to substancja czynna, która pomaga obniżać poziom tłuszczów we krwi, takich jak cholesterol i trójglicerydy. Jego działanie polega na wpływaniu na procesy metaboliczne zachodzące w organizmie, co przekłada się na korzystne zmiany w profilu lipidowym. Dzięki temu fenofibrat znajduje zastosowanie u osób z zaburzeniami gospodarki tłuszczowej, zwłaszcza gdy inne metody leczenia nie są wystarczająco skuteczne lub nie mogą być stosowane. Poznaj w prosty sposób, jak działa fenofibrat, jak jest przetwarzany przez organizm oraz jakie wyniki przyniosły badania dotyczące jego bezpieczeństwa.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Fenofibrat, cyprofibrat i lowastatyna to substancje czynne wykorzystywane w leczeniu zaburzeń lipidowych, takich jak wysoki poziom cholesterolu czy trójglicerydów. Choć należą do różnych grup leków, mają podobne cele terapeutyczne, jednak ich działanie, zakres stosowania oraz bezpieczeństwo mogą się znacząco różnić. Zrozumienie, kiedy i dla kogo dana substancja jest najlepszym wyborem, może pomóc w bezpiecznym i skutecznym leczeniu zaburzeń lipidowych.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Fenofibrat to lek obniżający poziom cholesterolu i trójglicerydów, szeroko stosowany u osób z zaburzeniami lipidowymi. Jego profil bezpieczeństwa jest dobrze poznany, ale w zależności od postaci leku, dawki i indywidualnych cech pacjenta mogą pojawiać się różnice w zakresie tolerancji i możliwych działań niepożądanych. Warto wiedzieć, na co zwrócić uwagę podczas stosowania fenofibratu, zwłaszcza jeśli należysz do grupy wymagających szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania fenofibratu u dzieci budzi wiele pytań, szczególnie ze względu na odmienny metabolizm leków w tej grupie wiekowej. Sprawdź, czy fenofibrat może być stosowany u najmłodszych pacjentów, jakie są przeciwwskazania oraz na co zwrócić uwagę w przypadku terapii tym lekiem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Fenofibrat to substancja czynna, która pomaga obniżyć poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi. W przeciwieństwie do wielu leków, fenofibrat nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn. Niezależnie od postaci leku – kapsułki, tabletki czy preparaty złożone – nie powoduje senności, zawrotów głowy czy innych objawów, które mogłyby utrudnić bezpieczne kierowanie samochodem lub pracę z urządzeniami mechanicznymi. Jednak w przypadku leków złożonych z innymi substancjami czynnymi warto zwrócić uwagę na możliwe działania uboczne partnerujących składników.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie fenofibratu podczas ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności. Choć lek ten pomaga w obniżaniu poziomu tłuszczów we krwi, jego bezpieczeństwo dla kobiet w ciąży i matek karmiących nie zostało w pełni potwierdzone. Przed zastosowaniem fenofibratu w tych okresach należy dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko, zawsze pod ścisłą kontrolą lekarza.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Fenofibrat to substancja czynna, która pomaga obniżyć poziom niekorzystnych tłuszczów we krwi, zwłaszcza trójglicerydów i cholesterolu. Stosuje się go najczęściej jako uzupełnienie diety oraz innych metod niefarmakologicznych w leczeniu zaburzeń lipidowych. Fenofibrat dostępny jest w różnych postaciach i dawkach, a jego wskazania mogą się różnić w zależności od preparatu. Poznaj, w jakich przypadkach stosuje się fenofibrat, dla kogo jest przeznaczony oraz jakie są szczególne zalecenia dotyczące jego użycia.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Fenofibrat to lek stosowany głównie w celu obniżenia poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Przedawkowanie tej substancji jest bardzo rzadkie i zazwyczaj nie powoduje poważnych objawów. Niemniej jednak, nawet jeśli nie pojawiają się niepokojące symptomy, każde przekroczenie zalecanej dawki wymaga odpowiedniego postępowania, aby uniknąć potencjalnych powikłań. Dowiedz się, jak rozpoznać przedawkowanie fenofibratu i co zrobić w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GROFIBRAT, 100 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg fenofibratu (Fenofibratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 80 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki barwy białej.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Grofibrat jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli: Zalecana dawka to 3 kapsułki na dobę podczas głównego posiłku, w jednej lub kilku dawkach podzielonych. Jeśli stężenie cholesterolu mimo stosowania diety pozostaje powyżej 4 g/l, dawka początkowa może wynosić 4 kapsułki na dobę. Należy stosować dawkę początkową do momentu unormowania się stężenia cholesterolu w surowicy. Gdy stężenie cholesterolu jest stałe, można zalecić dawkę 2 kapsułki na dobę, pod warunkiem, że stężenie cholesterolu będzie badane co trzy miesiące. Jeżeli stężenie lipidów ponownie się zwiększy, należy powrócić do dawki 3 kapsułki na dobę. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Zaleca się stosowanie standardowej dawki, z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2. Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2, dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2, należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Grofibrat nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Kapsułkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów, możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Przez pierwsze 12 miesięcy podawania produktu leczniczego zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić produkt leczniczy, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu produktu leczniczego lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy). W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli produkt leczniczy jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG–CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG–CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką, mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek Produkt leczniczy Grofibrat jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy Grofibrat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 µmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 µmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych produktu leczniczego Grofibrat Produkt leczniczy Grofibrat zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne, należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta, jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy produkty lecznicze są stosowane łącznie i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9 z wąskim indeksem terapeutycznym powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży produkt leczniczy Grofibrat należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu leczniczego Grofibrat.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Grofibrat nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344) z częstością przedstawioną poniżej: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby białych krwinek Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich)* Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Kamica żółciowa (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie, nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi** Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi * W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2, zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p=0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074).
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 μmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka).
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty; kod ATC: C10AB05. Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%). W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069). Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. W badaniu DAIS (ang. Diabets Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią (średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,57 mmol/l, trójglicerydów 2,54 mmol/l, cholesterolu LDL 3,37 mmol/l, cholesterolu HDL 1,03 mmol/l). Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią. Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami, jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu produktu leczniczego. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania produktu leczniczego. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania produktu leczniczego z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i eliminacja Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji produktu leczniczego po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży, jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Tytanu dwutlenek Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z bezbarwnej folii Al/PVC w tekturowym pudełku 50 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl 200M, 200 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 200 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum). Produkt zawiera substancję pomocniczą o znanym działaniu: 101 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka Kapsułki żelatynowe w kolorze ochry.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl 200M jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 1 kapsułka 200 mg raz na dobę. Jeśli jest to konieczne, dawkę można zwiększyć do 1 kapsułki 267 mg raz na dobę lub 4 kapsułek 100 mg raz na dobę. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate (eGFR)) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Lipanthyl 200M nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Kapsułkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2., niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się, i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy). W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Lipanthyl 200 M jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Lipanthyl 200 M należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie, i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P – 450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P – 450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9, z wąskim indeksem terapeutycznym powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl 200M należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl 200M.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl 200M nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n = 2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl 200M do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05. Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%). W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069). Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. W badaniu DAIS (ang. Diabets Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią (średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,57 mmol/l, trójglicerydów 2,54 mmol/l, cholesterolu LDL 3,37 mmol/l, cholesterolu HDL 1,03 mmol/l). Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią. Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu leku. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania leku. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i wydalanie Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna skrobia żelowana sodu laurylosiarczan krospowidon magnezu stearynian Skład otoczki: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 30 kapsułek. Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl 267M, 267 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 267 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum). Produkt zawiera substancję pomocniczą o znanym działaniu: 135 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka Twarda kapsułka żelatynowa o barwie: pomarańczowa/kość słoniowa.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl 267M jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia, powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 1 kapsułka 200 mg raz na dobę. Jeśli jest to konieczne, dawkę można zwiększyć do 1 kapsułki 267 mg raz na dobę. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate (eGFR)) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Dawkowanie
Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Lipanthyl 267M nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Kapsułkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2., niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się, i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie, i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P – 450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P – 450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9, z wąskim indeksem terapeutycznym, powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl 267M należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl 267 M. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl 267M nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny. 4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n = 2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl 267M do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl 267M należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl 267 M.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl 267M nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n = 2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Działania niepożądane
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl 267M do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05. Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu DAIS (ang. Diabets Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych. DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią (średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,57 mmol/l, trójglicerydów 2,54 mmol/l, cholesterolu LDL 3,37 mmol/l, cholesterolu HDL 1,03 mmol/l). Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem. Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią. Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu leku. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania leku. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i wydalanie Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, skrobia żelowana, sodu laurylosiarczan, krospowidon, magnezu stearynian. Skład otoczki żelatynowej: część dolna (koloru kości słoniowej): tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelatyna; część górna (koloru pomarańczowego): tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelatyna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 30 kapsułek. Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl Supra 160, 160 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 138,4 mg laktozy jednowodnej i 0,56 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Białe, podłużne tabletki powlekane z napisem „160” z jednej strony.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl Supra 160 jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy krwi, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leczenia. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 1 tabletka powlekana 160 mg na dobę. Pacjenci, którzy obecnie stosują kapsułki zawierające 200 mg fenofibratu (1 kapsułkę na dobę), mogą zacząć przyjmować 1 tabletkę po 160 mg na dobę bez modyfikacji dawkowania. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2. Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Lipanthyl Supra 160 nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Tabletkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponadto Lipanthyl Supra 160 nie powinien być stosowany u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne, olej arachidowy, lecytynę sojową lub na produkty pochodne, ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2., niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy). W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Lipanthyl Supra 160 jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Lipanthyl Supra 160 należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta, jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie, i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P-450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P-450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9, z wąskim indeksem terapeutycznym, powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl Supra 160 należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl Supra 160.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl Supra 160 nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n = 2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Działania niepożądane
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl Supra 160 do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05. Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%). W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069). Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem. Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią. Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami, jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, zawierający 160 mg fenofibratu mikronizowanego, ma zwiększoną biodostępność w porównaniu z postacią fenofibratu mikronizowanego w kapsułkach. Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu leku. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania leku. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i wydalanie Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, powidon (K25), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, krospowidon, sodu stearylofumaran. Skład otoczki tabletki (Opadry OY B 28920): alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), talk, lecytyna sojowa, guma ksantanowa. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych pakowanych w blistry z folii PVC/PE/PVDC/Al. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apo-Feno 200 M, 200 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 200 mg mikronizowanego fenofibratu (Fenofibratum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde, 200 mg. Jasnopomarańczowe, nieprzezroczyste kapsułki z twardej żelatyny, oznakowane „Apo 200”.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Apo-Feno 200 M jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertriglicerydemii z niskim poziomem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenia triglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania W trakcie leczenia należy stosować dietę ubogotłuszczową. Produkt leczniczy przyjmuje się podczas posiłków. Kapsułki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Dawkowanie Zalecana dawka to 1 kapsułka produktu Apo-Feno 200 M raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 20 ml/min, a mniejszy niż 100 ml/min) i w podeszłym wieku należy zachować ostrożność. Leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej 100 mg fenofibratu niemikronizowanego lub 67 mg mikronizowanego. W przypadku pominięcia jednej lub większej liczby dawek, nie należy zwiększać liczby zażywanych kapsułek podczas przyjmowania następnej dawki. Należy nadal postępować zgodnie z zalecanym schematem leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fenofibratu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone. Brak jest odpowiednich danych.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 roku życia) Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Zalecana jest dawka jak dla dorosłych, za wyjątkiem pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) (patrz punkt: Pacjenci z niewydolnością nerek). Pacjenci z niewydolnością nerek Nie należy stosować Apo-Feno 200 M u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Jeśli klirens kreatyniny ma wartość od 30 do 59 ml/min, dawka dobowa fenofibratu nie powinna być większa niż 100 mg dla postaci niemikronizowanej lub 67 mg dla postaci mikronizowanej. Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do wartości <30 ml/min, należy przerwać stosowanie fenofibratu.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Objawowe schorzenia pęcherzyka żółciowego (kamica, zapalenie pęcherzyka żółciowego). Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Pacjenci z hiperlipoproteinemią typu I, ze zwiększonym stężeniem chylomikronów i triglicerydów w osoczu lecz z prawidłowym stężeniem lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki z powodu ciężkiej hipertriglicerydemii.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem podawania fenofibratu należy wdrożyć odpowiednie leczenie schorzeń będących przyczyną wtórnej hipercholesterolemii, takich jak: cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z utrudnionym odpływem żółci, alkoholizm. Ostrzeżenia specjalne Czynność nerek Apo-Feno 200 M jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność podczas stosowania Apo-Feno 200 M u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 59 ml/min (patrz punkt 4.2). U pacjentów otrzymujących fenofibrat w monoterapii lub jednocześnie ze statynami obserwowano odwracalne wzrosty stężenia kreatyniny w surowicy krwi.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie, bez tendencji wzrostowej podczas długotrwałego leczenia i wracało do wartości początkowych po zakończeniu leczenia. W badaniach klinicznych stwierdzono, że stężenie kreatyniny zwiększyło się o więcej niż 30 μmol/l, u 10% pacjentów otrzymujących jednocześnie fenofibrat i symwastatynę i u 4,4% pacjentów otrzymujących statynę w monoterapii. U 0,3% pacjentów otrzymujących jednocześnie fenofibrat i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości > 200 μmol/l. Należy przerwać podawanie fenofibratu, jeżeli stężenie kreatyniny przekroczy o 50% górną granicę normy. Zaleca się monitorowanie stężenia kreatyniny w czasie pierwszych 3 miesięcy leczenia i okresowo w późniejszym okresie leczenia. Z uwagi na podobieństwo chemiczne, farmakologiczne i kliniczne fenofibratu do innych leków z grupy fibratów jak np.: klofibrat, gemfibrozyl, ciprofibrat, benzafibrat, jest prawdopodobne, że u pacjentów leczonych fenofibratem mogą wystąpić działania niepożądane, które stwierdzono u pacjentów stosujących leki z grupy fibratów.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenofibrat, podobnie jak klofibrat i gemfibrozyl, zwiększa wydzielanie cholesterolu do żółci, co może sprzyjać wystąpieniu kamicy żółciowej. Należy zaniechać leczenia fenofibratem u pacjentów z kamicą żółciową. Fenofibratu nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi z grupy fibratów. Nadmiernie zwiększone wydalanie cholesterolu do żółci może powodować kamicę żółciową. U pacjentów leczonych jednocześnie fenofibratem i gemfibrozylem może wystąpić rozpad mięśni prążkowanych. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania fenofibratu z lekami z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, takimi jak: atorwastatyna, ceriwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, symwastatyna. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych z fenofibratem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rzadko, w czasie leczenia fenofibratem obserwowano zaburzenia czynności wątroby ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz i zmniejszeniem lub zwiększeniem aktywności fosfatazy alkalicznej. Zaburzenia te ustępują po odstawieniu leku. Zaleca się okresowe (co 3 miesiące) badanie aktywności aminotransferaz (AspAT, AlAT, GGTP). Jeśli zaburzenia utrzymują się, należy zdecydować o zmianie sposobu leczenia. W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz 2-3 razy ponad wartość prawidłową, produkt leczniczy należy odstawić. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Zapalenie trzustki stwierdzano też u pacjentów leczonych fenofibratem. Skuteczność leczenia fenofibratem może się wtedy zmniejszyć oraz może wystąpić niedrożność przewodu żółciowego, a nawet kamica żółciowa. Fenofibrat może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji). Rzadko w czasie stosowania fibratów może wystąpić zapalenie mięśni, miopatia lub rozpad mięśni prążkowanych ze zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej. Pacjenta należy uprzedzić, że jeśli wystąpią bóle mięśni, tkliwość uciskowa, osłabienie siły mięśni, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. Należy zalecić wykonanie oznaczania aktywności kinazy kreatynowej. W przypadku zwiększenia aktywności 5 razy ponad wartość prawidłową, produkt należy odstawić. Czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii i (lub) rozpadu mięśni prążkowanych to: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i alkoholizm. U pacjentów z tymi schorzeniami ryzyko wystąpienia rozpadu mięśni prążkowanych jest większe.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy starannie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli produkt Apo-Feno 200 M jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia fenofibratem należy zalecić wykonanie oznaczania stężenia lipidów we krwi. Należy zalecić też dietę ubogotłuszczową, ćwiczenia fizyczne i utrzymywanie właściwej masy ciała. Należy zalecić pacjentom z cukrzycą lub niedoczynnością tarczycy by często kontaktowali się z lekarzem. Przed zastosowaniem fenofibratu należy zwrócić uwagę czy pacjent nie przyjmuje preparatów nasilających hipertriglicerydemię, np.: blokujących receptory β-adrenergiczne, moczopędnych leków tiazydowych lub estrogenów. Okresowo, należy zalecać pacjentowi wykonywanie badań laboratoryjnych obrazu krwi oraz stężenia cholesterolu i triglicerydów.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania są niezbędne by ustalić właściwą dawkę fenofibratu. Jeśli po dwóch miesiącach stosowania produktu leczniczego w maksymalnej dawce dobowej (1 kapsułka Apo-Feno 200 M), nie uzyska się zadowalającego zmniejszenia stężenia triglicerydów i cholesterolu, należy zdecydować o zmianie sposobu leczenia. Rzadko mogą wystąpić ostre, skórne reakcje nadwrażliwości, powodujące konieczność leczenia szpitalnego. Na początku leczenia może wystąpić przemijające zmniejszenie stężenia hemoglobiny, wartości wyniku hematokrytu i liczby leukocytów. Bardzo rzadko występowała trombocytopenia i agranulocytoza. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fenofibratu u dzieci nie zostały w pełni ustalone. Nie stwierdzono kumulacji metabolitów fenofibratu u pacjentów w podeszłym wieku. Produkt leczniczy można stosować bez zmniejszania dawki.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane doustnymi estrogenami). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Fenofibrat może nasilać działanie preparatów zmniejszających krzepliwość krwi np. warfaryny. Należy zmniejszyć dawkę leku przeciwzakrzepowego. Zaleca się częste badanie czasu protrombinowego w celu ustalenia właściwej dawki leku przeciwzakrzepowego. Jednoczesne stosowanie fenofibratu z innymi preparatami z grupy fibratów lub z lekami z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia ostrej miopatii, rozpadu mięśni prążkowanych oraz ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Nie ma pewności, że częste kontrolowanie aktywności kinazy kreatynowej może zapobiec tym działaniom niepożądanym. Apo-Feno 200 M należy stosować przynajmniej jedną godzinę przed podaniem cholestyraminy lub kolestypolu lub cztery do sześciu godzin po zażyciu tych produktów przez pacjenta.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Z uwagi na tę samą drogę eliminacji, cyklosporyna nasila niekorzystny wpływ fenofibratu na nerki. Fenofibrat nasila też nefrotoksyczność innych leków immunosupresyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli pacjent stosuje jednocześnie leki immunosupresyjne. Należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie ich dawek i zachować szczególną ostrożność. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży produkt Apo-Feno 200 M należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak jest danych o przenikaniu fenofibratu i jego metabolitów do mleka matki. W związku z tym nie należy stosować produktu Apo-Feno 200 M u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano wpływu.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Do najczęściej raportowanych działań niepożądanych przy stosowaniu fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane były obserwowane w trakcie badania klinicznego kontrolowanego placebo (n=2344) z poniżej przedstawioną częstością: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często ≥1/100, <1/10 Niezbyt często ≥1/1000, <1/100 Rzadko ≥1/10 000, <1/1 000 Bardzo rzadko <1/10 000 w tym pojedyncze przypadki Częstość nie znana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby białych krwinek Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) ٭ Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Śródmiąższowe choroby płuc Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bole brzucha, nudności, wymioty, biegunka i wzdęcia z oddawaniem wiatrów) o umiarkowanej ciężkości Zapalenie trzustki* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Kamica żółciowa Zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa itp.) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie, Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Rabdomioliza Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi ٭ w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2, zaobserwowano znamienny statystycznie wzrost przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p=0,031).
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W tym samym badaniu odnotowano znamienny statystycznie wzrost występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p=0,022) i nieznamienny statystycznie wzrost występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074). a Dodatkowo do działań niepożądanych raportowanych w trakcie badania klinicznego, następujące działania niepożądane były zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Brak doniesień o przedawkowaniu fenofibratu. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy leczyć objawowo i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jest to konieczne. Hemodializa nie powoduje usunięcia fenofibratu z organizmu.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów w surowicy, zmniejszające stężenie cholesterolu i triglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05 Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące lipidy u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu alfa (PPARα – peroxisome proliferator activated receptor α). Aktywując PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację z osocza aterogennych cząstek bogatych w triglicerydy poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej i zmniejszenie produkcji apoproteiny CIII. Aktywacja PPARα zwiększa również syntezę apoprotein AI i AII. Działanie fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji cholesterolu o małej i bardzo małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apoproteinę B, jak również do zwiększenia frakcji zawierającej lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) zawierającej apoproteiny AI i AII.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, w wyniku modyfikacji syntezy i rozpadu frakcji VLDL, fenofibrat zwiększa klirens LDL i zmniejsza stężenie LDL, które są zwiększone u pacjentów z ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej (aterogenny fenotyp hiperlipidemii). Wyniki badań klinicznych z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, stężenia triglicerydów od 40 do 50%, oraz zwiększenie stężenia HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się od 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Z powodu istotnego wpływu na stężenie LDL-cholesterolu jak również triglicerydów, leczenie fenofibratem powinno być korzystne u pacjentów z hipercholesterolemią (z lub bez hipertriglicerydemii), włączając wtórną hiperlipoproteinemię występującą u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecnie nie są jeszcze dostępne wyniki długotrwałego kontrolowanego badania klinicznego wykazujące skuteczność fenofibratu w pierwotnej i wtórnej prewencji miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite zmniejszenie ryzyka: 0,74%).
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (<34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia triglicerydów (>204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite zmniejszenie ryzyka: 4,95%). Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie większe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069).
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem fenofibratu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym poziomem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego (np. stężenie białka CRP) również ulegają zmniejszeniu podczas terapii fenofibratem. Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano u zwierząt, jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Fenofibrat, jeśli jest podany na czczo, w różnym stopniu i słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się o około 35% jeśli jest zażywany podczas posiłku. Wchłanianie fenofibratu mikronizowanego jest o około 50% większe niż fenofibratu niemikronizowanego. Tak więc 200 mg fenofibratu mikronizowanego odpowiada 300 mg substancji niemikronizowanej. Dystrybucja Fenofibrat we krwi ulega natychmiast hydrolizie do kwasu fenofibrynowego, odpowiedzialnego za działanie produktu leczniczego. Maksymalne stężenie tego metabolitu w osoczu krwi wynoszące od 5 do 10 µg/ml obserwuje się w 6 do 8 godzin po podaniu 300 mg fenofibratu niemikronizowanego lub 200 mg fenofibratu mikronizowanego. Kwas fenofibrynowy wiąże się z albuminami osocza w 99%. Dobrze przenika do komórek wątroby, nerek, jelit, płuc i serca. W komórkach wątroby, nerek i jelit stężenie kwasu fenofibrynowego jest większe niż w osoczu krwi.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W komórkach płuc, serca, jąder, śledziony, skóry– mniejsze. Kwas fenofibrynowy nie przenika do komórek mózgu i oczu. Współczynnik objętości dystrybucji kwasu fenofibrynowego wynosi 0,9 l/kg. Metabolizm Fenofibrat jest nieczynnym farmakologicznie prekursorem leku. W organizmie natychmiast ulega hydrolizie do czynnego metabolitu– kwasu fenofibrynowego. Niewielkie ilości kwasu fenofibrynowego są dalej redukowane do pochodnej benzhydrolu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego wynosi około 20 godzin. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania fenofibratu ulega znacznemu wydłużeniu. Eliminacja Około 60% podanej dawki fenofibratu wydala się w moczu w ciągu dwóch dni w postaci glukuronianów. Pozostała część również w postaci glukuronianów jest wydalana z kałem.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Przeprowadzono badania na myszach, szczurach, chomikach i psach. Fenofibrat podawano w dawkach od 3200 do 24000 mg/kg mc. przez siedem dni. Nie stwierdzono przypadków śmierci zwierząt. Toksyczność podostra i przewlekła Wykonano siedmiodniowe badania na szczurach utrzymywanych na normalnej i bogatocholesterolowej diecie. Zwierzęta otrzymywały fenofibrat w dawkach 0, 3, 10, 30, 100 i 300, 500 i 1000 mg/kg mc./dobę. Stwierdzono zwiększenie aktywności AspAT. Aktywność aminotransferaz była nieznacznie zwiększona u szczurów na diecie bogatocholesterolowej. Obserwowano powiększenie wątroby i rozrost peroksysomów, zależne od dawki u szczurów otrzymujących dawki większe niż 30 mg/kg mc./dobę. Przeprowadzono 7-dniowe badania na psach, którym podawano fenofibrat w dawkach 50 i 100 mg/dobę i 24-miesięczne– dawka 25 mg/kg mc./dobę.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała związane z kamicą żółciową i śródmiąższowym zapaleniem nerek. Rakotwórczość W 24 miesięcznych badaniach na szczurach (10, 45, 60 i 200 mg/kg mc./dobę– dawki stanowiące wielokrotność maksymalnej dawki fenofibratu zalecanej u ludzi (w mg/m2 powierzchni ciała) częstość występowania nowotworów wątroby była znacznie większa u samców i samic otrzymujących największą dawkę. Wystąpiło statystycznie znaczące zwiększenie liczby nowotworów u zwierząt otrzymujących fenofibrat w dawkach 1, 2 i 6 razy większych niż maksymalna dawka zalecana u ludzi. Obserwowano też zwiększenie liczby przypadków występowania gruczolaka trzustki i nowotworów komórek śródmiąższowych jąder u samców otrzymujących fenofibrat w dawce 2 do 6 razy większej niż maksymalna dawka zalecana u ludzi. Mutagenność Nie stwierdzono mutagenności fenofibratu w testach Amesa, indukowania chłoniaka u myszy, w badaniach aberracji chromosomowych i syntezy zmutowanego DNA.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Reprodukcja Samicom szczurów podawano fenofibrat w dawkach od 7 do 10 razy większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi, przed i w okresie ciąży oraz w okresie karmienia. Obserwowano opóźnienia porodu, zmniejszenie liczby zagnieżdżających się zarodków i liczby zwierząt w miocie, zmniejszenie masy ciała noworodków, przeżywalności płodów w czasie porodu, po urodzeniu i po okresie karmienia przez matki, zwiększenie liczby przypadków występowania zmian w układzie kostnym (rozszczep kręgosłupa, kopulaste głowy, zniekształcone kończyny, zniekształcenia klatki piersiowej i kręgosłupa), zmniejszenie masy ciała w okresie pomiędzy 4. a 21. dniem po porodzie. Podawanie fenofibratu samicom królików w dawkach 9 i 18 razy większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi powodowało 10% zwiększenie liczby przypadków utraty zarodków (u samic otrzymujących dawkę 9 razy większą niż u ludzi) i 25% zwiększenie liczby takich przypadków u zwierząt otrzymujących dawkę fenofibratu 18 razy większą niż u ludzi.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie liczby przypadków śmierci płodów o 7% obserwowano u samic, które otrzymywały fenofibrat w dawce 18 razy większej niż maksymalna dawka stosowana u ludzi.
CHPL leku Apo-Feno 200M, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Kwas stearynowy Krzemu dwutlenek koloidalny Skład kapsułki: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Lek przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Lek Apo- Feno 200 M w postaci kapsułek jest pakowany w butelki HDPE z białego polietylenu. Butelki z niebieską nakrętką zawierają 30 kapsułek po 200 mg. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl NT 145, 145 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 145 mg fenofibratu (nanocząsteczki). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera: 132,00 mg laktozy jednowodnej 145,00 mg sacharozy 0,50 mg lecytyny sojowej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Białe, podłużne tabletki powlekane z napisem „145” z jednej strony i logo „Fournier” z drugiej.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl NT 145 jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dieta rozpoczęta przed leczeniem powinna być kontynuowana. Odpowiedź na leczenie należy kontrolować poprzez oznaczanie stężeń lipidów w surowicy. Jeśli spodziewana odpowiedź nie zostanie uzyskana po kilku miesiącach (np. 3 miesiące), należy rozważyć leczenie uzupełniające lub zmianę leczenia. Dawkowanie Dorośli: Zalecana dawka to jedna tabletka zawierająca 145 mg fenofibratu raz na dobę. Pacjenci dotychczas leczeni kapsułkami o mocy 200 mg lub tabletkami o mocy 160 mg, mogą być leczeni dawką 145 mg fenofibratu bez dalszego dostosowania dawki. Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate (eGFR)) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2. Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu i 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Lipanthyl NT 145 nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak danych klinicznych. Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletki powlekane, mogą być przyjmowane o każdej porze dnia z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2, Właściwości farmakokinetyczne). Tabletkę należy połknąć w całości i popić szklanką wody.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponadto Lipanthyl NT 145 nie powinien być stosowany u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne, olej arachidowy, lecytynę sojową lub na pochodne produkty, ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hipercholesterolemii, takie jak niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci lub alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. Wtórna hipercholesterolemia związana z leczeniem farmakologicznym może wystąpić podczas stosowania leków moczopędnych, beta-adrenolitycznych, estrogenu, progestagenu, złożonej doustnej antykoncepcji, leków immunosupresyjnych i inhibitorów proteazy. W takich wypadkach należy sprawdzić czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe jest zwiększenie stężenia lipidów spowodowane tymi substancjami leczniczymi). Czynność wątroby Tak jak w przypadku stosowania innych leków obniżających stężenie lipidów obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków było to zwiększenie przemijające, niewielkiego stopnia i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej wartości trzykrotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli wystąpią objawy zapalenia wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Trzustka Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty Przeciwwskazania i Działania niepożądane). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym wiek powyżej 70 lat, dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub w jego rodzinie, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni prążkowanych jest większa. Przed rozpoczęciem leczenia należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści u tych pacjentów. Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie mięśni, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczny wzrost aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG–CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Lipanthyl NT 145 jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Lipanthyl NT 145 należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy pozostawało na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywało tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać gdy stężenie kreatyniny jest o 50% powyżej górnej granicy normy.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę, jeśli to potrzebne, monitorując wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko poważnego działania toksycznego na mięśnie zwiększa się, jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie powinno być stosowane z ostrożnością, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Glitazony Zgłoszono wystąpienie odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie i zaprzestanie leczenia jednym z nich gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt niskie. Cytochrom P450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Interakcje
Pacjenci równocześnie leczeni fenofibratem i lekami z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6 i zwłaszcza CYP2C9 powinni być uważnie monitorowani i jeśli jest to konieczne należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl NT 145 należy stosować po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy fenofibrat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl NT 145.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl NT 145 nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej raportowanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Obserwowano następujące działania niepożądane w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu z poniżej przedstawioną częstością: Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1 000 Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby białych krwinek Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Zaburzenia naczyniowe: Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia), Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności aminotransferaz, Kamica żółciowa, Zapalenie wątroby, Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Działania niepożądane
zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Nadwrażliwość skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka), Łysienie, Nadwrażliwość na światło, Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni), Rabdomioliza Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia seksualne Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie Badania diagnostyczne: Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi, Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2, zaobserwowano znamienny statystycznie wzrost liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% vs.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Działania niepożądane
0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienny statystycznie wzrost częstości występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p=0,022) i nieznamienny statystycznie wzrost występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074). W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Raportowano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące, jeśli jest to konieczne. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie lipidów w surowicy, zmniejszające stężenie cholesterolu i triglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05 Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu alfa (ang. PPAR-α – peroxisome proliferator activated receptor type alpha). Poprzez aktywację PPAR-α, fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację z osocza aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy przez aktywację lipazy lipoproteinowej i zmniejszenie produkcji apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPAR-α zwiększa również syntezę apolipoprotein AI i AII. Powyższe działanie fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji cholesterolu o małej i bardzo małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B, jak również do zwiększenia frakcji zawierającej lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, w wyniku modyfikacji syntezy i rozpadu frakcji VLDL, fenofibrat zwiększa klirens LDL i zmniejsza stężenie małych gęstych cząstek LDL, których stężenia są zwiększone u pacjentów o aterogennym fenotypie lipoprotein, co jest częstym zaburzeniem u pacjentów z ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej. W trakcie badań klinicznych z fenofibratem zaobserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20% do 25%, stężenia triglicerydów od 40% do 55%, oraz zwiększenie stężenia HDL cholesterolu od 10% do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu obniża się od 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fibraty mogą zmniejszać ryzyko wystąpienia incydentów wieńcowych, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem uzupełniająco do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%). Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym poziomem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne obniżenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP również ulegają obniżeniu podczas terapii fenofibratem. Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do obniżenia stężenia kwasu moczowego o około 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fenofibrat posiada działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co obserwowano u zwierząt jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane zawierają 145 mg nanocząsteczek fenofibratu. Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 2 do 4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu u każdej osoby przyjmującej lek jest stałe podczas jego długotrwałego przyjmowania. W przeciwieństwie do uprzednich postaci fenofibratu, maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja na nanocząsteczkową postać fenofibratu jest niezależna od przyjmowanego pokarmu. W związku z tym Lipanthyl NT 145 może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Badanie wpływu posiłku na stosowanie tabletki zawierającej 145 mg fenofibratu w nowej postaci u zdrowych mężczyzn i kobiet, po podaniu na czczo lub z wysokotłuszczowym posiłkiem wykazało, że posiłek nie wpływa na ekspozycję (AUC i Cmax) na kwas fenofibrynowy. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do aktywnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Lek jest głównie wydalany z moczem. Lek jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest głównie wydalany w formie kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak i po długotrwałym leczeniu. Kwas fenofibrynowy nie jest usuwany z organizmu na drodze hemodializy. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu krwi wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był on spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne było obserwowane po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu były obserwowane po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: hypromeloza, sodu dokuzynian, sacharoza, sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna z krzemu dwutlenkiem koloidalnym, krospowidon, magnezu stearynian. Otoczka: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E171), talk, lecytyna sojowa, guma ksantan. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Termozgrzewalne blistry (przezroczysty PVC/PE/PVDC/Al) po 10 lub 14 tabletek każdy. Opakowanie tekturowe po 10, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98 i 100 tabletek. Opakowania szpitalne: 280 (10×28) i 300 (10×30) tabletek. Nie wszystkie opakowania muszą być w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl Supra 215 mg, 215 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 215,0 mg fenofibratu (Fenofibratum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera: 134,4 mg laktozy jednowodnej 2,28 mg żółcieni pomarańczowej (E110) lak 5,31 mg czerwieni Allura AC (E129) lak 0,6 mg lecytyny sojowej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYC ZNA Tabletka powlekana Pomarańczowo-czerwone, podłużne, powlekane tabletki, z napisem „215” z jednej strony.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl Supra 215 mg jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Odpowiedź na leczenie należy kontrolować poprzez oznaczanie stężeń lipidów w surowicy. Jeśli odpowiednia odpowiedź nie zostanie uzyskana po kilku miesiącach (np. 3 miesiące), należy rozważyć leczenie uzupełniające lub zmianę leczenia. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka początkowa to 1 tabletka 160 mg leku Lipanthyl Supra 160 na dobę. Dawka może zostać zwiększona do 215 mg na dobę, tzn. do 1 tabletki leku Lipanthyl Supra 215 mg. U pacjentów obecnie leczonych jedną kapsułką zawierającą 267 mg fenofibratu (Lipanthyl 267M) można ją zamienić na jedną tabletkę leku Lipanthyl Supra 215 mg bez uzupełniania dawki. Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Dawkowanie
estimated glomerular filtration rate (eGFR)) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR <30 ml/min/1,73 m2. Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu i 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Lipanthyl Supra 215 mg nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak danych klinicznych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w pkt 6.1. Ponadto Lipanthyl Supra 215 mg nie powinien być stosowany u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne, olej arachidowy, lecytynę sojową lub na produkty pochodne, ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej wartości 3-krotnego górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka lub świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne leczenie fenofibratem należy przerwać. Trzustka Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy).
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG–CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Lipanthyl Supra 215 mg jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Lipanthyl Supra 215 mg należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta, jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie i zaprzestanie leczenia jednym z nich gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P – 450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P – 450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9. Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9 z wąskim indeksem terapeutycznym powinni być uważnie monitorowani.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Interakcje
Jeśli jest to konieczne należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl Supra 215 mg należy stosować po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na noworodka i (lub) niemowlę nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl Supra 215 mg.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl Supra 215 mg nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia funkcji seksualnych Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p=0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074).
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Działania niepożądane
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl Supra 215 mg do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie lipidów w surowicy, zmniejszające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05 Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu alfa (PPARα – peroxisome proliferator activated receptor type alpha). Aktywując PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację z osocza aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej i zmniejszenie produkcji apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα zwiększa również syntezę apolipoprotein AI i AII. Powyższe działanie fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji cholesterolu o małej i bardzo małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B jak również do zwiększenia frakcji zawierającej lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, w wyniku modyfikacji syntezy i rozpadu frakcji VLDL, fenofibrat zwiększa klirens LDL i zmniejsza stężenie małych gęstych cząstek LDL, których stężenia są często zwiększone u pacjentów o aterogennym fenotypie lipoprotein, co jest częstym zaburzeniem u pacjentów z ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej. W trakcie badań klinicznych z fenofibratem zaobserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, stężenia trójglicerydów od 40 do 55%, zaś zwiększenia stężenia HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu obniża się od 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym poziomem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne obniżenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP również ulegają obniżeniu podczas terapii fenofibratem. Wykazano działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego, prowadzące do obniżenia średniego stężenia kwasu moczowego o około 25%.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fenofibrat posiada działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co obserwowano u zwierząt, jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, zawiera 215 mg fenofibratu mikronizowanego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu u każdej osoby przyjmującej produkt leczniczy jest stałe podczas jego długotrwałego przyjmowania. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (więcej niż 99%). Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do aktywnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Lek jest głównie wydalany w moczu. Lek jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest głównie wydalany w formie kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku zarówno po podaniu jednorazowym jak i po długotrwałym leczeniu. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu krwi wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące nieklinicznym badaniu podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów w badaniach karcynogenności wystąpił nowotwór wątroby i był on spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków w porównywalnych dawkach. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne było obserwowane po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu były obserwowane po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, powidon K25, krospowidon, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, sodu stearylofumaran. Skład otoczki tabletki: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E171), talk, lecytyna sojowa, guma ksantanowa, żółcień pomarańczowa (E110) lak, czerwień Allura AC (E129) lak, indygokarmina (E132) lak. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister miękki PCV/PE/PVDC/Aluminium po 10 tabletek. Pudełka tekturowe po 30 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fenardin, 267 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 267 mg fenofibratu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTY CZNA Kapsułka, twarda. Twarde żelatynowe kapsułki koloru zielonego i karmelowego.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Fenardin 267 mg jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia, powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli: Zalecana dawka początkowa wynosi 160 mg, w postaci jednej kapsułki produktu Fenardin 160 mg, przyjmowanej raz na dobę. Dawkę można zwiększać do 267 mg, w postaci jednej kapsułki produktu Fenardin 267 mg, przyjmowanej raz na dobę. Fenardin 267 mg powinien być zawsze przyjmowany z pokarmem, ponieważ wchłanianie leku na czczo jest gorsze. Należy kontynuować odpowiednią dietę ustaloną przed rozpoczęciem leczenia. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat): Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
Zalecana jest zwykle stosowana dawka, za wyjątkiem pogorszenia czynności nerek do wartości szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego wynoszącej < 60 mL/min/1,73 (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Fenofibratu nie należy stosować w przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek, definiowanego jako eGFR (ang. estimated Glomerular Filtration Rate) <30 mL/min/1,73 m2. Przy wartości eGFR wynoszącej między 30 a 59 mL/min/1,73 m2, dawka nie powinna przekraczać 100 mg fenofibratu w standardowej postaci lub 67 mg fenofibratu w postaci zmikronizowanej, podawanych raz na dobę. Jeśli podczas dalszej obserwacji, wartość eGFR będzie stale się zmniejszać do <30 mL/min/1,73 m2, należy zaprzestać stosowania fenofibratu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Fenardin 267 mg nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania: Kapsułki należy połykać w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby i niewyjaśnione, długotrwałe zaburzenia czynności wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (wartość szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego <30 mL/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki, z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Stwierdzone uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii: Wtórne przyczyny hipercholesterolemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, stosowane leki, alkoholizm powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. Czynność wątroby: U niektórych pacjentów zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaleca się kontrolowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące w trakcie pierwszych 12 miesięcy leczenia, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i przerwać leczenie, gdy aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) przekroczy wartość 3-krotnej górnej granicy normy. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez badania laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Trzustka: U pacjentów przyjmujących fenofibrat zgłaszano zapalenie trzustki (patrz Przeciwwskazania i Działania niepożądane). Zapalenie trzustki może być wynikiem braku skuteczności leku u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego działania leku lub zjawiskiem wtórnym związanym z tworzeniem się kamieni lub złogów w drogach żółciowych oraz następczą niedrożnością przewodu żółciowego wspólnego. Mięśnie: Zgłaszano przypadki toksycznego działania na mięśnie, w tym rzadko, przypadki rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez, po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów. Częstość występowania tych zaburzeń jest większa u pacjentów z hipoalbuminemią lub z niewydolnością nerek w wywiadzie. Pacjenci, u których istnieją czynniki predysponujące do miopatii i (lub) rabdomiolizy, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów należy bardzo dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka związanego z leczeniem fenofibratem. Toksyczne działanie na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśni, zapalenie, kurcze i osłabienie mięśni i/lub znaczne podwyższenie CPK (stężenie CPK 5-krotnie przekraczające górną granicę normy). W takich przypadkach należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko toksycznego działania na mięśnie może być podwyższone, jeżeli lek jest podawany równocześnie z innym fibratem lub z inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zwłaszcza, jeśli występowały wcześniej choroby mięśni. W związku z tym, leczenie fenofibratem w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) lub z innym fibratem należy ograniczyć do pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni. U tych pacjentów należy monitorować potencjalne działanie toksyczne na mięśnie.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek: Fenardin 267 mg, kapsułki, twarde jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Fenardin 267 mg, kapsułki, twarde należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego. Dawkę należy dostosować u pacjentów z wartością szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego wynoszącą od 30 do 59 mL/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych fenofibratem w monoterapii oraz otrzymujących jednocześnie statyny odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy było zazwyczaj stałe w czasie, przy braku dowodów na dalszy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w długotrwałej terapii oraz tendencji do powrotu do wartości wyjściowej po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas badań klinicznych wzrost stężenia kreatyniny większy niż 30 μmol/L, w odniesieniu do wartości początkowej, obserwowany był u 10% pacjentów otrzymujących fenofibrat z symwastatyną, w porównaniu do 4,4 % pacjentów leczonych statynami w monoterapii. U 0,3 % pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone, wzrost wartość kreatyniny był kliniczne istotny i osiągnął wartość > 200 μmol/L. Leczenie powinno zostać przerwane, gdy stężenie kreatyniny przekroczy o ponad 50% górną granicę normy. Zaleca się kontrolowanie stężenia kreatyniny w ciągu pierwszych trzech miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a także okresowo po tym czasie. Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe: Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Na początku leczenia należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią a następnie, jeśli to wskazane stopniowo zwiększać ich dawkę pod kontrolą wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna: Zgłoszono kilka ciężkich przypadków odwracalnej ostrej niewydolności nerek w czasie jednoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fibratem należy przerwać, jeśli wystąpi znaczna zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty: Ryzyko ciężkiego toksycznego uszkodzenia mięśni wzrasta, jeśli fibrat jest stosowany w połączeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
Takie leczenie skojarzone powinno być stosowane z ostrożnością, a pacjent ściśle monitorowany w kierunku objawów toksycznego działania na mięśnie (patrz punkt 4.4). Glitazony: Zgłoszono kilka przypadków odwracalnego, niespodziewanego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów. Dlatego zaleca się kontrolę cholesterolu HDL po wdrożeniu terapii skojarzonej i przerwanie podawania jednego z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt niskie. Enzymy cytochromu P-450: Badania in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wskazują, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 i CYP1A2 cytochromu (CYP) P-450. W stężeniu terapeutycznym są one słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami o wąskim przedziale terapeutycznym metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9, powinni być uważnie monitorowani i jeśli to konieczne należy zmodyfikować dawkę leku. IMAO: należy unikać jednoczesnego stosowania fenofibratu z substancjami hepatotoksycznymi, takimi jak IMAO.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi nie jest znane. Dlatego Fenardin 267 mg można stosować w okresie ciąży wyłącznie po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Fenardin 267 mg.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fenardin 267 mg nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia fenofibratem są zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344), z częstością wskazaną poniżej: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często ≥1/100, <1/10 Niezbyt często ≥1/1000, <1/100 Rzadko ≥1/10 000, <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 w tym pojedyncze doniesienia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby leukocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Zaburzenia naczyniowe: Incydenty zakrzepowo-zatorowe (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit: Objawy ze strony przewodu pokarmowego (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka i wzdęcia) o umiarkowanej ciężkości, Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności transaminaz, Kamica żółciowa, Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka), Łysienie, Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Zaburzenia mięśni (np. ból mięśni, zapalenie mięśni, kurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne: Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi, Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, Zwiększenie stężenia mocznika we krwi * W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2 obserwowano znamienny statystycznie wzrost częstości zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% vs 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienny statystycznie wzrost częstości występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie placebo wobec 1,1% w grupie fenofibratu; p = 0,022) oraz nieistotny statystycznie wzrost występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
** W badaniach FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 μmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Oprócz zdarzeń zgłaszanych w badaniach klinicznych następujące działania niepożądane były zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Zostały one sklasyfikowane jako „częstość nieznana” ponieważ nie można w wiarygodny sposób określić częstości ich występowania: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa itp.).
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości z nich nie wystąpiły objawy przedawkowania. Brak swoistego antidotum. Jeżeli podejrzewa się przedawkowanie, należy wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące, jeśli istnieje taka konieczność. Fenofibrat nie jest usuwany poprzez hemodializę.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów w surowicy/ Leki zmniejszające stężenie cholesterolu i trójglicerydów/ Fibraty, Kod ATC: C10 AB 05 Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego; jego działanie modyfikujące stężenie lipidów u ludzi odbywa się przez aktywację receptora peroksysomalnego czynnika proliferacyjnego typu alfa (PPAR). Fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację z osocza bogatych w trójglicerydy cząstek poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej i zmniejszenie produkcji apoproteiny C-III. Aktywacja PPAR indukuje także wzrost syntezy apoprotein A-I i A-II. Takie działanie fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia stężenia frakcji o bardzo niskiej i niskiej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apoproteinę B i zwiększenie stężenia frakcji o wysokiej gęstości (HDL) zawierającej apoproteinę AI i AII.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, przez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat zwiększa usuwanie frakcji LDL i obniża stężenie LDL, zwiększone w aterogennej dyslipidemii, będącej czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20% do 25%, trójglicerydów od 40% do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie cholesterolu LDL zostało obniżone od 20% do 35%, całkowity efekt leczniczy wynika z obniżenia czynników ryzyka miażdżycy, tzn. stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, cholesterolu LDL do cholesterolu HDL lub Apo B do Apo AI. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas leczenia fenofibratem może dochodzić do znacznej redukcji lub nawet całkowitej eliminacji pozanaczyniowych złogów cholesterolu (żółtaków ścięgnistych i guzowatych). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu lub zwiększonym stężeniem Lp(a), podczas stosowania fenofibratu istotne zmniejszały się wartości tych parametrów. Inne wskaźniki zapalenia jak białko C-reaktywne również ulegają obniżeniu podczas leczenia fenofibratem. Działanie urykozuryczne fenofibratu prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25% może być korzystne u pacjentów z dyslipidemią z towarzyszącą hiperurykemią. Wykazano antyagregacyjne właściwości fenofibratu w badaniach na zwierzętach i w badaniu klinicznym, polegające na zmniejszeniu agregacji płytek indukowanej ADP, kwasem arachidonowym i adrenaliną.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte w ciągu 4 do 5 godzin po podaniu doustnym. Podczas stosowania dawek wielokrotnych stężenie w osoczu utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres leczenia u każdego pacjenta. Wchłanianie fenofibratu wzrasta, gdy przyjmowany jest z pokarmem. Dystrybucja: Kwas fenofibrynowy wiąże się w wysokim stopniu z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i wydalanie: Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U szczurów i myszy stwierdzono występowanie guzów wątroby po dużych dawkach, spowodowane proliferacją peroksysomów. Te zmiany są specyficzne dla małych gryzoni i nie były obserwowane u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie terapeutyczne u ludzi. Badania prowadzone na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano wydłużenie okresu ciąży i problemy podczas porodu. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 267 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYC ZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze Makroglicerydów lauryniany Makrogol 20000 Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa Skład kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawierające 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 i 100 sztuk w blistrach (PCV/aluminium). Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fenardin, 160 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 160 mg fenofibratu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMA CEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki zielono-pomarańczowe, wielkości 0 (część górna w kolorze zielonym, część dolna w kolorze pomarańczowym) zawierające woskową biało-beżową masę.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Fenardin 160 mg jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim poziomem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zalecenia dietetyczne wdrożone przed rozpoczęciem leczenia powinny być kontynuowane. W celu oceny skuteczności leczenia należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy krwi. Jeśli oczekiwana odpowiedź terapeutyczna nie zostanie uzyskana po kilku miesiącach leczenia, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leczenia. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to jedna kapsułka zawierająca 160 mg fenofibratu, przyjmowana raz na dobę. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥65) Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Zalecana jest zazwyczaj stosowana dawka, za wyjątkiem przypadków pogorszenia czynności nerek do wartości szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego wynoszącej < 60 mL/min/1,73 m2 (patrz punkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować w przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek, definiowanego jako eGFR (ang.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Dawkowanie
estimated Glomerular Filtration Rate) <30mL/min/1,73 m2. Przy wartości eGFR wynoszącej między 30 a 59 mL/min/1,73 m2, dawka nie powinna przekraczać 100 mg fenofibratu w standardowej postaci lub 67 mg fenofibratu w postaci zmikronizowanej, podawanych raz na dobę. Jeśli podczas dalszej obserwacji, wartość eGFR będzie stale się zmniejszać do <30mL/min/1,73 m2, należy zaprzestać stosowania fenofibratu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ze względu na brak danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Fenardin 160 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione, przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (wartość szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego <30 mL/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii: Wtórne przyczyny hipercholesterolemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, lub alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. Wtórną przyczynę hipercholesterolemii związaną z leczeniem farmakologicznym można zaobserwować w przypadku stosowania diuretyków, leków blokujących receptory β-adrenergiczne, estrogenów, progestagenów, złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, leków immunosupresyjnych i inhibitorów proteazy. W takich przypadkach należy sprawdzić czy hiperlipidemia ma charakter pierwotny czy wtórny (możliwe podwyższenie stężeń lipidów spowodowane przez te środki i leki). Czynność wątroby: Jak w przypadku innych leków zmniejszających stężenie lipidów możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się kontrolowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Trzustka: Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i 4.8 „Działania niepożądane”). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skuteczności leczenia pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez kamienie w drogach żółciowych lub tworzenie się złogów powodujących niedrożność przewodu żółciowego wspólnego.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie: Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość występowania tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predysponujące do miopatii lub rozpadu mięśni (rabdomiolizy), w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów, u których występują rozlane bóle mięśniowe, zapalenie mięśni, kurcze lub osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (aktywność CPK przekraczającą 5-krotnie górną wartość zakresu wartości prawidłowych).
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko wystąpienia toksycznego działania na mięśnie może być zwiększone, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zwłaszcza jeżeli wcześniej występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej jakiekolwiek choroby mięśni. Należy ściśle kontrolować potencjalne działanie toksyczne na mięśnie u tych pacjentów. Czynność nerek: Fenardin jest przeciwskazany w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Fenardin należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Dawkę należy dostosować u pacjentów z wartością szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego wynoszącą od 30 do 59 mL/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych fenofibratem w monoterapii oraz otrzymujących jednocześnie statyny odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy było zazwyczaj stałe w czasie, przy braku dowodów na dalszy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w długotrwałej terapii oraz tendencji do powrotu do wartości wyjściowej po zaprzestaniu leczenia. Podczas badań klinicznych wzrost stężenia kreatyniny większy niż 30 μmol/L, w odniesieniu do wartości początkowej, obserwowany był u 10% pacjentów otrzymujących fenofibrat z symwastatyną, w porównaniu do 4,4 % pacjentów leczonych statynami w monoterapii. U 0,3 % pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone, wzrost wartość kreatyniny był kliniczne istotny i osiągnął wartość > 200 μmol/L.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie powinno zostać przerwane, gdy stężenie kreatyniny przekroczy o ponad 50% górną granicę normy. Zaleca się kontrolowanie stężenia kreatyniny w ciągu pierwszych trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a także okresowo po tym czasie.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe: Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku konieczności równoczesnego stosowania zaleca się zmniejszenie dawki doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia, a następnie, w razie potrzeby, dostosowanie dawki w zależności od wartości czasu protrombinowego (ang. International Normalised Ratio, INR). Cyklosporyna: Zgłoszono kilka ciężkich przypadków odwracalnych zaburzeń czynności nerek w trakcie jednoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Z tego względu czynność nerek u pacjentów stosujących te leki jednocześnie powinna być dokładnie kontrolowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Interakcje
Inhibitory reduktazy HMG-CoA oraz inne fibraty: Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta, jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami. Tego rodzaju leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Glitazony: Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie, i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt niskie. Enzymy cytochromu P-450: Wyniki badań in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątroby wskazują, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P-450.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Interakcje
W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9. Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9, z wąskim indeksem terapeutycznym, powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego względu Fenardin 160 mg należy stosować u kobiet w ciąży wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania fenofibratu lub jego metabolitów do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Z tego względu nie należy stosować fenofibratu w okresie karmienia piersią. Płodność Obserwowano odwracalny wpływ na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Fenardin.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fenardin 160 mg nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n = 2344) i po wprowadzeniu leku do obrotu z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Kamica żółciowa (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Działania niepożądane
zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. ból mięśni, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Rabdomioliza Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi *W badaniu FIELD (kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym) przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2 obserwowano znamienny statystycznie wzrost częstości zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% vs 0,5%; p = 0,031).
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Działania niepożądane
W tym samym badaniu zgłoszono znamienny statystycznie wzrost częstości przypadków zatorowości płucnej (0,7% w grupie placebo vs 1,1% w grupie fenofibratu; p = 0,022) oraz nieistotny statystycznie wzrost częstości zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów] vs fenofibrat 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074). ** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 μmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Specyficzne antidotum nie jest znane. W razie podejrzenia przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, i w przypadku konieczności powinny być przeprowadzone dodatkowe badania. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów w surowicy/ Fibraty Kod ATC: C10 AB 05 Mechanizm działania Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego wpływ na gospodarkę lipidową u ludzi wynika pośrednio z aktywacji PPARα (receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomów typu alfa). W wyniku aktywacji PPARα przez fenofibrat dochodzi do aktywacji lipazy lipoproteinowej oraz zmniejszenia syntezy apoproteiny CIII, co prowadzi do nasilenia lipolizy oraz eliminacji z osocza aterogennych lipoprotein bogatych w trójglicerydy. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apoprotein AI oraz AII. Działanie farmakodynamiczne Wyżej wymienione działania fenofibratu na lipoproteiny prowadzą do zmniejszenia stężenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL oraz LDL), zawierających apoproteinę B, oraz zwiększenia stężenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL), zawierających apoproteiny AI i AII.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych i gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych z fenofibratem uzyskiwano zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 20 do 25%, zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 40 do 55% oraz wzrost stężenia cholesterolu HDL o 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie cholesterolu LDL zostało zmniejszone o 20 do 35%, całkowity wpływ na gospodarkę cholesterolową wyrażał się spadkiem następujących stosunków: cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, cholesterolu LDL do cholesterolu HDL oraz apoproteiny B do Apo AI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk In Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu poziomu cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu poziomu trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%). Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069).
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (kępki żółte ścięgien i kępki żółte guzowate) mogą ulec znacznemu zmniejszeniu lub nawet całkowitej regresji w czasie leczenia fenofibratem. Pacjenci ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu, leczeni fenofibratem, uzyskiwali istotny spadek tego parametru, podobnie jak pacjenci ze zwiększonym stężeniem Lp(a). Również pozostałe markery zapalenia, takie jak białko CRP, również obniżają się podczas leczenia fenofibratem. Działanie urykozuryczne fenofibratu, prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%, może zapewnić dodatkową korzyść leczniczą u pacjentów z dyslipidemią oraz hiperurykemią.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach prowadzonych na zwierzętach oraz badaniu klinicznym wykazano, że fenofibrat wywiera działanie antyagregacyjne na płytki krwi u zwierząt oraz u ludzi. Zaobserwowano zmniejszenie agregacji płytek indukowane przez ADP, kwas arachidonowy oraz adrenalinę.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 4 do 5 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu pozostają stabilne w trakcie ciągłego leczenia u danego pacjenta. Stopień wchłaniania fenofibratu zwiększa się przy przyjmowaniu leku wraz z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza krwi (w ponad 99%). Metabolizm Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez enzym esterazę do czynnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Eliminacja Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Praktycznie cała dawka leku ulega eliminacji w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego w postaci wolnej lub skoniugowanego z glukuronianem.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki oraz przy stosowaniu ciągłym wykazały, że lek nie ulega kumulacji. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe po podaniu dawek do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy po podaniu dawki około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie tego badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym po podaniu dawki około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U szczurów i myszy stwierdzano guzy wątroby przy podawaniu dużych dawek, co można tłumaczyć proliferacją peroksysomów. Zmiany te są swoiste dla małych gryzoni i nie były obserwowane u innych gatunków zwierząt. Nie mają one znaczenia dla stosowania terapeutycznego u człowieka. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnych działań teratogennych. Działania embriotoksyczne były obserwowane przy dawkach, które wywoływały działania toksyczne u matki. Wydłużenie czasu trwania ciąży oraz zaburzenia przebiegu porodu występowały po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder oraz niedojrzałość jajników podczas podawania dawek wielokrotnych w badaniu toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności fenofibratu.
CHPL leku Fenardin, kapsułki twarde, 160 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Makrogologlicerydów lauryniany Makrogol 20 000 Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Otoczka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Twarde kapsułki w blistrach z folii (PVC /Aluminium), umieszczonych w tekturowym pudełku. Opakowania po 30, 50, 60, 90 oraz 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biofibrat, 200 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 50 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Fioletowe kapsułki żelatynowe, twarde
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Biofibrat jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia, powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 1 kapsułka 200 mg raz na dobę. Jeśli jest to konieczne, dawkę można zwiększyć do 1 kapsułki 267 mg raz na dobę lub 2 kapsułek 200 mg raz na dobę. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min/1,73 m² (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m².
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m² dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m² należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby Biofibrat nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt należy przyjmować podczas posiłku, ponieważ wchłanianie leku na czczo jest gorsze. Kapsułki należy połykać w całości i popijać wodą.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na fenofibrat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci poniżej 18 lat.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się, i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka lub świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i alkoholizm, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (aktywność CK przekraczająca wartość 5-krotności górnej granicy normy).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. Dlatego leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u tych pacjentów należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Biofibrat jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Biofibrat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m² (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Substancje pomocnicze Produkt zawiera laktozę i dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w zalecanej jednostce dawkowania, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych mniej więcej o jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli to potrzebne, należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w razie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego toksycznego działania na mięśnie wzrasta, jeśli fenofibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie, i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P – 450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P – 450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6 i zwłaszcza CYP2C9 z wąskim wskaźnikiem terapeutycznym powinni być uważnie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Biofibrat należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu do mleka matki. Wpływ na noworodka lub niemowlę nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Biofibrat.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Biofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych przy stosowaniu fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344) z częstością przedstawioną poniżej: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100 do <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000 do <1/100 Rzadkie ≥1/10 000 do <1/1 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby białych krwinek Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich)* Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka i wzdęcia z oddawaniem wiatrów) Zapalenie trzustki* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Kamica żółciowa (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi** Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi * W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2, zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (od 0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienny statystycznie wzrost występowania zatorowości płucnej (od 0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
**W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 μmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu fenofibratu do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości ich występowania i zakwalifikowano je do grupy „częstość nieznana”: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy je leczyć objawowo i jeśli to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05 Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα, fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek zwiększenia aktywności lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα zwiększa również syntezę apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Z powodu istotnego wpływu na stężenie LDL-cholesterolu, jak również trójglicerydów, leczenie fenofibratem powinno być korzystne u pacjentów z hipercholesterolemią (z hipertrójglicerydemią lub bez niej), w tym wtórną hiperlipoproteinemią występującą u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%). Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. W badaniu DAIS (ang. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych. DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią (średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,57 mmol/l, trójglicerydów 2,54 mmol/l, cholesterolu LDL 3,37 mmol/l, cholesterolu HDL 1,03 mmol/l).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem. Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu leku. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania leku. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i wydalanie Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie z moczem, przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przewlekłej nie wykazano toksyczności specyficznej związanej z fenofibratem. W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Sodu laurylosiarczan Krospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Składniki otoczki kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czarny (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Erytrozyna (E 127) Indygotyna (E 132) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania 10 Blistry z folii PVC/Aluminium zawierające po 10 sztuk, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 30, 50 lub 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biofibrat, 267 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 267 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 66,75 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Niebieskie kapsułki żelatynowe, twarde
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Biofibrat jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia, powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 1 kapsułka 200 mg raz na dobę. Jeśli jest to konieczne, dawkę można zwiększyć do 1 kapsułki 267 mg raz na dobę. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate (eGFR)) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby Biofibrat nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt należy przyjmować podczas posiłku, ponieważ wchłanianie leku na czczo jest gorsze. Kapsułki należy połykać w całości i popijać wodą.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na fenofibrat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci poniżej 18 lat.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, spożywanie dużych ilości alkoholu, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się, i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka lub świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i alkoholizm, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (aktywność CK przekraczająca wartość 5-krotności górnej granicy powyżej normy).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. Dlatego leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u tych pacjentów należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Biofibrat jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Biofibrat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Substancje pomocnicze Produkt zawiera laktozę i dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w zalecanej jednostce dawkowania, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych mniej więcej o jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli to potrzebne, należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w przypadku równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego toksycznego działania na mięśnie wzrasta, jeśli fenofibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie, i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P – 450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P – 450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6 i zwłaszcza CYP2C9 z wąskim wskaźnikiem terapeutycznym powinni być uważnie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Biofibrat należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu do mleka matki. Wpływ na noworodka lub niemowlę nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Biofibrat.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Biofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych przy stosowaniu fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344) z częstością przedstawioną poniżej: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100 do <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000 do <1/100 Rzadkie ≥1/10 000 do <1/1 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby białych krwinek Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka i wzdęcia z oddawaniem wiatrów) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Kamica żółciowa (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie; Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2, zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (od 0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienny statystycznie wzrost występowania zatorowości płucnej (od 0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 μmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy je leczyć objawowo i jeśli to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05 Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα, fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek zwiększenia aktywności lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα zwiększa również syntezę apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Z powodu istotnego wpływu na stężenie LDL-cholesterolu, jak również trójglicerydów, leczenie fenofibratem powinno być korzystne u pacjentów z hipercholesterolemią (z hipertrójglicerydemią lub bez niej), w tym wtórną hiperlipoproteinemią występującą u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%). Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. W badaniu DAIS (ang. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych. DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią (średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,57 mmol/l, trójglicerydów 2,54 mmol/l, cholesterolu LDL 3,37 mmol/l, cholesterolu HDL 1,03 mmol/l).
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem. Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu leku. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania leku. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i wydalanie Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie z moczem, przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przewlekłej nie wykazano toksyczności specyficznej związanej z fenofibratem. W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Biofibrat, kapsułki twarde, 267 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Sodu laurylosiarczan Krospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Składniki otoczki kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit brylantowy FCF (E 133) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aluminium zawierające po 10 sztuk, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 30, 50 lub 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GROFIBRAT 200, 200 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 200 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 102,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki barwy jasnopomarańczowej.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Grofibrat 200 jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia, powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli: Zalecana dawka to 1 kapsułka 200 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, dawkę można zwiększyć do 1 kapsułki 267 mg raz na dobę lub 4 kapsułek 100 mg raz na dobę. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2, dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu, podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2, należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Grofibrat 200 nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy. Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Kapsułkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii takie, jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów, możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przez pierwsze 12 miesięcy podawania produktu leczniczego zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić produkt leczniczy, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu produktu leczniczego lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy). W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli produkt leczniczy jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG–CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG–CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką, mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek Produkt leczniczy Grofibrat 200 jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy Grofibrat 200 należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 µmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny, w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 µmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych produktu leczniczego Grofibrat 200 Produkt leczniczy Grofibrat 200 zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Grofibrat 200 zawiera sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletę, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne, należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy produkty lecznicze te są stosowane łącznie i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P-450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P-450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9 z wąskim indeksem terapeutycznym powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży produkt leczniczy Grofibrat 200 należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu leczniczego Grofibrat 200.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Grofibrat 200 nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344) z częstością przedstawioną poniżej: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich)* Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Kamica żółciowa (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi** Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi * W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2, zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p=0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074).
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 μmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych, dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty; kod ATC: C10AB05. Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%). W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069). Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. W badaniu DAIS (ang. Diabets Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią (średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,57 mmol/l, trójglicerydów 2,54 mmol/l, cholesterolu LDL 3,37 mmol/l, cholesterolu HDL 1,03 mmol/l). Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią. Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami, jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu produktu leczniczego. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania produktu leczniczego. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania produktu leczniczego z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i eliminacja Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji produktu leczniczego po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży, jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Grofibrat 200, kapsułki, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana żelowana Krospowidon mikronizowany Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Żelaza tlenek czerwony Żelaza tlenek żółty Tytanu dwutlenek Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii oranż Al/PVC w tekturowym pudełku 30 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cholib 145 mg/20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 145 mg fenofibratu oraz 20 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Jedna tabletka powlekana zawiera 160,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej), 145 mg sacharozy, 0,7 mg lecytyny (uzyskanej z nasion soi (E322)) oraz 0,17 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalna, obustronnie wypukła, jasnobrązowa tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami oraz napisem 145/20 po jednej stronie. Wymiary tabletki to w przybliżeniu 19,3 x 9,3 mm, a masa tabletki to około 734 mg.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cholib jest wskazany do stosowania jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z mieszaną dyslipidemią, w celu zmniejszenia stężenia trójglicerydów i zwiększenia stężenia HDL-C, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii symwastatyną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cholib należy zastosować odpowiednie leczenie wtórnych przyczyn hiperlipidemii, takich jak niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, cholestatyczna choroba wątroby, leczenie farmakologiczne (np. doustnie podawane estrogeny) i alkoholizm. Pacjent powinien rozpocząć stosowanie standardowej diety zmniejszającej stężenie cholesterolu i trójglicerydów, którą należy kontynuować przez cały czas stosowania leczenia. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Należy monitorować odpowiedź na leczenie poprzez oznaczanie stężenia lipidów w surowicy krwi [cholesterol całkowity (TC, ang. total cholesterol), frakcja LDL-C, trójglicerydy (TG, ang. triglycerides)]. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dawkowanie
Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc., u których stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi <60 ml/min/1,73 m 2 pc. (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 pc. (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania produktu leczniczego Cholib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i dlatego też produkt ten jest przeciwwskazany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat (patrz punkt 4.3). Równoczesne leczenie U pacjentów, którzy równocześnie z produktem leczniczym Cholib przyjmują elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5). Sposób podawania Każdą tabletkę należy połknąć w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz także punkt 4.4).  Znane reakcje fotoalergiczne lub fototoksyczne podczas leczenia fibratami lub ketoprofenem.  Aktywna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.  Stwierdzona choroba pęcherzyka żółciowego.  Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki wywołanego ciężką hipertrójglicerydemią.  Niewydolność nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc.).  Równoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5- krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przeciwwskazania
nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).  Równoczesne podawanie gemfibrozilu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).  Równoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru (patrz punkt 4.5).  Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat).  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Miopatia i (lub) rabdomioliza w wywiadzie podczas stosowania statyn i (lub) fibratów lub potwierdzone zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) podczas wcześniejszego leczenia statyną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mięśnie Podczas podawania substancji, które zmniejszają stężenie lipidów, takich jak fibraty i statyny, zgłaszano działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe, w tym rzadkie przypadki rabdomiolizy z niewydolnością nerek lub bez takiej niewydolności. Wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas podawania statyn i fibratów zależy od dawki każdego składnika oraz od rodzaju fibratu. Zahamowanie czynności białek transportowych Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania leków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C) kodującego mniej aktywne białko OATP1B1 występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Immunozależna miopatia martwicza (IMNM) Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM), autoimmunologicznej miopatii, związanej ze stosowaniem statyn.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Cechy kliniczne IMNM to osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujące się mimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA; biopsja mięśni wykazująca miopatię martwiczą; poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Mogą być konieczne dodatkowe badania układu nerwowo-mięśniowego i badania serologiczne. Może być wymagane leczenie lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem stosowania innej statyny należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia IMNM. W przypadku rozpoczęcia leczenia inną statyną należy monitorować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe IMNM. Sposoby zmniejszania ryzyka miopatii powodowanej przez interakcje między produktami leczniczymi Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być zwiększone, jeśli produkt leczniczy Cholib jest podawany z innym fibratem, statyną, niacyną, kwasem fusydowym lub innymi określonymi substancjami stosowanymi równocześnie (specyficzne interakcje przedstawiono w punkcie 4.5).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Symwastatyna jest substratem transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Równoczesne podawanie produktów będących inhibitorami BCRP (np.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
elbaswiru i grazoprewiru) może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii. Z tego względu należy rozważyć dostosowanie dawki symwastatyny w zależności od przepisanej dawki. Nie prowadzono badań dotyczących podawania elbaswiru i grazoprewiru w skojarzeniu z symwastatyną; jednakże u pacjentów równocześnie otrzymujących produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Ryzyko miopatii jest zwiększone przez wysoką aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (tj. podwyższone stężenie symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu), co może częściowo wynikać z oddziaływania z lekami, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Cholib nie należy podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym kilka zgonów) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Terapię statyną można ponownie zastosować siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej po intensywnym wysiłku oraz w przypadku wystąpienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia tej aktywności, ponieważ takie warunki utrudniają interpretację wyników. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), należy ją ponownie oznaczyć w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Przed rozpoczęciem leczenia Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię oraz osoby, u których zwiększana jest dawka symwastatyny, należy poinformować o ryzyku miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozwoju rabdomiolizy. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:  pacjenci w podeszłym wieku ≥65 lat,  płeć żeńska,  zaburzenia czynności nerek,  niekontrolowana niedoczynność tarczycy,  hipoalbuminemia,  dziedziczne zaburzenia układu mięśniowego w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym,  wcześniejsze występowanie toksyczności dla mięśni podczas stosowania statyny lub fibratu,  nadużywanie alkoholu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści. Zaleca się ponadto monitorowanie parametrów klinicznych. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczać aktywność kinazy kreatynowej. Zaleca się też monitorowanie parametrów klinicznych. Jeśli u pacjenta wcześniej występowały zaburzenia układu mięśniowego podczas stosowania fibratu lub statyny, terapię innym lekiem z tej grupy można rozpocząć wyłącznie pod warunkiem zachowania ostrożności. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. W przypadku podejrzenia miopatii z dowolnej innej przyczyny należy przerwać leczenia. Terapię produktem leczniczym Cholib należy tymczasowo przerwać kilka dni przed dużym planowym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku wystąpienia poważnego pogorszenia się stanu ogólnego pacjenta.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby U niektórych pacjentów leczonych symwastatyną lub fenofibratem zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków zwiększenia takie były przemijające, niewielkie i bezobjawowe i nie wymagały przerwania leczenia. Aktywność aminotransferaz należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące przez pierwsze 12 miesięcy leczenia, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase, AspAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (ang. serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT), oraz aminotransferazy alaninowej (ang. alanine aminotransferase, AlAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy (ang.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
serum glutamic pyruvic transaminase, SGPT), zwiększy się do poziomu ponad trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd), a rozpoznanie zostanie potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib. Produkt leczniczy Cholib należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących znaczne ilości alkoholu. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie tej choroby może wynikać z braku skuteczności u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, z indukowanego zwiększenia aktywności enzymów trzustkowych lub być wynikiem powstania kamienia lub błotka żółciowego z zatkaniem przewodu żółciowego wspólnego. Czynność nerek Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania w zaburzeniach czynności nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 pc. (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn oraz podczas stosowania fenofibratu, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Mogą wystąpić takie objawy, jak duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dowody sugerują, że leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o takim nasileniu, przy którym właściwe jest zastosowanie formalnego leczenia cukrzycy. Niemniej waga tego ryzyka jest mniejsza niż znaczenie ograniczenia ryzyka schorzeń naczyń wskutek stosowania statyn, dlatego to zjawisko nie powinno powodować przerwania leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7% w grupie placebo w porównaniu z 1,1% w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074). Zwiększone ryzyko żylnych epizodów zakrzepowych może wiązać się ze zwiększonym stężeniem homocysteiny, będącym czynnikiem ryzyka zakrzepicy, oraz z innymi nierozpoznanymi czynnikami. Nie jest jasne kliniczne znaczenie tego zjawiska, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej występowała zatorowość płucna. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Cholib. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może wywoływać reakcje alergiczne.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Cholib. Interakcje dotyczące monoterapii Inhibitory CYP 3A4 Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Za możliwe interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może odpowiadać wiele mechanizmów. Leki lub produkty ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenia symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii/rabdomiolizy. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy poprzez nasilenie aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), kobicystat i nefazodon.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), kobicystatem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną, należy przerwać terapię produktem leczniczym Cholib na czas trwania terapii wymienionymi produktami. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z niektórymi innymi, słabszymi inhibitorami CYP 3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącymi wszystkich równocześnie stosowanych leków, aby uzyskać więcej informacji na temat ich możliwych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnego wpływu na enzymy lub transportery, jak również możliwych modyfikacji dawki oraz schematów dawkowania.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Danazol Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania danazolu z symwastatyną. U pacjentów przyjmujących danazol dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Cyklosporyna Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania cyklosporyny z symwastatyną. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa ekspozycję osoczową (AUC) na kwas symwastatyny, przypuszczalnie częściowo wskutek hamowania CYP 3A4 i nośnika OATP-1B1. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę, dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Amiodaron, amlodypina, diltiazem i werapamil Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę. W badaniu klinicznym miopatię odnotowano u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron w porównaniu z 0,4% pacjentów stosujących tylko symwastatynę w dawce 80 mg. Równoczesne podawanie amlodypiny z symwastatyną powodowało zwiększenie o 1,6 raza ekspozycji na kwas symwastatyny. Równoczesne podawanie diltiazemu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny o 2,7 raza, przypuszczalnie ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4. Równoczesne podawanie werapamilu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 2,3 raza, przypuszczalnie częściowo ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Dlatego też u pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub werapamil dawka produktu leczniczego Cholib nie powinna być większa niż 145 mg/20 mg na dobę. Inhibitory białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistant protein) Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inne statyny i fibraty Gemfibrozyl zwiększa wartość AUC kwasu symwastatyny o 1,9 raza, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania gemfibrozylu z symwastatyną. Ryzyko rozwoju rabdomiolizy jest także zwiększone u pacjentów równocześnie przyjmujących inne fibraty lub statyny.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z gemfibrozylem lub innymi fibratami czy statynami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Niacyna (kwas nikotynowy) Przypadki miopatii/rabdomiolizy były wiązane z równoczesnym podawaniem statyn i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Jak wiadomo, niacyna i statyny stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię. Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Kwas fusydowy Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas równoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji (ani farmakodynamiczny, ani farmakokinetyczny) jest dotąd nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w tym skojarzeniu. Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Cholib na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz również punkt 4.4). Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje aktywność CYP 3A4. Równoczesne spożywanie dużych ilości (ponad 1 litr na dobę) soku grejpfrutowego i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem także powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 1,9 raza.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Dlatego też należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem leczniczym Cholib. Kolchicyna Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas równoczesnego podawania kolchicyny z symwastatyną u pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego też zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych u takich pacjentów przyjmujących kolchicynę i produkt leczniczy Cholib. Antagoniści witaminy K Fenofibrat i symwastatyna nasilają działanie antagonistów witaminy K i mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się zmniejszyć dawkę tych doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku terapii, a następnie stopniowo ją dostosowywać w zależności od wartości wskaźnika INR (ang. international normalised ratio). Wartość INR należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Cholib oraz wystarczająco często na wczesnym etapie terapii, by upewnić się, że wartość ta nie ulega istotnym zmianom.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Po udokumentowaniu stabilności wartości INR można monitorować ten parametr w odstępach czasu zazwyczaj zalecanych dla pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe tego typu. W przypadku zmiany dawki lub przerwania podawania produktu leczniczego Cholib należy powtórzyć tę procedurę. Leczenie produktem leczniczym Cholib nie wiązało się z krwawieniem u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych. Glitazony Podczas równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów odnotowano nieliczne przypadki przemijającego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia HDL-C. Dlatego też zaleca się monitorowanie stężenia HDL-C podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Cholib z glitazonem oraz przerwanie jednej z tych terapii, jeśli stężenie HDL-C jest za małe. Ryfampicyna Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP 3A4 zaburzającym metabolizm symwastatyny, dlatego u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może zmniejszyć się skuteczność symwastatyny.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników ekspozycja osoczowa na kwas symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas równoczesnego podawania ryfampicyny. Wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami ani induktorami CYP 3A4. Dlatego też nie oczekuje się, by produkt leczniczy Cholib wpływał na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez CYP 3A4. Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrat jest łagodnym/umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 oraz słabym inhibitorem CYP 2C19 i CYP 2A6. U pacjentów, którzy stosują produkt leczniczy Cholib w skojarzeniu z lekami metabolizowanymi przez CYP 2C19, CYP 2A6, a zwłaszcza CYP 2C9 i o wąskim indeksie terapeutycznym, należy prowadzić skrupulatne monitorowanie, a w razie potrzeby zaleca się dostosowanie dawek tych leków.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Interakcja między symwastatyną a fenofibratem Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie w jednym większym badaniu klinicznym (n=85). W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny, głównego metabolitu symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu). Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia. Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym. W tabeli poniżej podsumowano zalecenia dotyczące przepisywania substancji wchodzących w interakcje (patrz także punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje

