Duwelizyb

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Copiktra 15 mg kapsułki twarde Copiktra 25 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Copiktra 15 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg duwelisybu (jednowodnego). Copiktra 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg duwelisybu (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Copiktra 15 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, różowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 15 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica). Copiktra 25 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, białe do prawie białych i pomarańczowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 25 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Copiktra do stosowania w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z:  nawrotową bądź oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch terapii (patrz punkty 4.4 i 5.1);  chłoniakiem grudkowym (FL) opornym na leczenie co najmniej dwiema wcześniejszymi terapiami układowymi (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Copiktra powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę. Cykl składa się z 28 dni. Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, należy natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną przyjąć o zwykłej porze. Jeśli od pominięcia dawki upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjentom należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Copiktra z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) dawkę należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. flukonazolem) nie jest konieczna zmiana dawki, ale należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych duwelisybu. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Postępowanie w przypadku działań toksycznych zebrano w tabeli 1 — obejmuje ono zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Copiktra. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu leczniczego Copiktra i postępowanie w przypadku działań toksycznych

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym
Zakażenia	Zakażenie stopnia 3 lub wyższego	razy na dobę)
Kliniczne zakażenie CMV lub wiremia (dodatni test PCR lub antygenowy)	zmniejszoną dawką były porównywalne
PJP

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku wznowienia leczenia produktem leczniczym Copiktra monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji zakażenia CMV (za pomocą testu PCR lub antygenowego) co najmniej raz w miesiącu. W badaniach klinicznych iNHL, FL (IPI-145-06) i CLL/SLL (IPI-145-07) wyniki w przypadku wznowienia leczenia z taką samą albo ze  W przypadku podejrzenia PJP wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra do momentu zakończenia badania pacjentów

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
Niezakaźna biegunka lub zapalenie jelita grubego	Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), odpowiadająca na leki przeciwbiegunkoweLUBBezobjawowe (stopień 1) zapalenie jelita grubego
Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), nieodpowiadająca na leki przeciwbiegunkowe
Ból brzucha, stolce ze śluzem lub z krwią, zmiana schematu wypróżnień, objawy otrzewnoweLUBCiężka biegunka (stopień 3,>6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej)	produktem leczniczym Copiktra
Zagrażające życiu
Odczyny skórne	Stopień 1–2

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

 W przypadku potwierdzenia PJP przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Bez zmiany dawki  Włączyć leczenie wspomagające lekami przeciwbiegunkowymi zgodnie z potrzebą  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem)  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem) lub steroidami układowymi  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku nawracającej biegunki stopnia 3 lub nawracającego zapalenia jelita grubego dowolnego stopnia przerwać leczenie  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Bez zmiany dawki  Włączyć leczenie wspomagające emolientami, lekami przeciwhistaminowymi (w przypadku świądu) lub stosowanymi miejscowo steroidami  Ściśle monitorować stan pacjentów

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
	Stopień 3	leczniczym Copiktra
Zagrażające życiu
SJS, TEN, DRESS(dowolnego stopnia)
Zapalenie płuc bez podejrzenia przyczyny zakaźnej	Umiarkowane objawowe zapalenie płuc (stopień 2)	leczenie produktem leczniczym Copiktra
Ciężkie lub zagrażające życiu zapalenie płuc(stopień 3)
Wzrost aktywności AlAT/AspAT	3 do 5 × górna granica normy (GGN; stopień 2)	<3 × GGN
>5 do 20 × GGN (stopień3)	wystąpień

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane przez pacjentów leki i przerwać leczenie tymi, które mogły wywołać reakcję  Włączyć leczenie wspomagające steroidami (stosowanymi miejscowo lub układowymi) i lekami przeciwhistaminowymi w przypadku świądu  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  Jeśli w przypadku ciężkich reakcji skórnych nie ma poprawy, następuje pogorszenie lub nawrót reakcji, przerwać leczenie produktem  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra w przypadku zdarzenia dowolnego stopnia  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Leczyć steroidami układowymi  Po zmniejszeniu stopnia nasilenia zapalenia płuc do 0 lub 1 można wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku nawrotu niezakaźnego zapalenia płuc lub braku odpowiedzi pacjentów na leczenie steroidami przerwać  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Leczyć steroidami układowymi  Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra  Monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do ◻  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra i monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do <3 × GGN  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
	>20 × GGN (stopień 4)
Działania niepożądane o charakterze hematologicznym
Neutropenia	Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 0,5 do 1,0× 109/l
ANC poniżej 0,5 × 109/l	wystąpień
Małopłytkowość	Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 1
Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 2 LUBLiczba płytek <25 × 109/l (stopień 4)	≥25 × 109/l i ustąpienia krwawienia (jeślidotyczy)wystąpień

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

 Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra  Monitorować ANC co najmniej raz w tygodniu  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Monitorować ANC aż do powrotu do >0,5 × 10 9 /l  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych  Bez zmiany dawki  Monitorować liczbę płytek co najmniej raz w tygodniu  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Monitorować liczbę płytek aż do powrotu do  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych Skróty: AlAT — aminotransferaza alaninowa, ANC — bezwzględna liczba neutrofili, AspAT — aminotransferaza asparaginianowa, CMV — cytomegalowirus, DRESS — reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, GGN — górna granica normy, PCR — łańcuchowa reakcja polimerazy, PJP — zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , SJS — zespół Stevensa i Johnsona, TEN — toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Nie są dostępne dane dotyczące ciężkiej i schyłkowej niewydolności nerek, u pacjentów dializowanych lub niedializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C w skali Childa i Pugha nie jest wymagane dostosowanie początkowej dawki produktu leczniczego (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu u dzieci w wieku 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. U dzieci i młodzieży we wskazaniach związanych z CLL i FL duwelisyb nie znajduje zastosowania.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Copiktra jest przeznaczony do przyjmowania doustnego wraz z posiłkami lub niezależnie od nich. Kapsułki należy połykać w całości. Pacjentów należy poinstruować, by nie otwierali, nie łamali ani nie żuli kapsułek.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu po uprzednim stosowaniu idelalisybu. Zakażenia U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1). U pacjentów przyjmujących duwelisyb może wystąpić poważne PJP, w tym zakończone zgonem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę PJP (patrz tabela 1 1). U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowały zakażenie lub wznowa zakażenia CMV. W czasie leczenia należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV (patrz tabela 1). Zalecana profilaktyka Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1). W czasie leczenia duwelisybem należy stosować profilaktykę PJP. Po zakończeniu leczenia duwelisybem profilaktykę PJP należy stosować do momentu, gdy bezwzględne miano limfocytów T CD4+ przekroczy 200 komórek na µl.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów z podejrzeniem PJP dowolnego stopnia i przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia PJP. W czasie leczenia duwelisybem należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV. Biegunka lub zapalenie jelita grubego U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały przypadki ciężkiej biegunki lub zapalenia jelita grubego, w tym zakończone zgonem. Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich przypadków nowo występującej lub nasilającej się biegunki (sposób postępowania podano w tabeli 1; patrz punkt 4.8). Odczyny skórne U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie odczyny skórne, w tym zakończone zgonem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki zakończone zgonem obejmowały reakcje polekowe z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc (patrz punkt 4.8). Zespół zgłaszanych objawów ciężkich odczynów skórnych opisywano głównie jako świąd, rumień lub zmiany plamisto-grudkowe. Mniej często zespół zgłaszanych objawów obejmował: osutkę, łuszczenie, erytrodermię, złuszczanie się skóry, martwicę keratynocytów i wysypkę grudkową. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się reakcji skórnych (sposób postępowania podano w tabeli 1). Należy sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze i przerwać leczenie tymi, które mogły przyczynić się do wystąpienia zdarzenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowało poważne zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem, powstające bez wyraźnej przyczyny zakaźnej. Mediana czasu do pojawienia się zapalenia tkanki płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy (sposób postępowania podano w tabeli 1). Hepatotoksyczność U pacjentów otrzymujących duwelisyb występował wzrost aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 i 4. U 2% pacjentów wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczał 3 × GGN, a stężenia bilirubiny całkowitej — 2 × GGN. Mediana czasu do wystąpienia wzrostu aktywności aminotransferaz o dowolnym nasileniu wynosiła 2 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc. W czasie leczenia duwelisybem, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 3 miesięcy, należy co miesiąc monitorować czynność wątroby.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Wytyczna ta odnosi się do pacjentów, u których występuje wyłącznie podwyższenie aktywności AlAT i AspAT. Neutropenia U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowała neutropenia stopnia 3 lub 4. Mediana czasu do pojawienia się neutropenii stopnia ≥3 wynosiła 2 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 4 miesięcy. Przez pierwsze 2 miesiące leczenia duwelisybem należy co najmniej co 2 tygodnie monitorować liczbę neutrofili. Induktory CYP3A4 Ekspozycja na duwelisyb może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Ponieważ spadek stężenia duwelisybu w osoczu może powodować zmniejszenie skuteczności, należy unikać podawania duwelisybu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym duwelisyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do wzrostu stężeń innych produktów w surowicy (patrz punkt 4.5). Podając duwelisyb z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z treścią ich charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego leczenia duwelisybem i wrażliwymi substratami CYP3A i — jeśli to możliwe — stosować produkty lecznicze mniej wrażliwe na hamowanie CYP3A4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę duwelisybu Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie z ryfampicyną 600 mg raz na dobę (silnym induktorem CYP3A) przez 7 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 13) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 66% i AUC o 82%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A zmniejsza pole powierzchni pod krzywą stężenia duwelisybu (AUC; patrz punkt 5.2), co może ograniczać skuteczność duwelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania duwelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamidem, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne podawanie z etrawiryną 200 mg dwa razy na dobę (umiarkowanym induktorem CYP3A) przez 10 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 20) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 16% i AUC o 35%.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie duwelisybu z umiarkowanymi induktorami CYP3A powoduje mniejszy niż 1,5-krotny spadek AUC duwelisybu — nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Przykładami umiarkowanych induktorów CYP3A4 są: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Jeśli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego induktora CYP3A4, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem braku skuteczności. Przykłady: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem CYP3A — ketokonazolem (dawka 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 16) pojedynczej doustnej dawki 10 mg duwelisybu, powodowało 1,7-krotny wzrost C max duwelisybu i 4-krotny wzrost AUC. Ze względu na zależną od czasu autoinhibicję CYP3A4 wrażliwość duwelisybu na umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 jest mniejsza w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Zgodnie z modelowaniem i symulacją farmakokinetyki na podstawie fizjologii (PBPK) szacuje się, że wzrost ekspozycji na duwelisyb jest 1,6-krotny w stanie stacjonarnym u pacjentów z nowotworami podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol i itrakonazol. Dawkę duwelisybu należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę, jeśli produkt jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat, worykonazol i pozakonazol oraz sok grejpfrutowy). W modelowaniu ani symulacji PBPK nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 na ekspozycję na duwelisyb. Zmniejszenie dawki duwelisybu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: aprepitant, cyprofloksacyna, koniwaptan, kryzotynib, cyklosporyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, tofisopam, werapamil).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Wpływ duwelisybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A4 Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę przez 5 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 14) pojedynczej doustnej dawki 2 mg midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4), powodowało 4,3-krotny wzrost AUC midazolamu i 2,2-krotny wzrost C max . Symulacje PBPK u pacjentów z nowotworami w warunkach stanu stacjonarnego ujawniły, że C max i AUC midazolamu wzrosłyby odpowiednio około 2,5-krotnie i ≥5- krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i duwelisybu. Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z duwelisybem, zwłaszcza w przypadku produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych jednocześnie podawanego wrażliwego substratu CYP3A.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Przykłady wrażliwych substratów to: alfentanyl, awanafil, buspiron, koniwaptan, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, nizoldypina, sakwinawir, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, typranawir, triazolam, wardenafil, budezonid, dazatynib, dronedaron, eletryptan, eplerenon, felodypina, indynawir, lurazydon, marawirok, kwetiapina, syldenafil, tikagrelor, tolwaptan. Przykłady umiarkowanie wrażliwych substratów to: alprazolam, aprepitant, atorwastatyna, kolchicyna, eliglustat, pimozyd, rylpiwiryna, rywaroksaban, tadalafil. Ten wykaz nie jest wyczerpujący i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Należy zweryfikować ChPL innych produktów w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Antykoncepcja hormonalna Nie wiadomo, czy duwelisyb zmniejsza skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

W związku z tym pacjentkom stosującym antykoncepcję hormonalną należy zalecić dodatkowe stosowanie metody barierowej jako drugiej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Inhibitory pompy protonowej Analiza farmakokinetyki populacyjnej (POPPK) wykazała, że inhibitory pompy protonowej (PPI) nie wpływają na ekspozycję na produkt leczniczy Copiktra. PPI można stosować jednocześnie z duwelisybem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania duwelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie uzasadnionych dawkach produktu (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Copiktra w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy duwelisyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Copiktra i na co najmniej miesiąc od otrzymania ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu duwelisybu na płodność u ludzi. W przypadku szczurów, ale nie małp, obserwowano oddziaływanie produktu leczniczego na jądra.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Copiktra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥20%) to: biegunka lub zapalenie jelita grubego, neutropenia, wysypka, zmęczenie, gorączka, kaszel, nudności, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, ból mięśniowo-szkieletowy i niedokrwistość. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego i biegunka. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 2 zebrano działania niepożądane występujące podczas leczenia duwelisybem z podziałem na klasy układów i narządów oraz częstość. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym. Tabela 2. Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów z nowotworami hematologicznymi przyjmujących duwelisyb (N = 442)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów /preferowany termin lub działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3 lub wyższy
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie dolnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Często
Posocznica	Często	Często
Zakażenie górnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia1	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość1	Bardzo często	Bardzo często
Małopłytkowość1	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Obniżone łaknienie	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność1	Bardzo często	Często
Zapalenie płuc2	Często	Często
Kaszel1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka lub zapalenie jelita grubego3	Bardzo często	Bardzo często
Nudności1	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Bardzo często	Często
Ból brzucha1	Bardzo często	Często
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka4	Bardzo często	Często
Świąd1	Często	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowy1	Bardzo często	Często
Bóle stawów	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Zmęczenie1	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / preferowany termin lub działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3 lub wyższy
Wzrost aktywności lipazy	Często	Często
Wzrost aktywności aminotransferaz5	Bardzo często	Często

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

1 Termin grupowy dla działań z wieloma preferowanymi terminami. 2. Zapalenie płuc obejmuje preferowane terminy: zapalenie płuc, choroba śródmiąższowa płuc, zmiany naciekowe w płucach. 3. Biegunka lub zapalenie jelita grubego obejmują preferowane terminy: zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, mikroskopowe zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, biegunka, biegunka krwotoczna. 4 Wysypka obejmuje preferowane terminy: zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające, okołonaczyniowe), rumień (w tym wielopostaciowy), wysypka (w tym złuszczająca, rumieniowa, pęcherzykowa, uogólniona, grudkowa i plamista, świądowa, krostkowa), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i toksyczny wyprysk skórny, reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, wyprysk polekowy, zespół Stevensa i Johnsona. 5.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Wzrost aktywności aminotransferaz obejmuje preferowane terminy: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost aktywności aminotransferaz, hipertransaminazemia, uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność. Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 32 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy. Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występujących lub nasilających się objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Sposób postępowania w przypadku zakażeń — patrz punkty 4.2 (tabela 1) i 4.4. Biegunka i zapalenie jelita grubego Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 1 dzień do 33 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: miesiąc). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występującej lub nasilającej się biegunki. Niezakaźne zapalenie płuc Mediana czasu do pojawienia się zapalenia płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 9 dni do 27 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy. Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów, u których występują nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony płuc, takie jak: kaszel, duszność, niedotlenienie, śródmiąższowe zmiany naciekowe w badaniu radiologicznym lub spadek saturacji o ponad 5%, oraz ocenić ich etiologię.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Jeśli zapalenie płuc ma charakter zakaźny, można wznowić leczenie duwelisybem w poprzedniej dawce po ustąpieniu zakażenia oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony płuc. Ciężkie odczyny skórne Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: 6 miesięcy), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc (zakres: dzień do 37 miesięcy, 75. percentyl: 2 miesiące). Ciężkie odczyny skórne obejmują: wysypkę, zespół Stevensa i Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielaie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych (patrz punkt 4.8). Należy zastosować ogólne postępowanie i leczenie wspomagające. Należy monitorować występujące u pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych oraz parametry życiowe.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), kod ATC: L01EM04 Mechanizm działania Duwelisyb jest podwójnym inhibitorem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 p110δ (PI3K-δ) oraz PI3K-γ. Inhibicja PI3K-δ bezpośrednio ogranicza proliferację i przeżywanie zmienionych nowotworowo linii limfocytów B i komórek pierwotnej CLL, podczas gdy inhibicja PI3K-γ ogranicza aktywność limfocytów T CD4+ i makrofagów w mikrośrodowisku zmiany nowotworowej, wspierających zmienione nowotworowo limfocyty B. Po dawce 25 mg dwa razy na dobę stężenia duwelisybu w osoczu mogą nie być wystarczająco wysokie, by spowodować stałe hamowanie PI3K-γ, a wkład inhibicji PI3K-γ w skuteczność działania może być ograniczony. Elektrofizjologia serca Oceniano wpływ wielokrotnych dawek 25 i 75 mg duwelisybu dwa razy na dobę na wartość skorygowanego odstępu QT (QTc) u pacjentów wcześniej leczonych na nowotwory hematologiczne.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zmian wartości QTc o >20 ms. Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowej lub opornej na leczenie CLL/SLL IPI-145-07 W randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie IPI- 145-07) porównywano duwelisyb z ofatumumabem u 319 dorosłych pacjentów z CLL (N = 312) albo SLL (N = 7) po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej terapii. Pacjenci nie kwalifikowali się do leczenia schematem bazującym na analogach zasad purynowych (zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network lub European Society for Medical Oncology), w tym w ciągu ≤36 miesięcy od zastosowania schematu chemioimmunoterapii z analogami zasad purynowych lub w ciągu ≤24 miesięcy od zastosowania schematu z analogami zasad purynowych w monoterapii doszło do nawrotu choroby. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wcześniej stosowali inhibitory BTK lub PI3K. Żaden z włączonych pacjentów nie był wcześniej leczony inhibitorem BCL-2.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu randomizowano pacjentów w stosunku 1:1 do otrzymywania duwelisybu w dawce 25 mg dwa razy na dobę aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych albo do otrzymywania ofatumumabu przez 7 cykli. Ofatumumab podawano dożylnie w początkowej dawce 300 mg, po tygodniu podawano 2000 mg raz w tygodniu w liczbie 7 dawek, a następnie 2000 mg co 4 tygodnie w liczbie dodatkowych 4 dawek. Leczenie ofatumumabem przez więcej niż 7 cykli nie było dopuszczone i żaden z pacjentów nie otrzymał ponad 7 cykli leczenia ofatumumabem. W całej populacji badania (160 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 159 — do otrzymywania ofatumumabu) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 39–90 lat), 68% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 60% stanowili mężczyźni, a u 92% stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 albo 1. 61% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 39% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 71%. 38% pacjentów otrzymało wcześniej jedną linię leczenia, a 62% — dwie lub więcej linii leczenia. 94% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 38% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 80% pacjentów — rytuksymab. 60% pacjentów w grupie duwelisybu i 71% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 46% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 24% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 32% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53 , a u 23% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 7 lat (zakres: 0,3 do 34,7 lat). Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,4 miesiąca (zakres: 0,2 do 80,2 miesiąca).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 19,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 148,8 miesiąca). W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 72% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 49% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6). Dopuszczenie produktu leczniczego Copiktra do obrotu bazowało na analizie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, ponieważ w tej intensywniej leczonej populacji stosunek korzyści do ryzyka wydawał się lepszy niż w ogólnej populacji badania. W takiej podgrupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia (95 zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 101 — ofatumumabu), mediana wieku pacjenta wynosiła 69 lat (zakres: 40 do 90 lat), 70% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 59% stanowili mężczyźni, a u 88% stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

62% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 38% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet. Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 69%. 46% pacjentów otrzymało wcześniej dwie linie leczenia, a 54% — trzy lub więcej linii leczenia. 96% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 51% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 86% pacjentów — rytuksymab. 70% pacjentów w grupie duwelisybu i 77% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 52% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 22% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 31% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53 , a u 27% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 8 lat (zakres: 0,9 do 34,7 roku).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,2 do 69 miesięcy). Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 15,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 107,2 miesiąca). W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 13 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 80% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 52% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6). Ocena skuteczności bazowała na ujętym w pierwszorzędowym punkcie końcowym okresie przeżycia bez progresji choroby (PFS), ocenianym przez niezależny komitet przeglądowy (IRC). Pacjenci z obu grup byli po przerwaniu randomizowanego leczenia dalej obserwowani pod kątem progresji choroby — do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pozostałe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe w ocenie skuteczności dotyczące ogólnego odsetka odpowiedzi i ogólnego czasu przeżycia zostały wskazane jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności i miały być testowane sekwencyjnie tylko wtedy, gdy istotny był pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący PFS. Wyniki dla podgrupy pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie, przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 1. Tabela 3. Skuteczność w przypadku CLL po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach (badanie IPI-145-07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Duwelisyb (N = 95)	Ofatumumab (N = 101)
PFS zgodnie z oceną IRC
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	16,4 (12,0, 20,5)	9,1 (7,9, 10,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,4 (0,27, 0,59)
Wartość p	<0,0001
Odsetek odpowiedzi zgodnie z oceną IRC
ORR, n (%)c (95% CI)	75 (78,9) (70,7, 87,1)	39 (38,6) (29,1, 48,1)
CR, n (%)	0	0
PR, n (%)	75 (78,9)	39 (38,6)
Wartość p	<0,0001
Przeżycie całkowite (OSd)
Mediana OS (95% CI), miesiącea	45,2 (35,9, 59,7)	46,9 (33,3, 75,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab wartość p	1,1 (0,7, 1,6)0,6065

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby, PR — odpowiedź częściowa, a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. b Model proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, z użyciem warstw zastosowanych w randomizacji. c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem. d Analiza OS obejmuje dane od uczestników otrzymujących ofatumumab w badaniu i następnie otrzymujących duwelisyb w przedłużeniu badania, zgodnie z analizą w populacji przeznaczonej do leczenia. Uczestników w obu grupach dalej obserwowano po przerwaniu randomizowanego leczenia pod kątem OS, niezależnie od otrzymania następnych terapii. Wartości OS uaktualniono zgodnie z wynikami analizy końcowej, a wszyscy uczestnicy ją objęci zakończyli udział w badaniu. Tabela 4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi w podgrupach leczenia pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145-07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik zgodnie z oceną IRC	Duwelisyb	Ofatumumab
Delecja 17p / mutacja TP53	N = 29	N = 30
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	12,8 (8,9, 22,1)	8,7 (5,3, 12,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,36 (0,18, 0,72)
ORR, (95% CI)c	72,4 (56,1, 88,7)	36,7 (19,4, 53,9)
Wiek ≥65 lat	N = 68	N = 69
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	16,4 (10,4, 24,0)	9,2 (8,7, 10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,38 (0,24, 0,61)
ORR, (95% CI)c	77,9 (68,1, 87,8)	39,1 (27,6, 50,6)
Bez mutacji IGHV	N = 65	N = 70
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	17,4 (12,0, 24,0)	9,0 (7,3, 10,7)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik zgodnie z oceną IRC	Duwelisyb	Ofatumumab
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,27 (0,17, 0,45)
ORR, (95% CI)c	86,2 (77,8, 94,6)	40 (28,5, 51,5)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. b Model proporcjonalnego hazardu Coxa. c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem. Rycina 1. Krzywa Kaplana i Meiera dotycząca PFS według oceny IRC w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145- 07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby Leczenie COPIKTRA 25 mg dwa razy na dobę (N = 95) Ofatumumab (N = 101) Cenzurowanie Liczba zagrożonych pacjentów COPIKTRA Ofatumumab Czas (miesiące) Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego (FL) IPI-145-06 Skuteczność duwelisybu u pacjentów z leczonym wcześniej FL określono na podstawie wieloośrodkowego badania z pojedynczą grupą (badanie IPI-145-06). W tym badaniu duwelisyb 25 mg dwa razy na dobę podawano 129 pacjentom z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym z limfocytów B (iNHL, w tym: FL, N = 83; SLL, N = 28; chłoniak strefy brzeżnej [MZL], N = 18), który był oporny na leczenie rytuksymabem i na chemioterapię lub radioimmunoterapię. Chorobę oporną na leczenie definiowano jako uzyskanie mniej niż częściowej remisji albo nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów z FL stopnia 3b, transformacją dużych komórek, wcześniejszym przeszczepem allogenicznym i wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PI3K lub inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 30 do 90 lat), 50% uczestników było w wieku powyżej 65 lat, a 14% — w wieku co najmniej 75 lat, 68% stanowili mężczyźni, a u 40% występowała zmiana masywna w ocenie w punkcie wyjściowym (zmiana docelowa ≥5 cm). Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wynosiła trzy (zakres: 1 do 18), u 96% pacjentów choroba była oporna na leczenie po ostatniej terapii, a u 77% — na leczenie dwoma lub więcej wcześniejszymi liniami. U 98% pacjentów choroba była oporna na leczenie rytuksymabem, a u 91% — na leczenie środkiem alkilującym. U większości pacjentów (ok. 75%) doszło do wczesnej wznowy (brak odpowiedzi na leczenie lub choroba postępująca [PD] bądź czas do następnego leczenia poniżej 2 lat) po zastosowaniu pierwszego schematu leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 4,5 roku (zakres: 4 miesiące do 27 lat). U większości pacjentów (95%) stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1. Mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 7 miesięcy (zakres: 0,4 do 45,5), przy czym 53% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 26% — przez co najmniej 12 miesięcy. Skuteczność określono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego ogólnego odsetka odpowiedzi. Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji choroby, czas utrzymywania się odpowiedzi w ocenie IRC i przeżycie całkowite (Tabela 5). Tabela 5. Skuteczność u pacjentów po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, z nawrotowym lub opornym na leczenie FL (badanie IPI-145-06)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy
FL	N = 73
ORR, n (%)a	29 (40)
95% CI	(31, 54)
CR, n (%)	0
PR, n (%)	29 (40)
Czas utrzymywania się odpowiedzi
Zakres, miesiące	0,0+ do 41,9
Mediana DOR (95% CI), miesiąceb	10,01 (6,3, nie szacowano)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, ORR — ogólny odsetek odpowiedzi, PR — odpowiedź częściowa a Zgodnie z oceną IRC według kryteriów Revised International Working Group. b Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. + Oznacza obserwacje ocenzurowane. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych duwelisybu uczestniczyło 270 pacjentów (61%) w wieku co najmniej 65 lat oraz 104 pacjentów (24%) w wieku co najmniej 75 lat. Nie zaobserwowano znacznych różnic skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania między pacjentami poniżej 65. roku życia a pacjentami w wieku co najmniej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Copiktra zawierającego duwelisyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży od momentu narodzin do ukończenia 18 lat we wskazaniu do leczenia zmian nowotworowych z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek 8 mg do 75 mg (0,3 do 3-krotność zalecanej dawki) ekspozycja na duwelisyb rosła w sposób zależny od dawki. Nie ustalono proporcjonalności względem dawki w przypadku wielokrotnych dawek. W stanie stacjonarnym po podaniu pacjentom 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia (C max ) wynosiła 1,5 (64%) µg/ml, a wartość AUC — 7,9 (77%) µg•h/ml. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność duwelisybu po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki 25 mg wynosiła 42%. Zaobserwowana u pacjentów mediana czasu do uzyskania szczytowego stężenia (T max ) wynosiła 1 do 2 godzin. Wpływ pokarmów Duwelisyb może być podawany niezależnie od posiłków. Podanie pojedynczej dawki duwelisybu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (tłuszcz stanowiący ok.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

50% całkowitej wartości kalorycznej posiłku) zmniejszało C max w przybliżeniu o 37% i AUC w przybliżeniu o 6% względem przyjęcia produktu leczniczego na czczo. Dystrybucja Wiązanie duwelisybu z białkiem przekracza 95%. Średni stosunek krew–osocze wynosił 0,5. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss /F) wynosi 28,5 l (62%). Metabolizm Duwelisyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom p-450 CYP3A4. Głównym metabolitem jest IPI-656, który jest nieaktywny farmakologicznie przy stężeniach obserwowanych w warunkach klinicznych. Eliminacja Średnia geometryczna (CV%) pozornego klirensu układowego w stanie stacjonarnym wynosi 4,2 l/h (56%) w przypadku pacjentów z chłoniakiem lub białaczką. Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania duwelisybu w fazie eliminacji wynosi 4,7 h (57%) w okresie 0–8 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 25 mg radioznakowanego duwelisybu 79% substancji radioaktywnej było wydalane z kałem (11% w postaci niezmienionej), a 14% — z moczem (1% w postaci niezmienionej). Dane te pochodzą z badań ze zdrowymi uczestnikami. Badania interakcji leków w warunkach in vitro Duwelisyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Duwelisyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, dlatego nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu inhibitorów P-gp i BCRP. Badania w warunkach in vitro w połączeniu z danymi o farmakokinetyce u ludzi w warunkach in vivo sugerują, że klinicznie istotne interakcje leków —duwelisybu i jego głównych metabolitów (IPI-656) z substratami OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP lub P-gp — są mało prawdopodobne. Dlatego uznano, że przeprowadzenie badań interakcji z P-gp, BCRP i CYP2C8 nie jest niezbędne.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierdzono, że zarówno duwelisyb, jak i IPI-656 są bezpośrednimi inhibitorami CYP2C8 oraz CYP3A4, a także zależnymi od metabolizmu inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Symulacje pokazały, że supraterapeutyczne dawki duwelisybu mogą powodować łagodne hamowanie CYP2C8. Uznano więc, że powstawanie istotnych klinicznie interakcji jest mało prawdopodobne. Szczególne grupy pacjentów Wiek (18 do 90 lat), płeć, rasa, zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 23 do 80 ml/min), zaburzenia czynności wątroby (klasa A, B i C w skali Childa i Pugha) ani masa ciała (40 do 154 kg) nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na duwelisyb. Farmakokinetyka duwelisybu u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była wysoce zmienna. Średnia geometryczna wartości AUC 0-∞ duwelisybu w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była niższa (w zakresie 20%) od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników i stanowiła odpowiednio 89%, 94% i 81% ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników, czego nie uznaje się za istotne klinicznie.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami cechowała się wysoką zmiennością (CV% w zakresie 46–67%), dlatego takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Ekspozycja obserwowana u pacjentów z nowotworem była mniej więcej 2-krotnie wyższa od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki szczurom i makakom występujące działania niepożądane były głównie związane z oczekiwanymi nasilonymi działaniami farmakologicznymi i obejmowały między innymi działania niepożądane dotyczące tkanki limfatycznej, szpiku kostnego oraz parametrów hematologicznych przy ekspozycji na wolny duwelisyb na poziomie 8–16-krotnie wyższym względem stosowanej u ludzi dawki 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej ekspozycji na duwelisyb na poziomie 2–11-krotnie wyższym od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD). Duwelisyb nie powodował uszkodzeń genetycznych w testach in vitro ani in vivo . W badaniach określających zakres dawki i w kluczowych badaniach szkodliwego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów i królików duwelisyb (wolna frakcja) powodował działania szkodliwe na rozwój zarodkowo-płodowy tylko w granicach ekspozycji w osoczu >25-krotnie wyższych od MRHD 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada 4 do 5-krotnie wyższym całkowitym stężeniom w osoczu.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań wpływu duwelisybu na płodność. Wyniki histopatologiczne, uzyskane u samców i samic szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki, wykazały występowanie wpływu na jądra (atrofia nabłonka kanalików nasiennych, zmniejszona masa, miękkość jądra) i najądrza (zmniejszony rozmiar, oligospermia/aspermia) u samców oraz na jajniki (zmniejszona masa) i macicę (atrofia) u samic. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego duwelisybu.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek, czerwony (E 172) Czarny tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek, czarny (E 172) Glikol propylenowy Amonu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Copiktra 15 mg kapsułki twarde 5 lata Copiktra 25 mg kapsułki twarde 5 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Copiktra 15 mg kapsułki twarde Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Copiktra 25 mg kapsułki twarde Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Copiktra 15 mg kapsułki twarde Copiktra 25 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Copiktra 15 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg duwelisybu (jednowodnego). Copiktra 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg duwelisybu (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Copiktra 15 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, różowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 15 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica). Copiktra 25 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, białe do prawie białych i pomarańczowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 25 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Copiktra do stosowania w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z:  nawrotową bądź oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch terapii (patrz punkty 4.4 i 5.1);  chłoniakiem grudkowym (FL) opornym na leczenie co najmniej dwiema wcześniejszymi terapiami układowymi (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Copiktra powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę. Cykl składa się z 28 dni. Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, należy natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną przyjąć o zwykłej porze. Jeśli od pominięcia dawki upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjentom należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Copiktra z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) dawkę należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. flukonazolem) nie jest konieczna zmiana dawki, ale należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych duwelisybu. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Postępowanie w przypadku działań toksycznych zebrano w tabeli 1 — obejmuje ono zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Copiktra. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu leczniczego Copiktra i postępowanie w przypadku działań toksycznych

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym
Zakażenia	Zakażenie stopnia 3 lub wyższego	razy na dobę)
Kliniczne zakażenie CMV lub wiremia (dodatni test PCR lub antygenowy)	zmniejszoną dawką były porównywalne
PJP

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku wznowienia leczenia produktem leczniczym Copiktra monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji zakażenia CMV (za pomocą testu PCR lub antygenowego) co najmniej raz w miesiącu. W badaniach klinicznych iNHL, FL (IPI-145-06) i CLL/SLL (IPI-145-07) wyniki w przypadku wznowienia leczenia z taką samą albo ze  W przypadku podejrzenia PJP wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra do momentu zakończenia badania pacjentów

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
Niezakaźna biegunka lub zapalenie jelita grubego	Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), odpowiadająca na leki przeciwbiegunkoweLUBBezobjawowe (stopień 1) zapalenie jelita grubego
Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), nieodpowiadająca na leki przeciwbiegunkowe
Ból brzucha, stolce ze śluzem lub z krwią, zmiana schematu wypróżnień, objawy otrzewnoweLUBCiężka biegunka (stopień 3,>6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej)	produktem leczniczym Copiktra
Zagrażające życiu
Odczyny skórne	Stopień 1–2

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

 W przypadku potwierdzenia PJP przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Bez zmiany dawki  Włączyć leczenie wspomagające lekami przeciwbiegunkowymi zgodnie z potrzebą  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem)  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem) lub steroidami układowymi  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku nawracającej biegunki stopnia 3 lub nawracającego zapalenia jelita grubego dowolnego stopnia przerwać leczenie  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Bez zmiany dawki  Włączyć leczenie wspomagające emolientami, lekami przeciwhistaminowymi (w przypadku świądu) lub stosowanymi miejscowo steroidami  Ściśle monitorować stan pacjentów

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
	Stopień 3	leczniczym Copiktra
Zagrażające życiu
SJS, TEN, DRESS(dowolnego stopnia)
Zapalenie płuc bez podejrzenia przyczyny zakaźnej	Umiarkowane objawowe zapalenie płuc (stopień 2)	leczenie produktem leczniczym Copiktra
Ciężkie lub zagrażające życiu zapalenie płuc(stopień 3)
Wzrost aktywności AlAT/AspAT	3 do 5 × górna granica normy (GGN; stopień 2)	<3 × GGN
>5 do 20 × GGN (stopień3)	wystąpień

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane przez pacjentów leki i przerwać leczenie tymi, które mogły wywołać reakcję  Włączyć leczenie wspomagające steroidami (stosowanymi miejscowo lub układowymi) i lekami przeciwhistaminowymi w przypadku świądu  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  Jeśli w przypadku ciężkich reakcji skórnych nie ma poprawy, następuje pogorszenie lub nawrót reakcji, przerwać leczenie produktem  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra w przypadku zdarzenia dowolnego stopnia  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Leczyć steroidami układowymi  Po zmniejszeniu stopnia nasilenia zapalenia płuc do 0 lub 1 można wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku nawrotu niezakaźnego zapalenia płuc lub braku odpowiedzi pacjentów na leczenie steroidami przerwać  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Leczyć steroidami układowymi  Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra  Monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do ◻  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra i monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do <3 × GGN  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
	>20 × GGN (stopień 4)
Działania niepożądane o charakterze hematologicznym
Neutropenia	Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 0,5 do 1,0× 109/l
ANC poniżej 0,5 × 109/l	wystąpień
Małopłytkowość	Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 1
Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 2 LUBLiczba płytek <25 × 109/l (stopień 4)	≥25 × 109/l i ustąpienia krwawienia (jeślidotyczy)wystąpień