Substancje wchodzące w interakcje Zalecenia dotyczące przepisywania
Silne inhibitory CYP 3A4: ItrakonazolKetokonazol Flukonazol Pozakonazol Erytromycyna Klarytromycyna TelitromycynaInhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) NefazodonKobicystat Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Danazol Cyklosporyna Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Gemfibrozyl, inne statyny i fibraty Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczymCholib.
Amiodaron Werapamil DiltiazemAmlodypina Nie przekraczać jednej dawki produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg na dobę, chyba że korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.
Elbaswir Grazoprewir Nie przekraczać jednej dawki produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg na dobę.
Glekaprewir Pibrentaswir Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Niacyna (kwas nikotynowy) ≥1 g/dobę Unikać podawania z produktem leczniczym Cholib, chybaże korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.Monitorować wszelkie objawy podmiotowei przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni u pacjentów.
Kwas fusydowy Należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Można rozważyć czasowe przerwanie leczenia produktemleczniczym Cholib.
Sok grejpfrutowy Unikać podczas przyjmowania produktu leczniczego Cholib.
Antagoniści witaminy K Dostosować dawkę tych doustnych lekówprzeciwzakrzepowych w zależności od wartości wskaźnika INR.
Glitazony Monitorować stężenie HDL-C oraz zakończyć jednąz terapii (glitazonem lub produktem leczniczym Cholib), jeśli stężenie HDL-C jest za małe.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Cholib Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży (patrz dalej), dlatego produkt leczniczy Cholib także jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Fenofibrat Brak jest dostatecznych danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczne działanie dawek wywołujących toksyczność u matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Dlatego też fenofibrat należy stosować w okresie ciąży wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny korzyści/ryzyka. Symwastatyna Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Leczenie matki symwastatyną może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) u płodu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego powodu nie wolno stosować symwastatyny u kobiet, które są w ciąży, starają się zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do momentu określenia, że kobieta nie jest w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fenofibrat, symwastatyna i (lub) ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność U zwierząt obserwowano przemijający wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fenofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu rzadko zgłaszano zawroty głowy. To działanie niepożądane należy brać pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leków (ang. adverse drug reactions, ADR) podczas leczenia produktem leczniczym Cholib są: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększona liczba płytek krwi, zapalenie żołądka i jelit oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas czterech trwających 24 tygodnie badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą 1237 pacjentów stosowało terapię skojarzoną fenofibratem i symwastatyną. W analizie danych zebranych z tych 4 badań odsetek przypadków przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia wyniósł 5,0% (51 spośród 1012 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/20 mg na dobę oraz 1,8% (4 spośród 225 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/40 mg na dobę.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane występujące w trakcie terapii, które zgłaszano u pacjentów stosujących fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, wyszczególniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz w zależności od częstości występowania. Działania niepożądane produktu leczniczego Cholib są zgodne ze znanymi działaniami dwóch substancji czynnych: fenofibratu i symwastatyny. Częstości występowania działań niepożądanych określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane stwierdzane podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i symwastatyny (produkt leczniczy Cholib)

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Działania niepożądane Częstość występowania
Zakażenia izarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit Często
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Zwiększona liczba płytek krwi Często
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie skóry i wyprysk Niezbyt często
Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.3 i 4.4) Bardzo często

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi: u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład produktu złożonego. Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających symwastatynę lub fenofibrat, które obserwowano w badaniach klinicznych oraz zgłaszano po wprowadzeniu produktów do obrotu i które mogą występować w czasie stosowania produktu leczniczego Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania są podane na podstawie informacji zamieszczonych w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla symwastatyny i fenofibratu dostępnych w UE.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia krwii układu chłonnego Zmniejszone stężenie hemoglobiny,zmniejszona liczba białych krwinek Rzadko
Niedokrwistość Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Rzadko
Anafilaksja Bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Cukrzyca**** Nieznana
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Bardzo rzadko
Zaburzenia snu, w tym koszmary senne, depresja Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często
Parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Rzadko
Zaburzenia/utrata pamięci Rzadko
Miastenia Nieznana

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Rzadko
Miastenia oczna Nieznana
Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo- zatorowa (zatorowośćpłucna, zakrzepica żył głębokich)* Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Objawy podmiotowe i przedmiotowew obrębie żołądka i jelit (ból w jamie brzusznej, nudności, wymioty,biegunka, wzdęcia) Często
Zapalenie trzustki* Niezbyt często
Zaparcia, niestrawność Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz Często
Kamica żółciowa Niezbyt często
Powikłania kamicyżółciowej (np. zapaleniepęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych,kolka żółciowa itp.) Nieznana
Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy Rzadko
Zapalenie wątroby, żółtaczkaNiewydolność wątroby Bardzo rzadko
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczno-rozpływna martwica naskórka itp.) Nieznana
Nadwrażliwość skóry(np. wysypka, świąd, pokrzywka) Niezbyt często
Łysienie Rzadko
Reakcje nadwrażliwości naświatło Rzadko
Zespół nadwrażliwości*** Rzadko
Polekowe zmiany liszajowate Bardzo rzadko