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

 Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra  Monitorować ANC co najmniej raz w tygodniu  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Monitorować ANC aż do powrotu do >0,5 × 10 9 /l  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych  Bez zmiany dawki  Monitorować liczbę płytek co najmniej raz w tygodniu  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Monitorować liczbę płytek aż do powrotu do  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych Skróty: AlAT — aminotransferaza alaninowa, ANC — bezwzględna liczba neutrofili, AspAT — aminotransferaza asparaginianowa, CMV — cytomegalowirus, DRESS — reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, GGN — górna granica normy, PCR — łańcuchowa reakcja polimerazy, PJP — zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , SJS — zespół Stevensa i Johnsona, TEN — toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Nie są dostępne dane dotyczące ciężkiej i schyłkowej niewydolności nerek, u pacjentów dializowanych lub niedializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C w skali Childa i Pugha nie jest wymagane dostosowanie początkowej dawki produktu leczniczego (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu u dzieci w wieku 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. U dzieci i młodzieży we wskazaniach związanych z CLL i FL duwelisyb nie znajduje zastosowania.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Copiktra jest przeznaczony do przyjmowania doustnego wraz z posiłkami lub niezależnie od nich. Kapsułki należy połykać w całości. Pacjentów należy poinstruować, by nie otwierali, nie łamali ani nie żuli kapsułek.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu po uprzednim stosowaniu idelalisybu. Zakażenia U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1). U pacjentów przyjmujących duwelisyb może wystąpić poważne PJP, w tym zakończone zgonem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę PJP (patrz tabela 1 1). U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowały zakażenie lub wznowa zakażenia CMV. W czasie leczenia należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV (patrz tabela 1). Zalecana profilaktyka Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1). W czasie leczenia duwelisybem należy stosować profilaktykę PJP. Po zakończeniu leczenia duwelisybem profilaktykę PJP należy stosować do momentu, gdy bezwzględne miano limfocytów T CD4+ przekroczy 200 komórek na µl.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów z podejrzeniem PJP dowolnego stopnia i przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia PJP. W czasie leczenia duwelisybem należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV. Biegunka lub zapalenie jelita grubego U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały przypadki ciężkiej biegunki lub zapalenia jelita grubego, w tym zakończone zgonem. Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich przypadków nowo występującej lub nasilającej się biegunki (sposób postępowania podano w tabeli 1; patrz punkt 4.8). Odczyny skórne U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie odczyny skórne, w tym zakończone zgonem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki zakończone zgonem obejmowały reakcje polekowe z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc (patrz punkt 4.8). Zespół zgłaszanych objawów ciężkich odczynów skórnych opisywano głównie jako świąd, rumień lub zmiany plamisto-grudkowe. Mniej często zespół zgłaszanych objawów obejmował: osutkę, łuszczenie, erytrodermię, złuszczanie się skóry, martwicę keratynocytów i wysypkę grudkową. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się reakcji skórnych (sposób postępowania podano w tabeli 1). Należy sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze i przerwać leczenie tymi, które mogły przyczynić się do wystąpienia zdarzenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowało poważne zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem, powstające bez wyraźnej przyczyny zakaźnej. Mediana czasu do pojawienia się zapalenia tkanki płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy (sposób postępowania podano w tabeli 1). Hepatotoksyczność U pacjentów otrzymujących duwelisyb występował wzrost aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 i 4. U 2% pacjentów wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczał 3 × GGN, a stężenia bilirubiny całkowitej — 2 × GGN. Mediana czasu do wystąpienia wzrostu aktywności aminotransferaz o dowolnym nasileniu wynosiła 2 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc. W czasie leczenia duwelisybem, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 3 miesięcy, należy co miesiąc monitorować czynność wątroby.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wytyczna ta odnosi się do pacjentów, u których występuje wyłącznie podwyższenie aktywności AlAT i AspAT. Neutropenia U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowała neutropenia stopnia 3 lub 4. Mediana czasu do pojawienia się neutropenii stopnia ≥3 wynosiła 2 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 4 miesięcy. Przez pierwsze 2 miesiące leczenia duwelisybem należy co najmniej co 2 tygodnie monitorować liczbę neutrofili. Induktory CYP3A4 Ekspozycja na duwelisyb może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Ponieważ spadek stężenia duwelisybu w osoczu może powodować zmniejszenie skuteczności, należy unikać podawania duwelisybu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym duwelisyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do wzrostu stężeń innych produktów w surowicy (patrz punkt 4.5). Podając duwelisyb z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z treścią ich charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego leczenia duwelisybem i wrażliwymi substratami CYP3A i — jeśli to możliwe — stosować produkty lecznicze mniej wrażliwe na hamowanie CYP3A4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę duwelisybu Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie z ryfampicyną 600 mg raz na dobę (silnym induktorem CYP3A) przez 7 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 13) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 66% i AUC o 82%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A zmniejsza pole powierzchni pod krzywą stężenia duwelisybu (AUC; patrz punkt 5.2), co może ograniczać skuteczność duwelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania duwelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamidem, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne podawanie z etrawiryną 200 mg dwa razy na dobę (umiarkowanym induktorem CYP3A) przez 10 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 20) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 16% i AUC o 35%.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie duwelisybu z umiarkowanymi induktorami CYP3A powoduje mniejszy niż 1,5-krotny spadek AUC duwelisybu — nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Przykładami umiarkowanych induktorów CYP3A4 są: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Jeśli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego induktora CYP3A4, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem braku skuteczności. Przykłady: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem CYP3A — ketokonazolem (dawka 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 16) pojedynczej doustnej dawki 10 mg duwelisybu, powodowało 1,7-krotny wzrost C max duwelisybu i 4-krotny wzrost AUC. Ze względu na zależną od czasu autoinhibicję CYP3A4 wrażliwość duwelisybu na umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 jest mniejsza w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Zgodnie z modelowaniem i symulacją farmakokinetyki na podstawie fizjologii (PBPK) szacuje się, że wzrost ekspozycji na duwelisyb jest 1,6-krotny w stanie stacjonarnym u pacjentów z nowotworami podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol i itrakonazol. Dawkę duwelisybu należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę, jeśli produkt jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat, worykonazol i pozakonazol oraz sok grejpfrutowy). W modelowaniu ani symulacji PBPK nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 na ekspozycję na duwelisyb. Zmniejszenie dawki duwelisybu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: aprepitant, cyprofloksacyna, koniwaptan, kryzotynib, cyklosporyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, tofisopam, werapamil).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Wpływ duwelisybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A4 Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę przez 5 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 14) pojedynczej doustnej dawki 2 mg midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4), powodowało 4,3-krotny wzrost AUC midazolamu i 2,2-krotny wzrost C max . Symulacje PBPK u pacjentów z nowotworami w warunkach stanu stacjonarnego ujawniły, że C max i AUC midazolamu wzrosłyby odpowiednio około 2,5-krotnie i ≥5- krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i duwelisybu. Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z duwelisybem, zwłaszcza w przypadku produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych jednocześnie podawanego wrażliwego substratu CYP3A.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Przykłady wrażliwych substratów to: alfentanyl, awanafil, buspiron, koniwaptan, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, nizoldypina, sakwinawir, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, typranawir, triazolam, wardenafil, budezonid, dazatynib, dronedaron, eletryptan, eplerenon, felodypina, indynawir, lurazydon, marawirok, kwetiapina, syldenafil, tikagrelor, tolwaptan. Przykłady umiarkowanie wrażliwych substratów to: alprazolam, aprepitant, atorwastatyna, kolchicyna, eliglustat, pimozyd, rylpiwiryna, rywaroksaban, tadalafil. Ten wykaz nie jest wyczerpujący i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Należy zweryfikować ChPL innych produktów w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Antykoncepcja hormonalna Nie wiadomo, czy duwelisyb zmniejsza skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

W związku z tym pacjentkom stosującym antykoncepcję hormonalną należy zalecić dodatkowe stosowanie metody barierowej jako drugiej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Inhibitory pompy protonowej Analiza farmakokinetyki populacyjnej (POPPK) wykazała, że inhibitory pompy protonowej (PPI) nie wpływają na ekspozycję na produkt leczniczy Copiktra. PPI można stosować jednocześnie z duwelisybem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania duwelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie uzasadnionych dawkach produktu (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Copiktra w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy duwelisyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Copiktra i na co najmniej miesiąc od otrzymania ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu duwelisybu na płodność u ludzi. W przypadku szczurów, ale nie małp, obserwowano oddziaływanie produktu leczniczego na jądra.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Copiktra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥20%) to: biegunka lub zapalenie jelita grubego, neutropenia, wysypka, zmęczenie, gorączka, kaszel, nudności, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, ból mięśniowo-szkieletowy i niedokrwistość. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego i biegunka. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 2 zebrano działania niepożądane występujące podczas leczenia duwelisybem z podziałem na klasy układów i narządów oraz częstość. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym. Tabela 2. Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów z nowotworami hematologicznymi przyjmujących duwelisyb (N = 442)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów /preferowany termin lub działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3 lub wyższy
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie dolnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Często
Posocznica	Często	Często
Zakażenie górnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia1	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość1	Bardzo często	Bardzo często
Małopłytkowość1	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Obniżone łaknienie	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność1	Bardzo często	Często
Zapalenie płuc2	Często	Często
Kaszel1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka lub zapalenie jelita grubego3	Bardzo często	Bardzo często
Nudności1	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Bardzo często	Często
Ból brzucha1	Bardzo często	Często
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka4	Bardzo często	Często
Świąd1	Często	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowy1	Bardzo często	Często
Bóle stawów	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Zmęczenie1	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / preferowany termin lub działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3 lub wyższy
Wzrost aktywności lipazy	Często	Często
Wzrost aktywności aminotransferaz5	Bardzo często	Często

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

1 Termin grupowy dla działań z wieloma preferowanymi terminami. 2. Zapalenie płuc obejmuje preferowane terminy: zapalenie płuc, choroba śródmiąższowa płuc, zmiany naciekowe w płucach. 3. Biegunka lub zapalenie jelita grubego obejmują preferowane terminy: zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, mikroskopowe zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, biegunka, biegunka krwotoczna. 4 Wysypka obejmuje preferowane terminy: zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające, okołonaczyniowe), rumień (w tym wielopostaciowy), wysypka (w tym złuszczająca, rumieniowa, pęcherzykowa, uogólniona, grudkowa i plamista, świądowa, krostkowa), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i toksyczny wyprysk skórny, reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, wyprysk polekowy, zespół Stevensa i Johnsona. 5.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Wzrost aktywności aminotransferaz obejmuje preferowane terminy: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost aktywności aminotransferaz, hipertransaminazemia, uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność. Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 32 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy. Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występujących lub nasilających się objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Sposób postępowania w przypadku zakażeń — patrz punkty 4.2 (tabela 1) i 4.4. Biegunka i zapalenie jelita grubego Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 1 dzień do 33 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: miesiąc). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występującej lub nasilającej się biegunki. Niezakaźne zapalenie płuc Mediana czasu do pojawienia się zapalenia płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 9 dni do 27 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy. Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów, u których występują nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony płuc, takie jak: kaszel, duszność, niedotlenienie, śródmiąższowe zmiany naciekowe w badaniu radiologicznym lub spadek saturacji o ponad 5%, oraz ocenić ich etiologię.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Jeśli zapalenie płuc ma charakter zakaźny, można wznowić leczenie duwelisybem w poprzedniej dawce po ustąpieniu zakażenia oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony płuc. Ciężkie odczyny skórne Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: 6 miesięcy), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc (zakres: dzień do 37 miesięcy, 75. percentyl: 2 miesiące). Ciężkie odczyny skórne obejmują: wysypkę, zespół Stevensa i Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielaie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych (patrz punkt 4.8). Należy zastosować ogólne postępowanie i leczenie wspomagające. Należy monitorować występujące u pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych oraz parametry życiowe.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), kod ATC: L01EM04 Mechanizm działania Duwelisyb jest podwójnym inhibitorem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 p110δ (PI3K-δ) oraz PI3K-γ. Inhibicja PI3K-δ bezpośrednio ogranicza proliferację i przeżywanie zmienionych nowotworowo linii limfocytów B i komórek pierwotnej CLL, podczas gdy inhibicja PI3K-γ ogranicza aktywność limfocytów T CD4+ i makrofagów w mikrośrodowisku zmiany nowotworowej, wspierających zmienione nowotworowo limfocyty B. Po dawce 25 mg dwa razy na dobę stężenia duwelisybu w osoczu mogą nie być wystarczająco wysokie, by spowodować stałe hamowanie PI3K-γ, a wkład inhibicji PI3K-γ w skuteczność działania może być ograniczony. Elektrofizjologia serca Oceniano wpływ wielokrotnych dawek 25 i 75 mg duwelisybu dwa razy na dobę na wartość skorygowanego odstępu QT (QTc) u pacjentów wcześniej leczonych na nowotwory hematologiczne.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zmian wartości QTc o >20 ms. Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowej lub opornej na leczenie CLL/SLL IPI-145-07 W randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie IPI- 145-07) porównywano duwelisyb z ofatumumabem u 319 dorosłych pacjentów z CLL (N = 312) albo SLL (N = 7) po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej terapii. Pacjenci nie kwalifikowali się do leczenia schematem bazującym na analogach zasad purynowych (zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network lub European Society for Medical Oncology), w tym w ciągu ≤36 miesięcy od zastosowania schematu chemioimmunoterapii z analogami zasad purynowych lub w ciągu ≤24 miesięcy od zastosowania schematu z analogami zasad purynowych w monoterapii doszło do nawrotu choroby. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wcześniej stosowali inhibitory BTK lub PI3K. Żaden z włączonych pacjentów nie był wcześniej leczony inhibitorem BCL-2.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu randomizowano pacjentów w stosunku 1:1 do otrzymywania duwelisybu w dawce 25 mg dwa razy na dobę aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych albo do otrzymywania ofatumumabu przez 7 cykli. Ofatumumab podawano dożylnie w początkowej dawce 300 mg, po tygodniu podawano 2000 mg raz w tygodniu w liczbie 7 dawek, a następnie 2000 mg co 4 tygodnie w liczbie dodatkowych 4 dawek. Leczenie ofatumumabem przez więcej niż 7 cykli nie było dopuszczone i żaden z pacjentów nie otrzymał ponad 7 cykli leczenia ofatumumabem. W całej populacji badania (160 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 159 — do otrzymywania ofatumumabu) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 39–90 lat), 68% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 60% stanowili mężczyźni, a u 92% stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 albo 1. 61% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 39% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 71%. 38% pacjentów otrzymało wcześniej jedną linię leczenia, a 62% — dwie lub więcej linii leczenia. 94% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 38% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 80% pacjentów — rytuksymab. 60% pacjentów w grupie duwelisybu i 71% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 46% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 24% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 32% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53 , a u 23% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 7 lat (zakres: 0,3 do 34,7 lat). Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,4 miesiąca (zakres: 0,2 do 80,2 miesiąca).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 19,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 148,8 miesiąca). W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 72% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 49% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6). Dopuszczenie produktu leczniczego Copiktra do obrotu bazowało na analizie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, ponieważ w tej intensywniej leczonej populacji stosunek korzyści do ryzyka wydawał się lepszy niż w ogólnej populacji badania. W takiej podgrupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia (95 zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 101 — ofatumumabu), mediana wieku pacjenta wynosiła 69 lat (zakres: 40 do 90 lat), 70% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 59% stanowili mężczyźni, a u 88% stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

62% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 38% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet. Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 69%. 46% pacjentów otrzymało wcześniej dwie linie leczenia, a 54% — trzy lub więcej linii leczenia. 96% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 51% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 86% pacjentów — rytuksymab. 70% pacjentów w grupie duwelisybu i 77% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 52% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 22% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 31% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53 , a u 27% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 8 lat (zakres: 0,9 do 34,7 roku).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,2 do 69 miesięcy). Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 15,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 107,2 miesiąca). W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 13 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 80% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 52% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6). Ocena skuteczności bazowała na ujętym w pierwszorzędowym punkcie końcowym okresie przeżycia bez progresji choroby (PFS), ocenianym przez niezależny komitet przeglądowy (IRC). Pacjenci z obu grup byli po przerwaniu randomizowanego leczenia dalej obserwowani pod kątem progresji choroby — do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pozostałe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe w ocenie skuteczności dotyczące ogólnego odsetka odpowiedzi i ogólnego czasu przeżycia zostały wskazane jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności i miały być testowane sekwencyjnie tylko wtedy, gdy istotny był pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący PFS. Wyniki dla podgrupy pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie, przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 1. Tabela 3. Skuteczność w przypadku CLL po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach (badanie IPI-145-07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Duwelisyb (N = 95)	Ofatumumab (N = 101)
PFS zgodnie z oceną IRC
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	16,4 (12,0, 20,5)	9,1 (7,9, 10,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,4 (0,27, 0,59)
Wartość p	<0,0001
Odsetek odpowiedzi zgodnie z oceną IRC
ORR, n (%)c (95% CI)	75 (78,9) (70,7, 87,1)	39 (38,6) (29,1, 48,1)
CR, n (%)	0	0
PR, n (%)	75 (78,9)	39 (38,6)
Wartość p	<0,0001
Przeżycie całkowite (OSd)
Mediana OS (95% CI), miesiącea	45,2 (35,9, 59,7)	46,9 (33,3, 75,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab wartość p	1,1 (0,7, 1,6)0,6065

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby, PR — odpowiedź częściowa, a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. b Model proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, z użyciem warstw zastosowanych w randomizacji. c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem. d Analiza OS obejmuje dane od uczestników otrzymujących ofatumumab w badaniu i następnie otrzymujących duwelisyb w przedłużeniu badania, zgodnie z analizą w populacji przeznaczonej do leczenia. Uczestników w obu grupach dalej obserwowano po przerwaniu randomizowanego leczenia pod kątem OS, niezależnie od otrzymania następnych terapii. Wartości OS uaktualniono zgodnie z wynikami analizy końcowej, a wszyscy uczestnicy ją objęci zakończyli udział w badaniu. Tabela 4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi w podgrupach leczenia pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145-07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik zgodnie z oceną IRC	Duwelisyb	Ofatumumab
Delecja 17p / mutacja TP53	N = 29	N = 30
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	12,8 (8,9, 22,1)	8,7 (5,3, 12,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,36 (0,18, 0,72)
ORR, (95% CI)c	72,4 (56,1, 88,7)	36,7 (19,4, 53,9)
Wiek ≥65 lat	N = 68	N = 69
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	16,4 (10,4, 24,0)	9,2 (8,7, 10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,38 (0,24, 0,61)
ORR, (95% CI)c	77,9 (68,1, 87,8)	39,1 (27,6, 50,6)
Bez mutacji IGHV	N = 65	N = 70
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	17,4 (12,0, 24,0)	9,0 (7,3, 10,7)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik zgodnie z oceną IRC	Duwelisyb	Ofatumumab
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,27 (0,17, 0,45)
ORR, (95% CI)c	86,2 (77,8, 94,6)	40 (28,5, 51,5)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. b Model proporcjonalnego hazardu Coxa. c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem. Rycina 1. Krzywa Kaplana i Meiera dotycząca PFS według oceny IRC w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145- 07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby Leczenie COPIKTRA 25 mg dwa razy na dobę (N = 95) Ofatumumab (N = 101) Cenzurowanie Liczba zagrożonych pacjentów COPIKTRA Ofatumumab Czas (miesiące) Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego (FL) IPI-145-06 Skuteczność duwelisybu u pacjentów z leczonym wcześniej FL określono na podstawie wieloośrodkowego badania z pojedynczą grupą (badanie IPI-145-06). W tym badaniu duwelisyb 25 mg dwa razy na dobę podawano 129 pacjentom z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym z limfocytów B (iNHL, w tym: FL, N = 83; SLL, N = 28; chłoniak strefy brzeżnej [MZL], N = 18), który był oporny na leczenie rytuksymabem i na chemioterapię lub radioimmunoterapię. Chorobę oporną na leczenie definiowano jako uzyskanie mniej niż częściowej remisji albo nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów z FL stopnia 3b, transformacją dużych komórek, wcześniejszym przeszczepem allogenicznym i wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PI3K lub inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 30 do 90 lat), 50% uczestników było w wieku powyżej 65 lat, a 14% — w wieku co najmniej 75 lat, 68% stanowili mężczyźni, a u 40% występowała zmiana masywna w ocenie w punkcie wyjściowym (zmiana docelowa ≥5 cm). Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wynosiła trzy (zakres: 1 do 18), u 96% pacjentów choroba była oporna na leczenie po ostatniej terapii, a u 77% — na leczenie dwoma lub więcej wcześniejszymi liniami. U 98% pacjentów choroba była oporna na leczenie rytuksymabem, a u 91% — na leczenie środkiem alkilującym. U większości pacjentów (ok. 75%) doszło do wczesnej wznowy (brak odpowiedzi na leczenie lub choroba postępująca [PD] bądź czas do następnego leczenia poniżej 2 lat) po zastosowaniu pierwszego schematu leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 4,5 roku (zakres: 4 miesiące do 27 lat). U większości pacjentów (95%) stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1. Mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 7 miesięcy (zakres: 0,4 do 45,5), przy czym 53% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 26% — przez co najmniej 12 miesięcy. Skuteczność określono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego ogólnego odsetka odpowiedzi. Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji choroby, czas utrzymywania się odpowiedzi w ocenie IRC i przeżycie całkowite (Tabela 5). Tabela 5. Skuteczność u pacjentów po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, z nawrotowym lub opornym na leczenie FL (badanie IPI-145-06)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy
FL	N = 73
ORR, n (%)a	29 (40)
95% CI	(31, 54)
CR, n (%)	0
PR, n (%)	29 (40)
Czas utrzymywania się odpowiedzi
Zakres, miesiące	0,0+ do 41,9
Mediana DOR (95% CI), miesiąceb	10,01 (6,3, nie szacowano)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, ORR — ogólny odsetek odpowiedzi, PR — odpowiedź częściowa a Zgodnie z oceną IRC według kryteriów Revised International Working Group. b Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. + Oznacza obserwacje ocenzurowane. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych duwelisybu uczestniczyło 270 pacjentów (61%) w wieku co najmniej 65 lat oraz 104 pacjentów (24%) w wieku co najmniej 75 lat. Nie zaobserwowano znacznych różnic skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania między pacjentami poniżej 65. roku życia a pacjentami w wieku co najmniej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Copiktra zawierającego duwelisyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży od momentu narodzin do ukończenia 18 lat we wskazaniu do leczenia zmian nowotworowych z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek 8 mg do 75 mg (0,3 do 3-krotność zalecanej dawki) ekspozycja na duwelisyb rosła w sposób zależny od dawki. Nie ustalono proporcjonalności względem dawki w przypadku wielokrotnych dawek. W stanie stacjonarnym po podaniu pacjentom 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia (C max ) wynosiła 1,5 (64%) µg/ml, a wartość AUC — 7,9 (77%) µg•h/ml. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność duwelisybu po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki 25 mg wynosiła 42%. Zaobserwowana u pacjentów mediana czasu do uzyskania szczytowego stężenia (T max ) wynosiła 1 do 2 godzin. Wpływ pokarmów Duwelisyb może być podawany niezależnie od posiłków. Podanie pojedynczej dawki duwelisybu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (tłuszcz stanowiący ok.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