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia układu mięśniowego (np. ból mięśni, zapalenie mięśni, kurcze mięśnii osłabienie) Niezbyt często
Rabdomiolizaz niewydolnością nereklub bez niewydolności (patrz punkt 4.4) Rzadko
Miopatia** Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Tendinopatia RzadkoNieznana
Zerwanie mięśni Bardzo rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia czynności seksualnych Niezbyt często
Zaburzenia erekcji Nieznana
Ginekomastia Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Rzadko
Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi(patrz punkt 4.4)***** Bardzo często
Zwiększone stężenie mocznika we krwi Rzadko
Zwiększona aktywnośćfosfatazy zasadowej we krwi Rzadko
Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi Rzadko
Zwiększone stężeniehemoglobiny glikowanej Nieznana
Zwiększone stężenie glukozy we krwi Nieznana

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie trzustki * W badaniu FIELD – randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, które prowadzono u 9795 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 – stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów stosujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (0,8% w porównaniu z 0,5%; p = 0,031). Zakrzep z zatorami * W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7%, tj. 32/4900 pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 1,1%, tj. 53/4895 pacjentów w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj. 48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Miopatia ** W jednym z badań klinicznych miopatia często występowała u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%). Zespół nadwrażliwości *** Rzadko zgłaszano jawny zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących cech: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno- mięśniowe, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższony odczyn Biernackiego (OB), zapalenie i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność i złe samopoczucie. Cukrzyca **** Cukrzyca: pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m 2 , zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi ***** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Cholib Nie jest znane żadne specyficzne antidotum. W razie podejrzenia przedawkowania należy zapewnić leczenie objawowe i odpowiednie działania wspomagające, w zależności od potrzeb. Fenofibrat Zgłaszano jedynie niepotwierdzone przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. Fenofibratu nie można usunąć za pomocą hemodializy. Symwastatyna Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wyniosła 3,6 g. Stan wszystkich pacjentów wrócił do normy bez następstw. Nie istnieje specyficzne leczenie w razie przedawkowania. W takiej sytuacji należy podjąć działania wspomagające i objawowe.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG CoA w skojarzeniu z innymi substancjami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA04 Mechanizm działania Fenofibrat Fenofibrat to pochodna kwasu fibrynowego działająca w sposób modyfikujący stężenie lipidów u ludzi za pośrednictwem aktywacji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów alfa (ang. peroxisome proliferator activated receptor type alpha, PPARα). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat aktywuje wytwarzanie lipazy lipoproteinowej i zmniejsza wytwarzanie apoproteiny CIII. Aktywacja PPARα powoduje też zwiększenie syntezy apoprotein AI i AII. Symwastatyna Symwastatyna będąca nieaktywnym laktonem jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniej aktywnej postaci beta-hydroksykwasu, który wykazuje silne działanie hamujące reduktazę HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu ograniczający jej szybkość. Cholib Produkt leczniczy Cholib zawiera fenofibrat i symwastatynę — substancje różniące się sposobem działania, jak opisano powyżej. Działanie farmakodynamiczne Fenofibrat W badaniach dotyczących wpływu fenofibratu na frakcje lipoprotein stwierdzono zmniejszone stężenia LDL-C i VLDL-C. Stężenia HDL-C są często zwiększone. Stężenia TG przenoszonych przez LDL i VLDL są zmniejszone. W wyniku tego następuje zmniejszenie stosunku lipoprotein o małej i bardzo małej gęstości do lipoprotein o dużej gęstości. Ponadto fenofibrat ma działanie urykozuryczne (wpływa na zwiększenie wydalania kwasu moczowego) prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%. Symwastatyna Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno normalne, jak i podwyższone stężenie LDL-C.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Frakcja LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowana głównie przez receptor o wysokim powinowactwie do LDL. Mechanizm działania symwastatyny zmniejszającego stężenie LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia VLDL-C, jak i indukcję receptora LDL, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania i nasilenia katabolizmu LDL-C. Podczas leczenia symwastatyną dochodzi też do znacznego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Ponadto symwastatyna w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenie HDL-C i zmniejsza stężenie TG w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunek LDL-C do HDL-C. Cholib Odpowiednie działania symwastatyny i fenofibratu uzupełniają się wzajemnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cholib W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono 4 kluczowe badania kliniczne. Ogółem 7583 pacjentów z mieszaną dyslipidemią rozpoczęło trwający 6 tygodni okres wstępnego leczenia statynami.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tej grupy 2474 pacjentów zostało losowo przypisanych do leczenia trwającego 24 tygodnie. 1237 pacjentów stosowało fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, a 1230 – monoterapię statyną. W obu przypadkach produkty lecznicze podawano wieczorem. Zastosowane rodzaj i dawka statyny:

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Od tygodnia 0 do tygodnia 12 Od tygodnia 12 do tygodnia 24
Badanie 6 tygodni okresu wstępnejterapii statyną Monoterapia statyną Fenofibrat w skojarzeniuz symwastatyną Monoterapia statyną Fenofibratw skojarzeniuz symwastatyną
0501 symwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg
0502 symwastatyna40 mg symwastatyna40 mg symwastatyna40 mg symwastatyna40 mg symwastatyna40 mg
0503 atorwastatyna 10 mg atorwastatyna 10 mg symwastatyna 20 mg atorwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg
0504 prawastatyna40 mg prawastatyna40 mg symwastatyna20 mg prawastatyna40 mg symwastatyna40 mg

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cholib 145/40 W badaniu 0502 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę oraz komparatora (statyny) przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i LDL-C oraz zwiększenia stężenia HDL-C w ciągu 12 tygodni. Po 12 i 24 tygodniach podawania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (F145/S40) wykazano jego przewagę w stosunku do symwastatyny w dawce 40 mg (S40) w zmniejszaniu stężenia TG oraz zwiększaniu stężenia HDL-C. Wykazano przewagę skojarzenia F145/S40 w zmniejszaniu stężenia LDL-C tylko w przypadku leczenia trwającego 24 tygodnie, począwszy od nieznaczącego statystycznie zmniejszenia stężenia LDL-C o dodatkowe 1,2% po 12 tygodniach leczenia, a kończąc na znaczącym statystycznie zmniejszeniu stężenia LDL-C o 7,2% po 24 tygodniach leczenia.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Procentowa zmiana stężenia TG, LDL-C i HDL-C po 12 i 24 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowejPełna analiza pacjentów
Parametr lipidowy (mmol/l) Fenofibrat 145 mg +symwastatyna 40 mg (N=221) Symwastatyna40 mg (N=219) Porównanie leczenia* Wartość p
Po 12 tygodniach Średnia procentowa zmiana (SD)
TG -27,18 (36,18) -0,74 (39,54) -28,19(-32,91; -23,13) <0,001
LDL-C -6,34 (23,53) -5,21 (22,01) -1,24(-5,22; 2,7) 0,539
HDL-C 5,77 (15,97) -0,75 (12,98) 6,46(3,83; 9,09) <0,001
Po 24 tygodniach Średnia procentowa zmiana (SD)
TG -22,66 (43,87) 1,81 (36,64) -27,56(-32,90; -21,80) <0,001
LDL-C -3,98 (24,16) 3,07 (30,01) -7,21(-12,20; -2,21) 0,005
HDL-C 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65(1,88; 7,42) 0,001

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności (ang. confidence interval, CI). Wartości kluczowych parametrów biologicznych po 24 tygodniach leczenia przedstawiono w tabeli poniżej. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę skojarzenia F145/S40 w zakresie wszystkich parametrów biologicznych, z wyjątkiem zwiększenia stężenia Apo AI.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza kowariancji (ang. analysis of covariance, ANCOVA) procentowej zmiany stężenia TC, nie-HDL-C, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI i fibrynogenu po 24 tygodniach leczeniaw odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Grupa leczenia N Estymatorśredniej (SD)* Porównanie leczenia* Wartość p
TC (mmol/l) Fenofibrat 145 mg + 213 -4,95 (18,59) -6,76 (-10,31; -3,20) <0,001
symwastatyna 40 mg 203 1,69 (20,45)
Symwastatyna 40 mg
Nie-HDL-C Fenofibrat 145 mg + 213 -7,62 (23,94) -10,33 (-14,94; -5,72) <0,001
(mmol/l) symwastatyna 40 mg 203 2,52 (26,42)
Symwastatyna 40 mg
Apo AI (g/l) Fenofibrat 145 mg + 204 5,79 (15,96) 2,34 (-0,32; 4,99) 0,084
symwastatyna 40 mg 194 4,02 (13,37)
Symwastatyna 40 mg
Apo B (g/l) Fenofibrat 145 mg + 204 -2,95 (21,88) -9,26 (-13,70; -4,82) <0,001
symwastatyna 40 mg 194 6,04 (26,29)
Symwastatyna 40 mg
Apo B/Apo AI Fenofibrat 145 mg + 204 -4,93 (41,66) -8,29 (-15,18; -1,39) 0,019
symwastatyna 40 mg 194 3,08 (26,85)
Symwastatyna 40 mg
Fibrynogen Fenofibrat 145 mg + 202 -29 (0,04) -0,30 (-0,41; -0,19) <0,001
(g/l) symwastatyna 40 mg 192 0,01 (0,05)
Symwastatyna 40 mg

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. less square mean, LS); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD). Cholib 145/20 W badaniu 0501 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę w dwóch różnych dawkach w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i zwiększenia stężenia HDL-C, jak również nie mniejsza skuteczność zmniejszania stężenia LDL-C w ciągu 12 tygodni.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD) Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD) Porównanie leczenia* Wartość p
TG (mmol/l) -28,20 (37,31) -4,60 (40,92) -26,47 (-30,0; -22,78) <0,001
LDL-C (mmol/l) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) Nie dotyczy
HDL-C (mmol/l) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001
TC (mmol/l) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123
Nie-HDL-C(mmol/l) -9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11 (-2,61; 2,39) 0,931

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD) Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD) Porównanie leczenia* Wartość p
Apo AI (g/l) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001
Apo B (g/l) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320
Apo B/Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595
Fibrynogen (g/l) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) < 0,001

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Po pierwszych 12 tygodniach leczenia wykazano przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zmniejszania stężenia TG i zwiększania stężenia HDL-C, ale terapia skojarzona nie spełniła kryterium nie mniejszej skuteczności zmniejszania stężenia LDL-C. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zwiększania stężenia Apo AI oraz zmniejszania stężenia fibrynogenu. Badanie dodatkowe Badanie ACCORD (ang.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 5518 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i leczonych fenofibratem jako uzupełnieniem symwastatyny. Nie wykazano żadnej istotnej różnicy między leczeniem fenofibratem z symwastatyną a monoterapią symwastatyną w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [hazard względny (ang. hazard ratio, HR): 0,92; CI 95%: 0,79–1,08; p = 0,32; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 0,74%]. We wstępnie określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią zdefiniowanej jako grupa osób mieszcząca się na początku badania w najniższym tercylu HDL-C (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu TG (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l) wykazano względne zmniejszenie występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego o 31% przy stosowaniu fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z symwastatyną w monoterapii [hazard względny (HR): 0,69; CI 95%: 0,49–0,97; p = 0,03; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 4,95%].
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W innej analizie wstępnie określonych podgrup wykryto statystycznie istotną interakcję terapii w zależności od płci (p = 0,01), co wskazuje na możliwe korzyści terapii skojarzonej u mężczyzn (p = 0,037) przy potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego u kobiet leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z monoterapią symwastatyną (p = 0,069). Nie zaobserwowano tego we wcześniej wymienionej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, ale nie stwierdzono też wyraźnych dowodów na korzyści terapeutyczne u kobiet z dyslipidemią leczonych fenofibratem z symwastatyną i nie można wykluczyć możliwych szkodliwych oddziaływań w tej podgrupie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cholib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku złożonej dyslipidemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stosunki średnich geometrycznych i 90% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC, AUC(0-t) i maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) metabolitów czynnych – kwasu fenofibrynowego i kwasu symwastatyny – po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg (ang. fixed dose combination) oraz po podaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych, mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%. Średnia geometryczna maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) nieaktywnej macierzystej symwastatyny wynosiła 2,7 ng/ml w przypadku tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg i 3,9 ng/ml w przypadku podawania osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosunki średnich geometrycznych i 95% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC i AUC(0–t) symwastatyny po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg oraz po jednoczesnym podaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%. Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) fenofibratu występuje w ciągu 2–4 godzin po podaniu doustnym. U każdej osoby stężenie w osoczu jest stabilne w trakcie kontynuowania leczenia. Fenofibrat nie rozpuszcza się w wodzie i należy go przyjmować z posiłkiem, aby ułatwić jego wchłanianie. Zastosowanie fenofibratu mikronizowanego i technologii NanoCrystal® przy wytwarzaniu tabletek fenofibratu 145 mg powoduje zwiększenie wchłaniania leku.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przeciwieństwie do wcześniejszych postaci fenofibratu maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja dla tej postaci leku nie zależą od przyjmowania pokarmu. Badanie wpływu pokarmu dotyczące podawania tej postaci tabletek fenofibratu w dawce 145 mg zdrowym mężczyznom i kobietom na czczo oraz po posiłku bogatym w tłuszcze wykazało, że ekspozycja (wartości AUC i Cmax) na kwas fenofibrynowy nie zależy od pokarmu. Dlatego fenofibrat zawarty w produkcie leczniczym Cholib może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w trakcie kontynuowania leczenia wykazały, że nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego. Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem szybko hydrolizowanym in vivo do odpowiedniego beta- hydroksykwasu — silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie. Jej tempo w osoczu ludzkim jest bardzo wolne.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Jego stopień zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania postaci czynnej. Jak stwierdzono, dostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ustrojowym po doustnym podaniu symwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu czynnych inhibitorów jest osiągane ok. 1–2 godziny po podaniu symwastatyny. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie wpływa na wchłanianie. Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym i wielokrotnym symwastatyny dowodzi, że po wielokrotnym podaniu dawki nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy silnie (w ponad 99%) wiąże się z albuminami w osoczu. Stopień wiązania symwastatyny i jej czynnego metabolitu z białkami wynosi >95%.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja Po podaniu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazy do aktywnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie można wykryć niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie stanowi substratu dla CYP 3A4. Nie dochodzi do metabolizmu w mikrosomach wątroby. Lek jest wydalany głównie z moczem. Praktycznie cały lek jest eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany głównie w postaci kwasu fenofibrynowego oraz jego koniugatu glukuronidowego. U pacjentów w podeszłym wieku pozorny całkowity klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego nie zmienia się. Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w warunkach ciągłej terapii wykazały, że nie dochodzi do kumulacji leku. Kwas fenofibrynowy nie jest eliminowany podczas hemodializy. Średni okres półtrwania w osoczu: okres półtrwania eliminacji kwasu fenofibrynowego z osocza wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest substratem CYP 3A4 oraz transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe metabolity czynne. Po doustnym podaniu człowiekowi dawki symwastatyny znakowanej radioaktywnie 13% radioaktywności było wydalane z moczem, a 60% z kałem w ciągu 96 godzin. Ilość odzysku w kale jest równa równoważnikom wchłoniętego produktu leczniczego wydalanym z żółcią oraz niewchłoniętemu produktowi leczniczemu. Okres półtrwania metabolitu – beta-hydroksykwasu – po dożylnym wstrzyknięciu wynosi średnio 1,9 godziny. Przeciętnie jedynie 0,3% dawki podanej dożylnej było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie jednym większym badaniu klinicznym (n=85). W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny będącego głównym czynnym metabolitem symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu). Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia. Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono żadnych przedklinicznych badań złożonego produktu leczniczego Cholib. Fenofibrat Badania toksyczności ostrej nie przyniosły żadnych odpowiednich informacji o specyficznej toksyczności fenofibratu. W trwającym 3 miesiące nieklinicznym badaniu doustnego podawania leków prowadzonym na szczurach z zastosowaniem kwasu fenofibrynowego (czynnego metabolitu fenofibratu) działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe (szczególnie na mięśnie bogate we włókna mięśniowe wolnokurczliwe, oksydacyjne – typu I) oraz zwyrodnienie serca, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała stwierdzano po ekspozycji co najmniej 50 razy większej niż ekspozycja u ludzi w przypadku działania toksycznego na mięśnie szkieletowych i ponad 15 razy większej w przypadku działania toksycznego na mięsień sercowy.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijające owrzodzenia i nadżerki w układzie pokarmowym wystąpiły u psów, którym produkt podawano przez 3 miesiące przy ekspozycji około 7 razy większej niż kliniczne wartości AUC. Badania nad mutagennością fenofibratu przyniosły negatywne wyniki. W badaniach działania rakotwórczego u szczurów i myszy stwierdzono występowanie guzów wątroby, które przypisano proliferacji peroksysomów. Zmiany te są specyficzne dla gryzoni – nie obserwowano ich u innych gatunków przy porównywalnym dawkowaniu. Nie mają one znaczenia dla terapeutycznego zastosowania leku u człowieka. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnych działań teratogennych. Embriotoksyczne działania obserwowano po zastosowaniu dawek z zakresu wywołującego toksyczność u matki. Po zastosowaniu dużych dawek stwierdzano przedłużenie okresu ciąży i trudności podczas porodu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W nieklinicznych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzonych z zastosowaniem fenofibratu nie stwierdzono wpływu na płodność, jednak obserwowano przemijającą hipospermię oraz wakuolizację w jądrach i niedojrzałość jajników w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu kwasu fenofibrynowego młodym psom. Symwastatyna Konwencjonalne badania na zwierzętach dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego pozwalają stwierdzić, że nie ma żadnych innych zagrożeń dla pacjenta oprócz działań, jakich można oczekiwać po mechanizmie farmakologicznym. Przy maksymalnych tolerowanych dawkach zarówno u szczurów, jak i królików symwastatyna nie powodowała wystąpienia żadnych wad rozwojowych płodów oraz nie wpływała na płodność, reprodukcję ani rozwój noworodków.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki : Butylohydroksyanizol (E320) Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Skrobia żelowana (kukurydziana) Sodu dokuzynian Sacharoza Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Hypromeloza (E464) Krospowidon (E1202) Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (złożona z celulozy mikrokrystalicznej i krzemionki koloidalnej, bezwodnej) Kwas askorbinowy (E300) Otoczka tabletki : Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Lecytyna (uzyskana z nasion soi (E322)) Guma ksantanowa (E415) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żółcień pomarańczowa (E110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al/Al Wielkości opakowań: 10, 30 i 90 tabletek powlekanych.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cholib 145 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 145 mg fenofibratu oraz 40 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Jedna tabletka powlekana zawiera 194,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej), 145 mg sacharozy oraz 0,8 mg lecytyny (uzyskanej z nasion soi (E322)). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalna, obustronnie wypukła, ceglastoczerwona tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami oraz napisem 145/40 po jednej stronie. Wymiary tabletki to w przybliżeniu 19,3 x 9,3 mm, a masa tabletki to około 840 mg.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cholib jest wskazany do stosowania jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z mieszaną dyslipidemią, w celu zmniejszenia stężenia trójglicerydów i zwiększenia stężenia HDL-C, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii symwastatyną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cholib należy zastosować odpowiednie leczenie wtórnych przyczyn hiperlipidemii, takich jak niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, cholestatyczna choroba wątroby, leczenie farmakologiczne (np. doustnie podawane estrogeny) i alkoholizm. Pacjent powinien rozpocząć stosowanie standardowej diety zmniejszającej stężenie cholesterolu i trójglicerydów, którą należy kontynuować przez cały czas stosowania leczenia. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Należy monitorować odpowiedź na leczenie poprzez oznaczanie stężenia lipidów w surowicy krwi [cholesterol całkowity (TC, ang. total cholesterol), frakcja LDL-C, trójglicerydy (TG, ang. triglycerides)]. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dawkowanie
Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc., u których stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi <60 ml/min/1,73 m 2 pc. (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 pc. (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania produktu leczniczego Cholib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i dlatego też produkt ten jest przeciwwskazany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat (patrz punkt 4.3). Równoczesne leczenie U pacjentów, którzy równocześnie z produktem leczniczym Cholib przyjmują elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5). Sposób podawania Każdą tabletkę należy połknąć w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz także punkt 4.4).  Znane reakcje fotoalergiczne lub fototoksyczne podczas leczenia fibratami lub ketoprofenem.  Aktywna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.  Stwierdzona choroba pęcherzyka żółciowego.  Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki wywołanego ciężką hipertrójglicerydemią.  Niewydolność nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc.).  Równoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5- krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przeciwwskazania
nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat (patrz punkty 4.4 i 4.5).  Równoczesne podawanie gemfibrozilu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).  Równoczesne podawanie glekaprewiru, pibrentaswiru, elbaswiru lub grazoprewiru (patrz punkt 4.5).  Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat).  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Miopatia i (lub) rabdomioliza w wywiadzie podczas stosowania statyn i (lub) fibratów lub potwierdzone zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) podczas wcześniejszego leczenia statyną (patrz punkt 4.4).  Równoczesne podawanie amiodaronu, werapamilu, amlodypiny lub diltiazemu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mięśnie Podczas podawania substancji, które zmniejszają stężenie lipidów, takich jak fibraty i statyny, zgłaszano działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe, w tym rzadkie przypadki rabdomiolizy z niewydolnością nerek lub bez takiej niewydolności. Wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas podawania statyn i fibratów zależy od dawki każdego składnika oraz od rodzaju fibratu. Zahamowanie czynności białek transportowych Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania leków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C) kodującego mniej aktywne białko OATP1B1 występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Immunozależna miopatia martwicza (IMNM) Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM), autoimmunologicznej miopatii, związanej ze stosowaniem statyn.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Cechy kliniczne IMNM to osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujące się mimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA; biopsja mięśni wykazująca miopatię martwiczą; poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Mogą być konieczne dodatkowe badania układu nerwowo-mięśniowego i badania serologiczne. Może być wymagane leczenie lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem stosowania innej statyny należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia IMNM. W przypadku rozpoczęcia leczenia inną statyną należy monitorować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe IMNM. Sposoby zmniejszania ryzyka miopatii powodowanej przez interakcje między produktami leczniczymi Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być zwiększone, jeśli produkt leczniczy Cholib jest podawany z innym fibratem, statyną, niacyną, kwasem fusydowym lub innymi określonymi substancjami stosowanymi równocześnie (specyficzne interakcje przedstawiono w punkcie 4.5).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Symwastatyna jest substratem transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Równoczesne podawanie produktów będących inhibitorami BCRP (np.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
elbaswiru i grazoprewiru) może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii. Z tego względu należy rozważyć dostosowanie dawki symwastatyny w zależności od przepisanej dawki. Nie prowadzono badań dotyczących podawania elbaswiru i grazoprewiru w skojarzeniu z symwastatyną; jednakże u pacjentów równocześnie otrzymujących produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Ryzyko miopatii jest zwiększone przez wysoką aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (tj. podwyższone stężenie symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu), co może częściowo wynikać z oddziaływania z lekami, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Cholib nie należy podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym kilka zgonów) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Terapię statyną można ponownie zastosować siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej po intensywnym wysiłku oraz w przypadku wystąpienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia tej aktywności, ponieważ takie warunki utrudniają interpretację wyników. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), należy ją ponownie oznaczyć w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Przed rozpoczęciem leczenia Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię oraz osoby, u których zwiększana jest dawka symwastatyny, należy poinformować o ryzyku miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozwoju rabdomiolizy. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:  pacjenci w podeszłym wieku ≥65 lat,  płeć żeńska,  zaburzenia czynności nerek,  niekontrolowana niedoczynność tarczycy,  hipoalbuminemia,  dziedziczne zaburzenia układu mięśniowego w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym,  wcześniejsze występowanie toksyczności dla mięśni podczas stosowania statyny lub fibratu,  nadużywanie alkoholu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści. Zaleca się ponadto monitorowanie parametrów klinicznych. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczać aktywność kinazy kreatynowej. Zaleca się też monitorowanie parametrów klinicznych. Jeśli u pacjenta wcześniej występowały zaburzenia układu mięśniowego podczas stosowania fibratu lub statyny, terapię innym lekiem z tej grupy można rozpocząć wyłącznie pod warunkiem zachowania ostrożności. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. W przypadku podejrzenia miopatii z dowolnej innej przyczyny należy przerwać leczenia. Terapię produktem leczniczym Cholib należy tymczasowo przerwać kilka dni przed dużym planowym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku wystąpienia poważnego pogorszenia się stanu ogólnego pacjenta.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby U niektórych pacjentów leczonych symwastatyną lub fenofibratem zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków zwiększenia takie były przemijające, niewielkie i bezobjawowe i nie wymagały przerwania leczenia. Aktywność aminotransferaz należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące przez pierwsze 12 miesięcy leczenia, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase, AspAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (ang. serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT), oraz aminotransferazy alaninowej (ang. alanine aminotransferase, AlAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy (ang.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
serum glutamic pyruvic transaminase, SGPT), zwiększy się do poziomu ponad trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd), a rozpoznanie zostanie potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib. Produkt leczniczy Cholib należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących znaczne ilości alkoholu. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie tej choroby może wynikać z braku skuteczności u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, z indukowanego zwiększenia aktywności enzymów trzustkowych lub być wynikiem powstania kamienia lub błotka żółciowego z zatkaniem przewodu żółciowego wspólnego. Czynność nerek Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania w zaburzeniach czynności nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 pc. (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn oraz podczas stosowania fenofibratu, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Mogą wystąpić takie objawy, jak duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dowody sugerują, że leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o takim nasileniu, przy którym właściwe jest zastosowanie formalnego leczenia cukrzycy. Niemniej waga tego ryzyka jest mniejsza niż znaczenie ograniczenia ryzyka schorzeń naczyń wskutek stosowania statyn, dlatego to zjawisko nie powinno powodować przerwania leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7% w grupie placebo w porównaniu z 1,1% w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074). Zwiększone ryzyko żylnych epizodów zakrzepowych może wiązać się ze zwiększonym stężeniem homocysteiny, będącym czynnikiem ryzyka zakrzepicy, oraz z innymi nierozpoznanymi czynnikami. Nie jest jasne kliniczne znaczenie tego zjawiska, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej występowała zatorowość płucna. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Cholib. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Cholib. Interakcje dotyczące monoterapii Inhibitory CYP 3A4 Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Za możliwe interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może odpowiadać wiele mechanizmów. Leki lub produkty ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenia symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii/rabdomiolizy. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy poprzez nasilenie aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), kobicystat i nefazodon.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), kobicystatem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną, należy przerwać terapię produktem leczniczym Cholib na czas trwania terapii wymienionymi produktami. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z niektórymi innymi, słabszymi inhibitorami CYP 3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącymi wszystkich równocześnie stosowanych leków, aby uzyskać więcej informacji na temat ich możliwych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnego wpływu na enzymy lub transportery, jak również możliwych modyfikacji dawki oraz schematów dawkowania.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Danazol Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania danazolu z symwastatyną. U pacjentów przyjmujących danazol dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Cyklosporyna Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania cyklosporyny z symwastatyną. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa ekspozycję osoczową (AUC) na kwas symwastatyny, przypuszczalnie częściowo wskutek hamowania CYP 3A4 i nośnika OATP-1B1. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę, dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Amiodaron, amlodypina, diltiazem i werapamil Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę. W badaniu klinicznym miopatię odnotowano u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron w porównaniu z 0,4% pacjentów stosujących tylko symwastatynę w dawce 80 mg. Równoczesne podawanie amlodypiny z symwastatyną powodowało zwiększenie o 1,6 raza ekspozycji na kwas symwastatyny. Równoczesne podawanie diltiazemu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny o 2,7 raza, przypuszczalnie ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4. Równoczesne podawanie werapamilu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 2,3 raza, przypuszczalnie częściowo ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Dlatego też u pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub werapamil dawka produktu leczniczego Cholib nie powinna być większa niż 145 mg/20 mg na dobę. Inhibitory białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistant protein) Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inne statyny i fibraty Gemfibrozyl zwiększa wartość AUC kwasu symwastatyny o 1,9 raza, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania gemfibrozylu z symwastatyną. Ryzyko rozwoju rabdomiolizy jest także zwiększone u pacjentów równocześnie przyjmujących inne fibraty lub statyny.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z gemfibrozylem lub innymi fibratami czy statynami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Niacyna (kwas nikotynowy) Przypadki miopatii/rabdomiolizy były wiązane z równoczesnym podawaniem statyn i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Jak wiadomo, niacyna i statyny stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię. Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Kwas fusydowy Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas równoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji (ani farmakodynamiczny, ani farmakokinetyczny) jest dotąd nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w tym skojarzeniu. Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Cholib na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz również punkt 4.4). Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje aktywność CYP 3A4. Równoczesne spożywanie dużych ilości (ponad 1 litr na dobę) soku grejpfrutowego i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem także powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 1,9 raza.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Dlatego też należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem leczniczym Cholib. Kolchicyna Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas równoczesnego podawania kolchicyny z symwastatyną u pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego też zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych u takich pacjentów przyjmujących kolchicynę i produkt leczniczy Cholib. Antagoniści witaminy K Fenofibrat i symwastatyna nasilają działanie antagonistów witaminy K i mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się zmniejszyć dawkę tych doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku terapii, a następnie stopniowo ją dostosowywać w zależności od wartości wskaźnika INR (ang. international normalised ratio). Wartość INR należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Cholib oraz wystarczająco często na wczesnym etapie terapii, by upewnić się, że wartość ta nie ulega istotnym zmianom.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Po udokumentowaniu stabilności wartości INR można monitorować ten parametr w odstępach czasu zazwyczaj zalecanych dla pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe tego typu. W przypadku zmiany dawki lub przerwania podawania produktu leczniczego Cholib należy powtórzyć tę procedurę. Leczenie produktem leczniczym Cholib nie wiązało się z krwawieniem u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych. Glitazony Podczas równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów odnotowano nieliczne przypadki przemijającego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia HDL-C. Dlatego też zaleca się monitorowanie stężenia HDL-C podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Cholib z glitazonem oraz przerwanie jednej z tych terapii, jeśli stężenie HDL-C jest za małe. Ryfampicyna Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP 3A4 zaburzającym metabolizm symwastatyny, dlatego u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może zmniejszyć się skuteczność symwastatyny.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników ekspozycja osoczowa na kwas symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas równoczesnego podawania ryfampicyny. Wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami ani induktorami CYP 3A4. Dlatego też nie oczekuje się, by produkt leczniczy Cholib wpływał na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez CYP 3A4. Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrat jest łagodnym/umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 oraz słabym inhibitorem CYP 2C19 i CYP 2A6. U pacjentów, którzy stosują produkt leczniczy Cholib w skojarzeniu z lekami metabolizowanymi przez CYP 2C19, CYP 2A6, a zwłaszcza CYP 2C9 i o wąskim indeksie terapeutycznym, należy prowadzić skrupulatne monitorowanie, a w razie potrzeby zaleca się dostosowanie dawek tych leków.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Interakcja między symwastatyną a fenofibratem Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie w jednym większym badaniu klinicznym (n=85). W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny, głównego metabolitu symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu). Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia. Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym. W tabeli poniżej podsumowano zalecenia dotyczące przepisywania substancji wchodzących w interakcje (patrz także punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje

Substancje wchodzące w interakcje Zalecenia dotyczące przepisywania
Silne inhibitory CYP 3A4: ItrakonazolKetokonazol Flukonazol Pozakonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) NefazodonKobicystat Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Danazol Cyklosporyna Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Gemfibrozyl, inne statyny i fibraty Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Amiodaron Werapamil DiltiazemAmlodypina Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib 145 mg/40 mg.
Elbaswir Grazoprewir Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib 145 mg/40 mg.
Glekaprewir Pibrentaswir Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Niacyna (kwas nikotynowy)≥1 g/dobę Unikać podawania z produktem leczniczym Cholib, chybaże korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.Monitorować wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni u pacjentów.
Kwas fusydowy Należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Możnarozważyć czasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Cholib.
Sok grejpfrutowy Unikać podczas przyjmowania produktu leczniczego Cholib.
Antagoniści witaminy K Dostosować dawkę tych doustnych lekówprzeciwzakrzepowych w zależności od wartości wskaźnika INR.
Glitazony Monitorować stężenie HDL-C oraz zakończyć jedną z terapii (glitazonem lub produktem leczniczym Cholib), jeśli stężenie HDL-C jest za małe.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Cholib Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży (patrz dalej), dlatego produkt leczniczy Cholib także jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Fenofibrat Brak jest dostatecznych danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczne działanie dawek wywołujących toksyczność u matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Dlatego też fenofibrat należy stosować w okresie ciąży wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny korzyści/ryzyka. Symwastatyna Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Leczenie matki symwastatyną może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) u płodu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego powodu nie wolno stosować symwastatyny u kobiet, które są w ciąży, starają się zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do momentu określenia, że kobieta nie jest w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fenofibrat, symwastatyna i (lub) ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność U zwierząt obserwowano przemijający wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fenofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu rzadko zgłaszano zawroty głowy. To działanie niepożądane należy brać pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leków (ang. adverse drug reactions, ADR) podczas leczenia produktem leczniczym Cholib są: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększona liczba płytek krwi, zapalenie żołądka i jelit oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas czterech trwających 24 tygodnie badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą 1237 pacjentów stosowało terapię skojarzoną fenofibratem i symwastatyną. W analizie danych zebranych z tych 4 badań odsetek przypadków przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia wyniósł 5,0% (51 spośród 1012 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/20 mg na dobę oraz 1,8% (4 spośród 225 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/40 mg na dobę.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane występujące w trakcie terapii, które zgłaszano u pacjentów stosujących fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, wyszczególniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz w zależności od częstości występowania. Działania niepożądane produktu leczniczego Cholib są zgodne ze znanymi działaniami dwóch substancji czynnych: fenofibratu i symwastatyny. Częstości występowania działań niepożądanych określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane stwierdzane podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i symwastatyny (produkt leczniczy Cholib)

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit Często
Zaburzenia krwii układu chłonnego Zwiększona liczba płytek krwi Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Zapalenie skóry i wyprysk Niezbyt często
Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.3 i 4.4) Bardzo często

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi: u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład produktu złożonego. Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających symwastatynę lub fenofibrat, które obserwowano w badaniach klinicznych oraz zgłaszano po wprowadzeniu produktów do obrotu i które mogą występować w czasie stosowania produktu leczniczego Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania są podane na podstawie informacji zamieszczonych w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla symwastatyny i fenofibratu dostępnych w UE.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia krwii układu chłonnego Zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczbabiałych krwinek Rzadko
Niedokrwistość Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Rzadko
Anafilaksja Bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Cukrzyca**** Nieznana
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Bardzo rzadko
Zaburzenia snu, w tym koszmary senne, depresja Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często
Parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Rzadko
Zaburzenia/utrata pamięci Rzadko
Miastenia Nieznana
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Rzadko
Miastenia oczna Nieznana

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo- zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żyłgłębokich)* Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Objawy podmiotowe i przedmiotowew obrębie żołądka i jelit (ból w jamiebrzusznej, nudności, wymioty, biegunka,wzdęcia) Często
Zapalenie trzustki* Niezbyt często
Zaparcia, niestrawność Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz Często
Kamica żółciowa Niezbyt często
Powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolkażółciowa itp.) Nieznana
Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy Rzadko
Zapalenie wątroby, żółtaczka Niewydolność wątroby Bardzo rzadko
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczno- rozpływna martwicanaskórka itp.) Nieznana
Nadwrażliwość skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka) Niezbyt często
Łysienie Rzadko
Reakcje nadwrażliwości na światło Rzadko
Zespół nadwrażliwości*** Rzadko
Polekowe zmiany liszajowate Bardzo rzadko

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia układu mięśniowego (np. ból mięśni, zapalenie mięśni, kurcze mięśnii osłabienie) Niezbyt często
Rabdomiolizaz niewydolnością nereklub bez niewydolności (patrz punkt 4.4) Rzadko
Miopatia** Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Tendinopatia RzadkoNieznana
Zerwanie mięśni Bardzo rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia czynności seksualnych Niezbyt często
Zaburzenia erekcji Nieznana
Ginekomastia Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Rzadko
Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi(patrz punkt 4.4)***** Bardzo często
Zwiększone stężenie mocznika we krwi Rzadko
Zwiększona aktywnośćfosfatazy zasadowej we krwi Rzadko
Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi Rzadko
Zwiększone stężeniehemoglobiny glikowanej Nieznana
Zwiększone stężenie glukozy we krwi Nieznana

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie trzustki * W badaniu FIELD – randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, które prowadzono u 9795 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 – stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów stosujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (0,8% w porównaniu z 0,5%; p = 0,031). Zakrzep z zatorami * W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7%, tj. 32/4900 pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 1,1%, tj. 53/4895 pacjentów w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj. 48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Miopatia ** W jednym z badań klinicznych miopatia często występowała u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%). Zespół nadwrażliwości *** Rzadko zgłaszano jawny zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących cech: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno- mięśniowe, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższony odczyn Biernackiego (OB), zapalenie i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność i złe samopoczucie. Cukrzyca **** Cukrzyca: pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi ***** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Cholib Nie jest znane żadne specyficzne antidotum. W razie podejrzenia przedawkowania należy zapewnić leczenie objawowe i odpowiednie działania wspomagające, w zależności od potrzeb. Fenofibrat Zgłaszano jedynie niepotwierdzone przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. Fenofibratu nie można usunąć za pomocą hemodializy. Symwastatyna Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wyniosła 3,6 g. Stan wszystkich pacjentów wrócił do normy bez następstw. Nie istnieje specyficzne leczenie w razie przedawkowania. W takiej sytuacji należy podjąć działania wspomagające i objawowe.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG CoA w skojarzeniu z innymi substancjami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA04 Mechanizm działania Fenofibrat Fenofibrat to pochodna kwasu fibrynowego działająca w sposób modyfikujący stężenie lipidów u ludzi za pośrednictwem aktywacji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów alfa (ang. peroxisome proliferator activated receptor type alpha, PPARα). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat aktywuje wytwarzanie lipazy lipoproteinowej i zmniejsza wytwarzanie apoproteiny CIII. Aktywacja PPARα powoduje też zwiększenie syntezy apoprotein AI i AII. Symwastatyna Symwastatyna będąca nieaktywnym laktonem jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniej aktywnej postaci beta-hydroksykwasu, który wykazuje silne działanie hamujące reduktazę HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu ograniczający jej szybkość. Cholib Produkt leczniczy Cholib zawiera fenofibrat i symwastatynę — substancje różniące się sposobem działania, jak opisano powyżej. Działanie farmakodynamiczne Fenofibrat W badaniach dotyczących wpływu fenofibratu na frakcje lipoprotein stwierdzono zmniejszone stężenia LDL-C i VLDL-C. Stężenia HDL-C są często zwiększone. Stężenia TG przenoszonych przez LDL i VLDL są zmniejszone. W wyniku tego następuje zmniejszenie stosunku lipoprotein o małej i bardzo małej gęstości do lipoprotein o dużej gęstości. Ponadto fenofibrat ma działanie urykozuryczne (wpływa na zwiększenie wydalania kwasu moczowego) prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%. Symwastatyna Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno normalne, jak i podwyższone stężenie LDL-C.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Frakcja LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowana głównie przez receptor o wysokim powinowactwie do LDL. Mechanizm działania symwastatyny zmniejszającego stężenie LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia VLDL-C, jak i indukcję receptora LDL, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania i nasilenia katabolizmu LDL-C. Podczas leczenia symwastatyną dochodzi też do znacznego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Ponadto symwastatyna w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenie HDL-C i zmniejsza stężenie TG w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunek LDL-C do HDL-C. Cholib Odpowiednie działania symwastatyny i fenofibratu uzupełniają się wzajemnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cholib W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono 4 kluczowe badania kliniczne. Ogółem 7583 pacjentów z mieszaną dyslipidemią rozpoczęło trwający 6 tygodni okres wstępnego leczenia statynami.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tej grupy 2474 pacjentów zostało losowo przypisanych do leczenia trwającego 24 tygodnie. 1237 pacjentów stosowało fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, a 1230 – monoterapię statyną. W obu przypadkach produkty lecznicze podawano wieczorem. Zastosowane rodzaj i dawka statyny:

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Od tygodnia 0 do tygodnia 12 Od tygodnia 12 do tygodnia 24
Badanie 6 tygodni okresuwstępnej terapii statyną Monoterapia statyną Fenofibratw skojarzeniuz symwastatyną Monoterapia statyną Fenofibratw skojarzeniuz symwastatyną
0501 symwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg
0502 symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg
0503 atorwastatyna 10 mg atorwastatyna 10 mg symwastatyna 20 mg atorwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg
0504 prawastatyna 40 mg prawastatyna 40 mg symwastatyna 20 mg prawastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cholib 145/40 W badaniu 0502 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę oraz komparatora (statyny) przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i LDL-C oraz zwiększenia stężenia HDL-C w ciągu 12 tygodni. Po 12 i 24 tygodniach podawania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (F145/S40) wykazano jego przewagę w stosunku do symwastatyny w dawce 40 mg (S40) w zmniejszaniu stężenia TG oraz zwiększaniu stężenia HDL-C. Wykazano przewagę skojarzenia F145/S40 w zmniejszaniu stężenia LDL-C tylko w przypadku leczenia trwającego 24 tygodnie, począwszy od nieznaczącego statystycznie zmniejszenia stężenia LDL-C o dodatkowe 1,2% po 12 tygodniach leczenia, a kończąc na znaczącym statystycznie zmniejszeniu stężenia LDL-C o 7,2% po 24 tygodniach leczenia.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Procentowa zmiana stężenia TG, LDL-C i HDL-C po 12 i 24 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowejPełna analiza pacjentów
Parametr lipidowy (mmol/l) Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg (N=221) Symwastatyna 40 mg (N=219) Porównanie leczenia* Wartość p
Po 12 tygodniach Średnia procentowa zmiana (SD)
TG -27,18 (36,18) -0,74 (39,54) -28,19(-32,91; -23,13) <0,001
LDL-C -6,34 (23,53) -5,21 (22,01) -1,24(-5,22; 2,7) 0,539
HDL-C 5,77 (15,97) -0,75 (12,98) 6,46(3,83; 9,09) <0,001
Po 24 tygodniach Średnia procentowa zmiana (SD)
TG -22,66 (43,87) 1,81 (36,64) -27,56(-32,90; -21,80) <0,001
LDL-C -3,98 (24,16) 3,07 (30,01) -7,21(-12,20; -2,21) 0,005
HDL-C 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65(1,88; 7,42) 0,001

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności (ang. confidence interval, CI). Wartości kluczowych parametrów biologicznych po 24 tygodniach leczenia przedstawiono w tabeli poniżej. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę skojarzenia F145/S40 w zakresie wszystkich parametrów biologicznych, z wyjątkiem zwiększenia stężenia Apo AI.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza kowariancji (ang. analysis of covariance, ANCOVA) procentowej zmiany stężenia TC, nie-HDL-C, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI i fibrynogenu po 24 tygodniach leczeniaw odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Grupa leczenia N Estymatorśredniej (SD)* Porównanie leczenia* Wartość p
TC (mmol/l) Fenofibrat 145 mg + 213 -4,95 (18,59)
symwastatyna 40 mg Symwastatyna 203 1,69 (20,45) -6,76 (-10,31; -3,20) <0,001
40 mg
Nie-HDL-C Fenofibrat 145 mg + 213 -7,62 (23,94)
(mmol/l) symwastatyna 40 mg Symwastatyna 203 2,52 (26,42) -10,33 (-14,94; -5,72) <0,001
40 mg
Apo AI (g/l) Fenofibrat 145 mg + 204 5,79 (15,96)
symwastatyna 40 mgSymwastatyna 194 4,02 (13,37) 2,34 (-0,32; 4,99) 0,084
40 mg
Apo B (g/l) Fenofibrat 145 mg + 204 -2,95 (21,88)
symwastatyna 40 mgSymwastatyna 194 6,04 (26,29) -9,26 (-13,70; -4,82) <0,001
40 mg
Apo B/Apo AI Fenofibrat 145 mg + 204 -4,93 (41,66)
symwastatyna 40 mg Symwastatyna 194 3,08 (26,85) -8,29 (-15,18; -1,39) 0,019
40 mg
Fibrynogen (g/l) Fenofibrat 145 mg + 202 -29 (0,04)
symwastatyna 40 mg Symwastatyna 192 0,01 (0,05) -0,30 (-0,41; -0,19) <0,001
40 mg

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. less square mean, LS); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD). Cholib 145/20 W badaniu 0501 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę w dwóch różnych dawkach w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i zwiększenia stężenia HDL-C, jak również nie mniejsza skuteczność zmniejszania stężenia LDL-C w ciągu 12 tygodni.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Fenofibrat 145 mg+ symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD) Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD) Porównanie leczenia* Wartość p
TG (mmol/l) -28,20 (37,31) -4,60 (40,92) -26,47 (-30,0; -22,78) <0,001
LDL-C (mmol/l) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) Nie dotyczy
HDL-C (mmol/l) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001
TC (mmol/l) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123
Nie-HDL-C(mmol/l) -9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11 (-2,61; 2,39) 0,931
Apo AI (g/l) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001
Apo B (g/l) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320
Apo B/Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595
Fibrynogen (g/l) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) < 0,001

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Po pierwszych 12 tygodniach leczenia wykazano przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zmniejszania stężenia TG i zwiększania stężenia HDL-C, ale terapia skojarzona nie spełniła kryterium nie mniejszej skuteczności zmniejszania stężenia LDL-C. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zwiększania stężenia Apo AI oraz zmniejszania stężenia fibrynogenu. Badanie dodatkowe Badanie ACCORD (ang.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 5518 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i leczonych fenofibratem jako uzupełnieniem symwastatyny. Nie wykazano żadnej istotnej różnicy między leczeniem fenofibratem z symwastatyną a monoterapią symwastatyną w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [hazard względny (ang. hazard ratio, HR): 0,92; CI 95%: 0,79–1,08; p = 0,32; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 0,74%]. We wstępnie określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią zdefiniowanej jako grupa osób mieszcząca się na początku badania w najniższym tercylu HDL-C (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu TG (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l) wykazano względne zmniejszenie występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego o 31% przy stosowaniu fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z symwastatyną w monoterapii [hazard względny (HR): 0,69; CI 95%: 0,49–0,97; p = 0,03; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 4,95%].
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W innej analizie wstępnie określonych podgrup wykryto statystycznie istotną interakcję terapii w zależności od płci (p = 0,01), co wskazuje na możliwe korzyści terapii skojarzonej u mężczyzn (p = 0,037) przy potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego u kobiet leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z monoterapią symwastatyną (p = 0,069). Nie zaobserwowano tego we wcześniej wymienionej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, ale nie stwierdzono też wyraźnych dowodów na korzyści terapeutyczne u kobiet z dyslipidemią leczonych fenofibratem z symwastatyną i nie można wykluczyć możliwych szkodliwych oddziaływań w tej podgrupie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cholib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku złożonej dyslipidemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stosunki średnich geometrycznych i 90% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC, AUC(0-t) i Cmax po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/40 mg i po podawaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 40 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych, mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%. Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) fenofibratu występuje w ciągu 2–4 godzin po podaniu doustnym. U każdej osoby stężenie w osoczu jest stabilne w trakcie kontynuowania leczenia. Fenofibrat nie rozpuszcza się w wodzie i należy go przyjmować z posiłkiem, aby ułatwić jego wchłanianie. Zastosowanie fenofibratu mikronizowanego i technologii NanoCrystal® przy wytwarzaniu tabletek fenofibratu 145 mg powoduje zwiększenie wchłaniania leku.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przeciwieństwie do wcześniejszych postaci fenofibratu maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja dla tej postaci leku nie zależą od przyjmowania pokarmu. Badanie wpływu pokarmu dotyczące podawania tej postaci tabletek fenofibratu w dawce 145 mg zdrowym mężczyznom i kobietom na czczo oraz po posiłku bogatym w tłuszcze wykazało, że ekspozycja (wartości AUC i Cmax) na kwas fenofibrynowy nie zależy od pokarmu. Dlatego fenofibrat zawarty w produkcie leczniczym Cholib może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w trakcie kontynuowania leczenia wykazały, że nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego. Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem szybko hydrolizowanym in vivo do odpowiedniego beta- hydroksykwasu — silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie. Jej tempo w osoczu ludzkim jest bardzo wolne.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Jego stopień zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania postaci czynnej. Jak stwierdzono, dostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ustrojowym po doustnym podaniu symwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu czynnych inhibitorów jest osiągane ok. 1–2 godziny po podaniu symwastatyny. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie wpływa na wchłanianie. Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym i wielokrotnym symwastatyny dowodzi, że po wielokrotnym podaniu dawki nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy silnie (w ponad 99%) wiąże się z albuminami w osoczu. Stopień wiązania symwastatyny i jej czynnego metabolitu z białkami wynosi >95%.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja Po podaniu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazy do aktywnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie można wykryć niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie stanowi substratu dla CYP 3A4. Nie dochodzi do metabolizmu w mikrosomach wątroby. Lek jest wydalany głównie z moczem. Praktycznie cały lek jest eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany głównie w postaci kwasu fenofibrynowego oraz jego koniugatu glukuronidowego. U pacjentów w podeszłym wieku pozorny całkowity klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego nie zmienia się. Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w warunkach ciągłej terapii wykazały, że nie dochodzi do kumulacji leku. Kwas fenofibrynowy nie jest eliminowany podczas hemodializy. Średni okres półtrwania w osoczu: okres półtrwania eliminacji kwasu fenofibrynowego z osocza wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest substratem CYP 3A4 oraz transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe metabolity czynne. Po doustnym podaniu człowiekowi dawki symwastatyny znakowanej radioaktywnie 13% radioaktywności było wydalane z moczem, a 60% z kałem w ciągu 96 godzin. Ilość odzysku w kale jest równa równoważnikom wchłoniętego produktu leczniczego wydalanym z żółcią oraz niewchłoniętemu produktowi leczniczemu. Okres półtrwania metabolitu – beta-hydroksykwasu – po dożylnym wstrzyknięciu wynosi średnio 1,9 godziny. Przeciętnie jedynie 0,3% dawki podanej dożylnej było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie jednym większym badaniu klinicznym (n=85). W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny będącego głównym czynnym metabolitem symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu). Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia. Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono żadnych przedklinicznych badań złożonego produktu leczniczego Cholib. Fenofibrat Badania toksyczności ostrej nie przyniosły żadnych odpowiednich informacji o specyficznej toksyczności fenofibratu. W trwającym 3 miesiące nieklinicznym badaniu doustnego podawania leków prowadzonym na szczurach z zastosowaniem kwasu fenofibrynowego (czynnego metabolitu fenofibratu) działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe (szczególnie na mięśnie bogate we włókna mięśniowe wolnokurczliwe, oksydacyjne – typu I) oraz zwyrodnienie serca, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała stwierdzano po ekspozycji co najmniej 50 razy większej niż ekspozycja u ludzi w przypadku działania toksycznego na mięśnie szkieletowych i ponad 15 razy większej w przypadku działania toksycznego na mięsień sercowy.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijające owrzodzenia i nadżerki w układzie pokarmowym wystąpiły u psów, którym produkt podawano przez 3 miesiące przy ekspozycji około 7 razy większej niż kliniczne wartości AUC. Badania nad mutagennością fenofibratu przyniosły negatywne wyniki. W badaniach działania rakotwórczego u szczurów i myszy stwierdzono występowanie guzów wątroby, które przypisano proliferacji peroksysomów. Zmiany te są specyficzne dla gryzoni – nie obserwowano ich u innych gatunków przy porównywalnym dawkowaniu. Nie mają one znaczenia dla terapeutycznego zastosowania leku u człowieka. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnych działań teratogennych. Embriotoksyczne działania obserwowano po zastosowaniu dawek z zakresu wywołującego toksyczność u matki. Po zastosowaniu dużych dawek stwierdzano przedłużenie okresu ciąży i trudności podczas porodu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W nieklinicznych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzonych z zastosowaniem fenofibratu nie stwierdzono wpływu na płodność, jednak obserwowano przemijającą hipospermię oraz wakuolizację w jądrach i niedojrzałość jajników w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu kwasu fenofibrynowego młodym psom. Symwastatyna Konwencjonalne badania na zwierzętach dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego pozwalają stwierdzić, że nie ma żadnych innych zagrożeń dla pacjenta oprócz działań, jakich można oczekiwać po mechanizmie farmakologicznym. Przy maksymalnych tolerowanych dawkach zarówno u szczurów, jak i królików symwastatyna nie powodowała wystąpienia żadnych wad rozwojowych płodów oraz nie wpływała na płodność, reprodukcję ani rozwój noworodków.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki : Butylohydroksyanizol (E320) Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Skrobia żelowana (kukurydziana) Sodu dokuzynian Sacharoza Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Hypromeloza (E464) Krospowidon (E1202) Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (złożona z celulozy mikrokrystalicznej i krzemionki koloidalnej, bezwodnej) Kwas askorbinowy (E300) Otoczka tabletki : Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Lecytyna (uzyskana z nasion soi (E322)) Guma ksantanowa (E415) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al/Al Wielkości opakowań: 10, 30 i 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pravafenix 40 mg+160 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg prawastatyny sodowej i 160 mg fenofibratu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda twarda kapsułka zawiera 19 mg laktoza jednowodna i 33,3 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Twarda kapsułka z korpusem o barwie jasnozielonej i wieczkiem o barwie oliwkowej. Zawiera woskową biało-beżową masę oraz tabletkę.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Pravafenix jest wskazany jako uzupełnienie diety oraz innych form leczenia niefarmakologicznego (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) w leczeniu hiperlipidemii mieszanej u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem chorób układu krążenia w celu zmniejszenia stężenia trójglicerydów i zwiększenia HDL-C, gdy stężenia cholesterolu LDL-C są odpowiednio kontrolowane podczas podczas zabiegu z prawastatyny 40 mg w monoterapii lub z inną statyną o umiarkowanej intensywności działania.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia produktem Pravafenix należy wykluczyć wtórne przyczyny dyslipidemii mieszanej i pacjenci powinni wdrożyć standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu i trójglicerydów, którą należy kontynuować podczas leczenia. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna kapsułka na dobę. Należy kontynuować wdrożone przed rozpoczęciem leczenia ograniczenia dietetyczne. Za pomocą oznaczania stężeń lipidów w surowicy należy monitorować odpowiedź na leczenie. Zazwyczaj leczenie produktem Pravafenix prowadzi do szybkiego obniżenia stężeń lipidów w surowicy, jeśli jednak w okresie 3 miesięcy nie uzyska się właściwej odpowiedzi, leczenie należy przerwać. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Decyzję o włączeniu leczenia produktem Pravafenix należy podjąć po ocenie czynności nerek (patrz punkt 4.4 Zaburzenia nerek i dróg moczowych).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny < 60 ml/min) stosowanie produktu leczniczego Pravafenix jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3.). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym stosowanie produktu leczniczego Pravafenix jest niewskazane, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lek jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3). Nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym. Dzieci i młodzież (<18 lat) Pravafenix nie był stosowany u dzieci (< 18 lat) ze wskazaniem w dyslipidemii mieszanej (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne. Zalecana dawka to jedna kapsułka podczas posiłku wieczornego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dawkowanie
Ponieważ preparat Pravafenix gorzej się wchłania na czczo, należy go zawsze przyjmować z jedzeniem (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym żółciowa marskość wątroby lub czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśnione utrzymujące się podwyższone wartości testów wątrobowych (takie jak zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy) trzykrotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) (patrz punkt 4.4). – Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat). – Zaburzenia czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (określone jako szacunkowy klirens kreatyniny < 60 ml/min). – Stwierdzone uczulenie na światło lub toksyczna reakcja podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. – Choroba pęcherzyka żółciowego (patrz punkt 4.4). – Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki wywołanego ciężką hipertrójglicerydemią (patrz punkt 4.4). – Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przeciwwskazania
– Występowanie w przeszłości miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas stosowania statyn i (lub) fibratów lub potwierdzone zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CK) pięciokrotnie przewyższające GGN czasie wcześniej stosowanego leczenia statynami (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Pravafenix nie są w pełni identyczne z jednoczesnym stosowaniem istniejących monoterapii przy podawaniu z posiłkiem bogatotłuszczowym lub na czczo. Nie należy zmieniać leczenia z jednocześnie podawanych osobnych preparatów fenofibratu i prawastatyny na produkt leczniczy Pravafenix (patrz punkt 5.2). Zaburzenia układu nerwowego W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Pravafenix. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Tak jak w przypadku innych substancji obniżających stężenie lipidów, podczas stosowania prawastatyny i fenofibratu występowały bóle mięśni, miopatia i w bardzo rzadkich przypadkach rabdomioliza z wtórną niewydolnością nerek lub bez niej.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Rabdomioliza to ostre, potencjalnie prowadzące do śmierci schorzenie mięśni szkieletowych, które może się rozwinąć w dowolnym czasie podczas leczenia i charakteryzuje się ciężkim rozpadem mięśni, któremu towarzyszy duży wzrost stężenia CK (zazwyczaj ponad 30- lub 40-krotnie powyżej GGN), co prowadzi do mioglobinurii. Ryzyko toksycznego wpływu na mięśnie zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu fibratu i inhibitora reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Miopatię należy rozważyć u każdego pacjenta z niewyjaśnionymi objawami ze strony mięśni, takimi jak ból, tkliwość, osłabienie siły mięśni lub skurcze mięśni. W takich przypadkach należy dokonać pomiaru aktywności CK (patrz niżej). Następnie przed wdrożeniem leczenia należy dokładnie ocenić potencjalny stosunek korzyści do ryzyka produktu Pravafenix i prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem toksycznego wpływu na mięśnie.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Pewne czynniki predysponujące, takie jak; wiek powyżej 70 lat, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, niedoczynność tarczycy, stwierdzony wcześniej toksyczny wpływ na mięśnie podczas stosowania statyny lub fibratu, występowanie u pacjenta lub w jego rodzinie wrodzonych chorób mięśni czy nadużywanie alkoholu mogą zwiększać ryzyko toksycznego wpływu na mięśnie; u takich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego zaleca się zatem oznaczenie aktywności CK (patrz niżej). Nie podawać statyn, w tym prawastatyny, jednocześnie z postaciami kwasu fusydowego działającymi ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego działającego ogólnoustrojowo jest uznane za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia u nich jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po siedmiu dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy wymagane jest leczenie postacią kwasu fusydowego działającą ogólnoustrojowo długotrwale, np. w związku z leczeniem ciężkich zakażeń, konieczność podawania w skojarzeniu produktu leczniczego Pravafenix i kwasu fusydowego należy rozważać odrębnie dla każdego przypadku i prowadzić pod ścisła kontrolą lekarską. Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CK. Wyjściowy poziom aktywności CK może być również przydatny jako odniesienie w przypadku jej późniejszego wzrostu podczas leczenia skojarzonego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki pomiarów aktywności CK należy interpretować w kontekście innych możliwych czynników, które mogą wywołać przejściowe uszkodzenie mięśni, takich jak nadmierny wysiłek fizyczny lub uraz mięśni, i w razie potrzeby pomiar należy powtórzyć. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona – wyjściowo ponad pięciokrotnie przewyższa GGN – należy powtórzyć badanie po 5–7 dniach. W przypadku potwierdzenia takiego wyniku stanowczo nie należy włączać leczenia (patrz punkt 4.3). W trakcie leczenia Zaleca się rutynowe monitorowanie aktywności CK regularnie co 3 miesiące w okresie pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego, a następnie – po tym wstępnym okresie – w zależności od oceny lekarza. Pacjenci powinni zostać pouczeni o potrzebie natychmiastowego zgłaszania niewyjaśnionych bólów, tkliwości, osłabienia lub skurczów mięśni. W przypadku wystąpienia takich objawów należy oznaczyć aktywność CK.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wykrycia i potwierdzenia znacznie zwiększonej aktywności CK (>5 razy GGN) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pravafenix. Przerwanie leczenia należy także rozważyć w przypadku wystąpienia objawów ze strony mięśni o ciężkim nasileniu wywołujących codzienny dyskomfort (niezależnie od aktywności CK). Jeśli u takich pacjentów podejrzewa się wrodzoną chorobę mięśni, nie zaleca się ponownego włączania leczenia produktem Pravafenix. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów, u niektórych pacjentów leczonych prawastatyną lub fenofibratem zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz w stopniu umiarkowanym. W większości przypadków aktywność aminotransferaz wątrobowych powracała do wartości wyjściowej bez konieczności przerywania leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące w okresie pierwszych 12 miesięcy leczenia, a następnie – po tym wstępnym okresie – w zależności od oceny lekarza. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz, a jeśli aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) trzykrotnie przewyższa GGN i utrzymuje się, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pravafenix u pacjentów z rozpoznaną w przeszłości chorobą wątroby lub spożywających duże ilości alkoholu. Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych prawastatyną lub fenofibratem zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (patrz punkt 4.3). Występowanie tego schorzenia może wskazywać na brak skuteczności u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredni wpływ produktu leczniczego lub wtórne zjawisko wywołane przez kamicę dróg żółciowych lub wytworzenie błota cholesterolowego, co prowadzi do zatkania przewodu żółciowego wspólnego. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Pravafenix jest przeciwwskazany w zaburzeniach czynności nerek o natężeniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 4.3). Zaleca się systematyczną ocenę szacunkowego klirensu kreatyniny na początku leczenia i co 3 miesiące w okresie pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego, a następnie – po tym wstępnym okresie – w zależności od oceny lekarza.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie należy przerwać, jeśli szacunkowy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min. Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano wyjątkowe przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami, zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie preparatem Pravafenix. Kamica żółciowa Fenofibrat może zwiększać wydzielanie cholesterolu w żółci, co potencjalnie prowadzi do cholestazy. Przy podejrzeniu kamicy żółciowej zaleca się badania pęcherzyka żółciowego. W przypadku wykrycia kamieni żółciowych należy przerwać leczenie produktem Pravafenix.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne W badaniu FIELD zgłoszono statystycznie istotny wzrost występowania zatorów płucnych (0,7% w grupie przyjmującej placebo w porównaniu z 1,1% w grupie leczonej fenofibratem; p=0,022) i statystycznie nieistotny wzrost występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo 1,0% – 48/4900 pacjentów) w porównaniu z fenofibratem 1,4% (67/4895); p=0,074. Zwiększone ryzyko zakrzepowych zdarzeń żylnych może mieć związek z podwyższonym stężeniem homocysteiny, co jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy oraz z innymi niewykrytymi czynnikami. Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów, u których w przeszłości występowały zatory płucne. Cukrzyca Część dowodów naukowych wskazuje na to, że statyny jako grupa farmakologiczna, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, narażonych na ryzyko zachorowania na cukrzycę w przyszłości, mogą prowadzić do hiperglikemii w stopniu wymagającym formalnej opieki diabetologicznej.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to jest jednak mniejsze niż korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka powikłań naczyniowych, w związku z czym nie powinno ono stanowić powodu przerwania stosowania statyn. Pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko (glikemia na czczo wynosząca 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z obowiązującymi w danym kraju wytycznymi. Jednoczesne stosowanie z glekaprewirem / pibrentaswirem Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Pravafenix u pacjentów leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie prawastatyny i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie prawastatyny w osoczu i może prowadzić do zwiększenia zależnych od dawki działań niepożądanych, w tym ryzyka miopatii. Pacjenci leczeni glekaprewirem/pibrentaswirem nie powinni przekraczać dawki prawastatyny 20 mg na dobę. Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, z niedoborem laktazy typu Lapp lub z zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt medyczny zawiera 33,3 mg sodu na kapsułkę (substancje pomocnicze i substancja czynna), co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji produktu leczniczego Pravafenix. Jednak jednoczesne stosowanie substancji czynnych u pacjentów w badaniach klinicznych nie doprowadziło do żadnych niespodziewanych interakcji. Następujące twierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych (fenofibratu i prawastatyny). Interakcje związane z prawastatyną Cholestyramina/Kolestypol Jednoczesne stosowanie doprowadziło do obniżenia o około 40–50% dostępności biologicznej prawastatyny. Kiedy prawastatyna była podawana na jedną godzinę przed przyjęciem cholestyraminy lub cztery godziny po jej przyjęciu lub na jedną godzinę przed przyjęciem kolestypolu, nie doszło do klinicznie istotnego zmniejszenia dostępności biologicznej ani działania leczniczego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie prawastatyny i cyklosporyny prowadzi do około czterokrotnego wzrostu ekspozycji układowej na prawastatynę. Jednakże u niektórych pacjentów wzrost ekspozycji na prawastatynę może być większy. Zaleca się kliniczną i biochemiczną obserwację pacjentów stosujących taką terapię skojarzoną. Produkty lecznicze metabolizowane w układzie cytochromu P450 Prawastatyna nie jest metabolizowana, w istotnym klinicznie stopniu, w układzie cytochromu P450. Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez układ cytochromu P450 lub będące inhibitorami układu cytochromu P450 mogą być włączane do stałego schematu leczenia prawastatyną i nie wywołają przy tym istotnych zmian stężenia prawastatyny w osoczu, jak było to obserwowane w przypadku innych statyn. Wykazano brak istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej pomiędzy prawastatyną a wieloma produktami leczniczymi, zwłaszcza substratami/inhibitorami CYP3A4 np.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
diltiazemem, werapamilem, itrakonazolem, ketokonazolem, inhibitorami proteazy, sokiem grejpfrutowym i inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol). W jednym z dwóch badań dotyczących interakcji pomiędzy prawastatyną a erytromycyną obserwowano statystycznie istotne zwiększenie wielkości pola pod krzywą (AUC) (70%) i C max (121%) dla prawastatyny. W podobnym badaniu z klarytromycyną obserwowano statystycznie istotne zwiększenie AUC (110%) i C max (127%). Choć zmiany te były niewielkie, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania prawastatyny z erytromycyną lub klarytromycyną. Kwas fusydowy Podawanie kwasu fusydowego działającego ogólnoustrojowo równocześnie ze statynami może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (farmakokinetyczna lub farmakodynamiczna lub obie) dotąd nie został poznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących takie skojarzone leczenie.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Gdy wymagane jest leczenie kwasem fusydynowym działającym ogólnoustrojowo, należy przerwać podawanie prawastatyny podczas czas prowadzenia leczenia kwasem fusydynowym. Patrz także punkt 4.4. Glekaprewir/pibrentaswir Jednoczesne stosowanie prawastatyny i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie prawastatyny w osoczu i może prowadzić do zwiększenia zależnych od dawki działań niepożądanych, w tym ryzyka miopatii. Pacjenci leczeni glekaprewirem/pibrentaswirem nie powinni przekraczać dawki prawastatyny 20 mg na dobę. Dlatego stosowanie produktu leczniczego Pravafenix nie jest zalecane u tych pacjentów. Inne produkty lecznicze W badaniach dotyczących interakcji nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w zakresie dostępności biologicznej podczas stosowania prawastatyny z kwasem acetylosalicylowym, środkami zobojętniającymi kwas żółciowy (podawanymi na jedną godzinę przed przyjęciem prawastatyny), kwasem nikotynowym czy probukolem.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Interakcje związane z fenofibratem Żywice wiążące kwasy żółciowe Żywice wiążące kwasy żółciowe często zmniejszają wchłanianie produktów leczniczych, więc w przypadku ich jednoczesnego stosowania, aby nie doszło do utrudnienia wchłaniania fenofibratu, lek ten należy przyjmować na 1 godzinę przed przyjęciem żywicy lub 4–6 godzin po jej przyjęciu. Antykoagulanty doustne Fenofibrat zwiększa działanie doustnych antykoagulantów i może zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się obniżenie dawki antykoagulantu o około jedną trzecią na początku leczenia, a następnie – jeśli to konieczne – jej stopniowe dostosowanie w zależności od wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). Jednak taka terapia skojarzona jest niezalecana. Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i cyklosporyny zgłaszano ciężkie przypadki odwracalnych zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Dlatego u takich pacjentów należy ściśle monitorować czynność nerek i w przypadku poważnych zmian parametrów laboratoryjnych leczenie fenofibratem należy przerwać. Glitazony W trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów zgłoszono kilka przypadków paradoksalnego odwracalnego obniżenia stężenia cholesterolu HDL. W związku z tym zaleca się monitorowanie stężenia cholesterolu HDL, jeśli Pravafenix jest podawany wspólnie z glitazonem, a także przerwanie jednej z tych dwóch terapii w przypadku zbyt małego stężenia cholesterolu HDL. Interakcje z pokarmem Pravafenix należy przyjmować podczas posiłku, ponieważ pokarm zwiększa dostępność biologiczną fenofibratu (patrz punkty 4.2 i 5.2). We wszystkich badaniach klinicznych pacjentom zalecano przyjmowanie produktu Pravafenix codziennie podczas kolacji i kontynuowanie przestrzegania ograniczeń dietetycznych wdrożonych przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Ponieważ obecne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są oparte na stosowaniu podczas posiłku z ograniczeniami dietetycznymi, zaleca się, aby produkt Pravafenix był podawany podczas posiłku (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Pravafenix Brak danych dotyczących leczenia skojarzonego prawastatyną i fenofibratem u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny toksycznego wpływu terapii skojarzonej na reprodukcję. Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Dlatego też, z uwagi na przeciwwskazanie do stosowania prawastatyny (patrz niżej), produkt leczniczy Pravafenix jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Sól sodowa prawastatyny Prawastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży i można ją stosować u kobiet w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy prawdopodobieństwo, że pacjentka zajdzie w ciążę jest małe i pacjentka zostanie poinformowana o możliwym ryzyku. Należy zwrócić szczególną uwagę na to, aby kobiety w wieku rozrodczym właściwie rozumiały możliwe zagrożenie związane ze stosowaniem prawastatyny w okresie ciąży.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub zajdzie w ciążę, powinna niezwłocznie poinformować lekarza i przerwać stosowanie prawastatyny z powodu możliwego zagrożenia dla płodu. Fenofibrat Brak danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Wykazano szkodliwy wpływ na zarodek w dawkach mieszczących się w zakresie dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Karmienie piersią Pravafenix Nie przeprowadzono badań ze stosowaniem produktu Pravafenix u zwierząt w okresie laktacji. Dlatego też, z uwagi na przeciwwskazanie do stosowania prawastatyny w okresie laktacji, produkt leczniczy Pravafenix jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Sól sodowa prawastatyny Mała ilość prawastatyny przenika do mleka ludzkiego, dlatego stosowanie prawastatyny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Fenofibrat Fenofibrat przenika do mleka samic szczura. Brak danych dotyczących przenikania fenofibratu i (lub0 jego metabolitów do mleka ludzkiego. Płodność W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję nie obserwowano wpływu fenofibratu ani prawastatyny na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących płodności podczas leczenia skojarzonego fenofibratem i prawastatyną.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pravafenix nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że w trakcie leczenia mogą występować zawroty głowy i zaburzenia widzenia.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas terapii lekiem Pravafenix to zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz zaburzenia żołądka i jelit. Zestawienie działań niepożądanych w formie tabeli W badaniach klinicznych produkt leczniczy Pravafenix zastosowano u ponad 1566 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości Niezbyt często
Zaburzeniametabolizmui odżywiania Pogorszenie w przebiegu cukrzycy, otyłość Niezbytczęsto
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, ból głowy, parestezja Niezbyt często
Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądkai jelit Rozdęcie brzucha, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, suchość w ustach, niestrawność, odbijanie się treści żołądkowej, wzdęcia, nudności, dyskomfort w obrębie jamybrzusznej, wymioty. Często
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często
Bóle wątroby, zwiększenie aktywności transferazy gamma-glutamylowej Niezbytczęsto
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Świąd, pokrzywka Niezbytczęsto
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Bóle stawów, bóle pleców, zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi, skurcze mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle mięśni, ból kończyn Niezbytczęsto
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenienerkowego klirensu kreatyniny, podwyższenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Osłabienie, zmęczenie, objawy grypopodobne Niezbytczęsto
Badania diagnostyczne Podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi, podwyższenie stężenia trójglicerydów we krwi, podwyższenie stężenia lipoprotein niskiej gęstości, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Mięśnie szkieletowe : Zgłaszano niezbyt częste przypadki wyraźnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej. W badaniach klinicznych częstość występowania istotnego zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (aktywność CK ≥ 3-krotnie powyżej GGN, ale < 5-krotnie powyżej GGN) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Pravafenix wynosiła 1,92%. Klinicznie istotne zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (aktywność CK ≥ 5-krotnie powyżej GGN, ale < 10-krotnie powyżej GGN, bez obecności objawów ze strony mięśni) obserwowano u 0,38% pacjentów leczonych produktem Pravafenix. Klinicznie istotne zwiększenie (aktywność CK ≥ 10-krotnie powyżej GGN bez objawów ze strony mięśni) obserwowano u 0,06% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pravafenix (patrz punkt 4.4). Reakcje ze strony wątroby : Zgłaszano niezbyt częste przypadki wyraźnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów leczonych produktem Pravafenix (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 3-krotnie powyżej GGN, ale < 5- krotnie powyżej GGN) wynosiła 0,83%. Klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 5-krotnie powyżej GGN) obserwowano u 0,38% pacjentów leczonych produktem Pravafenix (patrz punkt 4.4). Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych preparatu złożonego o ustalonej dawce. Pravafenix zawiera prawastatynę i fenofibrat. Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających prawastatynę lub fenofibrat obserwowane w badaniach klinicznych oraz w trakcie obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, które mogą potencjalnie wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Pravafenix.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o informacje zamieszczone w charakterystykach produktu leczniczego preparatów prawastatyny i fenofibratu dostępnych w UE.

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Działanie niepożądane (fenofibrat) Działanie niepożądane (prawastatyna) Częstość
Zaburzenia krwii układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenieliczby krwinek białych Rzadko
Zaburzenia układunerwowego Zmęczenie i zawroty głowy Rzadko
Polineuropatia obwodowa Bardzorzadko
Miastenia Nieznana
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia (w tymniewyraźne widzenie i podwójne widzenie) Niezbytczęsto
Miastenia oczna Nieznana
Zaburzenia naczyniowe Incydenty zakrzepowo- zatorowe (zatorowośćpłucna, zakrzepica żył głębokich)* Niezbyt często
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Śródmiąższowe choroby płuc Nieznana
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Kamica żółciowa Niezbyt często
Żółtaczka, piorunująca martwicawątroby, zapalenie wątroby Bardzorzadko
Żółtaczka, powikłaniakamicy żółciowej(np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie drógżółciowych, kolka żółciowa itp.) Nieznana

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka skórna,nieprawidłowości skóry głowy/włosów (w tym łysienie) Niezbytczęsto
Zapalenie skórno-mięśniowe Bardzorzadko
Łysienie, reakcje nadwrażliwości na światło Rzadko
Wysypka liszajowa Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Zaburzenia mięśni(np. zapalenie mięśni, osłabienie mięśni) Niezbytczęsto
Zerwanie mięśni Nieznana
Rabdomioliza, której może towarzyszyć ciężka niewydolność nerek wtórna do mioglobinurii (patrz punkt 4.4); zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe. Pojedyncze przypadki zaburzeń ścięgien, czasami powikłane zerwaniem.Rumieniowy zespół toczniopodobny. Bardzo rzadko
Rabdomioliza Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia oddawania moczu (takie jak bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zaburzenia częstości oddawania moczu, oddawanie moczuw nocy) Niezbyt często
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Zaburzenia funkcjiseksualnych Zaburzenia funkcji seksualnych Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólne: Zmęczenie Niezbyt często
Badania diagnostyczne Podwyższenie stężenia mocznika we krwi Rzadko

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
* W badaniu FIELD (badanie z fenofibratem) będącym badaniem z randomizacją i grupą kontrolną placebo z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2 u pacjentów leczonych fenofibratem obserwowano statystycznie istotny wzrost przypadków zapalenia trzustki w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo (0,8% w porównaniu z 0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu zgłoszono statystycznie istotny wzrost częstości występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie przyjmującej placebo w porównaniu z 1,1% w grupie leczonej fenofibratem; p=0,022) i statystycznie nieistotny wzrost częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów] w porównaniu z fenofibratem: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074). Zgłaszano występowanie następujących zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny: – koszmary senne – utrata pamięci; – depresja; – wyjątkowe przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4); – cukrzyca — częstość zależy od obecności czynników ryzyka (glikemia na czczo wynosząca 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane <za pośrednictwem> <poprzez> krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Prawastatyna Zgłaszane przypadki przedawkowania były bezobjawowe i nie prowadziły do wystąpienia nieprawidłowości w wynikach testów laboratoryjnych. Nie jest znane specyficzne antidotum. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i w razie potrzeby odpowiednie leczenie podtrzymujące. Fenofibrat Nie jest znane specyficzne antidotum. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i w razie potrzeby odpowiednie leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może zostać usunięty drogą hemodializy.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Środki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG CoA w skojarzeniu z innymi środkami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA03 Rezultat działania farmakodynamicznego Pravafenix zawiera fenofibrat i prawastatynę, które mają różne sposoby działania i wywierają sumujące się wpływy obniżające stężenie lipidów w surowicy. Następujące twierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakodynamiczne/farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Pravafenix. Fenofibrat Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, której działanie modyfikujące stężenie lipidów u ludzi jest pobudzane poprzez aktywację receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu alfa (ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha, PPARα). W badaniach dotyczących oceny wpływu fenofibratu na frakcje lipoprotein wykazano obniżenie stężenia cholesterolu LDL i VLDL.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu HDL często ulega podwyższeniu. Stężenia cholesterolu LDL, VLDL i trójglicerydów obniżają się. Ogólnym skutkiem jest zmniejszenie stosunku lipoprotein niskiej i bardzo niskiej gęstości do lipoprotein wysokiej gęstości. W badaniach in vivo u myszy transgenicznych i w hodowlach hepatocytów ludzkich wykazano, że obserwowane w praktyce klinicznej właściwości fenofibratu obniżające stężenie lipidów są wynikiem aktywacji receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu α (PPARα). Poprzez ten mechanizm fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację cząsteczek bogatych w trójglicerydy z osocza poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej oraz zmniejszenie wytwarzania apoproteiny C-III. Aktywacja PPARα prowadzi także do zwiększenia syntezy apoprotein A-I, A-II i cholesterolu HDL.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu poziomu cholesterolu HDL ( ≤ 34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu poziomu trójglicerydów ( ≥ 204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%). Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią i dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. U około 20% pacjentów z hiperlipidemią stężenie kwasu moczowego w osoczu jest podwyższone, zwłaszcza u chorych z chorobą typu IV. Fenofibrat ma działanie urykozuryczne, co stanowi dodatkową korzyść u tych pacjentów. Prawastatyna Prawastatyna jest kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG–CoA), enzymu katalizującego wczesny etap hamowania szybkości biosyntezy cholesterolu, i wywiera swoje działanie obniżające stężenie lipidów na dwa sposoby. Po pierwsze, w drodze odwracalnego i specyficznego kompetycyjnego hamowania reduktazy HMG–CoA, wywiera małego stopnia wpływ zmniejszający syntezę cholesterolu wewnątrzkomórkowego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do wzrostu liczby receptorów LDL na powierzchni komórek i zwiększa pobudzany przez receptory katabolizm i klirens krążącego cholesterolu LDL. Po drugie, prawastatyna hamuje wytwarzanie LDL poprzez hamowanie wątrobowej syntezy cholesterolu VLDL, który jest prekursorem cholesterolu LDL. Zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z hipercholesterolemią, prawastatyna obniża stężenia następujących lipidów: cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B, cholesterolu VLDL i trójglicerydów, podczas gdy stężenia cholesterolu HDL i apolipoproteiny A ulegają podwyższeniu. Pravafenix Indywidualne efekty działania prawastatyny i fenofibratu uzupełniają się. Prawastatyna jest bardziej skuteczna w obniżaniu stężeń cholesterolu LDL-C i cholesterolu całkowitego, ale wywiera tylko niewielki wpływ na stężenia trójglicerydów (TG) i cholesterolu HDL-C, podczas gdy fenofibrat jest bardzo skuteczny w obniżaniu stężenia trójglicerydów i zwiększaniu stężenia cholesterolu HDL-C, z niewielkim wpływem na stężenie cholesterolu LDL-C.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto fibraty mają właściwości modyfikujące rozmiar i gęstość cząsteczek cholesterolu LDL-C, tak że stają się one mniej aterogenne. Wykazano także, że fibraty i statyny w skojarzeniu synergistyczne zwiększają właściwości transkrypcyjne receptorów  PPAR. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono cztery wieloośrodkowe badania z preparatem Pravafenix 40 mg/160 mg, prawastatyną 40 mg lub symwastatyną 20 mg. Trzy badania składały się z 12-tygodniowej fazy z randomizacją, prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, z aktywnie leczoną grupą kontrolną oraz z fazy przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby; jedno zaś było 24- tygodniowym badaniem prowadzonym metodą próby otwartej. Badania obejmowały łącznie 1637 pacjentów, którzy nie uzyskali właściwej odpowiedzi na monoterapię prawastatyną w dawce 40 mg lub symwastatyną w dawce 20 mg w Europie i w Stanach Zjednoczonych.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trakcie trwającego 64 tygodnie kluczowego europejskiego wieloośrodkowego badania klinicznego przeprowadzono 12 tygodniowy okres randomizowanego badania w dwóch grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z podwójnym maskowaniem. 248 pacjentów z wysokim ryzykiem choroby naczyń oraz dyslipidemią mieszaną losowo przydzielono do jednej z dwóch grup leczenia: produktem Pravafenix 40 mg/160 mg lub prawastatyną w dawce 40 mg. Randomizacją objęto jedynie pacjentów, którzy po 8 tygodniach stosowania prawastatyny w dawce 40 mg (1 tabletka raz na dobę) nie uzyskali docelowego stężenia (zgodnie z wytycznymi NCEP ATP III) cholesterolu LDL-C i trójglicerydów (LDL>100 mg/dl i TG > 150 mg/dl). Pacjentów leczonych produktem Pravafenix 40 mg/160 mg porównano z chorymi leczonymi prawastatyną w dawce 40 mg: Pravafenix istotnie obniżył stężenia cholesterolu non-HDL-C, cholesterolu LDL-C, trójglicerydów oraz istotnie podwyższył stężenie cholesterolu HDL-C w większym stopniu niż prawastatyna w dawce 40 mg (tabela).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie procentowe zmiany od stanu wyjściowego do tygodnia 12

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pravafenix 40 mg/160 mg PRAWASTATYNA40 mg Pravafenixw porównaniu
Na = 120 Na = 119 z PRAWASTATYNĄ
Średnie (%) SEb Średnie (%) SEb wartość pc
Cholesterol non- -14,1  1,78 -6,1  1,79 0,0018
Cholesterol LDL -11,7  1,75 -5,9  1,76 0,019
Cholesterol HDL(mg/dl) +6,5  1,12 +2,3  1,13 0,0089
TG (mg/dl) -22,6  4,37 -2,0  4,39 0,0010
TC (mg/dl) -9,9  1,37 -4,4  1,38 0,006
Apo A1 (g/L) +5,5  0,99 +2,8  0,97 0,058
Apo B (g/L) -12,6  1,57 -3,8  1,53 <0,0001
Apo B/Apo A1 -16,3  1,66 -6,0  1,61 <0,0001
Fibrynogen (g/l) -8,8  1,80 +1,4  1,75 <0,0001
Hs–CRP (mg/l) -1,1  0,61 +0,6  0,70 0,003