50% całkowitej wartości kalorycznej posiłku) zmniejszało C max w przybliżeniu o 37% i AUC w przybliżeniu o 6% względem przyjęcia produktu leczniczego na czczo. Dystrybucja Wiązanie duwelisybu z białkiem przekracza 95%. Średni stosunek krew–osocze wynosił 0,5. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss /F) wynosi 28,5 l (62%). Metabolizm Duwelisyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom p-450 CYP3A4. Głównym metabolitem jest IPI-656, który jest nieaktywny farmakologicznie przy stężeniach obserwowanych w warunkach klinicznych. Eliminacja Średnia geometryczna (CV%) pozornego klirensu układowego w stanie stacjonarnym wynosi 4,2 l/h (56%) w przypadku pacjentów z chłoniakiem lub białaczką. Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania duwelisybu w fazie eliminacji wynosi 4,7 h (57%) w okresie 0–8 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 25 mg radioznakowanego duwelisybu 79% substancji radioaktywnej było wydalane z kałem (11% w postaci niezmienionej), a 14% — z moczem (1% w postaci niezmienionej). Dane te pochodzą z badań ze zdrowymi uczestnikami. Badania interakcji leków w warunkach in vitro Duwelisyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Duwelisyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, dlatego nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu inhibitorów P-gp i BCRP. Badania w warunkach in vitro w połączeniu z danymi o farmakokinetyce u ludzi w warunkach in vivo sugerują, że klinicznie istotne interakcje leków —duwelisybu i jego głównych metabolitów (IPI-656) z substratami OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP lub P-gp — są mało prawdopodobne. Dlatego uznano, że przeprowadzenie badań interakcji z P-gp, BCRP i CYP2C8 nie jest niezbędne.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierdzono, że zarówno duwelisyb, jak i IPI-656 są bezpośrednimi inhibitorami CYP2C8 oraz CYP3A4, a także zależnymi od metabolizmu inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Symulacje pokazały, że supraterapeutyczne dawki duwelisybu mogą powodować łagodne hamowanie CYP2C8. Uznano więc, że powstawanie istotnych klinicznie interakcji jest mało prawdopodobne. Szczególne grupy pacjentów Wiek (18 do 90 lat), płeć, rasa, zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 23 do 80 ml/min), zaburzenia czynności wątroby (klasa A, B i C w skali Childa i Pugha) ani masa ciała (40 do 154 kg) nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na duwelisyb. Farmakokinetyka duwelisybu u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była wysoce zmienna. Średnia geometryczna wartości AUC 0-∞ duwelisybu w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była niższa (w zakresie 20%) od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników i stanowiła odpowiednio 89%, 94% i 81% ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników, czego nie uznaje się za istotne klinicznie.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami cechowała się wysoką zmiennością (CV% w zakresie 46–67%), dlatego takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Ekspozycja obserwowana u pacjentów z nowotworem była mniej więcej 2-krotnie wyższa od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki szczurom i makakom występujące działania niepożądane były głównie związane z oczekiwanymi nasilonymi działaniami farmakologicznymi i obejmowały między innymi działania niepożądane dotyczące tkanki limfatycznej, szpiku kostnego oraz parametrów hematologicznych przy ekspozycji na wolny duwelisyb na poziomie 8–16-krotnie wyższym względem stosowanej u ludzi dawki 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej ekspozycji na duwelisyb na poziomie 2–11-krotnie wyższym od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD). Duwelisyb nie powodował uszkodzeń genetycznych w testach in vitro ani in vivo . W badaniach określających zakres dawki i w kluczowych badaniach szkodliwego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów i królików duwelisyb (wolna frakcja) powodował działania szkodliwe na rozwój zarodkowo-płodowy tylko w granicach ekspozycji w osoczu >25-krotnie wyższych od MRHD 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada 4 do 5-krotnie wyższym całkowitym stężeniom w osoczu.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań wpływu duwelisybu na płodność. Wyniki histopatologiczne, uzyskane u samców i samic szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki, wykazały występowanie wpływu na jądra (atrofia nabłonka kanalików nasiennych, zmniejszona masa, miękkość jądra) i najądrza (zmniejszony rozmiar, oligospermia/aspermia) u samców oraz na jajniki (zmniejszona masa) i macicę (atrofia) u samic. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego duwelisybu.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek, czerwony (E 172) Czarny tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek, czarny (E 172) Glikol propylenowy Amonu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Copiktra 15 mg kapsułki twarde 5 lata Copiktra 25 mg kapsułki twarde 5 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Copiktra 15 mg kapsułki twarde Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Copiktra 25 mg kapsułki twarde Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zydelig 100 mg tabletki powlekane Zydelig 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zydelig 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg idelalizybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 0,1 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) (patrz punkt 4.4). Zydelig 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg idelalizybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Zydelig 100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 9,7 mm x 6,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie. Zydelig 150 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 10,0 mm x 6,8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „150” na drugiej stronie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zydelig jest wskazany do stosowania w terapii skojarzonej z rytuksymabem w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL):  którzy uprzednio otrzymywali co najmniej jedną terapię (patrz punkt 4.4), lub  jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku występowania delecji 17p lub mutacji TP53 u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do innych terapii (patrz punkt 4.4). Produkt Zydelig jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z chłoniakiem grudkowym (ang. Follicular Lymphoma , FL), który jest oporny na dwie wcześniej zastosowane linie leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zydelig powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka to 150 mg idelalizybu dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Zydelig i upłynęło mniej niż 6 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę i upłynęło więcej niż 6 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Modyfikacja dawki Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz do stopnia 3 lub 4 (aminotransferaza alaninowa [AlAT]/aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] > 5 razy niż wartość górnej granicy normy [GGN]).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Po powrocie wartości do stopnia 1 lub poniżej (AlAT/AspAT ≤ 3 razy niż wartość GGN), można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Jeśli zdarzenie się nie powtórzy, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli zdarzenie się powtórzy, leczenie produktem Zydelig musi być przerwane, aż do powrotu wartości aktywności aminotransferaz do stopnia 1 lub poniżej, po czym lekarz prowadzący może rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia od dawki 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.8). Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku biegunki i (lub) zapalenia okrężnicy stopnia 3 lub 4. Jeśli nasilenie biegunki i (lub) zapalenia okrężnicy zmniejszy się do stopnia 1 lub poniżej można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy nie wystąpi ponownie, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku podejrzenia zapalenia płuc. Jeśli zapalenie płuc ustąpiło i wznowienie leczenia jest zalecane, można rozważyć ponowne podanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia umiarkowanego lub ciężkiego objawowego zapalenia płuc lub organizującego się zapalenia płuc, należy trwale przerwać leczenie produktem Zydelig (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wysypka Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku wysypki stopnia 3 lub 4. Jeśli nasilenie wysypki zmniejszy się do stopnia 1 lub poniżej można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Jeśli wysypka nie wystąpi ponownie, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Neutropenia Leczenie produktem Zydelig należy przerwać u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) poniżej 500 na mm 3 . ANC należy monitorować co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania ANC ≥ 500 na mm 3 , kiedy można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

ANC 1 000 do < 1 500/mm3	ANC 500 do < 1 000/mm3	ANC < 500/mm3
Kontynuować podawanieproduktu Zydelig.	Kontynuować podawanieproduktu Zydelig.Monitorować ANC co najmniej raz na tydzień.	Przerwać podawanie produktuZydelig.Monitorować ANC co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania ANC ≥ 500/mm3, następnie można wznowić podawanie produktu Zydelig w dawce100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności specjalnego dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku – w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi [klirens kreatyniny (CrCl) = 60-80 ml/min], umiarkowanymi (CrCl = 30-59 ml/min) lub ciężkimi (CrCl = 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku rozpoczynania leczenia produktem Zydelig u pacjentów z lekkimi (stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, ale zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Brak wystarczających danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

W związku z tym, zalecana jest ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig w tej grupie pacjentów, jak również zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zydelig u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Zydelig należy przyjmować doustnie. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę w całości. Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać. Tabletkę powlekaną można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie zakażenia Leczenia produktem Zydelig nie należy rozpoczynać u pacjentów z jakimikolwiek objawami trwającego układowego zakażenia bakteryjnego, grzybiczego lub wirusowego. Podczas stosowania idelalizybu występowały ciężkie i zakończone zgonem zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP) i zakażenia wirusem cytomegalii (CMV). Z tego powodu, wszystkim pacjentom w czasie leczenia idelalizybem, należy podawać leczenie profilaktyczne PJP i przez okres od 2 do 6 miesięcy po jego przerwaniu. Czas trwania profilaktyki po leczeniu należy określać na podstawie oceny klinicznej i może on uwzględniać czynniki ryzyka po stronie pacjenta, takie jak jednoczesne leczenie kortykosteroidami i długotrwała neutropenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w czasie leczenia w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony układu oddechowego.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali nowe objawy ze strony układu oddechowego. Zalecane jest regularne kliniczne i laboratoryjne monitorowanie w kierunku zakażenia CMV u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku CMV w momencie rozpoczęcia leczenia idelalizybem lub z udokumentowanym w inny sposób zakażeniem CMV w wywiadzie. Należy dokładnie monitorować pacjentów z wiremią CMV bez powiązanych objawów klinicznych zakażenia CMV. U pacjentów z udokumentowaną wiremią CMV i objawami klinicznymi zakażenia CMV należy rozważyć przerwanie podawania idelalizybu aż do ustąpienia zakażenia. W przypadku uznania, że korzyści ze wznowienia podawania idelalizybu przewyższają zagrożenia, należy rozważyć wyprzedzające leczenie CMV. Po zastosowaniu idealizybu podczas wcześniejszej lub jednoczesnej terapii immunosupresyjnej zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nowymi lub nasilającymi się już istniejącymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowym neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi w diagnozie różnicowej należy rozważyć PML. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne i przerwać leczenie do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć konsultację neurologiczną oraz przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu wykluczenia PML, w tym obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (ang. MRI), najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (ang. CSF) na obecność DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne. Neutropenia U pacjentów leczonych idelalizybem występowała związana z leczeniem neutropenia stopnia 3. lub 4., w tym gorączka neutropeniczna. U wszystkich pacjentów należy monitorować morfologię krwi co najmniej raz na 2 tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia idelalizybem i co najmniej raz na tydzień u pacjentów z ANC poniżej 1 000 na mm 3 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie hepatotoksyczne W badaniach klinicznych idelalizybu obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. (> 5 razy niż wartość GGN). Istnieją też doniesienia o przypadkach uszkodzenia komórek wątroby, w tym niewydolności wątroby. Zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia i ustępowało po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.2). Wśród pacjentów, którzy kontynuowali leczenie idelalizybem w mniejszej dawce, u 26% doszło po ponownego zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. W przypadku zwiększenia aktywności AlAT/AspAT stopnia 3. lub 4., należy przerwać leczenie produktem Zydelig i monitorować czynność wątroby. Leczenie można kontynuować w mniejszej dawce po osiągnięciu wartości dla stopnia 1. lub poniżej (aktywność AlAT/AspAT ≤ 3 x GGN).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny u wszystkich pacjentów co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. W przypadku zaobserwowania zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 lub powyżej, aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny całkowitej należy monitorować raz na tydzień aż do powrotu wartości do stopnia 1 lub poniżej. Zaburzenia czynności wątroby Zalecane jest wzmożone monitorowanie działań niepożądanych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ przewiduje się, że narażenie na lek będzie większe w tej grupie pacjentów – w szczególności wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Badania kliniczne z idelalizybem nie obejmowały pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przewlekłe zapalenie wątroby Nie badano działania idelalizybu u pacjentów z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, w tym z wirusowym zapaleniem wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby. Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy Przypadki ciężkiego związanego z lekiem zapalenia okrężnicy występowały względnie późno (miesiące) po rozpoczęciu leczenia, czasem z szybko postępującym zaostrzeniem, ale ustępowały w ciągu kilku tygodni po jego przerwaniu i dodatkowym leczeniu objawowym (np. leki przeciwzapalne, takie jak budezonid dojelitowy) (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit w wywiadzie jest bardzo ograniczone. Zapalenie płuc i organizujące się zapalenie płuc Zgłaszano przypadki zapalenia płuc i organizującego się zapalenia płuc (niektóre zakończone zgonem) związane z idelalizybem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których wystąpiły ciężkie choroby płuc, należy przerwać stosowanie idelalizybu i dokonać oceny pacjenta w celu wykrycia etiologii takiej choroby. W przypadku rozpoznania umiarkowanego lub ciężkiego objawowego zapalenia płuc lub organizującego się zapalenia płuc, należy rozpocząć odpowiednie leczenie i trwale przerwać stosowanie idelalizybu. Ciężkie reakcje skórne Stosowanie idelalizybu wiązało się z występowaniem zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS). Podczas stosowania idelalizybu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi powiązanymi z tego typu schorzeniami zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka zakończone zgonem. W przypadku podejrzewania zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS należy przerwać stosowanie idelalizybu, ocenić stan pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia rozpoznania zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS, należy na stałe zakończyć stosowanie idelalizybu. Induktory CYP3A Narażenie na idelalizyb może się zmniejszyć podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) lub karbamazepina. W związku z tym, że zmniejszenie stężenia idelalizybu w osoczu może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Zydelig z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Główny metabolit idelalizybu GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym idelalizyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi, które są metabolizowane z udziałem CYP3A, co może powodować zwiększenie stężeń takich produktów w surowicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku jednoczesnego stosowania idelalizybu z innym produktem leczniczym, należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) tego produktu, w celu sprawdzenia zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania tego produktu z inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania idelalizybu z substratami CYP3A powodującymi ciężkie i (lub) zagrażające życiu działania niepożądane (np. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, midazolam, triazolam) i jeśli jest to możliwe należy stosować alternatywne produkty lecznicze, które są mniej wrażliwe na hamowanie CYP3A4. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania idelalizybu i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6.).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji powinny równocześnie stosować metodę mechaniczną jako drugą metodę antykoncepcji, ponieważ obecnie nie wiadomo czy idelalizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt Zydelig zawiera barwnik azowy żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Idelalizyb jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową i w mniejszym stopniu przez CYP3A i glukuronidację (UGT1A4). Głównym metabolitem jest GS-563117, który nie jest farmakologicznie czynny. Idelalizyb i GS-563117 są substratami P-gp i BCRP. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę idelalizybu Induktory CYP3A W badaniu klinicznym interakcji wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 150 mg idelalizybu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) prowadziło do zmniejszenia AUC inf . idelalizybu o ~75%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Zydelig z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego lub karbamazepina, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A i (lub) P-gp W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 400 mg idelalizybu z 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A, P-gp i BCRP) raz na dobę prowadziło do zwiększenia C max idelalizybu o 26% i zwiększenia AUC inf idelalizybu o 79%. Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki początkowej idelalizybu w przypadku podawania go z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp, ale zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych. Wpływ idelalizybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A Główny metabolit idelalizybu GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji wykazano, że jednoczesne podawanie idelalizybu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) prowadziło do zwiększenia C max midazolamu o ~140% i zwiększenia AUC inf midazolamu o ~440% z powodu hamowania CYP3A przez GS-563117.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie idelalizybu z substratami CYP3A może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe i zwiększać lub przedłużać ich aktywność terapeutyczną i działania niepożądane. Hamowanie CYP3A4 in vitro jest nieodwracalne i w związku z tym przewiduje się, że powrót do prawidłowej aktywności enzymów nastąpi kilka dni po przerwaniu stosowania idelalizybu. Potencjalne interakcje idelalizybu z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A, wymieniono w tabeli 1 („↑” oznacza wzrost). Przedstawiona lista nie jest ostateczna i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Zawsze należy zapoznać się z treścią ChPL innego produktu w celu sprawdzenia zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Tabela 1: Interakcje między idelalizybem i innymi produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ADRENERGICZNEGO ALFA 1
Alfuzosyna	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z alfuzosyną.
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Fentanyl, alfentanyl, metadon, buprenorfina i (lub) nalokson	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się uważne monitorowanie działań niepożądanych (np. depresja oddechowa, sedacja).
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron, chinidynaBeprydyl, dyzopiramid,lidokaina	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z amiodaronem lub chinidyną.Zaleca się monitorowanie kliniczne.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak dasatynib i nilotynib, również winkrystynai winblastyna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się uważne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas jednoczesnego stosowania idelalizybu i po zakończeniu leczeniaidelalizybem.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina	↑ stężenia w surowicy	Należy monitorować stężenie przeciwpadaczkowego produktu leczniczego.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Trazodon	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się ostrożne dostosowywane dawki leku przeciwdepresyjnego oraz monitorowanie odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	↑ stężenia w surowicy	Konieczne może być zmniejszenie dawki kolchicyny. Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z kolchicyną u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek lubwątroby.
LEKI OBNIŻAJĄCE CIŚNIENIE TĘTNICZE KRWI
Amlodypina, diltiazem, felodypina, nifedypina,nikardypina	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i działańniepożądanych.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
Leki stosowane w zakażeniach mykobakteryjnych
Ryfabutyna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych związanychz ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka.
Inhibitory proteazy HCV
Boceprewir, telaprewir	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna, telitromycyna	↑ stężenia w surowicy	Nie ma konieczności dostosowywania dawki klarytromycyny u pacjentówz prawidłową czynnością nerek lub z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] 60-90 ml/min). Zaleca sięmonitorowanie kliniczne pacjentówz CrCl < 90 ml/min. W przypadku pacjentów z CrCl < 60 ml/min należy rozważyć inne leczenie przeciwbakteryjne.Zaleca się monitorowanie klinicznew przypadku stosowania telitromycyny.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE I (LUB) NEUROLEPTYKI
Kwetiapina, pimozyd	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z kwetiapiną lub pimozydem.Można rozważyć alternatywneprodukty lecznicze, takie jakolanzapina.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ENDOTELINOWEGO
Bozentan	↑ stężenia w surowicy	Należy zachować ostrożność, natomiast pacjenci powinni byćuważnie monitorowani pod kątem toksyczności związanej z bozentanem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
ALKALOIDY SPORYSZU
Ergotamina, dihydroergotamina	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z ergotaminą lub dihydroergotaminą.
LEKI POBUDZAJĄCE PERYSTALTYKĘ PRZEWODU POKARMOWEGO
Cyzapryd	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z cyzaprydem.
GLIKOKORTYKOIDY
Wziewne i (lub) donosowe kortykosteroidy: Budezonid, flutykazonDoustny budezonid	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne. Zaleca się monitorowanie klinicznewzmożonych przedmiotowychi podmiotowych objawów działania kortykosteroidów.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA
Lowastatyna, symwastatynaAtorwastatyna	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z lowastatyną lub symwastatyną.Zaleca się monitorowanie kliniczne i można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. Można również rozważyć zmianę leku naprawastatynę, rozuwastatynę lub pytawastatynę.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna, syrolimus,takrolimus	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie działaniaterapeutycznego.
WZIEWNY BETA AGONISTA
Salmeterol	↑ stężenia w surowicy	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania salmeterolu i idelalizybu. Skojarzone stosowanie tych leków może powodować zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanychz salmeterolem, w tym wydłużenieodstępu QT, palpitacje i tachykardię zatokową.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY
Syldenafil TadalafilSyldenafil, tadalafil	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego:nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z syldenafilem.należy zachować ostrożność, w tym rozważyć zmniejszenie dawki, podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z idelalizybem.Leczenie zaburzeń erekcji:konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności i można rozważyć zmniejszenie dawki przepisując syldenafil lub tadalafil z idelalizybem oraz należy wzmóc monitorowaniedziałań niepożądanych.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Midazolam (doustny), triazolamBuspiron, klorazepan, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z midazolamem (doustnym) lub triazolamem.Zaleca się monitorowanie stężenia leków uspokajających i (lub) nasennych oraz można rozważyć zmniejszenie dawki.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Substraty CYP2C8 Idelalizyb in vitro zarówno hamował jak i indukował CYP2C8, nie wiadomo jednak czy przekłada się to na działanie in vivo na substraty CYP2C8. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania produktu Zydelig z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP2C8 (paklitaksel). Substraty enzymów indukowalnych (np. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT) Idelalizyb in vitro był induktorem kilku enzymów i nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonego narażenia i tym samym zmniejszonej skuteczności substratów enzymów indukowalnych, takich jak CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania produktu Zydelig z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami tych enzymów (warfaryna, fenytoina, S-mefenytoina).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Substraty BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i P-gp Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych idelalizybu 150 mg dwa razy na dobę zdrowym osobom wiązało się z porównywalnym narażeniem na rozuwastatynę (AUC 90% CI: 87, 121) i digoksynę (AUC 90% CI: 98, 111), wskazując na brak istotnego klinicznie hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 lub ogólnoustrojowej P-gp przez idelalizyb. Nie można wykluczyć ryzyka hamowania P-gp w żołądku i jelitach, które mogłoby prowadzić do zwiększonego narażenia na wrażliwe substraty dla jelitowego P-gp, takie jak eteksylan dabigatranu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja W oparciu o badania na zwierzętach, idelalizyb może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania produktu Zydelig i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. W związku z tym, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania produktu Zydelig i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy idelalizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i w związku z tym kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji powinny równocześnie stosować jako drugą metodę antykoncepcji metodę mechaniczną. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania idelalizybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt Zydelig nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy idelalizyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Zydelig należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu idelalizybu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują na potencjalne szkodliwe działanie idelalizybu na płodność i rozwój płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Zydelig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych uczestników z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali idelalizyb, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia (70%), neutropenia (55%), zwiększona aktywność aminotransferaz (53%), biegunka (48%), zwiększone stężenie triglicerydów (47%), gorączka (36%), wysypka (30%) oraz limfocytoza (21%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ stopnia 3.) były: zakażenia (39%), neutropenia (33%), biegunka/zapalenie okrężnicy (22%), zwiększona aktywność aminotransferaz (15%) oraz limfocytoza (13%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch badaniach fazy 3 (badanie 312-0116 i badanie 312-0119) i sześciu badaniach fazy 1 i 2.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Badanie 312-0116 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, w którym 110 pacjentów z uprzednio leczoną PBL otrzymywało idelalizyb i rytuksymab. Ponadto 86 pacjentów z tego badania, których przydzielono losowo do otrzymywania placebo i rytuksymabu, w przedłużeniu badania (badanie 312-0117) otrzymywało idelalizyb w monoterapii. Badanie 312-0119 było randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem, w którym 173 pacjentów z uprzednio leczoną PBL otrzymywało idelalizyb i ofatumumab. Badania fazy 1 i 2 oceniały bezpieczeństwo stosowania idelalizybu u łącznie 536 pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, w tym u 400 pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb (wszystkie dawki) w monoterapii i u 136 pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania idelalizybu w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) podano w tabeli 2. Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi , otrzymujących idelalizyb

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień	Stopień ≥ 3
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze
Zakażenia (w tym zapalenie płuc wywołane przezPneumocystis jirovecii i CMV)*	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia	Bardzo często	Bardzo często
Limfocytoza**	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc	Często	Często
Organizujące się zapalenie płuc****	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Bardzo często	Bardzo często
Uszkodzenie komórek wątroby	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka***	Bardzo często	Często
Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekrolizanaskórka****	Rzadko	Rzadko
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS)****	Częstość nieznana	Częstośćnieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne
Zwiększone stężenie triglicerydów	Bardzo często	Często

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

* Obejmuje zakażenia oportunistyczne oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe, takie jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i posocznica. ** Limfocytoza wywołana przez idelalizyb nie powinna być uznana za progresję choroby, jeśli nie ma innych objawów klinicznych (patrz punkt 5.1). *** Obejmuje zalecaną terminologię: uogólnione złuszczające zapalenie skóry, skórne reakcje polekowe, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamkową, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę, wysypkę krostkową, wysypkę pęcherzykową, grudki skórne, plackowate zmiany na skórze i wysypkę złuszczającą. **** Obserwowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych idelalizybu obserwowano ogólnie większą częstość występowania zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w grupach otrzymujących idelalizyb w porównaniu z grupami kontrolnymi.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej obserwowano zakażenia układu oddechowego i posocznicę. W wielu przypadkach nie zidentyfikowano patogenu, jednak wśród zidentyfikowanych występowały patogeny konwencjonalne i oportunistyczne, w tym PJP i CMV. Prawie wszystkie przypadki PJP, w tym zakończone zgonem, wystąpiły przy braku profilaktyki PJP. Przypadki PJP były również odnotowywane po zakończeniu leczenia idelalizybem. Wysypka Wysypka miała zwykle przebieg lekki do umiarkowanego i prowadziła do przerwania leczenia u 2,1% pacjentów. W badaniach 312-0116/0117 i 312-0119 wysypka (zgłaszana jako uogólnione złuszczające zapalenie skóry, skórne reakcje polekowe, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka i wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, grudki skórne, plackowate zmiany na skórze) wystąpiła u 31,1% pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb i przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) oraz u 8,2%, którzy otrzymywali tylko przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród nich u 5,7% pacjentów otrzymujących idelalizyb i przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) oraz u 1,5% otrzymujących tylko przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) wystąpiła wysypka stopnia 3, natomiast u żadnego z pacjentów nie wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. Wysypka zwykle ustępowała po zastosowaniu leczenia, (np. sterydów podawanych miejscowo i (lub) doustnie, difenhydraminy), a w ciężkich przypadkach, po przerwaniu leczenia (patrz punkt 5.3, fototoksyczność). Ciężkie reakcje skórne (patrz punkt 4.4) Podczas stosowania idelalizybu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi (zawierającymi bendamustynę, rytuksymab, allopurynol, amoksycylinę i sulfametoksazol z trimetoprimem) powiązanymi z tego typu schorzeniami, występowały przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka i zespołu DRESS.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka wystąpiły w pierwszym miesiącu stosowania tego skojarzenia oraz kończyły się zgonem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania konieczne jest monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Zydelig polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (Pi3K), kod ATC: L01EM01 Mechanizm działania Idelalizyb hamuje 3-kinazę fosfatydyloinozytolu p110δ (PI3Kδ), która wykazuje nadaktywność w B-komórkowych nowotworach złośliwych i ma podstawowe znaczenie dla wielu szlaków sygnalizacyjnych, które kierują proliferacją, przeżyciem, umiejscowieniem i retencją komórek nowotworowych w tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym. Idelalizyb jest wybiórczym inhibitorem wiązania adenozyno-5’-trifosforanu (ATP) z domeną katalityczną PI3Kδ, prowadząc do zahamowania fosforylacji fosfatydyloinozytolu, kluczowego lipidowego wtórnego przekaźnika i zapobieżenia fosforylacji Akt (kinazy białkowej B). Idelalizyb indukuje apoptozę i hamuje proliferację w liniach komórkowych pochodzących ze złośliwych komórek B i w pierwotnych komórkach nowotworowych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Idelalizyb poprzez zahamowanie przekazywania sygnałów przez receptory chemokin CXCR4 i CXCR5, indukowane odpowiednio przez CXCL12 i CXCL13, hamuje osadzanie i retencję złośliwych komórek B w mikrośrodowisku nowotworu, w tym tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym. W badaniach klinicznych nie ustalono przyczyn rozwoju oporności na leczenie idelalizybem, które miałyby związek z mechanizmem działania. Nie jest planowana dalsza analiza tego zjawiska w bieżących badaniach nad nowotworami wywodzącymi się z komórek B. Działanie farmakodynamiczne Elektrokardiografia Działanie idelalizybu (150 mg i 400 mg) na odstęp QT/QTc oceniano w badaniu krzyżowym (ang. cross-over ) z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną otrzymującą inną substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg) z udziałem 40 zdrowych osób. W dawce 2,7-krotnie przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę, idelalizyb nie prowadził do wydłużenia odstępu QT/QTc (tj. < 10 ms).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Limfocytoza Obserwowano przemijające zwiększenie liczby limfocytów (tzn. zwiększenie o ≥ 50% wobec wartości początkowej i powyżej bezwzględnej liczby limfocytów wynoszącej 5 000/mm 3 ) po rozpoczęciu leczenia idelalizybem. Może to wystąpić u około dwóch trzecich pacjentów z PBL leczonych idelalizybem w monoterapii i u jednej czwartej pacjentów z PBL leczonych idelalizybem w terapii skojarzonej. Taka wyodrębniona limfocytoza zaczyna się zwykle w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia idelalizybem i często wiąże się ze zmniejszeniem limfadenopatii. Wystąpienie takiej limfocytozy jest skutkiem działania farmakodynamicznego i nie powinno być uznane za progresję choroby, jeśli nie ma innych objawów klinicznych. Skuteczność kliniczna w przewlekłej białaczce limfocytowej Idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem Badanie 312-0116 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem fazy 3 u 220 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, wymagających leczenia, ale uznawanych za niekwalifikujących się do chemioterapii cytotoksycznej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania 8 cykli rytuksymabu (pierwszy cykl w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała [pc.], kolejne cykle w dawce 500 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z placebo podawanym doustnie dwa razy na dobę lub z idelalizybem 150 mg przyjmowanym dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres: 47 do 92) z 78,2% pacjentów w wieku powyżej 65 lat; 65,5% to mężczyźni, 90,0% rasy białej; 64,1% w stadium III lub IV według Raia, a 55,9% w stadium C według Bineta. U większości pacjentów występowały niekorzystne cytogenetyczne czynniki prognostyczne: u 43,2% występowała delecja chromosomowa 17p i (lub) mutacja białka supresorowego nowotworów 53 ( TP53 ), a 83,6% miało niezmutowane geny części zmiennej łańcuchów ciężkich immunoglobuliny (ang. Immunoglobulin Heavy Chain Variable region , IGHV). Mediana czasu od rozpoznania PBL do randomizacji wynosiła 8,5 roku.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli medianę punktacji według skali skumulowanej oceny choroby (ang. Cumulative Illness Rating Scale , CIRS) wynoszącą 8. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3,0. Prawie wszyscy pacjenci (95,9%) otrzymywali wcześniej przeciwciała monoklonalne anty-CD20. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival , PFS). Wyniki skuteczności podsumowano w tabelach 3 i 4. Krzywą Kaplana-Meiera dotyczącą PFS przedstawiono na rysunku 1. W porównaniu z rytuksymabem i placebo, leczenie idelalizybem i rytuksymabem prowadziło do statystycznie i klinicznie istotnej poprawy w samopoczuciu fizycznym, funkcjonowaniu społecznym, sprawności funkcjonalnej, jak również poprawy w ocenie według określonych dla białaczki podskal funkcjonalnej oceny leczenia nowotworów: białaczka (ang.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia , FACT-LEU) oraz do statystycznie i klinicznie istotnej poprawy w zakresie uczucia lęku, depresji i zwykłych czynności mierzonych według skali EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D). Tabela 3: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu 312-0116

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + RN = 110	Placebo + RN = 110
PFS Mediana (miesiące) (95% CI)	19,4 (12,3; NR)	6,5 (4,0; 7,3)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,15 (0,09; 0,24)
Wartość p	< 0,0001
ORR* n (%) (95% CI)	92 (83,6%) (75,4; 90,0)	17 (15,5%) (9,3; 23,6)
	Iloraz szans (95% CI)	27,76 (13,40; 57,49)
Wartość p	< 0,0001
LNR** n/N (%) (95% CI)	102/106 (96,2%) (90,6; 99,0)	7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)
	Iloraz szans (95% CI)	225,83 (65,56; 777,94)
Wartość p	< 0,0001
OS^ Mediana (miesiące) (95% CI)	NR (NR, NR)	20,8 (14,8; NR)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,34 (0,19; 0,60)
Wartość p	0,0001

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; R: rytuksymab; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź; N: liczba pacjentów w grupie, NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached ). Analizy PFS, ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) i odsetka odpowiedzi w węzłach chłonnych (ang. Lymph Node Response Rate, LNR) były oparte na ocenie niezależnej komisji rewizyjnej (ang. Independent Review Committee , IRC). * ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (ang. Complete Response CR) lub odpowiedź częściowa (ang. Partial Response, PR) w oparciu o kryteria odpowiedzi na leczenie według wytycznych organizacji National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2013) i według Chesona (2012). ** LNR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali ≥ 50% zmniejszenie sumy iloczynów największych prostopadłych średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Do analizy tej włączono tylko pacjentów z oceną początkową i ≥ 1 wymierną oceną po punkcie początkowym.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

^ analiza całkowitego czasu przeżycia (ang. Overall Survival, OS) obejmuje dane pacjentów, którzy otrzymywali placebo + R w badaniu 312-0116, a następnie otrzymywali idelalizyb w przedłużeniu badania, na podstawie analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (analiza ITT). Tabela 4: Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi we wstępnie ustalonych podgrupach z badania 312-0116

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + R	Placebo + R
Delecja 17p/mutacja TP53	N = 46	N = 49
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	NR (12,3; NR)	4,0 (3,7; 5,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,13 (0,07; 0,27)
ORR (95% CI)	84,8% (71,1; 93,7)	12,2% (4,6; 24,8)
Niezmutowane IGHV	N = 91	N = 93
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	19,4 (13,9; NR)	5,6 (4,0; 7,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,14 (0,08; 0,23)
ORR (95% CI)	82,4% (73,0; 89,6)	15,1% (8,5; 24,0)
Wiek ≥ 65 lat	N = 89	N = 83
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	19,4 (12,3; NR)	5,7 (4,0; 7,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,14 (0,08; 0,25)
ORR (95% CI)	84,3% (75,0; 91,1)	16,9% (9,5; 26,7)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; R: rytuksymab; N: liczba pacjentów w grupie, NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached )

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS z badania 312-0116 (w grupach pacjentów wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%)

Czas (miesiące)

N objętych ryzykiem (zdarzenia)Idelalizyb + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)Linia ciągła: idelalizyb + R (N = 110); linia przerywana: placebo + R (N = 110) R: rytuksymab; N: liczba pacjentów w grupieAnaliza PFS była oparta na ocenie IRC. Odnośnie pacjentów z grupy otrzymującej placebo + R, podsumowanie obejmuje dane do pierwszego dawkowania idelalizybu w przedłużeniu badania.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 101-08/99 włączono 64 pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL, w tym 5 pacjentów z chłoniakiem z małych limfocytów (ang. Small Lymphocytic Lymphoma, SLL). Pacjenci otrzymywali idelalizyb 150 mg dwa razy na dobę i rytuksymab 375 mg/m 2 pc. co tydzień w 8 dawkach. Wartość ORR wynosiła 96,9%, w tym 12 CR (18,8%) i 50 PR (78,1%), łącznie z 3 CR i 6 PR wśród pacjentów z delecją 17p i(lub) mutacją TP53 oraz 2 CR i 34 PR wśród pacjentów z niezmutowanym IGHV . Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi na leczenie (ang. Duration Of Response, DOR). Idelalizyb w skojarzeniu z ofatumumabem Badanie 312-0119 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniem fazy 3 u 261 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, z mierzalnym powiększeniem węzłów chłonnych, wymagających leczenia, z progresją PBL < 24 miesiące po zakończeniu ostatniej wcześniejszej terapii.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej idelalizyb w dawce 150 mg dwa razy na dobę i 12 infuzji ofatumumabu w ciągu 24 tygodni lub do grupy otrzymującej tylko 12 infuzji ofatumumabu w ciągu 24 tygodni. Pierwszą infuzję ofatumumabu podawano w dawce 300 mg i kontynuowano w dawce 1 000 mg w grupie otrzymującej idelalizyb i ofatumumab lub w dawce 2 000 mg w grupie otrzymującej tylko ofatumumab, łącznie 7 dawek z odstępem cotygodniowym, a następnie 4 dawki z odstępem co 4 tygodnie. Idelalizyb przyjmowano do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres: 61 do 74) z 64,0% pacjentów w wieku powyżej 65 lat; 71,3% to mężczyźni, 84,3% rasy białej; 63,6% w stadium III lub IV według Raia, a 58,2% w stadium C według Bineta.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów występowały niekorzystne cytogenetyczne czynniki prognostyczne: u 39,5% występowała delecja chromosomowa 17p i (lub) mutacja TP53 , a 78,5% miało niezmutowane geny IGHV. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 7,7 roku. Pacjenci mieli medianę punktacji według CIRS wynoszącą 4. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3,0. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS. Wyniki skuteczności podsumowano w tabelach 5 i 6. Krzywą Kaplana-Meiera dotyczącą PFS przedstawiono na rysunku 2. Tabela 5: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu 312-0119

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + ON = 174	OfatumumabN = 87
PFS Mediana (miesiące) (95% CI)	16,3 (13,6; 17,8)	8,0 (5,7; 8,2)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,27 (0,19; 0,39)
Wartość p	< 0,0001
ORR* n (%) (95% CI)	131 (75,3%) (68,2; 81,5)	16 (18,4%) (10,9; 28,1)
	Iloraz szans (95% CI)	15,94 (7,8; 32,58)
Wartość p	< 0,0001
LNR** n/N (%) (95% CI)	153/164 (93,3%) (88,3; 96,6)	4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)
	Iloraz szans (95% CI)	486,96 (97,91; 2 424,85)
Wartość p	< 0,0001
OS Mediana (miesiące) (95% CI)	20,9 (20,9; NR)	19,4 (16,9; NR)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,74 (0,44; 1,25)
Wartość p	0,27

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; O: ofatumumab; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź; N: liczba pacjentów w grupie; NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached ). Analizy PFS, ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) i odsetka odpowiedzi w węzłach chłonnych (ang. Lymph Node Response Rate, LNR) były oparte na ocenie niezależnej komisji rewizyjnej (ang. Independent Review Committee , IRC). * ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (ang. Complete Response CR) lub odpowiedź częściową (ang. Partial Response, PR) i utrzymywali odpowiedź przez co najmniej 8 tygodni. ** LNR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali ≥ 50% zmniejszenie sumy iloczynów największych prostopadłych średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Do analizy tej włączono tylko pacjentów z oceną początkową i ≥ 1 wymierną oceną po punkcie początkowym. Tabela 6: Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi we wstępnie ustalonych podgrupach z badania 312-0119

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + O	Ofatumumab
Delecja 17p/mutacja TP53	N = 70	N = 33
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	13,7 (11,0; 17,8)	5,8 (4,5; 8,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,32 (0,18; 0,57)
ORR (95% CI)	72,9% (60,9; 82,8)	15,2% (5,1; 31,9)
Niezmutowane IGHV	N = 137	N = 68
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	14,9 (12,4; 17,8)	7,3 (5,3; 8,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,25 (0,17; 0,38)
ORR (95% CI)	74,5% (66,3; 81,5)	13,2% (6,2; 23,6)
Wiek ≥ 65 lat	N = 107	N = 60
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	16,4 (13,4; 17,8)	8,0 (5,6; 8,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,30 (0,19; 0,47)
ORR (95% CI)	72,0% (62,5; 80,2)	18,3% (9,5; 30,4)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; O: ofatumumab; N: liczba pacjentów w grupie

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS z badania 312-0119 (w grupach pacjentów wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%)

Czas (miesiące)

N objętych ryzykiem (zdarzenia)Idelalizyb + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)Linia ciągła: idelalizyb + O (N = 174), linia przerywana: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: liczba pacjentów w grupie

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w chłoniaku grudkowym Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność idelalizybu oceniano w jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (badanie 101-09) z udziałem 125 pacjentów z B-komórkowym chłoniakiem nieziarniczym o powolnym przebiegu – indolentnym (ang. Indolent non-Hodgkin Lymphoma , iNHL, łącznie z: FL, n = 72; SLL, n = 28; chłoniak limfoplazmocytowy/makroglobulinemia Waldenströma [ang. Lymphoplasmacytic Lymphoma / Waldenström Macroglobulinaemia , LPL/WM], n = 10; i chłoniak strefy brzeżnej [ang. Marginal Zone Lymphoma , MZL], n = 15). Wszyscy pacjenci byli oporni na leczenie rytuksymabem i 124 z 125 pacjentów było opornych na leczenie co najmniej jednym czynnikiem alkilującym. Na ostatni schemat leczenia przed włączeniem do badania było opornych 112 (89,6%) pacjentów. Spośród 125 pacjentów włączonych do badania 80 (64%) to mężczyźni, mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres: 33 do 87) i 110 (89%) było rasy białej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali 150 mg idelalizybu doustnie dwa razy na dobę do czasu potwierdzonej progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali CR lub PR (w oparciu o zaktualizowane kryteria odpowiedzi na leczenie dla chłoniaka, ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson]), a dla pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma odpowiedź minimalna – ang. Minor Response , MR (na podstawie oceny odpowiedzi dla makroglobulinemii Waldenströma, ang. Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen]). DOR było drugorzędowym punktem końcowym i było zdefiniowane jako czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi na leczenie (CR, PR lub MR) do pierwszej dokumentacji progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Wyniki skuteczności są podsumowane w tabeli 7. Tabela 7: Podsumowanie danych skuteczności z badania 101-09 (ocena IRC)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Cała kohorta iNHL (N=125) n (%)	Podgrupa FL (N=72)n (%)
ORR* 95% CIKategoria odpowiedzi na leczenie*† CRPR	72 (57,6%)48,4–66,413 (10,4%)58 (46,4%)	40 (55,6%)43,4–67,312 (16,7%)28 (38,9%)
Mediana DOR (miesiące) (95% CI)	12,5 (7,4; 22,4)	11,8 (6,2; 26,9)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	11,1 (8,3; 14,0)	11,0 (8,0; 14,0)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	48,6 (33,9; 71,7)	61,2 (38,1; NR)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź NR: nieosiągnięte * Odpowiedź określona przez niezależną komisję rewizyjną (IRC), gdzie ORR = odpowiedź całkowita (CR) + odpowiedź częściowa (PR) + minimalna odpowiedź (MR) u pacjentów z WM. † W całej kohorcie iNHL 1 pacjent (0,6%) z WM wykazał najlepszą odpowiedź ogólną MR Mediana wartości DOR dla wszystkich pacjentów wynosiła 12,5 miesiąca (12,5 miesiąca dla pacjentów z SLL, 11,8 miesiąca dla pacjentów z FL, 20,4 miesiąca dla pacjentów z LPL/WM i 18,4 miesiąca dla pacjentów z MZL). Spośród 122 pacjentów z mierzalnymi węzłami chłonnymi w punkcie początkowym i po punkcie początkowym 71 pacjentów (58,2%) uzyskało ≥ 50% zmniejszenie w porównaniu z punktem początkowym sumy iloczynów średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Spośród 53 pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, 41 (32,8%) miało stabilną chorobę, 10 (8,0%) miało postępującą chorobę i 2 (1,6%) nie podlegało ocenie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS, w tym długoterminowa kontrola dla wszystkich 125 uczestników, wynosiła 48,6 miesiąca. Mediana OS, w tym długoterminowa kontrola dla wszystkich uczestników z FL, wynosiła 61,2 miesiąca. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego idelalizyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki idelalizybu maksymalne stężenie w osoczu obserwowano po upływie 2 do 4 godzin po podaniu dawki z pożywieniem i po upływie 0,5 do 1,5 godziny po podaniu na czczo. Po podaniu idelalizybu w dawce 150 mg dwa razy na dobę, średnie wartości (zakres) C max i AUC w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1 953 (272; 3 905) ng/ml i 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml dla idelalizybu i 4 039 (669; 10 897) ng/ml i 39 744 (6 002; 119 770) ng•h/ml dla GS-563117. Narażenie na idelalizyb w osoczu (C max i AUC) jest mniej więcej proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 100 mg i mniej niż proporcjonalne do dawki większej niż 100 mg. Wpływ pożywienia W porównaniu z podaniem na czczo, podanie idelalizybu w postaci kapsułki z wczesnej fazy programu rozwoju produktu leczniczego z pożywieniem o dużej zawartości tłuszczów, nie prowadziło do zmiany C max , lecz do 36% zwiększenia średniego AUC inf .

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Idelalizyb można podawać niezależnie od przyjmowania pożywienia. Dystrybucja Idelalizyb wiąże się w 93% do 94% z białkami osocza ludzkiego w stężeniach obserwowanych klinicznie. Stosunek średniego stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosił około 0,5. Pozorna objętość dystrybucji dla idelalizybu (średnia) wynosiła około 96 l. Metabolizm Idelalizyb jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową i w mniejszym stopniu przez CYP3A i UGT1A4. Główny i jedyny krążący we krwi metabolit GS-563117 jest nieaktywny wobec PI3Kδ. Eliminacja Okres półtrwania idelalizybu w końcowej fazie eliminacji wynosił 8,2 (zakres: 1,9; 37,2) godziny, a pozorny klirens idelalizybu wynosił 14,9 (zakres: 5,1; 63,8) l/h po podaniu doustnym w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 150 mg znakowanego [ 14 C] idelalizybu około 78% było wydalone z kałem i 15% z moczem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniony idelalizyb stanowił 23% całkowitej radioaktywności stwierdzonej w moczu w ciągu 48 godzin i 12% całkowitej radioaktywności stwierdzonej w kale w ciągu 144 godzin. Dane dotyczące interakcji in vitro Dane in vitro wskazują na to, że idelalizyb nie jest inhibitorem enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A lub UGT1A1 lub transporterów OAT1, OAT3 lub OCT2. GS-563117 nie jest inhibitorem enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub UGT1A1 lub transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 lub OCT2. Specjalne grupy pacjentów Płeć i rasa Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że płeć i rasa nie miały klinicznie istotnego wpływu na narażenie na idelalizyb lub GS-563117. Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjna farmakokinetyki, porównująca pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych) z młodszymi pacjentami, wykazała, że wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na idelalizyb lub GS-563117.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania idelalizybu z udziałem zdrowych osób i osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl od 15 do 29 ml/min). Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian narażenia na idelalizyb lub GS-563117 u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania idelalizybu z udziałem zdrowych osób i osób z umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa-Pugha). Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg, wartość AUC idelalizybu (wartość całkowita, tj. związanego i niezwiązanego idelalizybu) była o ~60% większa u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do takich osób z grupy kontrolnej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC idelalizybu (niezwiązanego) po uwzględnieniu różnic w wiązaniu białek, była o ~80% (1,8 razy) większa u osób z umiarkowanymi i o ~152% (2,5 razy) większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do takich osób z grupy kontrolnej. Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki idelalizybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Idelalizyb powodował zmniejszenie liczby limfocytów w śledzionie, grasicy, węzłach chłonnych i tkance limfatycznej przewodu pokarmowego. Ogólnie, w większym stopniu dotyczyło to obszarów zależnych od limfocytów B niż obszarów zależnych od limfocytów T. U szczurów idelalizyb może hamować odpowiedzi przeciwciała zależnego od limfocytów T. Idelalizyb nie hamował jednak normalnej odpowiedzi gospodarza na Staphylococcus aureus oraz nie nasilał działania mielosupresyjnego cyklofosfamidu. Nie uważa się, by idelalizyb miał szerokie działanie immunosupresyjne.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Idelalizyb indukował zmiany zapalne zarówno u szczurów jak i u psów. W badaniach na szczurach i psach trwających do 4 tygodni, obserwowano martwicę wątroby przy odpowiednio 7 i 5-krotności narażenia człowieka, na podstawie AUC. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy było powiązane z martwicą wątroby u psów, ale nie było obserwowane u szczurów. Nie obserwowano zaburzeń czynności wątroby ani przewlekłego zwiększenia aktywności aminotransferaz u szczurów i psów w badaniach 13-tygodniowych i dłuższych. Genotoksyczność Idelalizyb nie indukował mutacji w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosowej in vitro przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej ani nie wykazywał działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczura.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy idelalizybu poddano ocenie w 26-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na transgenicznych myszach RasH2 oraz w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach. Idelalizyb nie miał działania rakotwórczego u myszy po ekspozycji do 1,4/7,9 (samce/samice) razy większej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którym podawano zalecaną dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Związane z dawką zwiększenie częstości występowania guzów z wysp trzustki zaobserwowano u niewielkiej liczby samców szczurów po ekspozycji do 0,4 razy większej w porównaniu z ekspozycją u człowieka po zalecanej dawce; podobnych wyników nie zaobserwowano u samic szczurów, u których margines ekspozycji wynosił 0,62 raza. Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego na szczurach obserwowano zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu, wady rozwojowe (brak kręgów ogonowych i w niektórych przypadkach również kręgów krzyżowych), zmiany kośćca i mniejszą masę płodów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wady rozwojowe obserwowano przy narażeniu równym 12-krotności narażenia człowieka i większym, na podstawie AUC. Nie badano wpływu na rozwój zarodkowy i płodowy drugiego gatunku. Obserwowano degenerację kanalików nasiennych w jądrach w 2- do 13-tygodniowych badaniach z podaniem wielokrotnym u psów i szczurów, czego nie obserwowano w przypadku badań 26-tygodniowych i dłuższych. W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy najądrzy i jąder, ale nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na krycie lub płodność ani na degenerację lub zanik spermatogenezy. Płodność samic szczurów pozostawała bez zmian. Fototoksyczność Ocena potencjalnego fototoksycznego działania idelalizybu przeprowadzona na linii komórkowej mysich embrionalnych fibroblastów BALB/c 3T3 była niejednoznaczna, ze względu na cytotoksyczność w badaniach in vitro . Główny metabolit GS-563117 może zwiększać fototoksyczność, kiedy komórki są równocześnie wystawione na działanie promieniowania UVA.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Istnieje potencjalne ryzyko, że idelalizyb za pośrednictwem swojego głównego metabolitu GS-563117, może powodować fototoksyczność u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Idelalizyb powodował zmniejszenie liczby limfocytów w śledzionie, grasicy, węzłach chłonnych i tkance limfatycznej przewodu pokarmowego. Ogólnie, w większym stopniu dotyczyło to obszarów zależnych od limfocytów B niż obszarów zależnych od limfocytów T. U szczurów idelalizyb może hamować odpowiedzi przeciwciała zależnego od limfocytów T. Idelalizyb nie hamował jednak normalnej odpowiedzi gospodarza na Staphylococcus aureus oraz nie nasilał działania mielosupresyjnego cyklofosfamidu. Nie uważa się, by idelalizyb miał szerokie działanie immunosupresyjne. Idelalizyb indukował zmiany zapalne zarówno u szczurów jak i u psów. W badaniach na szczurach i psach trwających do 4 tygodni, obserwowano martwicę wątroby przy odpowiednio 7 i 5-krotności narażenia człowieka, na podstawie AUC. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy było powiązane z martwicą wątroby u psów, ale nie było obserwowane u szczurów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano zaburzeń czynności wątroby ani przewlekłego zwiększenia aktywności aminotransferaz u szczurów i psów w badaniach 13-tygodniowych i dłuższych. Genotoksyczność Idelalizyb nie indukował mutacji w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosowej in vitro przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej ani nie wykazywał działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczura. Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy idelalizybu poddano ocenie w 26-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na transgenicznych myszach RasH2 oraz w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach. Idelalizyb nie miał działania rakotwórczego u myszy po ekspozycji do 1,4/7,9 (samce/samice) razy większej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którym podawano zalecaną dawkę 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Związane z dawką zwiększenie częstości występowania guzów z wysp trzustki zaobserwowano u niewielkiej liczby samców szczurów po ekspozycji do 0,4 razy większej w porównaniu z ekspozycją u człowieka po zalecanej dawce; podobnych wyników nie zaobserwowano u samic szczurów, u których margines ekspozycji wynosił 0,62 raza. Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego na szczurach obserwowano zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu, wady rozwojowe (brak kręgów ogonowych i w niektórych przypadkach również kręgów krzyżowych), zmiany kośćca i mniejszą masę płodów. Wady rozwojowe obserwowano przy narażeniu równym 12-krotności narażenia człowieka i większym, na podstawie AUC. Nie badano wpływu na rozwój zarodkowy i płodowy drugiego gatunku. Obserwowano degenerację kanalików nasiennych w jądrach w 2- do 13-tygodniowych badaniach z podaniem wielokrotnym u psów i szczurów, czego nie obserwowano w przypadku badań 26-tygodniowych i dłuższych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy najądrzy i jąder, ale nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na krycie lub płodność ani na degenerację lub zanik spermatogenezy. Płodność samic szczurów pozostawała bez zmian. Fototoksyczność Ocena potencjalnego fototoksycznego działania idelalizybu przeprowadzona na linii komórkowej mysich embrionalnych fibroblastów BALB/c 3T3 była niejednoznaczna, ze względu na cytotoksyczność w badaniach in vitro . Główny metabolit GS-563117 może zwiększać fototoksyczność, kiedy komórki są równocześnie wystawione na działanie promieniowania UVA. Istnieje potencjalne ryzyko, że idelalizyb za pośrednictwem swojego głównego metabolitu GS-563117, może powodować fototoksyczność u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza (E463) Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka Poli(alkohol winylowy) (E1203) Makrogol (E1521) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553B) Żółcień pomarańczowa FCF (E110) (tylko Zydelig 100 mg tabletki powlekane) Żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko Zydelig 150 mg tabletki powlekane) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 60 tabletek powlekanych i watę poliestrową. W każdym tekturowym pudełku znajduje się 1 butelka.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zydelig 100 mg tabletki powlekane Zydelig 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zydelig 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg idelalizybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 0,1 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) (patrz punkt 4.4). Zydelig 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg idelalizybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Zydelig 100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 9,7 mm x 6,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie. Zydelig 150 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 10,0 mm x 6,8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „150” na drugiej stronie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zydelig jest wskazany do stosowania w terapii skojarzonej z rytuksymabem w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL):  którzy uprzednio otrzymywali co najmniej jedną terapię (patrz punkt 4.4), lub  jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku występowania delecji 17p lub mutacji TP53 u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do innych terapii (patrz punkt 4.4). Produkt Zydelig jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z chłoniakiem grudkowym (ang. Follicular Lymphoma , FL), który jest oporny na dwie wcześniej zastosowane linie leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zydelig powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka to 150 mg idelalizybu dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Zydelig i upłynęło mniej niż 6 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę i upłynęło więcej niż 6 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Modyfikacja dawki Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz do stopnia 3 lub 4 (aminotransferaza alaninowa [AlAT]/aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] > 5 razy niż wartość górnej granicy normy [GGN]).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Po powrocie wartości do stopnia 1 lub poniżej (AlAT/AspAT ≤ 3 razy niż wartość GGN), można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Jeśli zdarzenie się nie powtórzy, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli zdarzenie się powtórzy, leczenie produktem Zydelig musi być przerwane, aż do powrotu wartości aktywności aminotransferaz do stopnia 1 lub poniżej, po czym lekarz prowadzący może rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia od dawki 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.8). Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku biegunki i (lub) zapalenia okrężnicy stopnia 3 lub 4. Jeśli nasilenie biegunki i (lub) zapalenia okrężnicy zmniejszy się do stopnia 1 lub poniżej można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy nie wystąpi ponownie, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku podejrzenia zapalenia płuc. Jeśli zapalenie płuc ustąpiło i wznowienie leczenia jest zalecane, można rozważyć ponowne podanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia umiarkowanego lub ciężkiego objawowego zapalenia płuc lub organizującego się zapalenia płuc, należy trwale przerwać leczenie produktem Zydelig (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wysypka Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku wysypki stopnia 3 lub 4. Jeśli nasilenie wysypki zmniejszy się do stopnia 1 lub poniżej można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Jeśli wysypka nie wystąpi ponownie, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Neutropenia Leczenie produktem Zydelig należy przerwać u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) poniżej 500 na mm 3 . ANC należy monitorować co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania ANC ≥ 500 na mm 3 , kiedy można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

ANC 1 000 do < 1 500/mm3	ANC 500 do < 1 000/mm3	ANC < 500/mm3
Kontynuować podawanieproduktu Zydelig.	Kontynuować podawanieproduktu Zydelig.Monitorować ANC co najmniej raz na tydzień.	Przerwać podawanie produktuZydelig.Monitorować ANC co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania ANC ≥ 500/mm3, następnie można wznowić podawanie produktu Zydelig w dawce100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności specjalnego dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku – w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi [klirens kreatyniny (CrCl) = 60-80 ml/min], umiarkowanymi (CrCl = 30-59 ml/min) lub ciężkimi (CrCl = 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku rozpoczynania leczenia produktem Zydelig u pacjentów z lekkimi (stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, ale zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Brak wystarczających danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W związku z tym, zalecana jest ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig w tej grupie pacjentów, jak również zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zydelig u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Zydelig należy przyjmować doustnie. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę w całości. Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać. Tabletkę powlekaną można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie zakażenia Leczenia produktem Zydelig nie należy rozpoczynać u pacjentów z jakimikolwiek objawami trwającego układowego zakażenia bakteryjnego, grzybiczego lub wirusowego. Podczas stosowania idelalizybu występowały ciężkie i zakończone zgonem zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP) i zakażenia wirusem cytomegalii (CMV). Z tego powodu, wszystkim pacjentom w czasie leczenia idelalizybem, należy podawać leczenie profilaktyczne PJP i przez okres od 2 do 6 miesięcy po jego przerwaniu. Czas trwania profilaktyki po leczeniu należy określać na podstawie oceny klinicznej i może on uwzględniać czynniki ryzyka po stronie pacjenta, takie jak jednoczesne leczenie kortykosteroidami i długotrwała neutropenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w czasie leczenia w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony układu oddechowego.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali nowe objawy ze strony układu oddechowego. Zalecane jest regularne kliniczne i laboratoryjne monitorowanie w kierunku zakażenia CMV u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku CMV w momencie rozpoczęcia leczenia idelalizybem lub z udokumentowanym w inny sposób zakażeniem CMV w wywiadzie. Należy dokładnie monitorować pacjentów z wiremią CMV bez powiązanych objawów klinicznych zakażenia CMV. U pacjentów z udokumentowaną wiremią CMV i objawami klinicznymi zakażenia CMV należy rozważyć przerwanie podawania idelalizybu aż do ustąpienia zakażenia. W przypadku uznania, że korzyści ze wznowienia podawania idelalizybu przewyższają zagrożenia, należy rozważyć wyprzedzające leczenie CMV. Po zastosowaniu idealizybu podczas wcześniejszej lub jednoczesnej terapii immunosupresyjnej zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nowymi lub nasilającymi się już istniejącymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowym neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi w diagnozie różnicowej należy rozważyć PML. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne i przerwać leczenie do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć konsultację neurologiczną oraz przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu wykluczenia PML, w tym obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (ang. MRI), najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (ang. CSF) na obecność DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne. Neutropenia U pacjentów leczonych idelalizybem występowała związana z leczeniem neutropenia stopnia 3. lub 4., w tym gorączka neutropeniczna. U wszystkich pacjentów należy monitorować morfologię krwi co najmniej raz na 2 tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia idelalizybem i co najmniej raz na tydzień u pacjentów z ANC poniżej 1 000 na mm 3 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie hepatotoksyczne W badaniach klinicznych idelalizybu obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. (> 5 razy niż wartość GGN). Istnieją też doniesienia o przypadkach uszkodzenia komórek wątroby, w tym niewydolności wątroby. Zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia i ustępowało po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.2). Wśród pacjentów, którzy kontynuowali leczenie idelalizybem w mniejszej dawce, u 26% doszło po ponownego zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. W przypadku zwiększenia aktywności AlAT/AspAT stopnia 3. lub 4., należy przerwać leczenie produktem Zydelig i monitorować czynność wątroby. Leczenie można kontynuować w mniejszej dawce po osiągnięciu wartości dla stopnia 1. lub poniżej (aktywność AlAT/AspAT ≤ 3 x GGN).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny u wszystkich pacjentów co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. W przypadku zaobserwowania zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 lub powyżej, aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny całkowitej należy monitorować raz na tydzień aż do powrotu wartości do stopnia 1 lub poniżej. Zaburzenia czynności wątroby Zalecane jest wzmożone monitorowanie działań niepożądanych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ przewiduje się, że narażenie na lek będzie większe w tej grupie pacjentów – w szczególności wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Badania kliniczne z idelalizybem nie obejmowały pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przewlekłe zapalenie wątroby Nie badano działania idelalizybu u pacjentów z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, w tym z wirusowym zapaleniem wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby. Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy Przypadki ciężkiego związanego z lekiem zapalenia okrężnicy występowały względnie późno (miesiące) po rozpoczęciu leczenia, czasem z szybko postępującym zaostrzeniem, ale ustępowały w ciągu kilku tygodni po jego przerwaniu i dodatkowym leczeniu objawowym (np. leki przeciwzapalne, takie jak budezonid dojelitowy) (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit w wywiadzie jest bardzo ograniczone. Zapalenie płuc i organizujące się zapalenie płuc Zgłaszano przypadki zapalenia płuc i organizującego się zapalenia płuc (niektóre zakończone zgonem) związane z idelalizybem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których wystąpiły ciężkie choroby płuc, należy przerwać stosowanie idelalizybu i dokonać oceny pacjenta w celu wykrycia etiologii takiej choroby. W przypadku rozpoznania umiarkowanego lub ciężkiego objawowego zapalenia płuc lub organizującego się zapalenia płuc, należy rozpocząć odpowiednie leczenie i trwale przerwać stosowanie idelalizybu. Ciężkie reakcje skórne Stosowanie idelalizybu wiązało się z występowaniem zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS). Podczas stosowania idelalizybu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi powiązanymi z tego typu schorzeniami zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka zakończone zgonem. W przypadku podejrzewania zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS należy przerwać stosowanie idelalizybu, ocenić stan pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia rozpoznania zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS, należy na stałe zakończyć stosowanie idelalizybu. Induktory CYP3A Narażenie na idelalizyb może się zmniejszyć podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) lub karbamazepina. W związku z tym, że zmniejszenie stężenia idelalizybu w osoczu może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Zydelig z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Główny metabolit idelalizybu GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym idelalizyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi, które są metabolizowane z udziałem CYP3A, co może powodować zwiększenie stężeń takich produktów w surowicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku jednoczesnego stosowania idelalizybu z innym produktem leczniczym, należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) tego produktu, w celu sprawdzenia zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania tego produktu z inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania idelalizybu z substratami CYP3A powodującymi ciężkie i (lub) zagrażające życiu działania niepożądane (np. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, midazolam, triazolam) i jeśli jest to możliwe należy stosować alternatywne produkty lecznicze, które są mniej wrażliwe na hamowanie CYP3A4. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania idelalizybu i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6.).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji powinny równocześnie stosować metodę mechaniczną jako drugą metodę antykoncepcji, ponieważ obecnie nie wiadomo czy idelalizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt Zydelig zawiera barwnik azowy żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Idelalizyb jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową i w mniejszym stopniu przez CYP3A i glukuronidację (UGT1A4). Głównym metabolitem jest GS-563117, który nie jest farmakologicznie czynny. Idelalizyb i GS-563117 są substratami P-gp i BCRP. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę idelalizybu Induktory CYP3A W badaniu klinicznym interakcji wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 150 mg idelalizybu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) prowadziło do zmniejszenia AUC inf . idelalizybu o ~75%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Zydelig z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego lub karbamazepina, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A i (lub) P-gp W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 400 mg idelalizybu z 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A, P-gp i BCRP) raz na dobę prowadziło do zwiększenia C max idelalizybu o 26% i zwiększenia AUC inf idelalizybu o 79%. Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki początkowej idelalizybu w przypadku podawania go z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp, ale zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych. Wpływ idelalizybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A Główny metabolit idelalizybu GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji wykazano, że jednoczesne podawanie idelalizybu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) prowadziło do zwiększenia C max midazolamu o ~140% i zwiększenia AUC inf midazolamu o ~440% z powodu hamowania CYP3A przez GS-563117.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie idelalizybu z substratami CYP3A może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe i zwiększać lub przedłużać ich aktywność terapeutyczną i działania niepożądane. Hamowanie CYP3A4 in vitro jest nieodwracalne i w związku z tym przewiduje się, że powrót do prawidłowej aktywności enzymów nastąpi kilka dni po przerwaniu stosowania idelalizybu. Potencjalne interakcje idelalizybu z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A, wymieniono w tabeli 1 („↑” oznacza wzrost). Przedstawiona lista nie jest ostateczna i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Zawsze należy zapoznać się z treścią ChPL innego produktu w celu sprawdzenia zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Tabela 1: Interakcje między idelalizybem i innymi produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ADRENERGICZNEGO ALFA 1
Alfuzosyna	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z alfuzosyną.
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Fentanyl, alfentanyl, metadon, buprenorfina i (lub) nalokson	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się uważne monitorowanie działań niepożądanych (np. depresja oddechowa, sedacja).
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron, chinidynaBeprydyl, dyzopiramid,lidokaina	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z amiodaronem lub chinidyną.Zaleca się monitorowanie kliniczne.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak dasatynib i nilotynib, również winkrystynai winblastyna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się uważne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas jednoczesnego stosowania idelalizybu i po zakończeniu leczeniaidelalizybem.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina	↑ stężenia w surowicy	Należy monitorować stężenie przeciwpadaczkowego produktu leczniczego.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Trazodon	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się ostrożne dostosowywane dawki leku przeciwdepresyjnego oraz monitorowanie odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	↑ stężenia w surowicy	Konieczne może być zmniejszenie dawki kolchicyny. Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z kolchicyną u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek lubwątroby.
LEKI OBNIŻAJĄCE CIŚNIENIE TĘTNICZE KRWI
Amlodypina, diltiazem, felodypina, nifedypina,nikardypina	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i działańniepożądanych.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
Leki stosowane w zakażeniach mykobakteryjnych
Ryfabutyna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych związanychz ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka.
Inhibitory proteazy HCV
Boceprewir, telaprewir	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna, telitromycyna	↑ stężenia w surowicy	Nie ma konieczności dostosowywania dawki klarytromycyny u pacjentówz prawidłową czynnością nerek lub z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] 60-90 ml/min). Zaleca sięmonitorowanie kliniczne pacjentówz CrCl < 90 ml/min. W przypadku pacjentów z CrCl < 60 ml/min należy rozważyć inne leczenie przeciwbakteryjne.Zaleca się monitorowanie klinicznew przypadku stosowania telitromycyny.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE I (LUB) NEUROLEPTYKI
Kwetiapina, pimozyd	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z kwetiapiną lub pimozydem.Można rozważyć alternatywneprodukty lecznicze, takie jakolanzapina.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ENDOTELINOWEGO
Bozentan	↑ stężenia w surowicy	Należy zachować ostrożność, natomiast pacjenci powinni byćuważnie monitorowani pod kątem toksyczności związanej z bozentanem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
ALKALOIDY SPORYSZU
Ergotamina, dihydroergotamina	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z ergotaminą lub dihydroergotaminą.
LEKI POBUDZAJĄCE PERYSTALTYKĘ PRZEWODU POKARMOWEGO
Cyzapryd	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z cyzaprydem.
GLIKOKORTYKOIDY
Wziewne i (lub) donosowe kortykosteroidy: Budezonid, flutykazonDoustny budezonid	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne. Zaleca się monitorowanie klinicznewzmożonych przedmiotowychi podmiotowych objawów działania kortykosteroidów.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA
Lowastatyna, symwastatynaAtorwastatyna	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z lowastatyną lub symwastatyną.Zaleca się monitorowanie kliniczne i można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. Można również rozważyć zmianę leku naprawastatynę, rozuwastatynę lub pytawastatynę.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna, syrolimus,takrolimus	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie działaniaterapeutycznego.
WZIEWNY BETA AGONISTA
Salmeterol	↑ stężenia w surowicy	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania salmeterolu i idelalizybu. Skojarzone stosowanie tych leków może powodować zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanychz salmeterolem, w tym wydłużenieodstępu QT, palpitacje i tachykardię zatokową.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY
Syldenafil TadalafilSyldenafil, tadalafil	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego:nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z syldenafilem.należy zachować ostrożność, w tym rozważyć zmniejszenie dawki, podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z idelalizybem.Leczenie zaburzeń erekcji:konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności i można rozważyć zmniejszenie dawki przepisując syldenafil lub tadalafil z idelalizybem oraz należy wzmóc monitorowaniedziałań niepożądanych.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Midazolam (doustny), triazolamBuspiron, klorazepan, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z midazolamem (doustnym) lub triazolamem.Zaleca się monitorowanie stężenia leków uspokajających i (lub) nasennych oraz można rozważyć zmniejszenie dawki.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Substraty CYP2C8 Idelalizyb in vitro zarówno hamował jak i indukował CYP2C8, nie wiadomo jednak czy przekłada się to na działanie in vivo na substraty CYP2C8. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania produktu Zydelig z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP2C8 (paklitaksel). Substraty enzymów indukowalnych (np. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT) Idelalizyb in vitro był induktorem kilku enzymów i nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonego narażenia i tym samym zmniejszonej skuteczności substratów enzymów indukowalnych, takich jak CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania produktu Zydelig z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami tych enzymów (warfaryna, fenytoina, S-mefenytoina).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Substraty BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i P-gp Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych idelalizybu 150 mg dwa razy na dobę zdrowym osobom wiązało się z porównywalnym narażeniem na rozuwastatynę (AUC 90% CI: 87, 121) i digoksynę (AUC 90% CI: 98, 111), wskazując na brak istotnego klinicznie hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 lub ogólnoustrojowej P-gp przez idelalizyb. Nie można wykluczyć ryzyka hamowania P-gp w żołądku i jelitach, które mogłoby prowadzić do zwiększonego narażenia na wrażliwe substraty dla jelitowego P-gp, takie jak eteksylan dabigatranu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja W oparciu o badania na zwierzętach, idelalizyb może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania produktu Zydelig i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. W związku z tym, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania produktu Zydelig i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy idelalizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i w związku z tym kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji powinny równocześnie stosować jako drugą metodę antykoncepcji metodę mechaniczną. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania idelalizybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt Zydelig nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy idelalizyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Zydelig należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu idelalizybu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują na potencjalne szkodliwe działanie idelalizybu na płodność i rozwój płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Zydelig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych uczestników z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali idelalizyb, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia (70%), neutropenia (55%), zwiększona aktywność aminotransferaz (53%), biegunka (48%), zwiększone stężenie triglicerydów (47%), gorączka (36%), wysypka (30%) oraz limfocytoza (21%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ stopnia 3.) były: zakażenia (39%), neutropenia (33%), biegunka/zapalenie okrężnicy (22%), zwiększona aktywność aminotransferaz (15%) oraz limfocytoza (13%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch badaniach fazy 3 (badanie 312-0116 i badanie 312-0119) i sześciu badaniach fazy 1 i 2.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Badanie 312-0116 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, w którym 110 pacjentów z uprzednio leczoną PBL otrzymywało idelalizyb i rytuksymab. Ponadto 86 pacjentów z tego badania, których przydzielono losowo do otrzymywania placebo i rytuksymabu, w przedłużeniu badania (badanie 312-0117) otrzymywało idelalizyb w monoterapii. Badanie 312-0119 było randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem, w którym 173 pacjentów z uprzednio leczoną PBL otrzymywało idelalizyb i ofatumumab. Badania fazy 1 i 2 oceniały bezpieczeństwo stosowania idelalizybu u łącznie 536 pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, w tym u 400 pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb (wszystkie dawki) w monoterapii i u 136 pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania idelalizybu w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) podano w tabeli 2. Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi , otrzymujących idelalizyb

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień	Stopień ≥ 3
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze
Zakażenia (w tym zapalenie płuc wywołane przezPneumocystis jirovecii i CMV)*	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia	Bardzo często	Bardzo często
Limfocytoza**	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc	Często	Często
Organizujące się zapalenie płuc****	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Bardzo często	Bardzo często
Uszkodzenie komórek wątroby	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka***	Bardzo często	Często
Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekrolizanaskórka****	Rzadko	Rzadko
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS)****	Częstość nieznana	Częstośćnieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne
Zwiększone stężenie triglicerydów	Bardzo często	Często

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

* Obejmuje zakażenia oportunistyczne oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe, takie jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i posocznica. ** Limfocytoza wywołana przez idelalizyb nie powinna być uznana za progresję choroby, jeśli nie ma innych objawów klinicznych (patrz punkt 5.1). *** Obejmuje zalecaną terminologię: uogólnione złuszczające zapalenie skóry, skórne reakcje polekowe, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamkową, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę, wysypkę krostkową, wysypkę pęcherzykową, grudki skórne, plackowate zmiany na skórze i wysypkę złuszczającą. **** Obserwowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych idelalizybu obserwowano ogólnie większą częstość występowania zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w grupach otrzymujących idelalizyb w porównaniu z grupami kontrolnymi.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Najczęściej obserwowano zakażenia układu oddechowego i posocznicę. W wielu przypadkach nie zidentyfikowano patogenu, jednak wśród zidentyfikowanych występowały patogeny konwencjonalne i oportunistyczne, w tym PJP i CMV. Prawie wszystkie przypadki PJP, w tym zakończone zgonem, wystąpiły przy braku profilaktyki PJP. Przypadki PJP były również odnotowywane po zakończeniu leczenia idelalizybem. Wysypka Wysypka miała zwykle przebieg lekki do umiarkowanego i prowadziła do przerwania leczenia u 2,1% pacjentów. W badaniach 312-0116/0117 i 312-0119 wysypka (zgłaszana jako uogólnione złuszczające zapalenie skóry, skórne reakcje polekowe, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka i wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, grudki skórne, plackowate zmiany na skórze) wystąpiła u 31,1% pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb i przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) oraz u 8,2%, którzy otrzymywali tylko przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Spośród nich u 5,7% pacjentów otrzymujących idelalizyb i przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) oraz u 1,5% otrzymujących tylko przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) wystąpiła wysypka stopnia 3, natomiast u żadnego z pacjentów nie wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. Wysypka zwykle ustępowała po zastosowaniu leczenia, (np. sterydów podawanych miejscowo i (lub) doustnie, difenhydraminy), a w ciężkich przypadkach, po przerwaniu leczenia (patrz punkt 5.3, fototoksyczność). Ciężkie reakcje skórne (patrz punkt 4.4) Podczas stosowania idelalizybu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi (zawierającymi bendamustynę, rytuksymab, allopurynol, amoksycylinę i sulfametoksazol z trimetoprimem) powiązanymi z tego typu schorzeniami, występowały przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka i zespołu DRESS.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka wystąpiły w pierwszym miesiącu stosowania tego skojarzenia oraz kończyły się zgonem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania konieczne jest monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Zydelig polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (Pi3K), kod ATC: L01EM01 Mechanizm działania Idelalizyb hamuje 3-kinazę fosfatydyloinozytolu p110δ (PI3Kδ), która wykazuje nadaktywność w B-komórkowych nowotworach złośliwych i ma podstawowe znaczenie dla wielu szlaków sygnalizacyjnych, które kierują proliferacją, przeżyciem, umiejscowieniem i retencją komórek nowotworowych w tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym. Idelalizyb jest wybiórczym inhibitorem wiązania adenozyno-5’-trifosforanu (ATP) z domeną katalityczną PI3Kδ, prowadząc do zahamowania fosforylacji fosfatydyloinozytolu, kluczowego lipidowego wtórnego przekaźnika i zapobieżenia fosforylacji Akt (kinazy białkowej B). Idelalizyb indukuje apoptozę i hamuje proliferację w liniach komórkowych pochodzących ze złośliwych komórek B i w pierwotnych komórkach nowotworowych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Idelalizyb poprzez zahamowanie przekazywania sygnałów przez receptory chemokin CXCR4 i CXCR5, indukowane odpowiednio przez CXCL12 i CXCL13, hamuje osadzanie i retencję złośliwych komórek B w mikrośrodowisku nowotworu, w tym tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym. W badaniach klinicznych nie ustalono przyczyn rozwoju oporności na leczenie idelalizybem, które miałyby związek z mechanizmem działania. Nie jest planowana dalsza analiza tego zjawiska w bieżących badaniach nad nowotworami wywodzącymi się z komórek B. Działanie farmakodynamiczne Elektrokardiografia Działanie idelalizybu (150 mg i 400 mg) na odstęp QT/QTc oceniano w badaniu krzyżowym (ang. cross-over ) z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną otrzymującą inną substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg) z udziałem 40 zdrowych osób. W dawce 2,7-krotnie przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę, idelalizyb nie prowadził do wydłużenia odstępu QT/QTc (tj. < 10 ms).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Limfocytoza Obserwowano przemijające zwiększenie liczby limfocytów (tzn. zwiększenie o ≥ 50% wobec wartości początkowej i powyżej bezwzględnej liczby limfocytów wynoszącej 5 000/mm 3 ) po rozpoczęciu leczenia idelalizybem. Może to wystąpić u około dwóch trzecich pacjentów z PBL leczonych idelalizybem w monoterapii i u jednej czwartej pacjentów z PBL leczonych idelalizybem w terapii skojarzonej. Taka wyodrębniona limfocytoza zaczyna się zwykle w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia idelalizybem i często wiąże się ze zmniejszeniem limfadenopatii. Wystąpienie takiej limfocytozy jest skutkiem działania farmakodynamicznego i nie powinno być uznane za progresję choroby, jeśli nie ma innych objawów klinicznych. Skuteczność kliniczna w przewlekłej białaczce limfocytowej Idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem Badanie 312-0116 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem fazy 3 u 220 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, wymagających leczenia, ale uznawanych za niekwalifikujących się do chemioterapii cytotoksycznej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania 8 cykli rytuksymabu (pierwszy cykl w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała [pc.], kolejne cykle w dawce 500 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z placebo podawanym doustnie dwa razy na dobę lub z idelalizybem 150 mg przyjmowanym dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres: 47 do 92) z 78,2% pacjentów w wieku powyżej 65 lat; 65,5% to mężczyźni, 90,0% rasy białej; 64,1% w stadium III lub IV według Raia, a 55,9% w stadium C według Bineta. U większości pacjentów występowały niekorzystne cytogenetyczne czynniki prognostyczne: u 43,2% występowała delecja chromosomowa 17p i (lub) mutacja białka supresorowego nowotworów 53 ( TP53 ), a 83,6% miało niezmutowane geny części zmiennej łańcuchów ciężkich immunoglobuliny (ang. Immunoglobulin Heavy Chain Variable region , IGHV). Mediana czasu od rozpoznania PBL do randomizacji wynosiła 8,5 roku.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli medianę punktacji według skali skumulowanej oceny choroby (ang. Cumulative Illness Rating Scale , CIRS) wynoszącą 8. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3,0. Prawie wszyscy pacjenci (95,9%) otrzymywali wcześniej przeciwciała monoklonalne anty-CD20. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival , PFS). Wyniki skuteczności podsumowano w tabelach 3 i 4. Krzywą Kaplana-Meiera dotyczącą PFS przedstawiono na rysunku 1. W porównaniu z rytuksymabem i placebo, leczenie idelalizybem i rytuksymabem prowadziło do statystycznie i klinicznie istotnej poprawy w samopoczuciu fizycznym, funkcjonowaniu społecznym, sprawności funkcjonalnej, jak również poprawy w ocenie według określonych dla białaczki podskal funkcjonalnej oceny leczenia nowotworów: białaczka (ang.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia , FACT-LEU) oraz do statystycznie i klinicznie istotnej poprawy w zakresie uczucia lęku, depresji i zwykłych czynności mierzonych według skali EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D). Tabela 3: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu 312-0116

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + RN = 110	Placebo + RN = 110
PFS Mediana (miesiące) (95% CI)	19,4 (12,3; NR)	6,5 (4,0; 7,3)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,15 (0,09; 0,24)
Wartość p	< 0,0001
ORR* n (%) (95% CI)	92 (83,6%) (75,4; 90,0)	17 (15,5%) (9,3; 23,6)
	Iloraz szans (95% CI)	27,76 (13,40; 57,49)
Wartość p	< 0,0001
LNR** n/N (%) (95% CI)	102/106 (96,2%) (90,6; 99,0)	7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)
	Iloraz szans (95% CI)	225,83 (65,56; 777,94)
Wartość p	< 0,0001
OS^ Mediana (miesiące) (95% CI)	NR (NR, NR)	20,8 (14,8; NR)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,34 (0,19; 0,60)
Wartość p	0,0001

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; R: rytuksymab; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź; N: liczba pacjentów w grupie, NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached ). Analizy PFS, ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) i odsetka odpowiedzi w węzłach chłonnych (ang. Lymph Node Response Rate, LNR) były oparte na ocenie niezależnej komisji rewizyjnej (ang. Independent Review Committee , IRC). * ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (ang. Complete Response CR) lub odpowiedź częściowa (ang. Partial Response, PR) w oparciu o kryteria odpowiedzi na leczenie według wytycznych organizacji National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2013) i według Chesona (2012). ** LNR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali ≥ 50% zmniejszenie sumy iloczynów największych prostopadłych średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Do analizy tej włączono tylko pacjentów z oceną początkową i ≥ 1 wymierną oceną po punkcie początkowym.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

^ analiza całkowitego czasu przeżycia (ang. Overall Survival, OS) obejmuje dane pacjentów, którzy otrzymywali placebo + R w badaniu 312-0116, a następnie otrzymywali idelalizyb w przedłużeniu badania, na podstawie analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (analiza ITT). Tabela 4: Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi we wstępnie ustalonych podgrupach z badania 312-0116

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + R	Placebo + R
Delecja 17p/mutacja TP53	N = 46	N = 49
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	NR (12,3; NR)	4,0 (3,7; 5,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,13 (0,07; 0,27)
ORR (95% CI)	84,8% (71,1; 93,7)	12,2% (4,6; 24,8)
Niezmutowane IGHV	N = 91	N = 93
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	19,4 (13,9; NR)	5,6 (4,0; 7,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,14 (0,08; 0,23)
ORR (95% CI)	82,4% (73,0; 89,6)	15,1% (8,5; 24,0)
Wiek ≥ 65 lat	N = 89	N = 83
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	19,4 (12,3; NR)	5,7 (4,0; 7,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,14 (0,08; 0,25)
ORR (95% CI)	84,3% (75,0; 91,1)	16,9% (9,5; 26,7)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; R: rytuksymab; N: liczba pacjentów w grupie, NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached )

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS z badania 312-0116 (w grupach pacjentów wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%)

Czas (miesiące)

N objętych ryzykiem (zdarzenia)Idelalizyb + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)Linia ciągła: idelalizyb + R (N = 110); linia przerywana: placebo + R (N = 110) R: rytuksymab; N: liczba pacjentów w grupieAnaliza PFS była oparta na ocenie IRC. Odnośnie pacjentów z grupy otrzymującej placebo + R, podsumowanie obejmuje dane do pierwszego dawkowania idelalizybu w przedłużeniu badania.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 101-08/99 włączono 64 pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL, w tym 5 pacjentów z chłoniakiem z małych limfocytów (ang. Small Lymphocytic Lymphoma, SLL). Pacjenci otrzymywali idelalizyb 150 mg dwa razy na dobę i rytuksymab 375 mg/m 2 pc. co tydzień w 8 dawkach. Wartość ORR wynosiła 96,9%, w tym 12 CR (18,8%) i 50 PR (78,1%), łącznie z 3 CR i 6 PR wśród pacjentów z delecją 17p i(lub) mutacją TP53 oraz 2 CR i 34 PR wśród pacjentów z niezmutowanym IGHV . Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi na leczenie (ang. Duration Of Response, DOR). Idelalizyb w skojarzeniu z ofatumumabem Badanie 312-0119 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniem fazy 3 u 261 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, z mierzalnym powiększeniem węzłów chłonnych, wymagających leczenia, z progresją PBL < 24 miesiące po zakończeniu ostatniej wcześniejszej terapii.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej idelalizyb w dawce 150 mg dwa razy na dobę i 12 infuzji ofatumumabu w ciągu 24 tygodni lub do grupy otrzymującej tylko 12 infuzji ofatumumabu w ciągu 24 tygodni. Pierwszą infuzję ofatumumabu podawano w dawce 300 mg i kontynuowano w dawce 1 000 mg w grupie otrzymującej idelalizyb i ofatumumab lub w dawce 2 000 mg w grupie otrzymującej tylko ofatumumab, łącznie 7 dawek z odstępem cotygodniowym, a następnie 4 dawki z odstępem co 4 tygodnie. Idelalizyb przyjmowano do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres: 61 do 74) z 64,0% pacjentów w wieku powyżej 65 lat; 71,3% to mężczyźni, 84,3% rasy białej; 63,6% w stadium III lub IV według Raia, a 58,2% w stadium C według Bineta.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów występowały niekorzystne cytogenetyczne czynniki prognostyczne: u 39,5% występowała delecja chromosomowa 17p i (lub) mutacja TP53 , a 78,5% miało niezmutowane geny IGHV. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 7,7 roku. Pacjenci mieli medianę punktacji według CIRS wynoszącą 4. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3,0. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS. Wyniki skuteczności podsumowano w tabelach 5 i 6. Krzywą Kaplana-Meiera dotyczącą PFS przedstawiono na rysunku 2. Tabela 5: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu 312-0119

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + ON = 174	OfatumumabN = 87
PFS Mediana (miesiące) (95% CI)	16,3 (13,6; 17,8)	8,0 (5,7; 8,2)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,27 (0,19; 0,39)
Wartość p	< 0,0001
ORR* n (%) (95% CI)	131 (75,3%) (68,2; 81,5)	16 (18,4%) (10,9; 28,1)
	Iloraz szans (95% CI)	15,94 (7,8; 32,58)
Wartość p	< 0,0001
LNR** n/N (%) (95% CI)	153/164 (93,3%) (88,3; 96,6)	4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)
	Iloraz szans (95% CI)	486,96 (97,91; 2 424,85)
Wartość p	< 0,0001
OS Mediana (miesiące) (95% CI)	20,9 (20,9; NR)	19,4 (16,9; NR)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,74 (0,44; 1,25)
Wartość p	0,27

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; O: ofatumumab; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź; N: liczba pacjentów w grupie; NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached ). Analizy PFS, ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) i odsetka odpowiedzi w węzłach chłonnych (ang. Lymph Node Response Rate, LNR) były oparte na ocenie niezależnej komisji rewizyjnej (ang. Independent Review Committee , IRC). * ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (ang. Complete Response CR) lub odpowiedź częściową (ang. Partial Response, PR) i utrzymywali odpowiedź przez co najmniej 8 tygodni. ** LNR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali ≥ 50% zmniejszenie sumy iloczynów największych prostopadłych średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Do analizy tej włączono tylko pacjentów z oceną początkową i ≥ 1 wymierną oceną po punkcie początkowym. Tabela 6: Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi we wstępnie ustalonych podgrupach z badania 312-0119

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + O	Ofatumumab
Delecja 17p/mutacja TP53	N = 70	N = 33
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	13,7 (11,0; 17,8)	5,8 (4,5; 8,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,32 (0,18; 0,57)
ORR (95% CI)	72,9% (60,9; 82,8)	15,2% (5,1; 31,9)
Niezmutowane IGHV	N = 137	N = 68
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	14,9 (12,4; 17,8)	7,3 (5,3; 8,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,25 (0,17; 0,38)
ORR (95% CI)	74,5% (66,3; 81,5)	13,2% (6,2; 23,6)
Wiek ≥ 65 lat	N = 107	N = 60
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	16,4 (13,4; 17,8)	8,0 (5,6; 8,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,30 (0,19; 0,47)
ORR (95% CI)	72,0% (62,5; 80,2)	18,3% (9,5; 30,4)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; O: ofatumumab; N: liczba pacjentów w grupie

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS z badania 312-0119 (w grupach pacjentów wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%)

Czas (miesiące)

N objętych ryzykiem (zdarzenia)Idelalizyb + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)Linia ciągła: idelalizyb + O (N = 174), linia przerywana: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: liczba pacjentów w grupie

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w chłoniaku grudkowym Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność idelalizybu oceniano w jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (badanie 101-09) z udziałem 125 pacjentów z B-komórkowym chłoniakiem nieziarniczym o powolnym przebiegu – indolentnym (ang. Indolent non-Hodgkin Lymphoma , iNHL, łącznie z: FL, n = 72; SLL, n = 28; chłoniak limfoplazmocytowy/makroglobulinemia Waldenströma [ang. Lymphoplasmacytic Lymphoma / Waldenström Macroglobulinaemia , LPL/WM], n = 10; i chłoniak strefy brzeżnej [ang. Marginal Zone Lymphoma , MZL], n = 15). Wszyscy pacjenci byli oporni na leczenie rytuksymabem i 124 z 125 pacjentów było opornych na leczenie co najmniej jednym czynnikiem alkilującym. Na ostatni schemat leczenia przed włączeniem do badania było opornych 112 (89,6%) pacjentów. Spośród 125 pacjentów włączonych do badania 80 (64%) to mężczyźni, mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres: 33 do 87) i 110 (89%) było rasy białej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali 150 mg idelalizybu doustnie dwa razy na dobę do czasu potwierdzonej progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali CR lub PR (w oparciu o zaktualizowane kryteria odpowiedzi na leczenie dla chłoniaka, ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson]), a dla pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma odpowiedź minimalna – ang. Minor Response , MR (na podstawie oceny odpowiedzi dla makroglobulinemii Waldenströma, ang. Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen]). DOR było drugorzędowym punktem końcowym i było zdefiniowane jako czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi na leczenie (CR, PR lub MR) do pierwszej dokumentacji progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Wyniki skuteczności są podsumowane w tabeli 7. Tabela 7: Podsumowanie danych skuteczności z badania 101-09 (ocena IRC)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Cała kohorta iNHL (N=125) n (%)	Podgrupa FL (N=72)n (%)
ORR* 95% CIKategoria odpowiedzi na leczenie*† CRPR	72 (57,6%)48,4–66,413 (10,4%)58 (46,4%)	40 (55,6%)43,4–67,312 (16,7%)28 (38,9%)
Mediana DOR (miesiące) (95% CI)	12,5 (7,4; 22,4)	11,8 (6,2; 26,9)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	11,1 (8,3; 14,0)	11,0 (8,0; 14,0)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	48,6 (33,9; 71,7)	61,2 (38,1; NR)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź NR: nieosiągnięte * Odpowiedź określona przez niezależną komisję rewizyjną (IRC), gdzie ORR = odpowiedź całkowita (CR) + odpowiedź częściowa (PR) + minimalna odpowiedź (MR) u pacjentów z WM. † W całej kohorcie iNHL 1 pacjent (0,6%) z WM wykazał najlepszą odpowiedź ogólną MR Mediana wartości DOR dla wszystkich pacjentów wynosiła 12,5 miesiąca (12,5 miesiąca dla pacjentów z SLL, 11,8 miesiąca dla pacjentów z FL, 20,4 miesiąca dla pacjentów z LPL/WM i 18,4 miesiąca dla pacjentów z MZL). Spośród 122 pacjentów z mierzalnymi węzłami chłonnymi w punkcie początkowym i po punkcie początkowym 71 pacjentów (58,2%) uzyskało ≥ 50% zmniejszenie w porównaniu z punktem początkowym sumy iloczynów średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Spośród 53 pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, 41 (32,8%) miało stabilną chorobę, 10 (8,0%) miało postępującą chorobę i 2 (1,6%) nie podlegało ocenie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS, w tym długoterminowa kontrola dla wszystkich 125 uczestników, wynosiła 48,6 miesiąca. Mediana OS, w tym długoterminowa kontrola dla wszystkich uczestników z FL, wynosiła 61,2 miesiąca. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego idelalizyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki idelalizybu maksymalne stężenie w osoczu obserwowano po upływie 2 do 4 godzin po podaniu dawki z pożywieniem i po upływie 0,5 do 1,5 godziny po podaniu na czczo. Po podaniu idelalizybu w dawce 150 mg dwa razy na dobę, średnie wartości (zakres) C max i AUC w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1 953 (272; 3 905) ng/ml i 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml dla idelalizybu i 4 039 (669; 10 897) ng/ml i 39 744 (6 002; 119 770) ng•h/ml dla GS-563117. Narażenie na idelalizyb w osoczu (C max i AUC) jest mniej więcej proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 100 mg i mniej niż proporcjonalne do dawki większej niż 100 mg. Wpływ pożywienia W porównaniu z podaniem na czczo, podanie idelalizybu w postaci kapsułki z wczesnej fazy programu rozwoju produktu leczniczego z pożywieniem o dużej zawartości tłuszczów, nie prowadziło do zmiany C max , lecz do 36% zwiększenia średniego AUC inf .

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Idelalizyb można podawać niezależnie od przyjmowania pożywienia. Dystrybucja Idelalizyb wiąże się w 93% do 94% z białkami osocza ludzkiego w stężeniach obserwowanych klinicznie. Stosunek średniego stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosił około 0,5. Pozorna objętość dystrybucji dla idelalizybu (średnia) wynosiła około 96 l. Metabolizm Idelalizyb jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową i w mniejszym stopniu przez CYP3A i UGT1A4. Główny i jedyny krążący we krwi metabolit GS-563117 jest nieaktywny wobec PI3Kδ. Eliminacja Okres półtrwania idelalizybu w końcowej fazie eliminacji wynosił 8,2 (zakres: 1,9; 37,2) godziny, a pozorny klirens idelalizybu wynosił 14,9 (zakres: 5,1; 63,8) l/h po podaniu doustnym w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 150 mg znakowanego [ 14 C] idelalizybu około 78% było wydalone z kałem i 15% z moczem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniony idelalizyb stanowił 23% całkowitej radioaktywności stwierdzonej w moczu w ciągu 48 godzin i 12% całkowitej radioaktywności stwierdzonej w kale w ciągu 144 godzin. Dane dotyczące interakcji in vitro Dane in vitro wskazują na to, że idelalizyb nie jest inhibitorem enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A lub UGT1A1 lub transporterów OAT1, OAT3 lub OCT2. GS-563117 nie jest inhibitorem enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub UGT1A1 lub transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 lub OCT2. Specjalne grupy pacjentów Płeć i rasa Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że płeć i rasa nie miały klinicznie istotnego wpływu na narażenie na idelalizyb lub GS-563117. Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjna farmakokinetyki, porównująca pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych) z młodszymi pacjentami, wykazała, że wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na idelalizyb lub GS-563117.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania idelalizybu z udziałem zdrowych osób i osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl od 15 do 29 ml/min). Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian narażenia na idelalizyb lub GS-563117 u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania idelalizybu z udziałem zdrowych osób i osób z umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa-Pugha). Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg, wartość AUC idelalizybu (wartość całkowita, tj. związanego i niezwiązanego idelalizybu) była o ~60% większa u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do takich osób z grupy kontrolnej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC idelalizybu (niezwiązanego) po uwzględnieniu różnic w wiązaniu białek, była o ~80% (1,8 razy) większa u osób z umiarkowanymi i o ~152% (2,5 razy) większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do takich osób z grupy kontrolnej. Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki idelalizybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Idelalizyb powodował zmniejszenie liczby limfocytów w śledzionie, grasicy, węzłach chłonnych i tkance limfatycznej przewodu pokarmowego. Ogólnie, w większym stopniu dotyczyło to obszarów zależnych od limfocytów B niż obszarów zależnych od limfocytów T. U szczurów idelalizyb może hamować odpowiedzi przeciwciała zależnego od limfocytów T. Idelalizyb nie hamował jednak normalnej odpowiedzi gospodarza na Staphylococcus aureus oraz nie nasilał działania mielosupresyjnego cyklofosfamidu. Nie uważa się, by idelalizyb miał szerokie działanie immunosupresyjne.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Idelalizyb indukował zmiany zapalne zarówno u szczurów jak i u psów. W badaniach na szczurach i psach trwających do 4 tygodni, obserwowano martwicę wątroby przy odpowiednio 7 i 5-krotności narażenia człowieka, na podstawie AUC. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy było powiązane z martwicą wątroby u psów, ale nie było obserwowane u szczurów. Nie obserwowano zaburzeń czynności wątroby ani przewlekłego zwiększenia aktywności aminotransferaz u szczurów i psów w badaniach 13-tygodniowych i dłuższych. Genotoksyczność Idelalizyb nie indukował mutacji w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosowej in vitro przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej ani nie wykazywał działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczura.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy idelalizybu poddano ocenie w 26-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na transgenicznych myszach RasH2 oraz w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach. Idelalizyb nie miał działania rakotwórczego u myszy po ekspozycji do 1,4/7,9 (samce/samice) razy większej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którym podawano zalecaną dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Związane z dawką zwiększenie częstości występowania guzów z wysp trzustki zaobserwowano u niewielkiej liczby samców szczurów po ekspozycji do 0,4 razy większej w porównaniu z ekspozycją u człowieka po zalecanej dawce; podobnych wyników nie zaobserwowano u samic szczurów, u których margines ekspozycji wynosił 0,62 raza. Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego na szczurach obserwowano zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu, wady rozwojowe (brak kręgów ogonowych i w niektórych przypadkach również kręgów krzyżowych), zmiany kośćca i mniejszą masę płodów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wady rozwojowe obserwowano przy narażeniu równym 12-krotności narażenia człowieka i większym, na podstawie AUC. Nie badano wpływu na rozwój zarodkowy i płodowy drugiego gatunku. Obserwowano degenerację kanalików nasiennych w jądrach w 2- do 13-tygodniowych badaniach z podaniem wielokrotnym u psów i szczurów, czego nie obserwowano w przypadku badań 26-tygodniowych i dłuższych. W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy najądrzy i jąder, ale nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na krycie lub płodność ani na degenerację lub zanik spermatogenezy. Płodność samic szczurów pozostawała bez zmian. Fototoksyczność Ocena potencjalnego fototoksycznego działania idelalizybu przeprowadzona na linii komórkowej mysich embrionalnych fibroblastów BALB/c 3T3 była niejednoznaczna, ze względu na cytotoksyczność w badaniach in vitro . Główny metabolit GS-563117 może zwiększać fototoksyczność, kiedy komórki są równocześnie wystawione na działanie promieniowania UVA.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Istnieje potencjalne ryzyko, że idelalizyb za pośrednictwem swojego głównego metabolitu GS-563117, może powodować fototoksyczność u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Idelalizyb powodował zmniejszenie liczby limfocytów w śledzionie, grasicy, węzłach chłonnych i tkance limfatycznej przewodu pokarmowego. Ogólnie, w większym stopniu dotyczyło to obszarów zależnych od limfocytów B niż obszarów zależnych od limfocytów T. U szczurów idelalizyb może hamować odpowiedzi przeciwciała zależnego od limfocytów T. Idelalizyb nie hamował jednak normalnej odpowiedzi gospodarza na Staphylococcus aureus oraz nie nasilał działania mielosupresyjnego cyklofosfamidu. Nie uważa się, by idelalizyb miał szerokie działanie immunosupresyjne. Idelalizyb indukował zmiany zapalne zarówno u szczurów jak i u psów. W badaniach na szczurach i psach trwających do 4 tygodni, obserwowano martwicę wątroby przy odpowiednio 7 i 5-krotności narażenia człowieka, na podstawie AUC. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy było powiązane z martwicą wątroby u psów, ale nie było obserwowane u szczurów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano zaburzeń czynności wątroby ani przewlekłego zwiększenia aktywności aminotransferaz u szczurów i psów w badaniach 13-tygodniowych i dłuższych. Genotoksyczność Idelalizyb nie indukował mutacji w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosowej in vitro przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej ani nie wykazywał działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczura. Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy idelalizybu poddano ocenie w 26-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na transgenicznych myszach RasH2 oraz w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach. Idelalizyb nie miał działania rakotwórczego u myszy po ekspozycji do 1,4/7,9 (samce/samice) razy większej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którym podawano zalecaną dawkę 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Związane z dawką zwiększenie częstości występowania guzów z wysp trzustki zaobserwowano u niewielkiej liczby samców szczurów po ekspozycji do 0,4 razy większej w porównaniu z ekspozycją u człowieka po zalecanej dawce; podobnych wyników nie zaobserwowano u samic szczurów, u których margines ekspozycji wynosił 0,62 raza. Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego na szczurach obserwowano zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu, wady rozwojowe (brak kręgów ogonowych i w niektórych przypadkach również kręgów krzyżowych), zmiany kośćca i mniejszą masę płodów. Wady rozwojowe obserwowano przy narażeniu równym 12-krotności narażenia człowieka i większym, na podstawie AUC. Nie badano wpływu na rozwój zarodkowy i płodowy drugiego gatunku. Obserwowano degenerację kanalików nasiennych w jądrach w 2- do 13-tygodniowych badaniach z podaniem wielokrotnym u psów i szczurów, czego nie obserwowano w przypadku badań 26-tygodniowych i dłuższych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy najądrzy i jąder, ale nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na krycie lub płodność ani na degenerację lub zanik spermatogenezy. Płodność samic szczurów pozostawała bez zmian. Fototoksyczność Ocena potencjalnego fototoksycznego działania idelalizybu przeprowadzona na linii komórkowej mysich embrionalnych fibroblastów BALB/c 3T3 była niejednoznaczna, ze względu na cytotoksyczność w badaniach in vitro . Główny metabolit GS-563117 może zwiększać fototoksyczność, kiedy komórki są równocześnie wystawione na działanie promieniowania UVA. Istnieje potencjalne ryzyko, że idelalizyb za pośrednictwem swojego głównego metabolitu GS-563117, może powodować fototoksyczność u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza (E463) Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka Poli(alkohol winylowy) (E1203) Makrogol (E1521) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553B) Żółcień pomarańczowa FCF (E110) (tylko Zydelig 100 mg tabletki powlekane) Żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko Zydelig 150 mg tabletki powlekane) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 60 tabletek powlekanych i watę poliestrową. W każdym tekturowym pudełku znajduje się 1 butelka.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.