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u pacjentów leczonych produktem Pravafenix 40 mg/160 mg lub prawastatyną 40 mg raz na dobę HDL (mg/dl) (mg/dl) a Liczba pacjentów b Średnia zmiana procentowa (najmniejszy kwadrat  średniego błędu standardowego) pomiędzy wartością wyjściową mierzoną po 8 tygodniach stosowania prawastatyny 40 mg a wartością po 12 tygodniach dodatkowego leczenia produktem Pravafenix 40 mg/160 mg lub prawastatyną 40 mg c Wartość p przy porównaniu par jest istotna, jeśli wynosi <0,05 Wpływy produktu Pravafenix 40 mg/160 mg potwierdzono w podobnym, trwającym 64 tygodnie wieloośrodkowym badaniu z 12-tygodniową fazą z randomizacją i podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych w celu porównania produktu Pravafenix 40 mg/160 mg z fenofibratem 160 mg w monoterapii oraz z prawastatyną 40 mg w monoterapii u pacjentów z dyslipidemią mieszaną.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ustalono większy korzystny wpływ produktu Pravafenix 40 mg/160 mg na główne parametry lipidowe w porównaniu z prawastatyną 40 mg i fenofibratem 160 mg stosowanymi w monoterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu Pravafenix we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zaburzeniach metabolizmu lipidów i innych hiperlipidemiach (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie obserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i prawastatyny. Wchłanianie W badaniu pojedynczej dawki produkt Pravafenix okazał się równoważny biologicznie z jednocześnie podawanymi fenofibratem i prawastatyną. Jednak wyniki badania dawki wielokrotnej wskazały, że produkt nie jest równoważny biologicznie, ponieważ jego dostępność biologiczna po podaniu wielokrotnym jest o 20% niższa dla składowej fenofibratu w preparacie złożonym. Wynika to z zawartości tłuszczu w posiłku. Dlatego produkt złożony (Pravafenix) nie może być uznany za zamiennik jednocześnie stosowanych jednoskładnikowych produktów leczniczych fenofibratu i prawastatyny. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne po podaniu dawki pojedynczej produktu Pravafenix w warunkach po posiłku i na czczo. Wyniki tego badania wskazują, że pokarm ma wpływ na stopień i zakres wchłaniania produktu złożonego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dostępność biologiczna kwasu fenofibrynowego jest niższa w warunkach na czczo po podaniu pojedynczej dawki produktu złożonego fenofibrat-prawastatyna 160 mg/40 mg. Zmniejszone wielkości AUC t , AUC ∞ i C max kwasu fenofibrynowego (ocena punktowa) wynoszą odpowiednio 30,94%, 10,9% i 68,71%. Dostępność biologiczna prawastatyny jest wyższa po podaniu dawki pojedynczej badanego preparatu fenofibrat/prawastatyna 160 mg/40 mg w warunkach na czczo niż po podaniu dawki pojedynczej w warunkach po posiłku. Wzrost AUC ∞ , AUC t , i C max wyniósł odpowiednio 111,88%, 114,06% i 115,28%. Podobnie jak w przypadku wielu preparatów fenofibratu zaleca się, aby preparat złożony z fenofibratem był przyjmowany podczas posiłku, ponieważ dostępność biologiczna fenofibratu jest większa podczas stosowania z posiłkiem, a skuteczność prawastatyny w obniżaniu stężenia lipidów nie zmienia się. Prawastatyna Prawastatyna jest podawana doustnie w postaci czynnej.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jest szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenie w surowicy po 1–1,5 godziny po przyjęciu. Przeciętnie po podaniu doustnym lek wchłania się w 34%, a bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 17%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym prowadzi do zmniejszenia dostępności biologicznej, ale działanie obniżające stężenie cholesterolu prawastatyny jest takie samo jak podczas przyjmowania na czczo. Po wchłonięciu 66% prawastatyny podlega wychwytowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, która jest podstawowym miejscem jej działania i podstawowym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. W badaniach in vitro wykazano, że prawastatyna jest transportowana do hepatocytów przy znacznie mniejszym poborze przez inne komórki. Biorąc pod uwagę ten znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, stężenie prawastatyny w osoczu ma jedynie niewielką wartość w przewidywaniu jej wpływu obniżającego stężenie lipidów. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podawanych dawek.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fenofibrat Po podaniu doustnym lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max ) w ciągu 4–5 godzin. Podczas ciągłego leczenia u danej osoby stężenie w osoczu utrzymuje się na stałym poziomie. Wchłanianie fenofibratu wzrasta przy podawaniu w czasie posiłku. Wpływ pokarmu zwiększa się wraz z zawartością tłuszczu: im większa jest zawartość tłuszczu, tym większa jest dostępność biologiczna fenofibratu. Dystrybucja Prawastatyna Około 50% krążącej prawastatyny jest związana z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 0,5 l/kg. Niewielka ilość prawastatyny przenika do mleka ludzkiego. Fenofibrat Kwas fenofibrynowy silnie wiąże się z albuminami osocza (ponad 99%). Biotransformacja i eliminacja Prawastatyna Prawastatyna nie jest w znacznym stopniu metabolizowana w układzie cytochromu P450 i nie jest również substratem ani inhibitorem glikoproteiny P, lecz raczej substratem innych białek transportowych.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 20% wstępnie podanej dawki jest wydalane z moczem, a 70% z kałem. Okres półtrwania w osoczu doustnie podanej prawastatyny wynosi od 1,5 do 2 godzin. Po podaniu dożylnym 47% dawki jest usuwane przez wydalanie nerkowe, a 53% przez wydalanie żółciowe i biotransformację. Głównym produktem rozpadu prawastatyny jest jej 3-α-hydroksy izomer. Metabolit ten wykazuje od jednej dziesiątej do jednej czterdziestej aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA produktu macierzystego. Klirens ogólnoustrojowy prawastatyny wynosi 0,81 l/h/kg, a klirens nerkowy wynosi 0,38 l/h/kg, co wskazuje na wydalanie cewkowe. Fenofibrat Nie można wykryć niezmienionego fenofibratu w osoczu, gdzie głównym metabolitem fenofibratu jest kwas fenofibrynowy. Lek jest wydalany głównie z moczem. Cały lek ulega wydaleniu praktycznie w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest głównie wydalany w postaci kwasu fenofibrynowego i w postaci sprzężonej z glukuronidem.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku całkowity klirens kwasu fenofibrynowego z osocza jest niezmieniony. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza kwasu fibrynowego wynosi około 20 godzin. W badaniach kinetyki po podaniu pojedynczej dawki i ciągłym leczeniu wykazano, że lek nie kumuluje się. Kwas fenofibrynowy nie ulega eliminacji drogą hemodializy.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania prawastatyny i fenofibratu oceniono u szczurów. Wyniki toksykologiczne badań dotyczących oceny jednoczesnego stosowania były takie same, jak te obserwowane podczas osobnego podawania prawastatyny i fenofibratu. Prawastatyna W konwencjonalnych badaniach dotyczących oceny bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym i szkodliwego wpływu na reprodukcję nie wykryto innych zagrożeń poza wynikającymi z farmakologicznego mechanizmu działania. W badaniach dawek wielokrotnych wykazano, że prawastatyna może pobudzać różnego stopnia działanie hepatotoksyczne i miopatię. Ogólnie rzecz biorąc, istotne wpływy na te tkanki były wyraźne jedynie w dawkach 50-krotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi w mg/kg lub wyższych. W przeprowadzonych in vitro i in vivo badaniach toksykologii genetycznej nie wykryto dowodów wskazujących na potencjał mutagenny.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy, w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym oceny działania rakotwórczego prawastatyny stosowanej w dawkach 250 mg i 500 mg/kg/dobę (ponad 310 razy wyższych niż maksymalna dawka w stosowana u ludzi w mg/kg), wykazano statystycznie istotny wzrost występowania nowotworów komórek wątrobowych u samców i samic oraz gruczolaków płuc tylko u samic. U szczurów, w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym oceny wpływu rakotwórczego w dawce 100 mg/kg/dobę (125 razy wyższej niż maksymalna dawka w stosowana u ludzi w mg/kg), wykazano statystycznie istotny wzrost występowania nowotworów komórek wątrobowych tylko u samców. Fenofibrat W badaniach toksyczności przewlekłej nie uzyskano odpowiednich informacji dotyczących szczególnej toksyczności fenofibratu. Badania dotyczące mutagennego wpływu fenofibratu dały wyniki negatywne. U szczurów i myszy przy wysokich dawkach wykryto guzy wątroby związane z proliferacją peroksysomów.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany te są specyficzne dla małych gryzoni i nie były obserwowane u innych gatunków zwierząt. Nie ma to związku ze stosowaniem w dawkach terapeutycznych u ludzi. W badaniach na myszach, szczurach i królikach nie wykryto wpływów teratogennych. Obserwowano szkodliwy wpływ na zarodek w dawkach mieszczących się w zakresie dawek toksycznych dla matek. Podczas stosowania wysokich dawek obserwowano wydłużenie czasu ciąży i trudności w czasie porodu. Nie wykryto żadnych oznak wskazujących na wpływ na płodność.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Askorbylu palmitynian Powidon K29-32 Skrobi sodowy glikolan Magnezu stearynian Talk Triacetyna Sodu wodorowęglan Lauroilo-makrogolu glicerydy Typ 1500 Hydroksypropyloceluloza Makrogol 20 000 Osłonka kapsułki Żelatyna Błękit karminowy Żelaza tlenek czarny Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister Poliamid-Aluminum-PVC/Aluminum 2 lata Butelka z HDPE 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poliamidu-aluminium-PVC/aluminium w opakowaniu zawierającym 30, 60 i 90 kapsułek twardych. Nieprzezroczyste, białe butelki HDPE zawierające 14, 30, 60 i 90 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LIPANOR, 100 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg cyprofibratu (Ciprofibratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 185 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki. Kapsułki żelatynowe z wieczkiem w kolorze oliwkowo-zielonym i korpusem w kolorze kości słoniowej, zawierające drobny proszek w kolorze od białego do białawego.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Lipanor jest wskazane jako dodatek do diety oraz innych metod niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertriglicerydemii z małym stężeniem cholesterolu o dużej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania W przypadku jednoczesnego stosowania właściwej diety, produkt leczniczy Lipanor jest przyjmowany w długotrwałym leczeniu objawowym, którego skuteczność należy okresowo kontrolować. Dorośli: zalecana dawka to 100 mg cyprofibratu (1 kapsułka) na dobę. Nie należy stosować większej dawki (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku: Tak jak u pacjentów dorosłych, ale patrz także punkt 4.4. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg co drugą dobę. Należy uważnie monitorować pacjenta. Nie stosować cyprofibratu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ciąża lub podejrzenie ciąży oraz okres karmienia piersią. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Leczenie skojarzone z innym fibratem. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mialgia/miopatia: Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast powiadomił lekarza, jeśli wystąpi u niego niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie siły mięśni. U tych pacjentów należy natychmiast oznaczyć aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK). Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia miopatii lub znacznego zwiększenia aktywności CPK (ponad 5-krotnie więcej niż wartość prawidłowa). Zdarzenia dotyczące mięśni wydają się być zależne od dawki, dlatego dawka dobowa nie może być większa niż 100 mg. Ryzyko miopatii może być większe w przypadku następujących czynników ryzyka: zaburzenia czynności nerek i każdy przypadek hipoalbuminemii, taki jak zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy, nadużywanie alkoholu, wiek powyżej 70 lat, dziedziczne zaburzenia dotyczące mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny w wywiadzie, toksyczne działanie na mięśnie po zastosowaniu innego fibratu (w wywiadzie).
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak jak w przypadku innych fibratów, ryzyko wystąpienia rabdomiolizy i mioglobinurii może być większe jeżeli cyprofibrat jest stosowany w skojarzeniu z innymi fibratami lub inhibitorami reduktazy HMG – CoA (patrz punkty 4.3 i 4.5). Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaleca się okresowo kontrolować czynność wątroby (co 3 miesiące w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia). Leczenie cyprofibratem należy przerwać w przypadku zwiększenia aktywności AspAT i AlAT ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy lub jeżeli stwierdzono cholestatyczne uszkodzenie wątroby. Ponieważ istniejąca niedoczynność tarczycy może być przyczyną wtórnej dyslipidemii, należy ją rozpoznać i wyrównać przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego. Leczenie skojarzone z doustnym lekiem przeciwzakrzepowym: jednocześnie stosowany doustny lek przeciwzakrzepowy należy podawać w mniejszej dawce, określonej na podstawie INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli po kilku miesiącach leczenia stężenie lipidów w surowicy nie jest zadowalająco kontrolowane, należy rozważyć zastosowanie dodatkowych lub innych metod leczenia. Ze względu na brak wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci oraz brak danych dotyczących wpływu na organizmy w okresie wzrostu, stosowanie cyprofibratu w tej grupie pacjentów może być rozważane jedynie w przypadku ciężkich zaburzeń lipidowych, w których leczenie cyprofibratem jest właściwe. Produkt leczniczy Lipanor zawiera laktozę. Nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Skojarzenia przeciwwskazane Inne fibraty: podobnie jak w przypadku innych fibratów, ryzyko rabdomiolizy i mioglobinurii może być większe, jeżeli cyprofibrat jest stosowany w skojarzeniu z innymi fibratami (patrz punkty 4.3 i 4.4). Skojarzenia niezalecane Inhibitory reduktazy HMG – CoA: podobnie jak w przypadku innych fibratów, ryzyko rabdomiolizy i moglobinurii może być większe, jeżeli cyprofibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG – CoA (patrz punkt 4.4). Skojarzenia wymagające zachowania ostrożności Leczenie doustnym lekiem przeciwzakrzepowym: cyprofibrat wiąże się silnie z białkami osocza i dlatego może wypierać inne leki z miejsc wiązania z białkami osocza. Wykazano, że cyprofibrat nasila działanie warfaryny, co powoduje, że jednocześnie stosowany doustny lek przeciwzakrzepowy należy podawać w mniejszej dawce, określonej na podstawie INR (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Skojarzenia, które należy wziąć pod uwagę Doustne leki przeciwcukrzycowe: cyprofibrat może nasilać działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych, jednakże dostępne dane nie wskazują, że taka interakcja może mieć znaczenie kliniczne. Estrogeny: estrogeny mogą zwiększać stężenie lipidów w osoczu. Chociaż interakcja farmakodynamiczna jest możliwa, dane kliniczne nie są obecnie dostępne.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dowodów na teratogenne działanie cyprofibratu, ale obserwowano objawy toksyczności podczas stosowania dużych dawek w badaniach teratogenności na zwierzętach. Ponieważ nie ma danych dotyczących stosowania cyprofibratu u kobiet w ciąży, Lipanor jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersi? Cyprofibrat przenika do mleka karmiących samic szczurów. Ponieważ nie ma danych dotyczących stosowania cyprofibratu w okresie karmienia piersią, Lipanor jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania cyprofibratu rzadko zgłaszano zawroty głowy, senność i zmęczenie. Należy ostrzec pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpią u nich takie objawy.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cyprofibratu jest określona następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych oraz raportowane po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej. Częstość działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu została zaklasyfikowana jako „nieznana”. Klasyfikacja układów i narządów Często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Niezbyt często: zapalenie płuc, zwłóknienie płuc Rzadko: nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha Bardzo rzadko: zaburzenia czynności wątroby obserwowane w badaniach, cholestaza, cytoliza (rozpad komórek), kamica żółciowa Nieznana: wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd, nadwrażliwość na światło, egzema, ból mięśni, miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zaburzenia erekcji, zmęczenie, małopłytkowość
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszenia dotyczące przedawkowania cyprofibratu są nieliczne, ale w tych przypadkach nie stwierdzono specyficznych objawów przedawkowania. Nie istnieje specyficzne antidotum dla cyprofibratu. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Może być konieczne wykonanie płukania żołądka i wdrożenie odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Cyprofibratu nie można usunąć za pomocą dializy.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy/fibraty, kod ATC: C10AB08. Zmniejszenie stężenia cholesterolu podczas leczenia cyprofibratem jest następstwem zmniejszenia odsetka frakcji miażdżycorodnych o małej gęstości (VLDL oraz LDL) w następstwie zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Zazwyczaj następuje także zwiększenie wytwarzania cholesterolu HDL (o właściwościach ochronnych). Oba te czynniki wpływają na polepszenie dystrybucji cholesterolu w surowicy krwi. Następuje znaczne zmniejszenie wskaźnika VLDL + LDL/HDL. Wskaźnik ten jest znacznie zwiększony w przypadkach hiperlipidemii, stanowiącej podłoże miażdżycy. Podczas skutecznego leczenia długotrwałego (ze znacznym zmniejszeniem stężenia cholesterolu w surowicy krwi) może dojść do znacznego zmniejszenia, a nawet całkowitego zaniknięcia kępek żółtych (żółtaków) znajdujących się w ścięgnach oraz tworzących zmiany przypominające guzy, które stanowią złogi cholesterolu o małej gęstości poza naczyniami.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że cyprofibrat ma działanie przeciwpłytkowe oraz fibrynolityczne. Wykazano, że fibraty mogą zmniejszać częstość epizodów choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że zmniejszają śmiertelność ze wszystkich przyczyn w pierwotnej lub wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym cyprofibrat wchłania się szybko i prawie całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu krwi występuje w ciągu 2 godzin po podaniu. Dystrybucja Ponieważ cyprofibrat w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, może on wypierać niektóre produkty lecznicze z ich punktów wiązania. Dlatego zaleca się skorygowanie dawki takich produktów leczniczych, szczególnie antagonistów witaminy K (patrz punkt 4.4). Okres półtrwania w osoczu Okres półtrwania w osoczu krwi wynosi około 17 godzin. Dzięki temu produkt leczniczy można podawać raz na dobę. Metabolizm i eliminacja Cyprofibrat jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej i w postaci połączeń z kwasem glukuronowym. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek cyprofibrat nie kumuluje się w organizmie, a jego stężenia we krwi są proporcjonalnie do podanej dawki.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Laktoza Skład kapsułki: Żelatyna Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Al/PVC w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 30 kapsułek (3 blistry po 10 kapsułek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LOVASTIN, 20 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 20 mg lowastatyny (Lovastatinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Tabletki barwy jasnoniebieskiej, okrągłe, o średnicy 9 mm, obustronnie płaskie, z wytłoczonym rowkiem dzielącym po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lovastin stosuje się jednocześnie z odpowiednią dietą w pierwotnej hipercholesterolemii (typu II a i II b) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów, u których sama dieta i inne metody leczenia nie dały zadowalających wyników. Lovastin stosuje się w miażdżycy tętnic wieńcowych jednocześnie z odpowiednią dietą w celu zapobiegania powiększeniu się istniejących zmian miażdżycowych oraz zmniejszenia ilości nowo powstałych blaszek miażdżycowych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w surowicy, u których sama dieta nie dała zadowalających wyników.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawka początkowa zazwyczaj wynosi 20 mg (1 tabletka). W razie potrzeby dawkę można zwiększać o 20 mg (1 tabletka), nie częściej, niż co 4 tygodnie. Maksymalna dawka dobowa lowastatyny wynosi 80 mg (4 tabletki). U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne jednocześnie z lowastatyną oraz u pacjentów ze schorzeniami dróg żółciowych i u pacjentów z niewydolnością nerek początkowa dawka dobowa lowastatyny wynosi 10 mg (½ tabletki). Nie należy stosować dawki większej niż 20 mg na dobę. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć, jeżeli stężenie LDL-cholesterolu jest mniejsze niż 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) lub stężenie całkowitego cholesterolu jest mniejsze niż 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l). Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat: Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Lovastin u dzieci i młodzieży nie zostały jeszcze ustalone. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Dawkowanie
Jednakże na tej podstawie nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania. Produkt przeznaczony do stosowania doustnego. Lovastin można przyjmować w jednej dawce z posiłkiem wieczornym lub w dawkach podzielonych z posiłkiem porannym i wieczornym.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Czynna choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy Ciąża lub okres karmienia piersi? Ciężka niewydolność nerek Choroby mięśni szkieletowych (miopatia) Utrudniony odpływ żółci (cholestaza) Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP 3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu) (patrz punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie z mibefradilem (antagonistą wapnia z grupy pochodnych tetralolowych) (patrz punkty 4.4 i 4.5)
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia lowastatyną należy prowadzić leczenie niefarmakologiczne z zachowaniem odpowiedniej diety, zwiększeniem aktywności fizycznej, zmniejszeniem masy ciała. Zaleca się okresowe przerwanie leczenia lowastatyną w następujących przypadkach: ciężkie infekcje, niedociśnienie tętnicze, urazy, poważne zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe, duże zabiegi chirurgiczne (produkt leczniczy należy odstawić na kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami chirurgicznymi), w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby o ostrym przebiegu, w której konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego, a także przy niekontrolowanych skurczach mięśni. Produktu leczniczego Lovastin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo, a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lovastin i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc: Zgłaszane były pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, bezproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała oraz gorączkę). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Wpływ na mięśnie: Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Lowastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może niekiedy wywołać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem i obrzękiem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CPK), nawet dziesięciokrotnie przekraczającym górną granicę wartości prawidłowych. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek, spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest większe, jeśli lowastatynę stosuje się jednocześnie z następującymi substancjami: Silne inhibitory CYP3A4: cyklosporyna, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV lub nefazodon, zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny (patrz punkty 4.5 i 5.1).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki zmniejszające stężenie lipidów (same mogą spowodować miopatię): gemfibrozyl i inne fibraty oraz niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1g na dobę) zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny (patrz punkt 4.4). Inne substancje: Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych antagonistów wapnia) z dużymi dawkami leków z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki. Wnioski: 1. Interakcje z innymi lekami Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV i nefazodonem. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną czy klarytromycyną jest nieuniknione należy przerwać stosowanie lowastatyny na czas trwania terapii. Jednoczesne stosowanie mibefradilu i lowastatyny jest przeciwwskazane.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z innymi lekami, które w dawkach terapeutycznych wywierają silny hamujący wpływ na CYP3A4, chyba, że korzyści z terapii skojarzonej przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. 2. Dawkowanie Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 20 mg na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, inne fibraty lub niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1 g na dobę). Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z fibratami lub niacyną, chyba, że spodziewane korzyści z uzyskanych zmian w stężeniu lipidów przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. Stosowanie tych leków jednocześnie z lowastatyną powoduje zwykle tylko niewielkie dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. Można natomiast osiągnąć dalsze zmniejszenie stężenia triglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W krótkich, ściśle monitorowanych badaniach z małą liczbą pacjentów stosowano jednocześnie małe dawki lowastatyny z fibratami lub niacyną. Nie stwierdzono wystąpienia miopatii u leczonych pacjentów. 3. Ograniczenia dawkowania Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 40 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron lub werapamil. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba, że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą ryzyko wystąpienia miopatii. 4. Miopatia Przed rozpoczęciem stosowania lowastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki leku należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia miopatii i polecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania miopatii należy natychmiast przerwać stosowanie lowastatyny.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzenie objawów ze strony mięśni i (lub) zwiększenia aktywności CPK co najmniej dziesięciokrotnie ponad górną granicę wartości uznanej za prawidłową oznacza wystąpienie miopatii. W większości przypadków, po szybkim odstawieniu lowastatyny objawy ze strony mięśni ustępowały i zmniejszała się aktywność CPK. Okresowe badania Można rozważyć przeprowadzanie okresowych badań aktywności CPK u pacjentów rozpoczynających leczenie lowastatyną, lub u których zwiększana jest dawka produktu leczniczego. Nie gwarantuje to jednak uniknięcia wystąpienia miopatii. 5. Niewydolność nerek U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność nerek, będącą zwykle następstwem długotrwałej cukrzycy, należy zachować ostrożność podczas leczenia lowastatyną. U takich pacjentów konieczna jest dokładniejsza kontrola ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wątrobę Wstępne badania kliniczne wykazały znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. Zaburzenia te występowały najczęściej po 3-12 miesiącach stosowania lowastatyny. Nie stwierdzono przy tym żółtaczki, ani innych klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie występowały objawy nadwrażliwości. U jednego z pacjentów wykonano biopsję wątroby, która wykazała łagodne ogniskowe zapalenie wątroby. Niektórzy spośród badanych mieli nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby jeszcze przed zastosowaniem lowastatyny i (lub) pili znaczne ilości alkoholu. W przypadku pacjentów, u których przerwano podawanie leku z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, w tym u pacjenta, u którego wykonano biopsję wątroby, aktywność aminotransferaz powoli wracała do wartości sprzed leczenia.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych lowastatyny, znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,1% badanych w grupie otrzymującej placebo, u 0,1% w grupie przyjmującej 20 mg lowastatyny na dobę, u 0,9% w grupie przyjmującej 40 mg lowastatyny na dobę oraz u 1,5% w grupie przyjmującej 80 mg lowastatyny na dobę. Zaleca się oznaczanie aktywności aminotransferaz u pacjentów przed zastosowaniem lowastatyny oraz okresową kontrolę ich aktywności w czasie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby lub pijących znaczne ilości alkoholu oraz u pacjentów, u których dawka zwiększona została do 40 mg na dobę lub więcej. Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekroczy trzykrotnie górną granicę normy, należy rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka. Należy szybko ponownie oznaczyć aktywność aminotransferaz.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli zwiększona aktywność utrzymuje się lub postępuje, produkt leczniczy należy odstawić. Lowastatyna, podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, powodowała niekiedy umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (poniżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy) (patrz punkt 4.8). Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia lowastatyną, zwykle były przemijające i nie towarzyszyły im żadne objawy chorobowe; odstawienie produktu leczniczego nie było konieczne. Lowastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy przebyli chorobę wątroby. Czynna choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.3). Wpływ na narząd wzroku Nawet u osób niestosujących żadnych leków z wiekiem postępuje zmętnienie soczewki. Wyniki długotrwałych obserwacji klinicznych nie wskazują na niepożądany wpływ lowastatyny na soczewki u ludzi.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Efekty nerwowo-mięśniowe W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Lovastin. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu klinicznym poświęconym stosowaniu lowastatyny u pacjentów powyżej 60 lat stwierdzono podobną skuteczność produktu leczniczego jak u pacjentów młodszych oraz nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ani odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą rzadką. Lowastatyna jest w tych przypadkach mniej skuteczna. Prawdopodobną przyczyną jest brak aktywnych receptorów LDL.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lowastatyna częściej powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (patrz punkt 4.8). Hipertriglicerydemia Lowastatyna jedynie umiarkowanie zmniejsza stężenie triglicerydów i nie jest zalecana do leczenia zaburzeń, których głównym objawem jest hipertriglicerydemia (tzn. hiperlipidemia typu I, IV i V). Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z narodowymi wytycznymi. Dzieci i młodzież W ograniczonej liczbie kontrolowanych badań (patrz punkty 4.8 i 5.1) nie stwierdzono wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długości cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dorastające dziewczęta należy poinformować o stosowaniu odpowiednich metod zapobiegania ciąży w trakcie leczenia lowastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania lowastatyny u dzieci niedojrzałych płciowo lub u dziewcząt przed wystąpieniem pierwszego krwawienia miesiączkowego ani u pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych produktu leczniczego Lovastin Produkt leczniczy Lovastin zawiera laktozę.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Lovastin zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z izoenzymem CYP3A4 Lowastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4, ale nie działa hamująco na ten izoenzym. Należy oczekiwać, że nie będzie wpływała na stężenia innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 w osoczu. Substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii poprzez zmniejszanie wydalania lowastatyny. Należą do nich: mibefradil itrakonazol ketokonazol erytromycyna klarytromycyna telitromycyna inhibitory proteazy wirusa HIV nefazodon cyklosporyna danazol (patrz punkt 4.4 i 5.2). Interakcje z lekami zmniejszającymi stężenia lipidów we krwi (same mogą spowodować wystąpienie miopatii) Ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone podczas stosowania następujących leków zmniejszających stężenie lipidów we krwi: gemfibrozyl, inne fibraty, niacyna (kwas nikotynowy) (≥1 g na dobę).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
Leki te nie są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, ale stosowane w monoterapii mogą spowodować wystąpienie miopatii (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny albo oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie lowastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4. Interakcje z innymi lekami Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych antagonistów wapnia) z dużymi dawkami leków z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.4). Inne rodzaje interakcji Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej związków, które hamują CYP3A4.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
Mogą zatem zwiększać osoczowe stężenia substancji metabolizowanych przez ten izoenzym. Picie niewielkich ilości soku grejpfrutowego (250 ml dziennie – 1 szklanka) w minimalnym stopniu wpływa na czynną aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (zwiększenie o 34%, mierzone jako pole pod krzywą [AUC] zależności stężenia od czasu) i nie ma to znaczenia klinicznego. Jednakże, bardzo duże ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,1 litra na dobę) spożywane podczas terapii lowastatyną, znacząco zwiększają aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA. Dlatego też należy unikać picia dużych ilości soku grejpfrutowego w czasie leczenia lowastatyną. Tikagrelor Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie wartości Cmax symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie wartości Cmax kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52%, przy czym w poszczególnych przypadkach odnotowano wzrost równy 2- do 3-krotnemu.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
Podawanie tikagreloru jednocześnie z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę może spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i należy je rozważyć w odniesieniu do potencjalnych korzyści. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego stosowania lowastatyny i pochodnych kumaryny może nastąpić u niektórych pacjentów wydłużenie czasu protrombinowego. Jeśli wskazane jest u tych pacjentów stosowanie leków przeciwzakrzepowych, czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem podawania lowastatyny, a potem okresowo w czasie leczenia, w celu upewnienia się, że nie nastąpiła istotna zmiana czasu protrombinowego.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
Gdy czas ten jest stabilny, można go kontrolować w takich odstępach, jakie są zwykle zalecane u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny. Taką samą procedurę należy powtórzyć, jeśli zmienia się dawkę lowastatyny. Leczenie lowastatyną nie jest związane z występowaniem krwawień lub ze zmianami czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie określono bezpieczeństwa stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzano badań klinicznych dotyczących stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży. Stwierdzono rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u noworodków matek, które w czasie ciąży przyjmowały inhibitory reduktazy HMG-CoA. Analiza około 200 obserwowanych przypadków ciąży wśród kobiet przyjmujących przez pierwszy trymestr ciąży lowastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie wykazała, że częstość występowania wad rozwojowych u noworodków jest porównywalna z obserwowaną w populacji ogólnej. Nie ma dowodów świadczących o tym, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa matek stosujących lowastatynę lub inne inhibitory reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie różni się w porównaniu z populacją ogólną.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak stosowanie lowastatyny przez kobiety w ciąży może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) we krwi płodu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i odstawienie leków obniżających stężenie lipidów w okresie ciąży ma mały wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Produkt leczniczy Lovastin jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Nie jest wiadomo czy lowastatyna przenika do mleka kobiecego. Ponieważ lowastatyna może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt, kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować produktu leczniczego Lovastin (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ po zastosowaniu lowastatyny mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, należy poinformować pacjenta o niebezpieczeństwie związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do ciężkich działań niepożądanych, które zgłaszano w związku ze stosowaniem lowastatyny w badaniach klinicznych lub zgłaszano spontanicznie należą: miopatia i rabdomioliza, zapalenie wątroby, anoreksja, toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy. Działania niepożądane zostały podzielone według częstości występowania (jeśli jest znana), następnie według grup układowo – narządowych (SOC – zgodnie z konwencją MedDRA) oraz według ciężkości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych podano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) (w tym pojedyncze przypadki) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana Zaburzenia psychiczne: zmniejszenie popędu płciowego Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, bóle głowy, bezsenność, zaburzenia snu, parestezje, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, podrażnienie oczu Zaburzenia żołądka i jelit: bóle brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, wzdęcia, nudności, zgaga, wymioty, suchość w jamie ustnej W pojedynczych przypadkach obserwowano ostre zapalenie trzustki (nie potwierdzono związku między wystąpieniem tego działania niepożądanego a stosowaniem lowastatyny).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, wypadanie włosów, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mimowolne skurcze mięśni, bóle mięśniowe, bóle kończyn dolnych, bóle ramion, bóle stawów, miopatia i rabdomioliza, immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie, uczucie zmęczenia, bóle w klatce piersiowej Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono występowanie innych działań niepożądanych (brak jest danych na temat częstości ich występowania). Należą do nich: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia psychiczne: anoreksja, inne zaburzenia psychiczne, w tym lęki Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa, miastenia Zaburzenia oka: miastenia oczna Zaburzenia układu immunologicznego: toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy W rzadkich przypadkach stwierdzono zespół nadwrażliwości, w którym występował jeden lub więcej spośród następujących objawów: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, wielomięśniowe zapalenie reumatyczne, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie okołonaczyniowe, trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, dodatni wynik badania na przeciwciała przeciwjądrowe, wzrost OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, osłabienie, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia krwi do głowy, dreszcze, duszność i złe samopoczucie.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne: Rzadko: znaczny i trwały wzrost aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny; zwykle nieznaczne i przemijające podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK) w surowicy. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, związane z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i uszkodzeniem nerek, częściej obserwowano u pacjentów po przeszczepach. Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy: utrata pamięci; zaburzenia seksualne; cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie); pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność lowastatyny (10, 20 i 40 mg na dobę) oceniano u 100 dzieci w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 48 tygodni u dorastających chłopców i 24 tygodni u dziewcząt, u których minął przynajmniej jeden rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki. Dawki większe niż 40 mg nie były badane w tej populacji. Profil bezpieczeństwa lowastatyny uzyskany podczas ograniczonej liczby kontrolowanych badań był na ogół podobny do profilu uzyskanego u pacjentów dorosłych; z wyjątkiem statystycznie znaczącego obniżenia stężenia LH u dziewcząt leczonych lowastatyną. Nie stwierdzono wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania lowastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 5 – 6 g. W tych przypadkach nie stwierdzono żadnych specyficznych objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Lovastin należy rozważyć sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka. Aby zmniejszyć wchłanianie pozostającego jeszcze w przewodzie pokarmowym produktu, można podać węgiel aktywny. W razie konieczności należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A; kod ATC: C10A A02 Lowastatyna jest nieaktywnym farmakologicznie laktonem hydroksykwasu, będącego bardzo silnym inhibitorem syntezy endogennego cholesterolu; jest substancją zmniejszającą stężenie cholesterolu. Po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym lowastatyna jest szybko hydrolizowana do β-hydroksykwasu, który jest kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje jeden z początkowych etapów biosyntezy cholesterolu w organizmie wpływających na szybkość syntezy (przemianę HMG-CoA do mewalonianu), co powoduje, że podczas leczenia lowastatyną nie trzeba obawiać się gromadzenia potencjalnie toksycznych steroli.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych wykazano, że lowastatyna zmniejsza całkowite stężenie cholesterolu w osoczu oraz stężenie cholesterolu zawartego we frakcjach LDL (lipoproteiny o małej gęstości) i VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości). Ponadto lowastatyna w średnim stopniu zwiększa stężenie cholesterolu zawartego we frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) oraz zmniejsza stężenie triglicerydów w osoczu. HMG-CoA jest szybko przekształcany powtórnie do acetylo-koenzymu A, który uczestniczy w wielu procesach biosyntezy w organizmie. Zbadano skuteczność lowastatyny w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii u pacjentów, u których stosowanie diety nie było wystarczające. Lowastatyna skutecznie zmniejszała stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL u pacjentów heterozygotycznych z hipercholesterolemią rodzinną i z innymi postaciami hipercholesterolemii, a także z hiperlipoproteinemią mieszaną, w przypadkach, gdy głównym objawem było zwiększenie stężenia cholesterolu.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyraźną poprawę stwierdzano w ciągu 2 tygodni, zaś maksymalne działanie produktu leczniczego występowało po upływie 4-6 tygodni. Utrzymywało się ono w okresie kontynuowania leczenia. Po odstawieniu lowastatyny stężenie cholesterolu całkowitego powracało do wartości sprzed leczenia. Lowastatyna jest skuteczna u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których występuje również cukrzyca typu I (insulinozależna) wyrównana przez insulinoterapię lub cukrzyca typu II (insulinoniezależna). Zmniejszenie stężenia lipidów w osoczu było porównywalne do stwierdzanego u pacjentów bez cukrzycy. Lowastatyna nie wpływała na stężenie glukozy we krwi. W badaniach klinicznych lowastatyna stosowana w skojarzeniu z kolestypolem lub w monoterapii hamowała rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych. W innych badaniach klinicznych stwierdzono istotną regresję zmian w tętnicach szyjnych ocenianą ultrasonograficznie u pacjentów przyjmujących lowastatynę, w porównaniu do grupy kontrolnej przyjmującej placebo.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów leczonych lowastatyną stwierdzono o 64% mniejszą liczbę przypadków poważnych zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego niż w grupie otrzymującej placebo oraz zmniejszenie całkowitej liczby zgonów o 88%. Dzieci i młodzież W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, 132 chłopców, w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowe stężenie LDL-C 189-500 mg/dl) przydzielono losowo do grupy przyjmującej lowastatynę (n = 67) lub placebo (n = 65) przez 48 tygodni. Dawka lowastatyny przyjmowana raz na dobę wieczorem, wynosiła 10 mg w ciągu pierwszych 8 tygodni, 20 mg w czasie kolejnych 8 tygodni, a następnie 40 mg. Stosowanie lowastatyny znacznie obniżyło średnie początkowe całkowite stężenie cholesterolu (o 19,3%), średnie stężenie LDL-C (o 24,2%) oraz średni poziom apolipoproteiny B (o 21%).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobnie, w innym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, 54 dziewczęta w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (wyjściowe stężenie LDL-C 160-400 mg/dl), u których minął przynajmniej rok od wystąpienia pierwszej miesiączki, przydzielono losowo do grupy przyjmującej lowastatynę (n = 35) lub placebo (n = 19) przez 24 tygodnie. Lowastatynę stosowano raz na dobę wieczorem w dawce 20 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie w dawce 40 mg. Stosowanie lowastatyny znacznie obniżyło średnie początkowe całkowite stężenie cholesterolu (o 22,4%), średnie stężenie LDL-C (o 29,2%), średni poziom apolipoproteiny B (o 24,4%) oraz średni poziom triglicerydów (o 22,7%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę nie było badane u dzieci. Długoterminowa skuteczność terapii lowastatyną stosowanej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i umieralności w wieku dorosłym nie została ustalona.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lowastatyna jest laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego β-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hamowanie reduktazy HMG-CoA stanowi podstawę do przeprowadzania badań farmakokinetycznych metabolitów (β-hydroksykwasów), określanych jako czynne inhibitory. Po hydrolizie zasadowej bada się ogólną aktywność inhibitorów (suma inhibitorów czynnych oraz ukrytych) w osoczu po podaniu lowastatyny. Po podaniu doustnym lowastatyny znakowanej 14C, 10% dawki jest wydalane z moczem i 83% z kałem. Ten drugi wskaźnik odpowiada wchłoniętym metabolitom leku wydalanym z żółcią, oraz lekowi niewchłoniętemu. Badania przeprowadzone na czterech gatunkach zwierząt wykazały, że wchłania się około 30% dawki doustnej, w porównaniu z dawką referencyjną podaną dożylnie.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania na psach wykazały, że dostępność wchłoniętej lowastatyny w krążeniu ogólnym jest ograniczona na skutek znacznego wychwytu lowastatyny w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) – pierwotnym miejscu działania produktu leczniczego i w następstwie wydalania metabolitów leku z żółcią. W badaniu z udziałem 4 pacjentów z hipercholesterolemią, którym podano lowastatynę w pojedynczej dawce, stwierdzono, że mniej niż 5% dawki doustnej lowastatyny przenika do krążenia ogólnego jako czynne inhibitory. Lowastatyna i jej metabolit – β-hydroksykwas, są w znacznym stopniu wiązane z białkami osocza (powyżej 95%). Badania na zwierzętach wykazały, że lowastatyna przenika przez barierę krew-mózg i przez łożysko. Głównymi czynnymi metabolitami lowastatyny występującymi w osoczu krwi u człowieka są: β-hydroksykwas lowastatyny oraz jego pochodne: 6′-hydroksylowa, 6′-hydroksymetylowa oraz 6′-eksometylenowa.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stwierdzano po 2 – 4 godzinach od przyjęcia dawki. Stężenie inhibitorów w osoczu wykazywało zależność liniową w zakresie dawek lowastatyny do 120 mg. W przypadku podawania pacjentom lowastatyny raz na dobę stężenie w stanie stacjonarnym występowało pomiędzy 2 a 3 dniem stosowania produktu leczniczego, a stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 1,5 wartości uzyskiwanych po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny. Po podaniu lowastatyny na czczo osoczowe stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 2/3 wartości stężeń uzyskiwanych w przypadku podania lowastatyny bezpośrednio po standardowym posiłku. Po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) stwierdzono około dwukrotnie większe stężenie inhibitorów ogółem w porównaniu z osobami zdrowymi.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze W badaniach nad działaniem rakotwórczym na myszach, którym podawano lowastatynę przez 21 miesięcy w dawce 500 mg/kg mc./dobę (dawka znacznie większa niż zwykle stosowana u ludzi), o wiele częściej obserwowano występowanie nowotworów i włókniaków wątroby (zarówno u samców jak i samic). Znacznie częściej występowały również włókniaki płuc u samic myszy, po dawkach czterokrotnie większych od zwykle stosowanych u ludzi. Obserwowano częstsze występowanie brodawczaka niegruczołowej części śluzówki żołądka u myszy, którym podawano lowastatynę w dawce początkowej takiej samej lub dwukrotnie większej od stosowanej u ludzi. W badaniach na szczurach, którym podawano lowastatynę przez 24 miesiące w dawkach od dwu do siedmiokrotnie większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, u samców obserwowano częstsze występowanie nowotworów wątroby.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne W teście mikrobiologicznym dotyczącym mutagenności wykonanym na szczepie Salmonella typhimurium nie obserwowano działania mutagennego lowastatyny. W badaniach in vitro z zastosowaniem hepatocytów myszy oraz in vivo w teście aberracji chromosomalnej szpiku kostnego, nie występowało uszkodzenie materiału genetycznego. Wpływ na płodność U psów otrzymujących lowastatynę w dawkach 20 mg/kg mc./dobę obserwowano zanik jąder, zmniejszenie spermatogenezy, degenerację spermatocytów i tworzenie się komórek olbrzymich.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ludipress (laktoza jednowodna, powidon, krospowidon) Indygotyna, lak (E 132) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC koloru oranżowego, w tekturowym pudełku. 28 szt. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Enterol

lek probiotyczny

Biegunka

Poznaj działanie

Suplement diety

Sanprobi IBS Probiotyk

kapsułki

Probiotyki

Poznaj działanie

Kosmetyk

L3 Prurigo

maść

Ukąszenia i świąd

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Substancje wchodzące w interakcje	Zalecenia dotyczące przepisywania
Silne inhibitory CYP 3A4: ItrakonazolKetokonazol Flukonazol Pozakonazol Erytromycyna Klarytromycyna TelitromycynaInhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) NefazodonKobicystat	Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Danazol Cyklosporyna	Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Gemfibrozyl, inne statyny i fibraty	Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczymCholib.
Amiodaron Werapamil DiltiazemAmlodypina	Nie przekraczać jednej dawki produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg na dobę, chyba że korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.
Elbaswir Grazoprewir	Nie przekraczać jednej dawki produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg na dobę.
Glekaprewir Pibrentaswir	Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Niacyna (kwas nikotynowy) ≥1 g/dobę	Unikać podawania z produktem leczniczym Cholib, chybaże korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.Monitorować wszelkie objawy podmiotowei przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni u pacjentów.
Kwas fusydowy	Należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Można rozważyć czasowe przerwanie leczenia produktemleczniczym Cholib.
Sok grejpfrutowy	Unikać podczas przyjmowania produktu leczniczego Cholib.
Antagoniści witaminy K	Dostosować dawkę tych doustnych lekówprzeciwzakrzepowych w zależności od wartości wskaźnika INR.
Glitazony	Monitorować stężenie HDL-C oraz zakończyć jednąz terapii (glitazonem lub produktem leczniczym Cholib), jeśli stężenie HDL-C jest za małe.

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia izarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit	Często
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Zwiększona liczba płytek krwi	Często
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zapalenie skóry i wyprysk	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.3 i 4.4)	Bardzo często

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane (fenofibrat)	Działania niepożądane (symwastatyna)	Częstość występowania
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Zmniejszone stężenie hemoglobiny,zmniejszona liczba białych krwinek		Rzadko
	Niedokrwistość	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość		Rzadko
	Anafilaksja	Bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Cukrzyca****	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Bardzo rzadko
Zaburzenia snu, w tym koszmary senne, depresja	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy		Niezbyt często
	Parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa	Rzadko
Zaburzenia/utrata pamięci	Rzadko
	Miastenia	Nieznana

		Od tygodnia 0 do tygodnia 12	Od tygodnia 12 do tygodnia 24
Badanie	6 tygodni okresu wstępnejterapii statyną	Monoterapia statyną	Fenofibrat w skojarzeniuz symwastatyną	Monoterapia statyną	Fenofibratw skojarzeniuz symwastatyną
0501	symwastatyna 20 mg	symwastatyna 40 mg	symwastatyna 20 mg	symwastatyna 40 mg	symwastatyna 40 mg
0502	symwastatyna40 mg	symwastatyna40 mg	symwastatyna40 mg	symwastatyna40 mg	symwastatyna40 mg
0503	atorwastatyna 10 mg	atorwastatyna 10 mg	symwastatyna 20 mg	atorwastatyna 20 mg	symwastatyna 40 mg
0504	prawastatyna40 mg	prawastatyna40 mg	symwastatyna20 mg	prawastatyna40 mg	symwastatyna40 mg

Procentowa zmiana stężenia TG, LDL-C i HDL-C po 12 i 24 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowejPełna analiza pacjentów
Parametr lipidowy (mmol/l)	Fenofibrat 145 mg +symwastatyna 40 mg (N=221)	Symwastatyna40 mg (N=219)	Porównanie leczenia*	Wartość p
Po 12 tygodniach	Średnia procentowa zmiana (SD)
TG	-27,18 (36,18)	-0,74 (39,54)	-28,19(-32,91; -23,13)	<0,001
LDL-C	-6,34 (23,53)	-5,21 (22,01)	-1,24(-5,22; 2,7)	0,539
HDL-C	5,77 (15,97)	-0,75 (12,98)	6,46(3,83; 9,09)	<0,001
Po 24 tygodniach	Średnia procentowa zmiana (SD)
TG	-22,66 (43,87)	1,81 (36,64)	-27,56(-32,90; -21,80)	<0,001
LDL-C	-3,98 (24,16)	3,07 (30,01)	-7,21(-12,20; -2,21)	0,005
HDL-C	5,08 (16,10)	0,62 (13,21)	4,65(1,88; 7,42)	0,001

Analiza kowariancji (ang. analysis of covariance, ANCOVA) procentowej zmiany stężenia TC, nie-HDL-C, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI i fibrynogenu po 24 tygodniach leczeniaw odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr	Grupa leczenia	N	Estymatorśredniej (SD)*	Porównanie leczenia*	Wartość p
TC (mmol/l)	Fenofibrat 145 mg +	213	-4,95 (18,59)	-6,76 (-10,31; -3,20)	<0,001
	symwastatyna 40 mg	203	1,69 (20,45)
	Symwastatyna 40 mg
Nie-HDL-C	Fenofibrat 145 mg +	213	-7,62 (23,94)	-10,33 (-14,94; -5,72)	<0,001
(mmol/l)	symwastatyna 40 mg	203	2,52 (26,42)
	Symwastatyna 40 mg
Apo AI (g/l)	Fenofibrat 145 mg +	204	5,79 (15,96)	2,34 (-0,32; 4,99)	0,084
	symwastatyna 40 mg	194	4,02 (13,37)
	Symwastatyna 40 mg
Apo B (g/l)	Fenofibrat 145 mg +	204	-2,95 (21,88)	-9,26 (-13,70; -4,82)	<0,001
	symwastatyna 40 mg	194	6,04 (26,29)
	Symwastatyna 40 mg
Apo B/Apo AI	Fenofibrat 145 mg +	204	-4,93 (41,66)	-8,29 (-15,18; -1,39)	0,019
	symwastatyna 40 mg	194	3,08 (26,85)
	Symwastatyna 40 mg
Fibrynogen	Fenofibrat 145 mg +	202	-29 (0,04)	-0,30 (-0,41; -0,19)	<0,001
(g/l)	symwastatyna 40 mg	192	0,01 (0,05)
	Symwastatyna 40 mg

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr	Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD)	Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD)	Porównanie leczenia*	Wartość p
TG (mmol/l)	-28,20 (37,31)	-4,60 (40,92)	-26,47 (-30,0; -22,78)	<0,001
LDL-C (mmol/l)	-5,64 (23,03)	-10,51 (22,98)	4,75 (2,0; 7,51)	Nie dotyczy
HDL-C (mmol/l)	7,32 (15,84)	1,64 (15,76)	5,76 (3,88; 7,65)	<0,001
TC (mmol/l)	-6,00 (15,98)	-7,56 (15,77)	1,49 (-0,41; 3,38)	0,123
Nie-HDL-C(mmol/l)	-9,79 (21,32)	-9,79 (20,14)	-0,11 (-2,61; 2,39)	0,931

Procentowa zmiana stężenia TG, LDL-C i HDL-C po 12 i 24 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowejPełna analiza pacjentów
Parametr lipidowy (mmol/l)	Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg (N=221)	Symwastatyna 40 mg (N=219)	Porównanie leczenia*	Wartość p
Po 12 tygodniach	Średnia procentowa zmiana (SD)
TG	-27,18 (36,18)	-0,74 (39,54)	-28,19(-32,91; -23,13)	<0,001
LDL-C	-6,34 (23,53)	-5,21 (22,01)	-1,24(-5,22; 2,7)	0,539
HDL-C	5,77 (15,97)	-0,75 (12,98)	6,46(3,83; 9,09)	<0,001
Po 24 tygodniach	Średnia procentowa zmiana (SD)
TG	-22,66 (43,87)	1,81 (36,64)	-27,56(-32,90; -21,80)	<0,001
LDL-C	-3,98 (24,16)	3,07 (30,01)	-7,21(-12,20; -2,21)	0,005
HDL-C	5,08 (16,10)	0,62 (13,21)	4,65(1,88; 7,42)	0,001

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr	Fenofibrat 145 mg+ symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD)	Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD)	Porównanie leczenia*	Wartość p
TG (mmol/l)	-28,20 (37,31)	-4,60 (40,92)	-26,47 (-30,0; -22,78)	<0,001
LDL-C (mmol/l)	-5,64 (23,03)	-10,51 (22,98)	4,75 (2,0; 7,51)	Nie dotyczy
HDL-C (mmol/l)	7,32 (15,84)	1,64 (15,76)	5,76 (3,88; 7,65)	<0,001
TC (mmol/l)	-6,00 (15,98)	-7,56 (15,77)	1,49 (-0,41; 3,38)	0,123
Nie-HDL-C(mmol/l)	-9,79 (21,32)	-9,79 (20,14)	-0,11 (-2,61; 2,39)	0,931
Apo AI (g/l)	3,97 (13,15)	0,94 (13,03)	2,98 (1,42; 4,55)	<0,001
Apo B (g/l)	-6,52 (21,12)	-7,97 (17,98)	1,22 (-1,19; 3,63)	0,320
Apo B/Apo AI	-8,49 (24,42)	-7,94 (18,96)	-0,73 (-3,44; 1,97)	0,595
Fibrynogen (g/l)	-0,31 (0,70)	-0,02 (0,70)	-0,32 (-0,40; -0,24)	< 0,001

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości	Niezbyt często
Zaburzeniametabolizmui odżywiania	Pogorszenie w przebiegu cukrzycy, otyłość	Niezbytczęsto
Zaburzenia psychiczne	Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, ból głowy, parestezja	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądkai jelit	Rozdęcie brzucha, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, suchość w ustach, niestrawność, odbijanie się treści żołądkowej, wzdęcia, nudności, dyskomfort w obrębie jamybrzusznej, wymioty.	Często
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferaz.	Często
Bóle wątroby, zwiększenie aktywności transferazy gamma-glutamylowej	Niezbytczęsto
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Świąd, pokrzywka	Niezbytczęsto
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości	Bóle stawów, bóle pleców, zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi, skurcze mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle mięśni, ból kończyn	Niezbytczęsto
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenienerkowego klirensu kreatyniny, podwyższenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek	Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Osłabienie, zmęczenie, objawy grypopodobne	Niezbytczęsto
Badania diagnostyczne	Podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi, podwyższenie stężenia trójglicerydów we krwi, podwyższenie stężenia lipoprotein niskiej gęstości, zwiększenie masy ciała.	Niezbyt często

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane (fenofibrat)	Działanie niepożądane (prawastatyna)	Częstość
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenieliczby krwinek białych		Rzadko
Zaburzenia układunerwowego	Zmęczenie i zawroty głowy		Rzadko
	Polineuropatia obwodowa	Bardzorzadko
	Miastenia	Nieznana
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia (w tymniewyraźne widzenie i podwójne widzenie)	Niezbytczęsto
	Miastenia oczna	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Incydenty zakrzepowo- zatorowe (zatorowośćpłucna, zakrzepica żył głębokich)*		Niezbyt często
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Śródmiąższowe choroby płuc		Nieznana
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Kamica żółciowa		Niezbyt często
	Żółtaczka, piorunująca martwicawątroby, zapalenie wątroby	Bardzorzadko
Żółtaczka, powikłaniakamicy żółciowej(np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie drógżółciowych, kolka żółciowa itp.)		Nieznana

Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka skórna,nieprawidłowości skóry głowy/włosów (w tym łysienie)	Niezbytczęsto
	Zapalenie skórno-mięśniowe	Bardzorzadko
Łysienie, reakcje nadwrażliwości na światło		Rzadko
		Wysypka liszajowa	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości	Zaburzenia mięśni(np. zapalenie mięśni, osłabienie mięśni)		Niezbytczęsto
	Zerwanie mięśni	Nieznana
	Rabdomioliza, której może towarzyszyć ciężka niewydolność nerek wtórna do mioglobinurii (patrz punkt 4.4); zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe. Pojedyncze przypadki zaburzeń ścięgien, czasami powikłane zerwaniem.Rumieniowy zespół toczniopodobny.	Bardzo rzadko
Rabdomioliza	Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)	Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:		Zaburzenia oddawania moczu (takie jak bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zaburzenia częstości oddawania moczu, oddawanie moczuw nocy)	Niezbyt często
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Zaburzenia funkcjiseksualnych	Zaburzenia funkcji seksualnych	Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólne:		Zmęczenie	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	Podwyższenie stężenia mocznika we krwi		Rzadko

Pravafenix 40 mg/160 mg	PRAWASTATYNA40 mg	Pravafenixw porównaniu
Na = 120	Na = 119	z PRAWASTATYNĄ
Średnie (%) SEb	Średnie (%) SEb	wartość pc
Cholesterol non- -14,1  1,78	-6,1  1,79	0,0018
Cholesterol LDL -11,7  1,75	-5,9  1,76	0,019
Cholesterol HDL(mg/dl)	+6,5  1,12	+2,3  1,13	0,0089
TG (mg/dl)	-22,6  4,37	-2,0  4,39	0,0010
TC (mg/dl)	-9,9  1,37	-4,4  1,38	0,006
Apo A1 (g/L)	+5,5  0,99	+2,8  0,97	0,058
Apo B (g/L)	-12,6  1,57	-3,8  1,53	<0,0001
Apo B/Apo A1	-16,3  1,66	-6,0  1,61	<0,0001
Fibrynogen (g/l)	-8,8  1,80	+1,4  1,75	<0,0001
Hs–CRP (mg/l)	-1,1  0,61	+0,6  0,70	0,003

Fenofibrat – przeciwwskazania

Spis treści

Fenofibrat – co to za substancja i kiedy jej nie stosować?

Przeciwwskazania bezwzględne (nie stosować w żadnym przypadku)

Przeciwwskazania względne (stosowanie tylko w wyjątkowych przypadkach)

Zachowaj szczególną ostrożność

Tabela podsumowująca

Fenofibrat – bezpieczeństwo stosowania u różnych pacjentów

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować fenofibratu?

Czy fenofibrat można stosować w ciąży lub podczas karmienia piersią?

Czy osoby z chorobami nerek mogą przyjmować fenofibrat?

Jakie są objawy, które powinny skłonić do przerwania leczenia fenofibratem?

Czy fenofibrat można stosować u dzieci?

Jak często wykonywać badania kontrolne podczas leczenia fenofibratem?

Objawy wymagające natychmiastowej reakcji podczas leczenia fenofibratem

Fenofibrat w połączeniu z innymi lekami – na co zwrócić uwagę?

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgInterakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgInterakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgInterakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje