Menu

Dutasteryd – przeciwwskazania

Dutasteryd to nowoczesny lek stosowany głównie u mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, który pomaga łagodzić uciążliwe objawy i zmniejszać ryzyko powikłań. Jednak nie każdy może go bezpiecznie przyjmować. Warto znać sytuacje, w których jego stosowanie jest całkowicie zakazane, a także te, w których wymaga szczególnej ostrożności i ścisłej kontroli lekarza. Przeciwwskazania mogą zależeć od postaci leku, obecności innych chorób, a także od tego, czy dutasteryd przyjmowany jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, takimi jak tamsulosyna.

Spis treści

Czym jest dutasteryd i kiedy należy zwracać uwagę na przeciwwskazania?

Dutasteryd to substancja czynna należąca do grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy, stosowana głównie w leczeniu umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH)¹²³⁴⁵⁶. Jego działanie polega na zmniejszaniu stężenia dihydrotestosteronu, co prowadzi do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego i łagodzenia dolegliwości ze strony układu moczowego⁷⁸⁹. Dutasteryd występuje zarówno w postaci leków jednoskładnikowych, jak i w połączeniu z tamsulosyną – substancją wpływającą na rozluźnienie mięśni gładkich dróg moczowych¹⁰¹¹. W zależności od postaci i składu leku przeciwwskazania mogą się nieco różnić, dlatego warto je dokładnie poznać.

Niektóre sytuacje sprawiają, że stosowanie dutasterydu jest całkowicie zakazane (przeciwwskazania bezwzględne), a inne wymagają szczególnej ostrożności lub decyzji lekarza po ocenie ryzyka (przeciwwskazania względne). Istnieją także przypadki, gdy lek nie jest przeciwwskazany, ale jego stosowanie wymaga regularnej kontroli i specjalnych środków ostrożności.

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować dutasterydu?

Nadwrażliwość na dutasteryd, inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub substancje pomocnicze – nawet niewielka ilość tych składników może wywołać poważną reakcję alergiczną, która może zagrażać zdrowiu i życiu¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷.
Kobiety, dzieci i młodzież – dutasteryd nie jest przeznaczony do stosowania u tych grup, ponieważ może powodować zaburzenia rozwojowe, a w przypadku kobiet w ciąży istnieje ryzyko poważnych wad rozwojowych u płodu¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷.
Ciężka niewydolność lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby – u osób z poważnie uszkodzoną wątrobą lek nie powinien być stosowany, ponieważ może dojść do jego gromadzenia się w organizmie i nasilenia działań niepożądanych¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷.
W przypadku preparatów złożonych (dutasteryd + tamsulosyna): niedociśnienie ortostatyczne w wywiadzie – dotyczy to osób, które doświadczyły spadków ciśnienia podczas wstawania, co może prowadzić do omdleń i poważnych urazów¹⁸¹⁹²⁰²¹²²²³²⁴²⁵.

Przeciwwskazania względne – kiedy stosować tylko po ocenie lekarza?

W niektórych przypadkach lekarz może zdecydować o włączeniu dutasterydu, ale dopiero po dokładnej analizie sytuacji i ocenie korzyści oraz ryzyka:

Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby – lek można stosować ostrożnie, ale konieczne jest monitorowanie stanu zdrowia, ponieważ nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania w tej grupie²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰³¹.
Przeciwwskazania wynikające z obecności tamsulosyny (w lekach złożonych):
- Obrzęk naczynioruchowy wywołany przez tamsulosynę w przeszłości¹⁸¹⁹²⁰²¹²²²³²⁴²⁵.
- Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymów CYP3A4 i CYP2D6 – może to prowadzić do wzrostu stężenia tamsulosyny i większego ryzyka działań niepożądanych³²³³³⁴.

Ważne: Jeśli u pacjenta występują objawy alergii (np. obrzęk, pokrzywka, duszność) po zażyciu dutasterydu lub leków zawierających soję, orzeszki ziemne czy inne substancje pomocnicze, lek należy natychmiast odstawić i nie przyjmować go ponownie. Ryzyko ciężkiej reakcji alergicznej jest poważne i wymaga natychmiastowej interwencji medycznej¹²¹³.

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność?

Pewne sytuacje wymagają regularnego monitorowania lub szczególnej uwagi podczas stosowania dutasterydu, choć nie stanowią one przeciwwskazania do leczenia:

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – konieczna jest ostrożność, a lekarz może zalecić częstsze kontrole, choć nie zawsze jest wymagane dostosowanie dawki²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰³¹.
Pacjenci z niewydolnością nerek (szczególnie przy klirensie kreatyniny <10 ml/min) – brak jest wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania w tej grupie, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności³⁵³⁶³⁷.
Ryzyko nowotworów gruczołu krokowego – u niektórych mężczyzn przyjmujących dutasteryd obserwowano nieco częstsze występowanie nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości. Nie jest jasne, czy istnieje związek przyczynowy, dlatego zaleca się regularne badania kontrolne i monitorowanie stężenia PSA³⁸²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰³⁹.
Stosowanie terapii skojarzonej z tamsulosyną – przed włączeniem takiego leczenia należy przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ może wzrosnąć ryzyko niewydolności serca⁴⁰⁴¹²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰.
Pacjenci poddawani operacji zaćmy – osoby, które obecnie przyjmują lub w przeszłości przyjmowały tamsulosynę, mogą być narażone na powikłania podczas zabiegu. Konieczna jest informacja dla lekarza okulisty przed planowaną operacją⁴²⁴³⁴⁴⁴⁵⁴⁶.
Kontakt kobiet, dzieci i młodzieży z uszkodzonymi kapsułkami – dutasteryd może być wchłaniany przez skórę i wywoływać szkodliwe skutki, dlatego należy unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami⁴⁷⁴⁸⁴⁹⁵⁰⁵¹³¹.

Informacja dla pacjenta:

Dutasteryd, także w połączeniu z tamsulosyną, może powodować poważne skutki uboczne u osób z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego przed rozpoczęciem leczenia zawsze należy poinformować lekarza o wszystkich chorobach przewlekłych.
Jeśli planujesz zabieg usunięcia zaćmy lub inną operację okulistyczną, powiedz lekarzowi, że przyjmujesz (lub przyjmowałeś) tamsulosynę – to istotne dla bezpieczeństwa zabiegu.
W razie pojawienia się guzków, bólu czy wydzieliny z piersi należy zgłosić się do lekarza – choć ryzyko nowotworów piersi u mężczyzn stosujących dutasteryd jest bardzo małe, takie objawy wymagają wyjaśnienia.
Regularne badania PSA są ważne w trakcie terapii, ponieważ dutasteryd obniża poziom tego wskaźnika, co może utrudniać wczesne wykrycie raka prostaty.

Tabela przeciwwskazań

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na dutasteryd, inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub substancje pomocnicze	Przeciwwskazane
Kobiety, dzieci i młodzież	Przeciwwskazane
Ciężka niewydolność wątroby	Przeciwwskazane
Niedociśnienie ortostatyczne (przy preparatach złożonych z tamsulosyną)	Przeciwwskazane
Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby	Należy zachować ostrożność
Niewydolność nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min)	Należy zachować ostrożność
Obrzęk naczynioruchowy po tamsulosynie (preparaty złożone)	Przeciwwskazane
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 (preparaty złożone)	Należy zachować ostrożność

Dutasteryd – bezpieczne stosowanie i świadome decyzje

Dutasteryd to skuteczna substancja czynna stosowana w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, ale jej stosowanie nie jest możliwe u wszystkich pacjentów. Przeciwwskazania bezwzględne obejmują przede wszystkim uczulenie na substancję czynną lub składniki pomocnicze, obecność ciężkiej choroby wątroby oraz stosowanie u kobiet, dzieci i młodzieży. W przypadku preparatów złożonych z tamsulosyną, należy również unikać stosowania u osób z niedociśnieniem ortostatycznym lub po przebytych reakcjach alergicznych na tamsulosynę. W niektórych przypadkach – na przykład przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby czy niewydolności nerek – lek można stosować, ale wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza i z zachowaniem szczególnej ostrożności. Regularne badania, kontrola stanu zdrowia i informowanie lekarza o wszystkich innych schorzeniach oraz przyjmowanych lekach to podstawa bezpiecznego leczenia dutasterydem¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹²⁰²¹²²²³²⁴²⁵.

Pytania i odpowiedzi

Kiedy dutasteryd jest całkowicie przeciwwskazany?

Dutasteryd jest przeciwwskazany u osób z nadwrażliwością na substancję czynną, inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub inne składniki pomocnicze, u kobiet, dzieci, młodzieży oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby¹²³.

Czy można stosować dutasteryd przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby?

Można rozważyć ostrożne stosowanie przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach wątroby, ale konieczna jest ścisła kontrola lekarska⁴⁵.

Jakie są przeciwwskazania do stosowania dutasterydu z tamsulosyną?

Nie wolno stosować takiego połączenia u osób z niedociśnieniem ortostatycznym, nadwrażliwością na tamsulosynę (w tym obrzękiem naczynioruchowym), ciężką niewydolnością wątroby oraz u kobiet, dzieci i młodzieży⁶⁷.

Czy kontakt z uszkodzoną kapsułką dutasterydu jest niebezpieczny?

Tak, kobiety, dzieci i młodzież nie powinny mieć kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, ponieważ dutasteryd może wchłaniać się przez skórę i wywołać szkodliwe skutki⁸⁹.

Objawy reakcji alergicznej po przyjęciu dutasterydu

Do najważniejszych objawów, które mogą świadczyć o uczuleniu na dutasteryd lub jego składniki, należą:

obrzęk twarzy, języka, gardła lub kończyn
pokrzywka lub wysypka
świąd skóry
duszność lub trudności w oddychaniu

W przypadku ich wystąpienia należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zgłosić się do lekarza¹.

Dutasteryd a badania PSA – co trzeba wiedzieć?

Dutasteryd obniża poziom swoistego antygenu sterczowego (PSA) we krwi nawet o połowę już po 6 miesiącach stosowania. Regularne oznaczanie PSA jest ważne, bo nagły wzrost tego wskaźnika w trakcie leczenia może świadczyć o rozwoju nowotworu prostaty lub niestosowaniu się do zaleceń terapeutycznych²³. Wyniki PSA należy zawsze interpretować z uwzględnieniem wcześniejszych wartości i przyjmowanych leków.

Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w terapii skojarzonej

Stosowanie dutasterydu razem z tamsulosyną może wiązać się z nieznacznie wyższym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca w porównaniu do stosowania każdego z tych leków osobno. Ryzyko to jest jednak niższe niż u osób nieleczonych i nie potwierdzono jednoznacznie, że jest ono bezpośrednio związane z terapią. Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej lekarz powinien ocenić wszystkie za i przeciw⁴⁵.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Dutasteryd jest stosowany w leczeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u mężczyzn. Lek występuje w postaci kapsułek miękkich, a także w preparatach złożonych z tamsulosyną. Dawkowanie jest wygodne i najczęściej polega na przyjmowaniu jednej kapsułki dziennie. Dla pacjentów z chorobami nerek lub wątroby oraz dla osób starszych przewidziano szczególne zalecenia dotyczące stosowania tego leku. Wskazania do stosowania i sposób dawkowania różnią się w zależności od postaci leku oraz indywidualnych potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Dutasteryd jest substancją czynną stosowaną głównie w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Działania niepożądane związane z jego stosowaniem występują u części pacjentów, jednak zwykle mają charakter łagodny lub umiarkowany. Profil działań niepożądanych może się różnić w zależności od tego, czy dutasteryd stosowany jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami, a także od czasu trwania terapii. Najczęściej dotyczą one układu rozrodczego, ale możliwe są również objawy ze strony innych układów organizmu. Warto zapoznać się z potencjalnymi działaniami niepożądanymi, aby być świadomym możliwych reakcji organizmu na lek.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Dutasteryd to substancja czynna, która odgrywa kluczową rolę w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u mężczyzn. Jego działanie polega na hamowaniu produkcji hormonu odpowiedzialnego za powiększanie prostaty, co przekłada się na zmniejszenie objętości tego narządu i złagodzenie uciążliwych objawów. Dzięki zrozumieniu, jak działa dutasteryd, łatwiej jest pojąć, dlaczego stosuje się go właśnie w tej chorobie oraz jakie są efekty jego stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Dutasteryd, finasteryd i tamsulosyna to leki często stosowane w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Choć należą do tej samej grupy leków lub są stosowane w podobnych wskazaniach, różnią się mechanizmem działania, profilem skuteczności, bezpieczeństwem i możliwymi skutkami ubocznymi. Poznanie tych różnic może pomóc w zrozumieniu, kiedy i dlaczego lekarz wybiera konkretną substancję czynną oraz czego można się spodziewać podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Dutasteryd to substancja czynna wykorzystywana głównie w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u mężczyzn. Jej stosowanie może wiązać się z określonymi środkami ostrożności, zwłaszcza u osób z chorobami wątroby oraz w terapii łączonej z innymi lekami. Dowiedz się, jakie są najważniejsze aspekty bezpieczeństwa stosowania dutasterydu, na co warto zwrócić uwagę oraz u których pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci zawsze wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizmy inaczej reagują na substancje czynne niż organizmy dorosłych. Dutasteryd, stosowany w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci ani młodzieży. Przeciwwskazania te są wyraźnie określone w dokumentacji medycznej i dotyczą wszystkich dostępnych postaci leku, zarówno w monoterapii, jak i w preparatach złożonych. Warto wiedzieć, jakie są powody tych ograniczeń i jakie środki ostrożności należy zachować w przypadku przypadkowego kontaktu dzieci z tą substancją.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Dutasteryd to substancja stosowana głównie u mężczyzn w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Wiele osób zastanawia się, czy stosowanie dutasterydu wpływa na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługi maszyn. W poniższym opisie znajdziesz odpowiedzi oparte na rzetelnych badaniach klinicznych i oficjalnych dokumentach, dotyczące zarówno dutasterydu w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, zwłaszcza tamsulosyną.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji może przenikać przez łożysko lub do mleka matki, wpływając na zdrowie dziecka. Dutasteryd to lek wykorzystywany głównie u mężczyzn, ale wiedza na temat jego bezpieczeństwa w tych wyjątkowych okresach życia kobiety jest niezwykle ważna, zwłaszcza w przypadku niezamierzonego kontaktu. Sprawdź, jakie są oficjalne zalecenia i zagrożenia związane z dutasterydem w ciąży i podczas laktacji, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z tamsulosyną.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Dutasteryd to substancja czynna stosowana u mężczyzn w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, pomagająca złagodzić dolegliwości związane z oddawaniem moczu i zmniejszyć ryzyko powikłań. Występuje zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z tamsulosyną, a skuteczność i wskazania mogą się różnić w zależności od formy leku. Poznaj szczegółowe wskazania do stosowania dutasterydu u dorosłych i dowiedz się, kiedy terapia ta może być odpowiednia.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Dutasteryd to substancja stosowana przede wszystkim w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Przedawkowanie tego leku jest rzadkie, jednak warto wiedzieć, jakie mogą być jego skutki i jak należy postępować w takiej sytuacji. Poznaj objawy, które mogą pojawić się po spożyciu zbyt dużej dawki, oraz dowiedz się, jak wygląda postępowanie w przypadku przedawkowania – zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z tamsulosyną.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Avodart, 0,5 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 0,5 mg dutasterydu – Dutasteridum. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera lecytynę (może ona zawierać olej sojowy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka. Nieprzezroczyste, żółte, podłużne kapsułki miękkie oznaczone napisem GX CE2.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Avodart można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z tamsulosyną (0,4 mg), lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Avodart to jedna kapsułka (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można zażywać zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Pierwsze efekty działania leczniczego mogą wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie odpowiedź terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Avodart jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5–alfa reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6), u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Terapię skojarzoną należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2). Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący Avodart, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Avodart powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia. Pacjenci przyjmujący Avodart powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach terapii, stężenie to powinno być również regularnie monitorowane.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii Avodartem w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Taka sytuacja powinna być dokładnie oceniona, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA. Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie Avodartem nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego. Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Nawet pod wpływem Avodartu, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących Avodart, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości. Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co BPH (z ang. benign prostatic hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego), powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii Avodartem, a następnie powinny być regularnie powtarzane.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteiny: Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia blokady 5–alfa reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje/nie aktywuje CYP2C9 ani glikoproteiny P.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Avodart jest przeciwwskazany u kobiet. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5–alfa reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących Avodart w dawce 0,5 mg na dobę.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiecego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć obniżenia płodności u mężczyzn. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
4.8 Działania niepożądane AVODART W MONOTERAPII Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, zdarzenia niepożądane produktu leczniczego w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o lekkim lub umiarkowanym nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonej na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono zdarzenia niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wymienione zdarzenia niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to zdarzenia uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły znamiennie częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania produktu leczniczego.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych objawów nie jest znana: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100, < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1,000, <1/100); Rzadko (≥1/10,000, <1/1,000); Bardzo rzadko (< 1/10,000); Częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane Częstość występowania w badaniach klinicznych Częstość występowania w pierwszym roku leczenia (n=2167) Częstość występowania w drugim roku leczenia (n=1744) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi impotencja* 6,0% 1,7% zaburzenia (zmniejszenie) libido* 3,7% 0,6% zaburzenia wytrysku nasienia*^ 1,8% 0,5% zaburzenia piersi+ 1,3% 1,3% Zaburzenia układu immunologicznego reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu nieznana Zaburzenia psychiczne depresja nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi bolesność i obrzęk jąder nieznana * Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy użyciu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulosyną).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. + w tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. AVODART W SKOJARZENIU Z PRODUKTEM LECZNICZYM BLOKUJĄCYM RECEPTORY ALFA-ADRENERGICZNE – TAMSULOSYNĄ Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulosynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem/tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych działań niepożądanych podczas czterech lat leczenia: a Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulosyna 0,4 mg raz na dobę. b Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
c Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy użyciu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulosyną). Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. d W tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka stercza o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości stercza czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych zdarzeń niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Avodart jest przeciwwskazany u kobiet. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5–alfa reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących Avodart w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiecego.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć obniżenia płodności u mężczyzn.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. 4.8 Działania niepożądane AVODART W MONOTERAPII Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, zdarzenia niepożądane produktu leczniczego w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o lekkim lub umiarkowanym nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonej na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono zdarzenia niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Wymienione zdarzenia niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to zdarzenia uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły znamiennie częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania produktu leczniczego. Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych objawów nie jest znana: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100, < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1,000, <1/100); Rzadko (≥1/10,000, <1/1,000); Bardzo rzadko (< 1/10,000); Częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane Częstość występowania w badaniach klinicznych Częstość występowania w pierwszym roku leczenia (n=2167) Częstość występowania w drugim roku leczenia (n=1744) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi impotencja* 6,0% 1,7% zaburzenia (zmniejszenie) libido* 3,7% 0,6% zaburzenia wytrysku nasienia*^ 1,8% 0,5% zaburzenia piersi+ 1,3% 1,3% Zaburzenia układu immunologicznego reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu nieznana Zaburzenia psychiczne depresja nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi bolesność i obrzęk jąder nieznana * Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy użyciu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulosyną).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. + w tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. AVODART W SKOJARZENIU Z PRODUKTEM LECZNICZYM BLOKUJĄCYM RECEPTORY ALFA-ADRENERGICZNE – TAMSULOSYNĄ Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulosynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem/tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych działań niepożądanych podczas czterech lat leczenia: a Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulosyna 0,4 mg raz na dobę. b Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
c Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy użyciu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulosyną). Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. d W tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka stercza o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości stercza czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych zdarzeń niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane AVODART W MONOTERAPII Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, zdarzenia niepożądane produktu leczniczego w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o lekkim lub umiarkowanym nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonej na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono zdarzenia niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wymienione zdarzenia niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to zdarzenia uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły znamiennie częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania produktu leczniczego.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych objawów nie jest znana: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100, < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1,000, <1/100); Rzadko (≥1/10,000, <1/1,000); Bardzo rzadko (< 1/10,000); Częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane Częstość występowania w badaniach klinicznych Częstość występowania w pierwszym roku leczenia (n=2167) Częstość występowania w drugim roku leczenia (n=1744) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi impotencja* 6,0% 1,7% zaburzenia (zmniejszenie) libido* 3,7% 0,6% zaburzenia wytrysku nasienia*^ 1,8% 0,5% zaburzenia piersi+ 1,3% 1,3% Zaburzenia układu immunologicznego reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu nieznana Zaburzenia psychiczne depresja nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi bolesność i obrzęk jąder nieznana * Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy użyciu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulosyną).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. + w tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. AVODART W SKOJARZENIU Z PRODUKTEM LECZNICZYM BLOKUJĄCYM RECEPTORY ALFA-ADRENERGICZNE – TAMSULOSYNĄ Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulosynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem/tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych działań niepożądanych podczas czterech lat leczenia: a Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulosyna 0,4 mg raz na dobę. b Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
c Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy użyciu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulosyną). Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. d W tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka stercza o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości stercza czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych zdarzeń niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory 5-alfa reduktazy testosteronu. Kod ATC: G04C B02 Dutasteryd zmniejsza stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy poprzez hamowanie obu typów izoenzymów (1 i 2) 5-alfa reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu. Wpływ na DHT / testosteron Wpływ dobowych dawek produktu leczniczego Avodart na zmniejszenie stężenia DHT jest uzależniony od stosowanej dawki produktu leczniczego i obserwowany w ciągu 1 – 2 tygodni (zmniejszenie odpowiednio o 85% i 90%). W grupie chorych na łagodny rozrost gruczołu krokowego przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy w pierwszym roku wyniosło 94%, a w drugim 93%. Równocześnie obserwowano jednakowe, 19% zwiększenie stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na objętość gruczołu krokowego Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p < 0,001). W 12. miesiącu stosowania produktu leczniczego Avodart uzyskano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% (z 54,0 ml do 53,7 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Równocześnie obserwowano znamienne (p < 0,001) wczesne (1. miesiąc) zmniejszanie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego postępujące przez 24 miesiące, które w 12. miesiącu wyniosło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów przyjmujących Avodart w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego stwierdzane w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowego doprowadziło do złagodzenia objawów i zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne Skuteczność produktu leczniczego Avodart w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane lub ciężkie objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego nie mniejszą niż 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10,0 ng/ml.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań kontynuowano je następnie na zasadzie próby otwartej przez kolejne dwa lata, stosując taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni (łącznie) okres obserwacji ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji. Skuteczność produktu leczniczego oceniono głównie na podstawie następujących mierników: nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzonego na podstawie kwestionariusza AUA–SI (American Urological Association Symptom Index) maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego. AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących Avodart odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Qmax (maksymalny przepływ cewkowy) Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa ≥ 15 ml/s). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Avodart stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzyskane wartości były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne Po upływie 2 lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2% w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Avodart (57% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej produktem leczniczym Avodart – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109). Wpływ na włosy W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5-alfa reduktazy mogą zmniejszyć utratę i indukować wzrost włosów w typowym męskim łysieniu androgenowym. Wpływ na czynność tarczycy Wpływ dutasterydu oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w rocznym badaniu klinicznym. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4–1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo. Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego. Nowotwory gruczołu piersiowego Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do < 1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5-alfa-reduktazy w stosunku do ich nie stosowania wynosił 1,08:95%; CI 0,62; 1,87).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został określony. Wpływ na płodność u mężczyzn Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52 tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany statystycznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24 tygodniowego okresu obserwacji. Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. AVODART W TERAPII SKOJARZONEJ Z PRODUKTEM LECZNICZYM BLOKUJĄCYM RECEPTORY ALFA-ADRENERGICZNYM – TAMSULOSYNĄ Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie produktu leczniczego Avodart w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) lub tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim nasileniem objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z objętością gruczołu ≥ 30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml (badanie CombAT).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy lub produktów leczniczych blokujących receptory alfa-adrenergiczne. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika w skali IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do Avodart i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do produktu leczniczego Avodart jak i tamsulosyny.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001). W porównaniu do monoterapii produktem leczniczym Avodart, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii produktem leczniczym Avodart. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o  4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Ostre zatrzymanie moczu lub konieczność leczenia zabiegowego związane z BPH (%): Występowanie w 48. miesiącu 4,2 (Avodart), 5,2 (Tamsulosyna), 11,9 (Tamsulosyna) Progresja kliniczna (%): Miesiąc 48 12,6 (Terapia skojarzona), 17,8 (Avodart), 21,5 (Tamsulosyna) IPSS (jednostki) [Wartość początkowa]: Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3 [16,4] -3,8 Qmax (ml/s) [Wartość początkowa]: Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7 Objętość gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa]: Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6 Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa]: Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] +18,2 Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) [Wartość początkowa]: Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8 [5,3] -1,2 Pytanie 8 w IPSS (Stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) [Wartość początkowa]: Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3 [3,6] -1,1 Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o  4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% ze zrandomizowanych pacjentów). a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p< 0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p< 0,001) w porównaniu do Avodart po 48 miesiącach. Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem produktu leczniczego Avodart w połączeniu z tamsulosyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą – niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: Avodart (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulosyna (10 na 1611 badanych, 0,6%).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. i 60. rokiem życia oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących Avodart 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących Avodart w połączeniu z lekiem blokującym receptory alfa (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi Avodart bez produktu leczniczego blokującego receptory alfa-adrenergiczne (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i produkt leczniczy blokujący receptory alfa (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez produktu leczniczego blokującego receptory alfa-adrenergiczne (15 na 2727 badanych, 0,6%); patrz punkt 4.4.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem placebo lub komparatora (n=18 802), których celem było określenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działań związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów stosujących dutasteryd (w stosunku do grup kontrolnych), nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR 1.20; 95% CI 0,88; 1,64). RAK GRUCZOŁU KROKOWEGO I NOWOTWORY O WYSOKIM STOPNIU ZŁOŚLIWOŚCI W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z produktem leczniczym Avodart z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia zaawansowania w skali Gleasona. W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego poprzez biopsję, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów o niskim stopniu złośliwości (5-6 punktów w skali Gleasona, 70%). Większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej Avodart (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p=0,15). W latach 1-2 liczba badanych z rakiem o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej Avodart (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W latach 3-4 zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona w grupie otrzymującej Avodart (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania produktu leczniczego Avodart u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego. Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona była stała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie Avodart (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona była niższa w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4. Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o stopniu zaawansowania 7-10 punktów w skali Gleasona (p=0,81).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe badanie kontrolne wykonywane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona. W czteroletnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla produktu leczniczego Avodart, (n=11, 0,7%) dla tamsulosyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego. Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (dwa z nich były oparte o populację 174 895 osób, jedno o populację 13 982 osób i jedno o populację 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani też z wystąpieniem raka gruczołu krokowego czy ogólną śmiertelnością.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Związek pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Avodart i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny. Wpływ na funkcje seksualne Wpływ połączenia dutasterydu i tamsulosyny na funkcje seksualne został oceniony w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym na seksualnie aktywnych mężczyznach z BPH (n=243 Duodart, n=246 placebo). Znacząca statystycznie (p<0,001) zwiększona redukcja (pogorszenie) w wynikach z kwestionariusza MSHQ (z ang. Men’s Sexual Health Questionnaire) została zauważona w grupie mieszanej po 12 miesiącach. Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem się ejakulacji i ogólnym spadku seksualnej satysfakcji niż z samą domeną erekcji. Wyniki te nie miały wpływu na to w jaki sposób badani postrzegali produkt leczniczy zawierający połączenie dutasterydu i tamsulosyny, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p< 0,05).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W powyższym badaniu działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia i mniej więcej połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Wiadome jest, że połączenie dutasterydu i tamsulosyny oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane powiązane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8). Jak zaobserwowano w innych badaniach, w tym w badaniach CombAT i REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych zmniejsza się z czasem w trakcie stosowania terapii.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi 1–3 godziny. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Dystrybucja Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania leku w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Biotransformacja Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Eliminacja Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: mono- i diglicerydy kwasu kaprylowego/kaprynowego butylohydroksytoluen (E 321) Otoczka kapsułki: żelatyna glicerol tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek żółty (E 172) triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha lecytyna (może zawierać olej sojowy). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6. Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 kapsułek miękkich, pakowane w pudełko zawierające 10, 30, 50, 60 lub 90 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Duodart, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera lecytynę (która może zawierać olej sojowy) oraz żółcień pomarańczową (E 110). Każda kapsułka zawiera ≤ 0,1 mg żółcieni pomarańczowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Owalne kapsułki twarde z korpusem w kolorze brązowym i wieczkiem w kolorze pomarańczowym, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem GS 7CZ. Wewnątrz każdej kapsułki twardej znajdują się peletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające tamsulosyny chlorowodorek oraz jedna żelatynowa kapsułka miękka zawierająca dutasteryd.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Duodart to jedna kapsułka (0,5 mg/0,4 mg) raz dziennie. W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt leczniczy Duodart zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem. Jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne można bezpośrednio zamienić monoterapię dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu leczniczego Duodart. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Duodart jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie połączenia dutasterydu i tamsulosyny jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (poniżej 18. roku życia) (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne. Należy poinstruować pacjenta, że powinien połknąć całą kapsułkę około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki z dutasterydem, znajdującej się wewnątrz kapsułki twardej, może skutkować podrażnieniem błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Duodart jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, tamsulosynę (również w przypadku obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez tamsulosynę), soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek z innych substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1, u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6), u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone należy zalecać po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca), oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii. Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n = 29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n = 19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący produkt leczniczy Duodart, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Produkt leczniczy Duodart powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Duodart powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach terapii, stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii produktem leczniczym Duodart w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Taka sytuacja powinna być dokładnie oceniona, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie produktem leczniczym Duodart nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego. Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Nawet pod wpływem produktu leczniczego Duodart, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących produkt leczniczy Duodart, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości. Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co BPH (z ang. benign prostatic hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego), powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii produktem leczniczym Duodart, a następnie powinny być regularnie powtarzane.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i antagonistę receptora α1- adrenergicznego, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory gruczołu sutkowego W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących antagonistów receptora α1-adrenergicznego (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań interakcji dla produktu leczniczego Duodart. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka stercza przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu. Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5-alfa-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych. Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje, a także nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. 5. Tamsulosyna Skojarzone stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z produktami leczniczymi, które mogą obniżać ciśnienie krwi, włączając w to produkty lecznicze znieczulające, inhibitory PDE5 i innych antagonistów receptora α1- adrenergicznego, może nasilać działanie hipotensyjne. Nie należy stosować dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z innymi antagonistami receptora α1-adrenergicznego. Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 2,2 oraz 2,8.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku oraz paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 1,3 i 1,6. Podobny wzrost ekspozycji przewidywany jest u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do osób szybko go metabolizujących, w sytuacji jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. Skutek jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyną chlorowodorkiem nie został oceniony klinicznie, jednakże w takiej sytuacji istnieje ryzyko znacznego wzrostu ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem i warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększyć stopień eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyną chlorowodorkiem. Nie stwierdzono interakcji w czasie skojarzonego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, jednak ponieważ stężenie to pozostaje w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania. W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu, chlormadynonu. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Duodart jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego Duodart na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka kobiecego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Duodart na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn w ruchu. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas stosowania produktu leczniczego Duodart objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Duodart oraz dutastrerydu i tamsulosyny stosowanych jednocześnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Duodartu, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza. Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia. Ponadto, informacje na temat wymienionych poniżej działań niepożądanych tamsulosyny opierają się na danych z powszechnie dostępnych źródeł informacji. Częstość występowania tych działań niepożądanych może zwiększać się w przypadku stosowania terapii skojarzonej.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Częste; ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt częste; ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadkie; ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Bardzo rzadkie; < 1/10 000 W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych. Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane: Dutasteryd + tamsulosynaᵃ Dutasteryd Tamsulosynaᶜ Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca omdlenie zawroty głowy ból głowy niewydolność serca (termin złożony¹) – często – niezbyt często – – – – – niezbyt częstoᵈ rzadko często niezbyt często – Zaburzenia naczyniowe palpitacje – niedociśnienie – ortostatyczne niezbyt często niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia nieżyt nosa – zaparcie biegunka – – niezbyt często – – niezbyt często – – niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej nudności – wymioty – obrzęk naczynioruchowy – zespół Stevensa-Johnsona – pokrzywka – niezbyt często niezbyt często rzadko bardzo rzadko niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi wysypka świąd priapizm impotencja³ zmienione (zmniejszone) libido³ – – – często często – – częstoᵇ często ᵇ niezbyt często niezbyt często bardzo rzadko – zaburzenia ejakulacji³^ zaburzenia piersi² często często częstoᵇ często ᵇ często – Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania astenia – – niezbyt często ᵃ Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
ᵇ Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH. ᶜ Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. ᵈ Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). ¹ Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. ² Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. ³ Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego. Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń. Dutasteryd Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: depresja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: ból oraz obrzęk jąder. Tamsulosyna Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jako powiązane ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano: migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, erytrodermię, problemy z wytryskiem, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie można jednoznacznie ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych oraz wpływu tamsulosyny na ich występowanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Duodart.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Duodart jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego Duodart na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka kobiecego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Duodart na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn w ruchu. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas stosowania produktu leczniczego Duodart objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Duodart oraz dutastrerydu i tamsulosyny stosowanych jednocześnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Duodartu, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza. Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia. Ponadto, informacje na temat wymienionych poniżej działań niepożądanych tamsulosyny opierają się na danych z powszechnie dostępnych źródeł informacji. Częstość występowania tych działań niepożądanych może zwiększać się w przypadku stosowania terapii skojarzonej.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Częste; ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt częste; ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadkie; ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Bardzo rzadkie; < 1/10 000 W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych. Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane: Dutasteryd + tamsulosynaᵃ Dutasteryd Tamsulosynaᶜ Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca omdlenie zawroty głowy ból głowy niewydolność serca (termin złożony¹) – często – niezbyt często – – – – – niezbyt częstoᵈ rzadko często niezbyt często – Zaburzenia naczyniowe palpitacje – niedociśnienie – ortostatyczne niezbyt często niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia nieżyt nosa – zaparcie biegunka – – niezbyt często – – niezbyt często – – niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej nudności – wymioty – obrzęk naczynioruchowy – zespół Stevensa-Johnsona – pokrzywka – niezbyt często niezbyt często rzadko bardzo rzadko niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi wysypka świąd priapizm impotencja³ zmienione (zmniejszone) libido³ – – – często często – – częstoᵇ często ᵇ niezbyt często niezbyt często bardzo rzadko – zaburzenia ejakulacji³^ zaburzenia piersi² często często częstoᵇ często ᵇ często – Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania astenia – – niezbyt często ᵃ Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
ᵇ Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH. ᶜ Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. ᵈ Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). ¹ Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. ² Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. ³ Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego. Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń. Dutasteryd Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: depresja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: ból oraz obrzęk jąder. Tamsulosyna Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jako powiązane ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano: migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, erytrodermię, problemy z wytryskiem, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Nie można jednoznacznie ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych oraz wpływu tamsulosyny na ich występowanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Duodart.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Duodart oraz dutastrerydu i tamsulosyny stosowanych jednocześnie (patrz punkt 5.2). Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Duodartu, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Ponadto, informacje na temat wymienionych poniżej działań niepożądanych tamsulosyny opierają się na danych z powszechnie dostępnych źródeł informacji. Częstość występowania tych działań niepożądanych może zwiększać się w przypadku stosowania terapii skojarzonej. Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Częste; ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt częste; ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadkie; ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Bardzo rzadkie; < 1/10 000 W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych. Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane: Dutasteryd + tamsulosynaᵃ Dutasteryd Tamsulosynaᶜ Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca omdlenie zawroty głowy ból głowy niewydolność serca (termin złożony¹) – często – niezbyt często – – – – – niezbyt częstoᵈ rzadko często niezbyt często – Zaburzenia naczyniowe palpitacje – niedociśnienie – ortostatyczne niezbyt często niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia nieżyt nosa – zaparcie biegunka – – niezbyt często – – niezbyt często – – niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej nudności – wymioty – obrzęk naczynioruchowy – zespół Stevensa-Johnsona – pokrzywka – niezbyt często niezbyt często rzadko bardzo rzadko niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi wysypka świąd priapizm impotencja³ zmienione (zmniejszone) libido³ – – – często często – – częstoᵇ często ᵇ niezbyt często niezbyt często bardzo rzadko – zaburzenia ejakulacji³^ zaburzenia piersi² często często częstoᵇ często ᵇ często – Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania astenia – – niezbyt często ᵃ Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
ᵇ Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH. ᶜ Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. ᵈ Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). ¹ Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. ² Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. ³ Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego. Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń. Dutasteryd Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: depresja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: ból oraz obrzęk jąder. Tamsulosyna Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jako powiązane ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano: migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, erytrodermię, problemy z wytryskiem, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Nie można jednoznacznie ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych oraz wpływu tamsulosyny na ich występowanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Duodart.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Duodart. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych, kod ATC: G04CA52. Dutasteryd-tamsulosyna jest połączeniem dwóch produktów leczniczych: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-alfa-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α1a i α1d. Oba produkty lecznicze mają komplementarny mechanizm działania. Te produkty lecznicze szybko łagodzą objawy choroby, zwiększają przepływ cewkowy i zmniejszają ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. 10. Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-alfa-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tamsulosyna blokuje receptory α1a i α1d-adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów α1 gruczołu krokowego należy do podtypu α1a. Dutasteryd w terapii skojarzonej z tamsulosyn? Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną. Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n = 1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n = 1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n = 1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥ 30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu, jak i tamsulosyny.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzone stosowanie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych produktów leczniczych w monoterapii. Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/sek w terapii skojarzonej, 1,9 ml/sek dla dutasterydu i 0,9 ml/sek dla tamsulosyny. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii. Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH; 65,8% zmniejszenie ryzyka p < 0,001 (95% CI 54,7% do 74,1%) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p < 0,001).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6%; p = 0,18 (95% CI -10,9% do 41,7%). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem. 11. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Oceniana zmienna Ostre zatrzymanie moczu lub leczenie zabiegowe związane z BPH (%) Progresja kliniczna * (%) IPSS (jednostki) Qmax (ml/s) Objętość gruczołu krokowego (ml) Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml) Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) Pytanie 8 w IPSS (Stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) Punkt czasowy: Występowanie w 48. miesiącu Miesiąc 48 [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) Terapia skojarzona 4,2 12,6 [16,6] -6,3 [10,9] 2,4 [54,7] -27,3 [27,7] -17,9 [5,3] -2,2 [3,6] -1,5 Dutasteryd 5,2 17,8b [16,4] -5,3b [10,6] 2,0 [54,6] -28,0 [30,3] -26,5 [5,3] -1,8b [3,6] -1,3b Tamsulosyna 11,9a 21,5a [16,4] -3,8a [10,7] 0,7a [55,8] +4,6a [30,5] 18,2a [5,3] -1,2a [3,6] -1,1a Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów). a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p < 0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p < 0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano biorównoważność pomiędzy dutasterydem-tamsulosyną i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach. Przeprowadzono badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Stwierdzono 30% zmniejszenie Cmax tamsulosyny zawartej w kapsułkach dutasteryd-tamsulosyna w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie ma wpływu na AUC tamsulosyny. Wchłanianie Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone w przypadku przyjmowania jej w ciągu 30 minut po posiłku.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Duodart zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym. Po przyjęciu jednorazowej dawki 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Dane te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, jednakże należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów. Dystrybucja Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (> 99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Tamsulosyna U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg). Metabolizm Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Tamsulosyna U człowieka nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyny chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jednakże u ludzi nie jest poznany profil farmakokinetyczny metabolitów. Wyniki badań in vitro, wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów metabolizujących produkt leczniczy w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki. Eliminacja Dutasteryd Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z czasem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po podawaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około 13 godzin. Osoby w podeszłym wieku Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami powyżej 70 lat. Tamsulosyna Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny chlorowodorku może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z α-1 kwaśną glikoproteiną (ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat. Zaburzenia czynności nerek Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek z farmakokinetyką u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 90 ml/min/1,73 m²).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Podczas gdy obserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, stężenie niezwiązanego (aktywnego) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie prowadzono badań nieklinicznych produktu leczniczego Duodart. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były oceniane oddzielnie w testach toksyczności u zwierząt i wyniki były zgodne z dotychczas znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5-alfa-reduktazy i antagonistów receptora α1-adrenergicznego. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Aktualne badania oceniające ogólną toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa-reduktazy, podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcem, któremu podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej. Tamsulosyna Badania ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza działaniem wynikającym z właściwości farmakologicznych tamsulosyny. W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, tamsulosyny chlorowodorek zwiększał częstość zmian proliferacyjnych w obrębie gruczołów sutkowych u samic.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany te spowodowane były prawdopodobnie hiperprolaktynemią, wystąpiły jedynie podczas stosowania dużych dawek i uznano, że nie mają znaczenia klinicznego. Duże dawki tamsulosyny chlorowodorku powodują odwracalne zmniejszenie płodności samców szczura spowodowane prawdopodobnie zmianą składu nasienia lub zaburzeniami ejakulacji. Nie oceniano wpływu tamsulosyny na liczebność i czynność plemników. Nie stwierdzono uszkodzenia płodu po podaniu tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczura i królika w dawkach większych niż terapeutyczne.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kapsułka miękka z Dutasterydem Wypełnienie kapsułki miękkiej Mono-di-glicerydy kwasu kaprylowego/kaprynowego Butylohydroksytoluen (E321) Osłonka kapsułki miękkiej Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna (może zawierać olej sojowy) Peletki z Tamsulosyny chlorowodorkiem Celuloza mikrokrystaliczna Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawiera polisorbat 80 oraz sodu laurylosiarczan) Talk Trietylu cytrynian Osłonka kapsułki twardej, korpus: Karagen (E407) Potasu chlorek Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Hypromeloza Wosk Carnauba Skrobia kukurydziana Osłonka kapsułki twardej, wieczko: Karagen (E407) Potasu chlorek Tytanu dwutlenek (E171) Żółcień pomarańczowa (E110) Hypromeloza Wosk Carnauba Skrobia kukurydziana Tusz czarny SW-9010: Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) lub Tusz czarny SW-9008: Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczysta butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zamknięta polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci oraz plombą z folii pokrytej polietylenem: 30 kapsułek twardych w 100 ml butelce 90 kapsułek twardych w 200 ml butelce Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dutasteride Zentiva, 0,5 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 0,5 mg dutasterydu (Dutasteridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera śladowe ilości lecytyny (może zawierać olej sojowy) (E322) oraz 299,46 mg glikolu propylenowego monokaprylanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka. Kapsułki miękkie Dutasteride Zentiva to jasnożółte, podłużne, żelatynowe kapsułki miękkie o wymiarach około 16,5 x 6,5 mm, wypełnione przezroczystym płynem.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dutasteride Zentiva można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z tamsulosyną (0,4 mg), produktem leczniczym blokującym receptory alfa-adrenergiczne (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Dutasteride Zentiva to jedna kapsułka (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można zażywać zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Pierwsze efekty działania leczniczego mogą wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie odpowiedź terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Dutasteride Zentiva jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną, inne inhibitory 5–alfa reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę (może zawierać olej sojowy). Pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Terapię skojarzoną należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i produkty lecznicze o działaniu alfa-adrenolitycznym, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, i inne dostępne dane dla dutasterydu lub produktów leczniczych o działaniu alfa-adrenolitycznym nie potwierdzają zwiększania ryzyka chorób układu krążenia. (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Przed rozpoczęciem leczenia dutasterydem należy wykonać badanie per rectum oraz inne badania w kierunku raka gruczołu krokowego. Badania te należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia. Oznaczenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antygen – PSA) jest ważnym elementem diagnostyki raka gruczołu krokowego. Po 6 miesiącach przyjmowania dutasterydu dochodzi do zmniejszenia średniego stężenia PSA o około 50%. Po 6 miesiącach leczenia dutasterydem należy wyznaczyć nowe stężenie wyjściowe PSA. Zaleca się monitorowanie stężenia PSA regularnie w trakcie późniejszego leczenia.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Każde potwierdzone zwiększenie stężenia PSA, w odniesieniu do stężenia najniższego, w trakcie stosowania dutasterydu może sygnalizować obecność raka stercza lub nieprzestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących leczenia. Wymaga to dokładnej oceny, nawet jeżeli wartości te wciąż znajdują się w zakresie normy dla pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów 5-alfa reduktazy (patrz punkt 5.1). W ocenie wartości stężenia PSA u pacjentów przyjmujących dutasteryd, należy wziąć pod uwagę wcześniejsze wartości stężenia PSA. Leczenie dutasterydem nie wpływa na możliwość wykorzystywania stężenia PSA w celu rozpoznania raka gruczołu krokowego po wyznaczeniu nowego stężenia wyjściowego. Po upływie 6 miesięcy od przerwania leczenia dutasterydem całkowite stężenie PSA powraca do wartości wyjściowych. Stosunek stężeń wolnego do całkowitego PSA nie zmienia się pod wpływem dutasterydu.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie oznaczenia zawartości procentowej wolnego PSA w diagnostyce raka gruczołu krokowego u pacjentów leczonych dutasterydem nie wymaga korygowania otrzymanych wartości. Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade tumors) W 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu REDUCE, oceniano wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg raz na dobę u pacjentów z wysokim ryzykiem raka gruczołu krokowego (w badaniu brali udział mężczyźni w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA od 2,5 do 10 ng/ml i negatywnym wynikiem biopsji gruczołu krokowego wykonanej 6 miesięcy przed włączeniem do badania) w porównaniu z grupą placebo. Wyniki badania wykazały większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o sumie 8-10 w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Związek pomiędzy dutasterydem, a rakiem gruczołu krokowego o sumie 8-10 w skali Gleasona nie jest jasny. W związku z tym pacjenci przyjmujący dutasteryd powinni być regularnie badani pod kątem występowania raka stercza (patrz punkt 5.1). Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety oraz dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania dutasterydu u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2). Nowotwory gruczołu sutkowego Zgłaszano rzadkie przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednak badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju raka gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa reduktazy (patrz punkt 5.1). Należy zalecić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie każdej zmiany w tkance sutka takiej jak guzki czy wydzielina z brodawki sutkowej. Ten produkt leczniczy zawiera 299,46 mg glikolu propylenowego monokaprylanu w każdej kapsułce.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami glikoproteiny P. Dutasteryd jest eliminowany głównie przez przemiany metaboliczne. Badania in vitro wykazały, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 i CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednak w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8-krotnie u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory glikoproteiny P) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol podawane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje dalszego zahamowania 5-alfa reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że zahamowanie enzymów może powodować dalsze wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. To wskazuje, że dutasteryd nie hamuje i (lub) nie indukuje CYP2C9 ani glikoproteiny P.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W niewielkim badaniu z udziałem zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, i może, jeśli jest podawany kobietom w ciąży, hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo, czy dojdzie do niekorzystnego wpływu na płód płci męskiej, jeśli kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem pacjenta leczonego dutasterydem (największe ryzyko występuje w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez pacjenta, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Aby uzyskać informacje na temat danych przedklinicznych, patrz punkt 5.3. Karmienie piersi?
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiecego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na właściwości nasienia (zmniejszenie ilości plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można wykluczyć możliwości zmniejszenia płodności u mężczyzn.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Monoterapia dutasterydem. U około 19% spośród 2167 pacjentów, którzy otrzymywali dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, wystąpiły działania niepożądane w pierwszym roku leczenia. W większości były to objawy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i dotyczyły one układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji badań prowadzonych na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wymienione działania niepożądane, występujące w trakcie badań klinicznych, to działania uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku leczenia.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Informacje na temat działań niepożądanych występujących po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych działań jest nieznana: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane Częstość występowania w badaniach klinicznych Częstość występowania w pierwszym roku leczenia (n=2167) Częstość występowania w drugim roku leczenia (n=1744) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: impotencja* 6,0% 1,7% zaburzenia (zmniejszenie) libido* 3,7% 0,6% zaburzenia wytrysku nasienia*^ 1,8% 0,5% zaburzenia piersi + 1,3% 1,3% Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy – nieznana Zaburzenia psychiczne: depresja – nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie – niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bolesność i obrzęk jąder – nieznana * Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy użyciu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulosyną).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Działania te mogą utrzymywać się po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. ^ w tym zmniejszona objętość nasienia + w tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. Dutasteryd w skojarzeniu z produktem leczniczym blokującym receptory alfa – adrenergiczne – tamsulosyną. Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulosynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem + tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych działań niepożądanych podczas czterech lat leczenia: Klasyfikacja narządów i układów Zdarzenie niepożądane Częstość występowania w okresie leczenia Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Terapia skojarzona (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) Dutasteryd (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamsulosyna (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy Terapia skojarzona 1,4% 0,1% <0,1% 0,20% Dutasteryd 0,7% 0,1% <0,1% <0,1% Tamsulosyna 1,3% 0,4% <0,1% 0% Zaburzenia serca: Niewydolność serca (nazwa wspólna) Terapia skojarzona 0,2% 0,4% 0,2% 0,2% Dutasteryd <0,1% 0,1% <0,1% 0% Tamsulosyna 0,1% <0,1% 0,4% 0,2% Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Impotencja Terapia skojarzona 6,3% 1,8% 0,9% 0,4% Dutasteryd 5,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulosyna 3,3% 1,0% 0,6% 1,1% Zaburzenia (zmniejszenie) libido Terapia skojarzona 5,3% 0,8% 0,2% 0% Dutasteryd 3,8% 1,0% 0,2% 0% Tamsulosyna 2,5% 0,7% 0,2% <0,1% Zaburzenia wytrysku nasienia Terapia skojarzona 9,0% 1,0% 0,5% <0,1% Dutasteryd 1,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulosyna 2,7% 0,5% 0,2% 0,3% Zaburzenia piersi Terapia skojarzona 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% Dutasteryd 1,7% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulosyna 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulosyna 0,4 mg raz na dobę.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
b Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową. c Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy użyciu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulosyną). Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. d W tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. ^ W tym zmniejszona objętość nasienia. Inne dane. Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka stercza o sumie 8-10 w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości stercza czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu sutkowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-mail: ndl@urpl.gov.pl.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych zdarzeń niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory 5-alfa reduktazy testosteronu; Kod ATC: G04C B02. Dutasteryd zmniejsza stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy poprzez hamowanie obu typów izoenzymów (1 i 2) 5-alfa reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do DHT. Dutasteryd w monoterapii Wpływ na DHT i (lub) testosteron Wpływ dobowych dawek dutasterydu na zmniejszenie stężenia DHT jest uzależniony od stosowanej dawki produktu leczniczego i obserwowany w ciągu 1 – 2 tygodni (zmniejszenie odpowiednio o 85% i 90%). W grupie chorych na łagodny rozrost gruczołu krokowego przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy w pierwszym roku wyniosło 94%, a w drugim 93%. Równocześnie obserwowano jednakowe, 19% zwiększenie stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na objętość gruczołu krokowego Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p < 0,001). W 12. miesiącu stosowania dutasterydu uzyskano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% (z 54,0 ml do 53,7 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Równocześnie obserwowano znamienne (p < 0,001) wczesne (1 miesiąc) zmniejszanie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego postępujące przez 24 miesiące, które w 12 miesiącu wyniosło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów przyjmujących dutasteryd w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego stwierdzane w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowego doprowadziło do złagodzenia objawów i zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, wielonarodowych badaniach podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane lub ciężkie objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego nie mniejszą niż 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10,0 ng/ml.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań kontynuowano je następnie na zasadzie próby otwartej przez kolejne dwa lata, stosując taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni (łącznie) okres obserwacji ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji. Skuteczność produktu leczniczego oceniono głównie na podstawie następujących mierników: nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzonego na podstawie kwestionariusza AUA–SI (American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego. AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Qmax (maksymalny przepływ cewkowy) Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa ≥ 15 ml/s). U pacjentów leczonych dutasterydem stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzyskane wartości były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne Po upływie 2 lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2% w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych dutasterydem (57% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności: 30–73). Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej dutasterydem – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności: 33–109). Wpływ na włosy W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5-alfa reduktazy mogą zmniejszyć utratę i indukować wzrost włosów w typowym męskim łysieniu androgenowym. Wpływ na czynność tarczycy Wpływ dutasterydu oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w rocznym badaniu klinicznym. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4–1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego. Nowotwory gruczołu sutkowego Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano przypadków raka gruczołu sutkowego w żadnej z badanych grup. Dwa kliniczno-kontrolne badania epidemiologiczne, jedno przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków raka gruczołu sutkowego i n=6780 przypadków kontrolnych), drugie w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków raka gruczołu sutkowego i n=3930 przypadków kontrolnych) na podstawie informacji uzyskanych z baz danych opieki zdrowotnej, nie wykazały wzrostu ryzyka rozwoju raka gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa reduktazy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki z pierwszego badania nie wykazały pozytywnej zależności między wystąpieniem raka gruczołu sutkowego u mężczyzn a stosowaniem inhibitorów 5-alfa reduktazy (względne ryzyko dla ≥ 1 roku stosowania przed diagnozą raka gruczołu sutkowego w porównaniu z < 1 rok stosowania: 0,70: 95% przedział ufności: 0,34-1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia raka gruczołu piersiowego związanego ze stosowaniem inhibitorów 5-alfa reduktazy w stosunku do nie stosowania tych produktów leczniczych wynosił 1,08: 95% przedział ufności: 0,62-1,87). Związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy wystąpieniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został wykazany. Wpływ na płodność u mężczyzn Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 52 tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany statystycznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24 tygodniowego okresu obserwacji.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Dutasteryd w terapii skojarzonej z produktem leczniczym blokującym receptory alfa-adrenergiczne – tamsulosyn? Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano dutasteryd w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) lub tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim nasileniem objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z objętością gruczołu ≥ 30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml (badanie CombAT). Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa reduktazy lub produktów leczniczych blokujących receptory alfa-adrenergiczne. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika w skali IPSS (ang.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu jak i tamsulosyny. Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p ≤0,001 [95% CI 54,7-74,1%]) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p ≤0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9-41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii dutasterydem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Ostre zatrzymanie moczu (AUR) lub leczenie zabiegowe związane z BPH (%) Występowanie w 48. miesiącu: 4,2 (Terapia skojarzona), 5,2 (Dutasteryd), 11,9 (Tamsulosyna) Progresja kliniczna (%) Miesiąc 48: 12,6 (Terapia skojarzona), 17,8 (Dutasteryd), 21,5 (Tamsulosyna) IPSS (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej): 16,6 -6,3 (Terapia skojarzona), 16,4 -5,3 (Dutasteryd), 16,4 -3,8 (Tamsulosyna) Qmax (ml/s) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiana względem wartości początkowej): 10,9 2,4 (Terapia skojarzona), 10,6 2,0 (Dutasteryd), 10,7 0,7 (Tamsulosyna) Objętość gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiana względem wartości początkowej): 54,7 -27,3 (Terapia skojarzona), 54,6 -28,0 (Dutasteryd), 55,8 +4,6 (Tamsulosyna) Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiana względem wartości początkowej): 27,7 -17,9 (Terapia skojarzona), 30,3 -26,5 (Dutasteryd), 30,5 +18,2 (Tamsulosyna) Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej): 5,3 -2,2 (Terapia skojarzona), 5,3 -1,8 (Dutasteryd), 5,3 -1,2 (Tamsulosyna) Pytanie 8 w IPSS (Stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej): 3,6 -1,5 (Terapia skojarzona), 3,6 -1,3 (Dutasteryd), 3,6 -1,1 (Tamsulosyna) Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako połączenie: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% z losowo dobranych pacjentów). a Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny w 48. miesiącu. b Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu w 48. miesiącu. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą – niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasteryd (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulosyna (10 na 1611 badanych, 0,6%).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50 i 60 rokiem życia oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd w skojarzeniu z produktem leczniczym blokującym receptory alfa (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez produktu leczniczego blokującego receptory alfa-adrenergiczne (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i produkt leczniczy blokujący receptory alfa (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez produktu leczniczego blokującego receptory alfa-adrenergiczne (15 na 2727 badanych, 0,6%) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych (n=18802) z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub lek porównawczy, oceniającej ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów otrzymujących dutasteryd (w porównaniu do grupy kontrolnej), nie wykazano stałego, istotnego statystycznie wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności mięśnia sercowego (RR 1,05; 95% przedział ufności: 0,71-1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% przedział ufności: 0,77-1,30) lub udaru (RR 1,20; 95% przedział ufności: 0,88-1,64). Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy w wieku od 50 do 60 lat i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia zaawansowania w skali Gleasona.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego poprzez biopsję, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów o niskim stopniu złośliwości (suma 5-6 w skali Gleasona, 70%). Większą częstość raka gruczołu krokowego o sumie 8-10 w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p=0,15). W latach 1-2 liczba badanych z rakiem o sumie 8-10 w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4 zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o sumie 8-10 w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o sumie 8-10 w skali Gleasona była stała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie dutasterydu (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o sumie 8-10 w skali Gleasona była niższa w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%) (patrz punkt 4.4). Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o sumie 7-10 w skali Gleasona (p=0,81). Dodatkowe badanie kontrolne wykonywane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego o sumie 8-10 punktów w skali Gleasona. W czteroletnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka o sumie 8-10 w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulosyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cztery różne epidemiologiczne badania populacyjne (dwa z nich oparte na całkowitej populacji 174895 pacjentów; jedno na populacji 13892 i jedno na populacji 38058) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa reduktazy nie jest związane z wystąpieniem nowotworów o wysokim stopniu złośliwości, czy rakiem gruczołu krokowego lub ogólną śmiertelnością. Związek pomiędzy stosowaniem dutasterydu i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny. Wpływ na funkcje seksualne Wpływ przyjmowania dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną na funkcje seksualne oceniano w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, w grupie aktywnych seksualnie mężczyzn z BPH (n=243 dla leczenia skojarzonego dutasterydu z tamsulosyną, n=246 dla placebo). Po 12 miesiącach, zaobserwowano statystycznie istotną (p<0,001), zwiększoną redukcję (pogorszenie) wyników uzyskanych z kwestionariusza MSHQ (ang.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Men’s Sexual Health Questionnaire), w grupie leczonych dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną. Redukcja była głównie związana z pogorszeniem wytrysku nasienia i ogólnej satysfakcji, niż z erekcją. Wyniki te nie miały wpływu na to w jaki sposób badani postrzegali skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p< 0,05). W tym badaniu działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi pojawiły się podczas 12 miesięcy leczenia i około połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Leczenie dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną oraz monoterapia dutasterydem mogą powodować działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8). Jak zaobserwowano w innych badaniach klinicznych, w tym w badaniu CombAT oraz REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych związanych z funkcjami seksualnymi zmniejsza się z czasem w trakcie stosowania terapii.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi 1–3 godziny. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożywanie posiłku nie ma na nią wpływu. Dystrybucja Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Biotransformacja Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Eliminacja Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Butylohydroksytoluen (E 321) Glikolu propylenowego monokaprylan, Typ II 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste potrójne blistry Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium, pakowane w pudełko zawierające 10, 30, 50, 60 lub 90 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dutasteride Zentiva, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Davoster, 0,5 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 0,5 mg dutasterydu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera lecytynę sojową oraz 299,46 mg glikolu propylenowego monokaprylanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka Kapsułki miękkie Davoster to podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe (ok. 16,5 x 5,6 mm) koloru jasnożółtego, wypełnione przezroczystym płynem.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych do ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Davoster można stosować w monoterapii lub razem z tamsulozyną (0,4 mg), produktem blokującym receptory α (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku): Zalecana dawka produktu Davoster (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można zażywać zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Pierwsze działanie lecznicze może wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie skuteczność terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Davoster jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5α-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6), u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę (może zawierać olej sojowy). Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Terapię skojarzoną należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca), oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i lek blokujący receptory α-adrenolityczne, głównie tamsulozynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate Specific Antygen, PSA) w surowicy jest ważnym elementem diagnostyki raka gruczołu krokowego. Po 6 miesiącach przyjmowania dutasterydu dochodzi do zmniejszenia średniego stężenia PSA w surowicy o około 50%. Po 6 miesiącach leczenia za pomocą dutasterydu należy wyznaczyć nowe stężenie wyjściowe PSA. Zaleca się monitorowanie stężenia PSA regularnie w trakcie późniejszego leczenia.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Każde potwierdzone zwiększenie stężenia PSA, w odniesieniu do stężenia najniższego, w trakcie stosowania dutasterydu może sygnalizować obecność raka gruczołu krokowego (szczególnie o dużym stopniu złośliwości) lub nieprzestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących stosowania dutasterydu. Powoduje to konieczność dokładnej oceny, nawet jeżeli wartości te wciąż znajdują się w zakresie normy dla mężczyzn nieprzyjmujących inhibitorów 5α-reduktazy (patrz punkt 5.1). W ocenie wartości stężenia PSA u pacjentów przyjmujących dutasteryd, należy wziąć pod uwagę wcześniejsze wartości stężenia PSA. Stosowanie dutasterydu nie wpływa na wykorzystanie stężenia PSA jako narzędzia pomocniczego w rozpoznaniu raka gruczołu krokowego po wyznaczeniu nowego stężenia wyjściowego (patrz punkt 5.1). Po upływie 6 miesięcy od przerwania leczenia całkowite stężenie PSA w surowicy powraca do wartości wyjściowych. Stosunek stężeń wolnego do całkowitego PSA nie zmienia się pod wpływem dutasterydu.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie oznaczenia zawartości procentowej wolnego PSA w diagnostyce raka gruczołu krokowego u pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu nie powoduje konieczności korygowania otrzymanych wartości. Przed rozpoczęciem leczenia za pomocą dutasterydu należy wykonać badanie per rectum oraz inne badania wykrywające raka gruczołu krokowego. Badania te należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia. Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu na dobę pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo. Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący dutasteryd, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania dutasterydu u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2). Nowotwory gruczołów sutkowych W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji produktu leczniczego zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących antagonistów receptora α1-adrenergicznego (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Davoster zawiera 299,46 mg glikolu propylenowego monokaprylanu w każdej kapsułce.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteiny. Dutasteryd jest eliminowany głównie przez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje dalszego zahamowania 5α-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że zahamowanie enzymów może powodować dalsze wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę przed podaniem pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że dutasteryd nie hamuje i (lub) nie indukuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W badaniu z udziałem małej liczby zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5α-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5α-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiecego.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dutasteryd w monoterapii. Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, działania niepożądane produktu w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o łagodnym do umiarkowanego nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonych na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wymienione działania niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to działania uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania produktu.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja narządów i układów Działanie niepożądane Częstość występowania na podstawie danych z badań klinicznych Częstość występowania w pierwszym roku leczenia (n=2167) Częstość występowania w drugim roku leczenia (n=1744) Bardzo często (>1/10); Często (>1/100 do <1/10); Niezbyt często( >1/1 000 do <1/100); Rzadko ( >1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja narządów i układów: Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja: 6,0% (1,7%) Zmiana (zmniejszenie) libido: 3,7% (0,6%) Zaburzenia wytrysku nasienia: 1,8% (0,5%) Zaburzenia piersi: 1,3% (1,3%) Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy: Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne: Depresja: Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie: Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Ból i obrzęk jąder: Częstość nieznana *Te działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej związane są z leczeniem dutasterydem (w tym w monoterapii i skojarzeniu z tamsulozyną).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. W dalszym utrzymywaniu nie jest znana rola dutasterydu. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. + w tym tkliwość piersi, powiększenie piersi. Dutasteryd w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory α, tamsulozyną. Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulozynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulozyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulozyną.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych działań niepożądanych podczas czterech lat leczenia: Klasyfikacja narządów i układów Zdarzenie niepożądane Częstość występowania w okresie leczenia Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Terapia skojarzona (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) Dutasteryd (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamsulozyna (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy Terapia skojarzona: 1,4% 0,1% <0,1% 0,20% Dutasteryd: 0,7% 0,1% <0,1% <0,1% Tamsulozyna: 1,3% 0,4% <0,1% 0% Zaburzenia serca: Niewydolność serca (nazwa wspólna) Terapia skojarzona: 0,2% 0,4% 0,2% 0,2% Dutasteryd: <0,1% 0,1% <0,1% 0% Tamsulozyna: 0,1% <0,1% 0,4% 0,2% Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Impotencja: Terapia skojarzona 6,3% 1,8% 0,9% 0,4% Dutasteryd 5,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulozyna 3,3% 1,0% 0,6% 1,1% Zaburzone (zmniejszone) libido: Terapia skojarzona 5,3% 0,8% 0,2% 0% Dutasteryd 3,8% 1,0% 0,2% 0% Tamsulozyna 2,5% 0,7% 0,2% <0,1% Zaburzenia wytrysku nasienia: Terapia skojarzona 9,0% 1,0% 0,5% <0,1% Dutasteryd 1,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulozyna 2,7% 0,5% 0,2% 0,3% Zaburzenia piersi: Terapia skojarzona 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% Dutasteryd 1,7% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulozyna 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulozyna 0,4 mg raz na dobę.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
b Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową. c Te działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej związane są z leczeniem dutasterydem (w tym w monoterapii i skojarzeniu z tamsulozyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. W dalszym utrzymywaniu nie jest znana rola dutasterydu. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. d W tym tkliwość i powiększenie piersi. Inne dane: Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołów sutkowych u mężczyzn (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach nad dutasterydem na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych objawów niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory 5α-reduktazy testosteronu, kod ATC: G04CB02. Dutasteryd zmniejsza stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy poprzez hamowanie obu typów izoenzymów (1 i 2) 5α-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu. Dutasteryd w monoterapii Wpływ na DHT i (lub) testosteron Wpływ dobowych dawek dutasterydu na zmniejszenie stężenia DHT jest uzależniony od stosowanej dawki leku i obserwowany w ciągu 1 – 2 tygodni (zmniejszenie odpowiednio o 85% i 90%). W grupie z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy w pierwszym roku wyniosło 94%, a w drugim 93%. Równocześnie obserwowano jednakowe, 19% zwiększenie stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na objętość gruczołu krokowego Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p <0,001). W 12 miesiącu stosowania dutasterydu uzyskano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml na początku leczenia do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% (z 54 ml do 53,7 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Równocześnie obserwowano znamienne (p <0,001) zmniejszanie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego już po 1 miesiącu i postępujące przez 24 miesiące, które w 12 miesiącu wyniosło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów przyjmujących dutasteryd w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego stwierdzane w pierwszych dwóch latach podczas badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowego doprowadziło do złagodzenia objawów i zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, wielonarodowych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane do ciężkich objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego >30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 – 10 ng/ml.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie badania kontynuowano przez kolejne 2 lata na zasadzie próby otwartej, a wszyscy uczestnicy tej fazy otrzymywali taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni okres badania ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dodatkowy dwuletni okres obserwacji. Skuteczność produktu oceniono na podstawie następujących mierników: nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzonego na podstawie kwestionariusza AUA–SI (American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego. AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Qmax (maksymalny przepływ cewkowy) Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego dla badań wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa >15 ml/s). U pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie w okresie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne Po upływie dwóch lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu (57% zmniejszenie ryzyka). Różnica ta jest znamienna statystycznie i oznacza, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73). Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej za pomocą dutasterydu – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109). Wpływ na włosy W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5α-reduktazy mogą zmniejszyć utratę i indukować wzrost włosów u osób z typowym łysieniem męskim androgenowym. Wpływ na czynność tarczycy Wpływ dutasterydu oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w rocznym badaniu klinicznym. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4 – 1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenia wolnej tyroksyny były prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego. Nowotwory gruczołu piersiowego Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołów sutkowych u pacjentów przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydu w skojarzeniu z tamsulozyną, nie odnotowano przypadków raka gruczołów sutkowych w żadnej z badanych grup. W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do < 1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5-alfa-reduktazy w stosunku do ich nie stosowania wynosił 1,08:95%; CI 0,62; 1,87). Związek przyczynowy pomiędzy długotrwałym stosowaniem dutasterydu a wystąpieniem raka gruczołów sutkowych u mężczyzn nie został określony. Wpływ na płodność u mężczyzn Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 52 tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Stężenie i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany znamiennej statystycznie (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy przyjmującej dutasteryd w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo przemijające w trakcie 24-tygodniowego okresu obserwacji.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie można zatem wykluczyć prawdopodobieństwa zmniejszenia płodności u mężczyzn. Dutasteryd w terapii skojarzonej z lekiem blokującym receptory α, tamsulozyn? Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone w równoległych grupach, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) lub tamsulozyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym do ciężkiego nasileniem objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z objętością gruczołu >30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml (badanie CombAT). Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej leki z grupy inhibitorów 5α-reduktazy lub leki blokujące receptory α. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika w skali IPSS (ang.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulozyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu do zarówno dutasterydu jak i tamsulozyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do tamsulozyny stosowanej w monoterapii.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulozyny (p<0,001). W porównaniu do monoterapii przy użyciu dutasterydu, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii przy użyciu dutasterydu. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o >4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Ostre zatrzymanie moczu lub konieczność leczenia zabiegowego związanego z BPH (%) Występowanie w 48 miesiącu: 4,2 (Dutasteryd), 5,2 (Tamsulozyna), 11,9 (Terapia skojarzona) Progresja kliniczna (%) Miesiąc 48: 12,6 (Terapia skojarzona), 17,8 (Dutasteryd), 21,5 (Tamsulozyna) IPSS (jednostki) Wartość początkowa: 16,6 (Terapia skojarzona), 16,4 (Dutasteryd), 16,4 (Tamsulozyna) Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej): -6,3 (Terapia skojarzona), -5,3 (Dutasteryd), -3,8 (Tamsulozyna) Qmax (ml/s) Wartość początkowa: 10,9 (Terapia skojarzona), 10,6 (Dutasteryd), 10,7 (Tamsulozyna) Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej): 2,4 (Terapia skojarzona), 2,0 (Dutasteryd), 0,7 (Tamsulozyna) Objętość gruczołu krokowego (m1) Wartość początkowa: 54,7 (Terapia skojarzona), 54,6 (Dutasteryd), 55,8 (Tamsulozyna) Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej): -27,3 (Terapia skojarzona), -28,0 (Dutasteryd), +4,6 (Tamsulozyna) Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (m1) Wartość początkowa: 27,7 (Terapia skojarzona), 30,3 (Dutasteryd), 30,5 (Tamsulozyna) Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej): -17,9 (Terapia skojarzona), -26,5 (Dutasteryd), 18,2 (Tamsulozyna) Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) Wartość początkowa: 5,3 (Terapia skojarzona), 5,3 (Dutasteryd), 5,3 (Tamsulozyna) Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej): -2,2 (Terapia skojarzona), -1,8 (Dutasteryd), -1,2 (Tamsulozyna) Pytanie 8 w IPSS (Stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) Wartość początkowa: 3,6 (Terapia skojarzona), 3,6 (Dutasteryd), 3,6 (Tamsulozyna) Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej): -1,5 (Terapia skojarzona), -1,3 (Dutasteryd), -1,1 (Tamsulozyna) Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% z losowo dobranych pacjentów) a Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulozyny w 48 miesiącu. b Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu w 48 miesiącu. Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W trwającym cztery lata badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w skojarzeniu z tamsulozyną, z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą – niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasterydem (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulozyną (10 na 1611 badanych, 0,6%).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niezależnym, trwającym cztery lata badaniu, z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50 a 60 rokiem życia oraz od 3 ng/ml do 10 ng/ml dla mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4126 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory α (12 na 1152 badanych, 1%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez leku blokującego receptory α (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i lek blokujący receptory α (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez leku blokującego receptory α (15 na 2727 badanych, 0,6%) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem placebo lub komparatora (n=18 802), których celem było określenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działań związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów stosujących dutasteryd (w stosunku do grup kontrolnych), nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR 1.20; 95% CI 0,88; 1,64). Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem, z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50 a 60 rokiem życia i od 3 ng/ml do 10 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia złośliwości w skali Gleasona.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego poprzez biopsję, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów o niskim stopniu złośliwości (stopnia złośliwości w skali Gleasona 5-6, 70%). Większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p= 0,15). W latach 1-2, liczba badanych z rakiem o sumie Gleasona 8-10 była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4, zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o stopniu złośliwości 8-10 w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek badanych ze zdiagnozowanym rakiem o sumie Gleasona 8-10 był stały w badanych okresach czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie leczonej za pomocą dutasterydu (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, odsetek badanych ze zdiagnozowanym rakiem o sumie Gleasona 8-10 był niższy w latach 3-4 niż w latach 1- 2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4. Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o stopniu złośliwości 7-10 w skali Gleasona (p=0,81). Dodatkowe badanie kontrolne wykonywane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona. W trwającym cztery lata badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół badania i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka o stopniu złośliwości 8-10 Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulozyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (dwa z nich były oparte o populację 174 895 osób, jedno o populację 13 982 osób i jedno o populację 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani też z wystąpieniem raka gruczołu krokowego czy ogólną śmiertelnością. Związek pomiędzy dutasterydem i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny. Wpływ na funkcje seksualne Wpływ połączenia dutasterydu i tamsulosyny na funkcje seksualne został oceniony w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym na seksualnie aktywnych mężczyznach z BPH (n=243 połączenie dutasterydu i tamsulosyny, n=246 placebo). Znacząca statystycznie (p<0,001) zwiększona redukcja (pogorszenie) w wynikach z kwestionariusza MSHQ (z ang. Men’s Sexual Health Questionnaire) została zauważona w grupie mieszanej po 12 miesiącach.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem się ejakulacji i ogólnym spadku seksualnej satysfakcji niż z samą domeną erekcji. Wyniki te nie miały wpływu na to w jaki sposób badani postrzegali produkt leczniczy zawierający połączenie dutasterydu i tamsulosyny, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p< 0,05). W powyższym badaniu działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia i mniej więcej połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Wiadome jest, że połączenie dutasterydu i tamsulosyny oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane powiązane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8). Jak zaobserwowano w innych badaniach, w tym w badaniach CombAT i REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych zmniejsza się z czasem w trakcie stosowania terapii.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi 1–3 godziny. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Dystrybucja Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy. Biotransformacja Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Eliminacja Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5α-reduktazy podanie dutasterydu w okresie ciąży powodowało feminizację płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w okresie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przewyższającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze: Butylohydroksytoluen (E 321) Glikolu propylenowego monokaprylan, Typ II Otoczka kapsułki: Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E171) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister trójwarstwowy (PVC/PE/PVDC/Aluminium) w tekturowym pudełku. 10, 30, 50, 60 i 90 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami.
CHPL leku Davoster, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dutrys, 0,5 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 0,5 mg dutasterydu (Dutasteridum). Każda kapsułka miękka zawiera 299.46 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka Jasnożółte, podłużne, żelatynowe kapsułki, miękkie o wymiarach około 16,5 x 6,5 mm, wypełnione przezroczystym płynem.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych do ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dutrys można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z tamsulozyną (0,4 mg), lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Dutrys to jedna kapsułka (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Pierwsze efekty działania leczniczego mogą wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie odpowiedź terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Dutrys jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5-alfa reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Dutrys jest przeciwwskazany u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6). Dutrys jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone należy zalecać wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i leki o działaniu α1-adrenergicznym, głównie tamsulozynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Wpływ na swoisty antygen sterczowy (PSA) oraz diagnostykę raka gruczołu krokowego Przed rozpoczęciem leczenia dutasterydem należy wykonać badanie per rectum oraz inne badania w kierunku raka gruczołu krokowego. Badania te należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia. Oznaczenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antygen, PSA) jest ważnym elementem diagnostyki raka gruczołu krokowego. Po 6 miesiącach przyjmowania dutasterydu dochodzi do zmniejszenia średniego stężenia PSA o około 50%. Po 6 miesiącach leczenia dutasterydem należy wyznaczyć nowe stężenie wyjściowe PSA.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie stężenia PSA regularnie w trakcie późniejszego leczenia. Stałe zwiększenie stężenia PSA, w odniesieniu do stężenia najniższego, w trakcie stosowania dutasterydu może sygnalizować obecność raka stercza (szczególnie o wysokim stopniu złośliwości) lub nieprzestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących leczenia. Wymaga to dokładnej oceny, nawet jeżeli wartości te wciąż znajdują się w zakresie normy dla pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów 5α-reduktazy (patrz punkt 5.1). W ocenie wartości stężenia PSA u pacjentów przyjmujących dutasteryd, należy wziąć pod uwagę wcześniejsze wartości stężenia PSA. Stosowanie dutasterydu nie wpływa na możliwość wykorzystywania stężenia PSA w celu rozpoznania raka gruczołu krokowego po wyznaczeniu nowego stężenia wyjściowego (patrz punkt 5.1). Po upływie 6 miesięcy od odstawienia dutasterydu całkowite stężenie PSA powraca do wartości wyjściowych. Stosunek stężeń wolnego do całkowitego PSA nie zmienia się pod wpływem dutasterydu.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie oznaczenia zawartości procentowej wolnego PSA w diagnostyce raka gruczołu krokowego u pacjentów leczonych dutasterydem nie wymaga korygowania otrzymanych wartości. Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade tumors) Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, nie jest jasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący dutasteryd, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety oraz dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania dutasterydu u pacjentów z chorobami wątroby.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nowotwory gruczołu piersiowego W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji produktu leczniczego zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera glikol propylenowy.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteiny. Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji dutasterydu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących jednocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia blokady 5-alfa reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że dutasteryd nie hamuje, nie aktywuje CYP2C9 ani glikoproteiny P.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi?
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć obniżenia płodności u mężczyzn.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dutasteryd w monoterapii. Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, zdarzenia niepożądane dutasterydu w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o lekkim lub umiarkowanym nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonej na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono zdarzenia niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu dutasterydu do obrotu. Wymienione zdarzenia niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to zdarzenia uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły znamiennie częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania dutasterydu.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych działań nie jest znana: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100, <1/10); Niezbyt często (≥1/1,000, <1/100); Rzadko (≥1/10,000, <1/1,000); Bardzo rzadko (<1/10,000); Częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania w badaniach klinicznych. Częstość występowania w pierwszym roku leczenia (n=2167). Częstość występowania w drugim roku leczenia (n=1744). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Impotencja* 6,0% 1,7% Zaburzenia (zmniejszenie) libido* 3,7% 0,6% Zaburzenia wytrysku nasienia*^ 1,8% 0,5% Zaburzenia piersi + 1,3% 1,3% Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu dutasterydu do obrotu. Nieznana. Zaburzenia psychiczne: Depresja. Nieznana. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie. Niezbyt często. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bolesność i obrzęk jąder. Nieznana. *Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z leczeniem dutasterydem (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulozyną). Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. + W tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. Dutasteryd w skojarzeniu z tamsulozyną, produktem leczniczym blokującym receptory alfa-adrenergiczne.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulozynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulozyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulozyną. Większa częstość zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych działań niepożądanych podczas czterech lat leczenia: Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania podczas leczenia. Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4. Leczenie skojarzone (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200). Dutasteryd (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200). Tamsulozyna (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112). Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy. Leczenie skojarzone 1,4% 0,1% <0,1% 0,20% Dutasteryd 0,7% 0,1% <0,1% <0,1% Tamsulozyna 1,3% 0,4% <0,1% 0% Zaburzenia serca: Niewydolność serca (nazwa wspólna). Leczenie skojarzone 0,2% 0,4% 0,2% 0,2% Dutasteryd <0,1% 0,1% <0,1% 0% Tamsulozyna 0,1% <0,1% 0,4% 0,2% Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Impotencja. Leczenie skojarzone 6,3% 1,8% 0,9% 0,4% Dutasteryd 5,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulozyna 3,3% 1,0% 0,6% 1,1% Zaburzenia (zmniejszenie) libido. Leczenie skojarzone 5,3% 0,8% 0,2% 0% Dutasteryd 3,8% 1,0% 0,2% 0% Tamsulozyna 2,5% 0,7% 0,2% <0,1% Zaburzenia wytrysku nasienia.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Leczenie skojarzone 9,0% 1,0% 0,5% <0,1% Dutasteryd 1,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulozyna 2,7% 0,5% 0,2% 0,3% Zaburzenia piersi. Leczenie skojarzone 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% Dutasteryd 1,7% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulozyna 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Leczenie skojarzone = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulozyna 0,4 mg raz na dobę. b Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową. c Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z leczeniem dutasterydem (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulozyną). Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
d W tym tkliwość i (lub) powiększenie piersi. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. Inne dane. Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka stercza o wartości 8-10 w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości stercza czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych zdarzeń niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Brak specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, inhibitory 5-alfa reduktazy testosteronu; Kod ATC: G04C B02 Dutasteryd zmniejsza stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy poprzez hamowanie obu typów izoenzymów (1 i 2) 5-alfa reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu. Dutasteryd w monoterapii Wpływ na DHT i testosteron Wpływ dobowych dawek dutasterydu na zmniejszenie stężenia DHT jest uzależniony od stosowanej dawki i obserwowany w ciągu 1 – 2 tygodni (zmniejszenie odpowiednio o 85% i 90%). W grupie pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy w pierwszym roku wyniosło 94%, a w drugim 93%. Równocześnie obserwowano jednakowe, 19% zwiększenie stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na objętość gruczołu krokowego Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p <0,001). W 12 miesiącu stosowania dutasterydu uzyskano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% (z 54,0 ml do 53,7 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Równocześnie obserwowano znamienne (p <0,001) wczesne (1 miesiąc) zmniejszanie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego postępujące przez 24 miesiące, które w 12 miesiącu wyniosło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów przyjmujących dutasteryd w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego stwierdzane w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowego doprowadziło do złagodzenia objawów i zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, wielonarodowych badaniach podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane lub ciężkie objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego nie mniejszą niż 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 -10,0 ng/ml.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań kontynuowano je następnie na zasadzie próby otwartej przez kolejne dwa lata, stosując taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni (łącznie) okres obserwacji ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji. Skuteczność dutasterydu oceniono głównie na podstawie następujących mierników: nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzonego na podstawie kwestionariusza AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego. AUA-SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów).
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa wartość AUA-SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Qmax (maksymalny przepływ cewkowy) Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa ≥15 ml/s). U pacjentów leczonych dutasterydem stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzyskane wartości były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne Po upływie 2 lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2% w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych dutasterydem (57% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30-73). Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej dutasterydem – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka).
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33-109). Wpływ na włosy W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5-alfa reduktazy mogą zmniejszyć utratę i indukować wzrost włosów w typowym męskim łysieniu androgenowym. Wpływ na czynność tarczycy Wpływ dutasterydu oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w rocznym badaniu klinicznym. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4-1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego. Nowotwory gruczołu piersiowego Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu piersiowego u pacjentów przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulozyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup. W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do < 1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5-alfa-reduktazy w stosunku do ich nie stosowania wynosił 1,08:95%; CI 0,62; 1,87). Związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został określony. Wpływ na płodność u mężczyzn Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 52 tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany statystycznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24 tygodniowego okresu obserwacji.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Dutasteryd w leczeniu skojarzonym z produktem leczniczym blokującym receptory alfa-adrenergiczne – tamsulozyn? Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) lub tamsulozyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim nasileniem objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z objętością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml (badanie CombAT). Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy lub produktów leczniczych blokujących receptory alfa-adrenergiczne. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika w skali IPSS (ang.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulozyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydut jak i tamsulozyny. Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH [65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 (95% CI 54,7% do 74,1%)] w porównaniu do tamsulozyny stosowanej w monoterapii.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związane z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulozyny (p <0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% [p = 0,18 (95% CI -10,9% do 41,7%)]. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związane z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii dutasterydem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Ostre zatrzymanie moczu lub konieczność leczenia zabiegowego związane z BPH (%) Występowanie w 48 miesiącu: 4,2 (terapia skojarzona), 5,2 (dutasteryd), 11,9 (tamsulozyna) Progresja kliniczna (%) Miesiąc 48: 12,6 (terapia skojarzona), 17,8 (dutasteryd), 21,5 (tamsulozyna) IPSS (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej): 16,6 -6,3 (terapia skojarzona), 16,4 -5,3 (dutasteryd), 16,4 -3,8 (tamsulozyna) Qmax (ml/s) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej): 10,9 2,4 (terapia skojarzona), 10,6 2,0 (dutasteryd), 10,7 0,7 (tamsulozyna) Objętość gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej): 54,7 -27,3 (terapia skojarzona), 54,6 -28,0 (dutasteryd), 55,8 +4,6 (tamsulozyna) Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej): 27,7 -17,9 (terapia skojarzona), 30,3 -26,5 (dutasteryd), 30,5 +18,2 (tamsulozyna) Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej): 5,3 -2,2 (terapia skojarzona), 5,3 -1,8 (dutasteryd), 5,3 -1,2 (tamsulozyna) Pytanie 8 w IPSS (Stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej): 3,6 -1,5 (terapia skojarzona), 3,6 -1,3 (dutasteryd), 3,6 -1,1 (tamsulozyna) Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek). Mierzone w wybranych ośrodkach (13% ze zrandomizowanych pacjentów). Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulozyny po 48 miesiącach. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach. Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w skojarzeniu z tamsulozyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą – niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasteryd (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulozyna (10 na 1611 badanych, 0,6%).
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50 i 60 rokiem życia oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory alfa (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez produktu leczniczego blokującego receptory alfa-adrenergiczne (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i produkt leczniczy blokujący receptory alfa (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez produktu leczniczego blokującego receptory alfa-adrenergiczne (15 na 2727 badanych, 0,6%); patrz punkt 4.4.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem placebo lub komparatora (n=18 802), których celem było określenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działań związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów stosujących dutasteryd (w stosunku do grup kontrolnych), nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR 1.20; 95% CI 0,88; 1,64). Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutatserydem z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50, a 60 rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia wartości w skali Gleasona.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego poprzez biopsję, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów o niskim stopniu złośliwości (wartość 5-6 w skali Gleasona, 70%). Większą częstość raka gruczołu krokowego o wartości 8-10 w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p=0,15). W latach 1-2 liczba badanych z rakiem o wartości 8-10 w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4 zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o wartości 8-10 w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o wartości 8-10 w skali Gleasona była stała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie dutasterydu (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o wartości 8-10 w skali Gleasona była niższa w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4. Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o wartości 7-10 w skali Gleasona (p=0,81). Dodatkowe badanie kontrolne wykonywane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona. W czteroletnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka o wartości 8-10 w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulozyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (dwa z nich były oparte o populację 174 895 osób, jedno o populację 13 982 osób i jedno o populację 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani też z wystąpieniem raka gruczołu krokowego czy ogólną śmiertelnością. Związek pomiędzy stosowaniem dutasterydu i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny. Wpływ na funkcje seksualne Wpływ połączenia dutasterydu i tamsulosyny na funkcje seksualne został oceniony w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym na seksualnie aktywnych mężczyznach z BPH (n=243 połączenie dutasterydu i tamsulosyny, n=246 placebo). Znacząca statystycznie (p<0,001) zwiększona redukcja (pogorszenie) w wynikach z kwestionariusza MSHQ (z ang. Men’s Sexual Health Questionnaire) została zauważona w grupie mieszanej po 12 miesiącach.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem się ejakulacji i ogólnym spadku seksualnej satysfakcji niż z samą domeną erekcji. Wyniki te nie miały wpływu na to w jaki sposób badani postrzegali produkt leczniczy zawierający połączenie dutasterydu i tamsulosyny, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p< 0,05). W powyższym badaniu działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia i mniej więcej połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Wiadome jest, że połączenie dutasterydu i tamsulosyny oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane powiązane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8). Jak zaobserwowano w innych badaniach, w tym w badaniach CombAT i REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych zmniejsza się z czasem w trakcie stosowania terapii.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi 1-3 godziny. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną duatsterydu. Dystrybucja Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Biotransformacja Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Eliminacja Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po podaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na płodność u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Glikolu propylenowego monokaparylan, typ II Butylohydroksytoluen (E 321) Otoczka kapsułki Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać blistry w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania: 10, 30, 50, 60 i 90 kapsułek miękkich. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami.
CHPL leku Dutrys, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adadut, 0,5 mg kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka, miękka zawiera 0,5 mg dutasterydu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka, miękka zawiera lecytynę sojową (może zawierać olej sojowy) oraz 299.46 mg glikolu propylenowego monokaprylan. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka Kapsułki miękkie produktu leczniczego Adadut to podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe (ok. 16,5 x 5,6 mm) koloru jasnożółtego, wypełnione przezroczystym płynem.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych do ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Adadut można stosować w monoterapii lub razem z tamsulozyną (0,4 mg), produktem leczniczym blokującym receptory α (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku): Zalecana dawka produktu leczniczego Adadut (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można zażywać zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Pierwsze działanie lecznicze może wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie skuteczność terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Adadut jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5α-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6). u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Terapię skojarzoną należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca), oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę (może zawierać olej sojowy). Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i produkt leczniczy blokujący receptory α adrenolityczne, głównie tamsulozynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednak częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich grupach aktywnie leczonych w porównaniu z grupą placebo, a inne dostępne dane dotyczące dutasterydu lub alfa-adrenolityków nie potwierdzają wniosku o zwiększonym ryzyku sercowo-naczyniowym. (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate Specific Antygen, PSA) w surowicy jest ważnym elementem diagnostyki raka gruczołu krokowego. Po 6 miesiącach przyjmowania dutasterydu dochodzi do zmniejszenia średniego stężenia PSA w surowicy o około 50%. Po 6 miesiącach leczenia za pomocą dutasterydu należy wyznaczyć nowe stężenie wyjściowe PSA. Zaleca się monitorowanie stężenia PSA regularnie w trakcie późniejszego leczenia. Każde potwierdzone zwiększenie stężenia PSA, w odniesieniu do stężenia najniższego, w trakcie stosowania dutasterydu może sygnalizować obecność raka gruczołu krokowego (szczególnie o dużym stopniu złośliwości) lub nieprzestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących stosowania dutasterydu.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Powoduje to konieczność dokładnej oceny, nawet jeżeli wartości te wciąż znajdują się w zakresie normy dla mężczyzn nieprzyjmujących inhibitorów 5α-reduktazy (patrz punkt 5.1). W ocenie wartości stężenia PSA u pacjentów przyjmujących dutasteryd, należy wziąć pod uwagę wcześniejsze wartości stężenia PSA. Stosowanie dutasterydu nie wpływa na wykorzystanie stężenia PSA jako narzędzia pomocniczego w rozpoznaniu raka gruczołu krokowego po wyznaczeniu nowego stężenia wyjściowego (patrz punkt 5.1). Po upływie 6 miesięcy od przerwania leczenia całkowite stężenie PSA w surowicy powraca do wartości wyjściowych. Stosunek stężeń wolnego do całkowitego PSA nie zmienia się pod wpływem dutasterydu. Zastosowanie oznaczenia zawartości procentowej wolnego PSA w diagnostyce raka gruczołu krokowego u pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu nie powoduje konieczności korygowania otrzymanych wartości.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dutasterydem, a następnie okresowo, u pacjentów stosujących dutaseryd należy przeprowadzić badanie palpacyjne odbytnicy, a także inne badania w kierunku raka gruczołu krokowego. Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W czteroletnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu REDUCE oceniano wpływ dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na pacjentów z wysokim ryzykiem raka prostaty (w tym na mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat ze stężeniem PSA równym 2,5 do 10 ng / ml i ujemny wynik biopsji gruczołu krokowego 6 miesięcy przed włączeniem do badania) w porównaniu z placebo. Wyniki tego badania ujawniły większą częstość występowania raka gruczołu krokowego w skali Gleasona 8-10 u mężczyzn leczonych dutasterydem (n = 29, 0,9%) w porównaniu z placebo (n = 19, 0,6%). Związek między dutasterydem a rakiem prostaty 8-10 w skali Gleasona nie jest jasny.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego mężczyźni przyjmujący dutasteryd powinni być regularnie badani pod kątem raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania dutasterydu u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2). Nowotwory gruczołów sutkowych W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki raka piersi u mężczyzn przyjmujących dutasteryd.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednak badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększenia ryzyka wystąpienia raka piersi u mężczyzn podczas stosowania inhibitorów 5-alfa reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarze powinni poinstruować swoich pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie zmiany w tkankach piersi, takie jak guzki lub wydzielina z sutków. Ten lek zawiera 299.46 mg glikolu propylenowego monokaprylan w każdej kapsułce.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteiny: Dutasteryd jest eliminowany głównie przez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje dalszego zahamowania 5α-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że zahamowanie enzymów może powodować dalsze wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę przed podaniem pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Zjawisko to wskazuje, że dutasteryd nie hamuje i (lub) nie indukuje izoenzymu CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje izoenzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W badaniu z udziałem małej liczby zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5α-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5α-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiecego.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dutasteryd w monoterapii Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, działania niepożądane produktu leczniczego w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o łagodnym do umiarkowanego nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonych na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wymienione działania niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to działania uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania produktu leczniczego.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych działań jest nieznana: Bardzo często (>1/10); Często (>1/100 do <1/10); Niezbyt często( >1/1 000 do <1/100); Rzadko ( >1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja narządów i układów: Działanie niepożądane Częstość występowania na podstawie danych z badań klinicznych: Częstość występowania w pierwszym roku leczenia (n=2167): Częstość występowania w drugim roku leczenia (n=1744): Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Impotencja: 6,0% 1,7% Zmiana (zmniejszenie) libido: 3,7% 0,6% Zaburzenia wytrysku nasienia: 1,8% 0,5% Zaburzenia piersi: 1,3% 1,3% Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy: Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne: Depresja: Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie: Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Ból i obrzęk jąder: Częstość nieznana *Te działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej związane są z leczeniem dutasterydem (w tym w monoterapii i skojarzeniu z tamsulozyną).
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. W dalszym utrzymywaniu nie jest znana rola dutasterydu. + w tym tkliwość piersi, powiększenie piersi ^ Obejmuje zmniejszoną objętość nasienia Dutasteryd w skojarzeniu z produktem leczniczym blokującym receptory α, tamsulozyn? Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulozynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulozyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulozyną.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych zdarzeń niepożądanych podczas czterech lat leczenia: Klasyfikacja narządów i układów: Zdarzenie niepożądane Częstość występowania w okresie leczenia: Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4: Terapia skojarzona (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200): Dutasteryd (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200): Tamsulozyna (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112): Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy: Terapia skojarzona: 1,4% 0,1% <0,1% 0,20% Dutasteryd: 0,7% 0,1% <0,1% <0,1% Tamsulozyna: 1,3% 0,4% <0,1% 0% Zaburzenia serca: Niewydolność serca (nazwa wspólna): Terapia skojarzona: 0,2% 0,4% 0,2% 0,2% Dutasteryd: <0,1% 0,1% <0,1% 0% Tamsulozyna: 0,1% <0,1% 0,4% 0,2% Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Impotencja: Terapia skojarzona: 6,3% 1,8% 0,9% 0,4% Dutasteryd: 5,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulozyna: 3,3% 1,0% 0,6% 1,1% Zaburzone (zmniejszone) libido: Terapia skojarzona: 5,3% 0,8% 0,2% 0% Dutasteryd: 3,8% 1,0% 0,2% 0% Tamsulozyna: 2,5% 0,7% 0,2% <0,1% Zaburzenia wytrysku nasienia: Terapia skojarzona: 9,0% 1,0% 0,5% <0,1% Dutasteryd: 1,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulozyna: 2,7% 0,5% 0,2% 0,3% Zaburzenia piersi: Terapia skojarzona: 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% Dutasteryd: 1,7% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulozyna: 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulozyna 0,4 mg raz na dobę.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
b Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową. c Te działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej związane są z leczeniem dutasterydem (w tym w monoterapii i skojarzeniu z tamsulozyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. W dalszym utrzymywaniu nie jest znana rola dutasterydu. ^ Obejmuje zmniejszoną objętość nasienia. d W tym tkliwość i powiększenie piersi. Inne dane Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołów sutkowych u mężczyzn (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach przeprowadzonych na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych objawów niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory 5α-reduktazy testosteronu, kod ATC: G04CB02 Dutasteryd zmniejsza stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy poprzez hamowanie obu typów izoenzymów (1 i 2) 5α-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu. Dutasteryd w monoterapii Wpływ na DHT i (lub) testosteron: Wpływ dobowych dawek dutasterydu na zmniejszenie stężenia DHT jest uzależniony od stosowanej dawki produktu leczniczego i obserwowany w ciągu 1 – 2 tygodni (zmniejszenie odpowiednio o 85% i 90%). W grupie z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy w pierwszym roku wyniosło 94%, a w drugim 93%. Równocześnie obserwowano jednakowe, 19% zwiększenie stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na objętość gruczołu krokowego: Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p <0,001). W 12 miesiącu stosowania dutasterydu uzyskano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml na początku leczenia do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% (z 54 ml do 53,7 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Równocześnie obserwowano znamienne (p <0,001) zmniejszanie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego już po 1 miesiącu i postępujące przez 24 miesiące, które w 12 miesiącu wyniosło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów przyjmujących dutasteryd w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego stwierdzane w pierwszych dwóch latach podczas badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowego doprowadziło do złagodzenia objawów i zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, wielonarodowych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane do ciężkich objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego >30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie badania kontynuowano przez kolejne 2 lata na zasadzie próby otwartej, a wszyscy uczestnicy tej fazy otrzymywali taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni okres badania ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dodatkowy dwuletni okres obserwacji. Skuteczność produktu leczniczego oceniono na podstawie następujących mierników: nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzonego na podstawie kwestionariusza AUA–SI (American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego. AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów).
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Qmax (maksymalny przepływ cewkowy): Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego dla badań wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa >15 ml/s). U pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie w okresie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne Po upływie dwóch lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu (57% zmniejszenie ryzyka). Różnica ta jest znamienna statystycznie i oznacza, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73). Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej za pomocą dutasterydu – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka).
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109). Wpływ na włosy W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5α-reduktazy mogą zmniejszyć utratę i indukować wzrost włosów u osób z typowym łysieniem męskim androgenowym. Wpływ na czynność tarczycy: Wpływ dutasterydu oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w rocznym badaniu klinicznym. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4 – 1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenia wolnej tyroksyny były prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego. Nowotwory gruczołu piersiowego: Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołów sutkowych u pacjentów przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulozyną, nie odnotowano przypadków raka gruczołów sutkowych w żadnej z badanych grup. Dwa kontrolne badania epidemiologiczne, jedno przeprowadzone w USA (n = 339 przypadków raka piersi in = 6780 osób z grupy kontrolnej), a drugie w Wielkiej Brytanii (n = 398 przypadków raka piersi in = 3930 osób kontrolnych) nie wykazały wzrostu.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
w przypadku ryzyka wystąpienia raka piersi u mężczyzn podczas stosowania inhibitorów 5-alfa reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki pierwszego badania nie wykazały pozytywnego związku z rakiem piersi u mężczyzn (ryzyko względne dla ≥ 1 roku stosowania przed rozpoznaniem raka piersi w porównaniu z <1 rokiem stosowania: 0,70: 95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu szacowany iloraz szans raka piersi związany ze stosowaniem inhibitorów 5-alfa reduktazy w porównaniu z niestosowaniem wyniósł 1,08: 95% CI 0,62; 1,87). Nie ustalono związku przyczynowego między występowaniem raka piersi u mężczyzn a długotrwałym stosowaniem dutasterydu. Wpływ na płodność u mężczyzn Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 52 tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Stężenie i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany znamiennej statystycznie (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy przyjmującej dutasteryd w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo przemijające w trakcie 24-tygodniowego okresu obserwacji.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie można zatem wykluczyć prawdopodobieństwa zmniejszenia płodności u mężczyzn. Dutasteryd w terapii skojarzonej z produktem leczniczym blokującym receptory α, tamsulozyn? Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone w równoległych grupach, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) lub tamsulozyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym do ciężkiego nasileniem objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z objętością gruczołu >30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml (badanie CombAT). Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5α-reduktazy lub produkty lecznicze blokujące receptory α. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika w skali IPSS (ang.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulozyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu do zarówno dutasterydu jak i tamsulozyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do tamsulozyny stosowanej w monoterapii.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulozyny (p<0,001). W porównaniu do monoterapii przy użyciu dutasterydu, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii przy użyciu dutasterydu. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o >4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Oceniana zmienna Punkt czasowy Terapia skojarzona Dutasteryd Tamsulozyna ostre zatrzymanie moczu lub konieczność leczenia zabiegowego związanego z BPH (%) Występowanie w 48 miesiącu 4,2 5,2 11,9a progresja kliniczna * Miesiąc 48 12,6 17,8b 21,5a (%) IPSS (jednostki) [Wartość początkowa] [16,6] [16,4] [16,4] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) -6,3 -5,3b -3,8a Qmax (ml/s) [Wartość początkowa] [10,9] [10,6] [10,7] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) 2,4 2,0 0,7a Objętość gruczołu [Wartość początkowa] [54,7] [54,6] [55,8] krokowego (m1) Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) -27,3 -28,0 +4,6a Objętość strefy [Wartość początkowa] [27,7] [30,3] [30,5] przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (m1)# Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) -17,9 -26,5 18,2a Wskaźnik wpływu [Wartość początkowa] [5,3] [5,3] [5,3] BPH (BII) (jednostki) Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) -2,2 -1,8b -1,2a Pytanie 8 w IPSS (Stan [Wartość początkowa] [3,6] [3,6] [3,6] zdrowia w związku z BPH) (jednostki) Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) -1,5 -1,3b -1,1a Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% z losowo dobranych pacjentów) a Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulozyny w 48 miesiącu. b Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu w 48 miesiącu. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego: W trwającym cztery lata badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w skojarzeniu z tamsulozyną, z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą – niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasterydem (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulozyną (10 na 1611 badanych, 0,6%).
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niezależnym, trwającym cztery lata badaniu, z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50., a 60. rokiem życia oraz od 3 ng/ml do 10 ng/ml dla mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość występowania zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4126 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd w skojarzeniu z produktem leczniczym blokującym receptory α (12 na 1152 badanych, 1%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez produktu leczniczego blokującego receptory α (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i produkt leczniczy blokujący receptory α (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez produktu leczniczego blokującego receptory α (15 na 2727 badanych, 0,6%) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W metaanalizie 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo lub porównawczych badań klinicznych (n = 18802), w których oceniano ryzyko wystąpienia sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem dutasterydu (w porównaniu z grupą kontrolną) stwierdzono ryzyko niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) lub udaru (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64). Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem, z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50., a 60. rokiem życia i od 3 ng/ml do 10 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia złośliwości w skali Gleasona.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego poprzez biopsję, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów o niskim stopniu złośliwości (stopnia złośliwości 5-6 punktów w skali Gleasona, 70%). Większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p= 0,15). W latach 1-2, liczba badanych z rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4, zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035).
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego. Odsetek badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona był stały w badanych okresach czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie leczonej za pomocą dutasterydu (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, odsetek badanych ze zdiagnozowanym rakiem stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona był niższy w latach 3-4 niż w latach 1- 2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4. Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o stopniu złośliwości 7-10 punktów w skali Gleasona (p=0,81). Dodatkowe 2-letnie badanie kontrolne REDUCE nie wykazało żadnych nowych przypadków raka prostaty w skali Gleasona 8–10.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trwającym cztery lata badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół badania i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulozyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego. Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (z których dwa były oparte na całkowitej populacji 174895, jedno na populacji 13892, a jedno na populacji 38058) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa reduktazy nie jest związane z występowaniem raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości, ani rakiem prostaty lub ogólną śmiertelnością. Związek pomiędzy dutasterydem i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na funkcje seksualne: Wpływ kombinacji dutasterydu i tamsulosyny o ustalonej dawce na funkcje seksualne oceniano w podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu z użyciem placebo u aktywnych seksualnie mężczyzn z BPH (n = 243 połączenie dutasteryd-tamsulosyna, n = 246 placebo). Statystycznie istotne (p <0,001) obniżenie (pogorszenie) wyniku Kwestionariusza Zdrowia Seksualnego Mężczyzn (MSHQ) zaobserwowano po 12 miesiącach w grupie skojarzonej. Spadek był głównie związany z pogorszeniem wytrysku i ogólnej satysfakcji, a nie erekcją. Efekty te nie wpłynęły na postrzeganie kombinacji przez uczestników badania, które oceniono ze statystycznie istotnie większą satysfakcją przez cały czas trwania badania w porównaniu z placebo (p <0,05). W tym badaniu niepożądane zdarzenia seksualne wystąpiły w ciągu 12 miesięcy leczenia i około połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy po leczeniu.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wiadomo, że połączenie dutasterydu i tamsulosyny i monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane w zakresie funkcji seksualnych (patrz punkt 4.8). Jak zaobserwowano w innych badaniach klinicznych, w tym CombAT i REDUCE, częstotliwość występowania działań niepożądanych związanych z funkcjami seksualnymi zmniejsza się z upływem czasu wraz z kontynuacją leczenia.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi 1–3 godziny. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Dystrybucja Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy. Biotransformacja Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Eliminacja Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5α-reduktazy podanie dutasterydu w okresie ciąży powodowało feminizację płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w okresie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przewyższającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze: Butylohydroksytoluen (E 321) Glikolu propylenowego monokaprylan, Typ II Otoczka kapsułki: Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E171) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać blister w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister trójwarstwowy (PVC/PE/PVDC/Aluminium) 10, 30, 50, 60 i 90 kapsułek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami.
CHPL leku Adadut, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adatam Duo, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera śladowe ilości lecytyny (może zawierać olej sojowy) i glokol propylenowy. Ten produkt leczniczy zawiera 299,46 mg glikolu propylenowego w każdej kapsułce twardej, co odpowiada 4,27 mg/kg mc. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Produkt Adatam Duo to podłużne kapsułki twarde o rozmiarze 0el z brązowym korpusem i beżowym wieczkiem z wydrukowanym czarnym tuszem napisem C001. Każda kapsułka twarda zawiera jedną miękką kapsułkę żelatynową dutasterydu i peletki tamsulosyny o zmodyfikowanym uwalnianiu.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie jest wskazane u pacjentów, którzy przyjmowali już wcześniej jednocześnie tamsulosynę i dutasteryd w tej samej dawce, w celu odpowiedniego kontrolowania umiarkowanych do ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. BPH – benign prostatic hyperplasia). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych znajdują się w punkcie 5.1.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu Adatam Duo to jedna kapsułka (0,5 mg + 0,4 mg) na dobę. Produkt Adatam Duo stosowany jest jako zamiennik terapii dwulekowej (dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek) w celu uproszczenia schematu leczenia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności zmiany dawkowania tamsulosyny u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, stosowanie produktu Adatam Duo jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie ma właściwego wskazania do stosowania produktu Adatam Duo u dzieci. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dutasterydu i tamsulosyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dane przedstawiono w punkcie 5.1. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Należy poinstruować pacjenta o konieczności przyjmowania kapsułki około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy ich żuć ani otwierać, ponieważ zaburza to zmodyfikowane uwalnianie tamsulosyny. Kontakt z zawartością kapsułki miękkiej z dutasterydem znajdujacej się w kapsułce twardej może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Adatam Duo przeciwwskazany jest: – u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6); – u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5-α-reduktazy, tamsulosynę (również w przypadku obrzęku naczynioruchowego spowodowanego tamsulosyną), soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; – u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie; – u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone powinno być zlecone po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka z uwagi na potencjalne zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu alternatywnych opcji leczenia, również monoterapii. Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu na dobę pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego [grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego] w stosunku do placebo.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący ten produkt leczniczy powinni być regularnie obserwowani pod kątem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Działanie na swoisty antygen streczowy (PSA) i wykrywanie raka prostaty Przed rozpoczęciem leczenia produktem Adatam Duo należy zbadać pacjenta pod kątem występowania innych uwarunkowań, które mogą wywoływać takie same objawy, jak łagodny rozrost gruczołu krokowego.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Palpacyjne badanie odbytnicy i, w razie konieczności, oznaczanie antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA) należy wykonać przed leczeniem, a następnie w regularnych odstępach czasu. Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Produkt leczniczy Adatam Duo powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia. Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Adatam Duo powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach terapii. Następnie stężenie powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii produktem leczniczym Adatam Duo w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego (szczególnie raka wysokiego stopnia) lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia produktem Adatam Duo i powinno być dokładnie ocenione, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5-α-reduktazy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA. Leczenie z zastosowaniem produktu Adatam Duo nie wpływa na stosowanie PSA jako narzędzia wspomagającego rozpoznanie raka gruczołu krokowego po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA (patrz punkt 5.1). Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Nawet pod wpływem produktu leczniczego Adatam Duo, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących produkt leczniczy Adatam Duo, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości. Niewydolność serca W dwóch czteroletnich badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i antagonistę receptora α 1 -adrenergicznego, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Nowotwór piersi W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów piersi u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednak badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór piersi u mężczyzn przyjmujących inhibitory 5-α-reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań nad produktem Adatam Duo u pacjentów z chorobą wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Adatam Duo u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów. Niedociśnienie tętnicze Tak jak w przypadku innych antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego, w pojedynczych przypadkach, podczas stosowania tamsulosyny mogą wystąpić spadki ciśnienia krwi, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, osłabienie), pacjent powinien usiąść lub położyć się do czasu ustąpienia objawów. Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki U niektórych pacjentów przyjmujących w przeszłości lub aktualnie tamsulosynę, podczas zabiegu usunięcia zaćmy, obserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome – typ zespołu małej źrenicy). IFIS może zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań podczas i po zabiegu. Z tego powodu u pacjentów, u których planowany jest zabieg usunięcia zaćmy, nie jest zalecane rozpoczynanie stosowania tamsulosyny. Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy przyjmują lub przyjmowali tamsulosynę, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia IFIS.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Przerwanie stosowania tamsulosyny 1 – 2 tygodnie przed operacją zaćmy jest czasami uważane za pomocne, ale nie ustalono jeszcze korzyści i czasu jej przerwania przed operacją zaćmy. IFIS zgłaszano również u pacjentów, którzy przerywali stosowanie tamsulosyny przez dłuższy czas przed operacją zaćmy. Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 Tamsulosyny chlorowodorku nie należy stosować w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 u pacjentów, którzy słabo metabolizują CYP2D6. Tamsulosyny chlorowodorek należy stosować z zachowaniem ostrożności w skojarzeniu z silnym i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Glikol propylenowy Ten produkt leczniczy zawiera 299,46 mg glikolu propylenowego w każdej kapsułce twardej, co odpowiada 4,27 mg/kg mc. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Poniższe informacje dotyczą poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka stercza przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-glikoproteiny: Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednak w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5-α-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że w przypadku zahamowania enzymów, długi okres półtrwania może być dodatkowo przedłużony i może upłynąć więcej niż 6 miesięcy równoczesnej terapii zanim osiągnięty zostanie nowy stan stacjonarny. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych. Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Wskazuje to, że dutasteryd nie hamuje, ani nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tamsulosyna Jednoczesne stosowanie tamsulosyny i innych antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego może powodować działanie obniżające ciśnienie krwi. Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku i silnych inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem (znany silny inhibitor CYP3A4) powodowało wzrost AUC i C max tamsulosyny chlorowodorku, odpowiednio o współczynnik 2,8 i 2,2. Tamsulosyny chlorowodorku nie należy stosować w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 u pacjentów, którzy słabo metabolizują z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Tamsulosyny chlorowodorek należy stosować z zachowaniem ostrożności w skojarzeniu z silnymi i umiarkowanym inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku i paroksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, powodowało wzrost C max i AUC tamsulosyny chlorowodorku, odpowiednio o współczynnik 1,3 i 1,6, jednak wzrost ten nie jest znaczący klinicznie. Nie stwierdzono interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem podawanym jednocześnie z atenololem, enalaprylem czy teofiliną. Równocześnie stosowana cymetydyna powoduje zwiększenie stężenia tamsulosyny w osoczu, podczas gdy stężenie furosemidu spada, ale ponieważ poziomy pozostają w zakresie prawidłowego zakresu, dawkowanie nie musi być modyfikowane. W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid, symwastatyna i warfaryna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu i chlormadynonu. Diklofenak i warfaryna mogą zwiększać szybkość eliminacji tamsulosyny. W niewielkim badaniu (n=24) wśród zdrowych mężczyzn narodowości chińskiej, tamsulosyna (0,2 mg na dobę) nie miała wpływu na farmakokinetykę dutasterydu. Nie było znaczących zmian w AUC i C max dutasterydu w obecności lub nieobecności tamsulosyny.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt Adatam Duo jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego Adatam Duo na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-α-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-α-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Informacje dotyczące danych przedklinicznych patrz punkt 5.3. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dutasteryd przenika do mleka matki. Płodność Istnieją doniesienia o wpływie dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Leczenie dutasterydem nie powinno wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia objawów takich jak zawroty głowy podczas stosowania tamsulosyny.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dutasteryd w połączeniu z antagonistą receptora α 1 -adrenergicznego tamsulosyną Dane z czteroletniego badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), porównującego dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę (n=1623) i tamsulosynę w dawce 0,4 mg na dobę (n=1611) w skojarzeniu i w monoterapii wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Następujące działania niepożądane uznane przez badacza za związane z lekami, występowały z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia w badaniu CombAT; częstość występowania tych zdarzeń podczas czterech lat leczenia została przedstawiona w poniższej tabeli.

CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania w trakcie leczenia
Skojarzeniea (n) Dutasteryd Tamsulosyna Rok 1(n=1610) (n=1623) (n=1611) Rok 2(n=1428) (n=1464) (n=1468) Rok 3(n=1283) (n=1325) (n=1281) Rok 4(n=1200) (n=1200 (n=1112)
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowySkojarzeniea Dutasteryd Tamsulosyna 1,4%0,7%1,3% 0,1%0,1%0,4% <0,1%<0,1%<0,1% 0,20%<0,1%0%
Zaburzenia serca Niewydolność serca (termin złożonyb)Skojarzeniea Dutasteryd Tamsulosyna 0,2%<0,1%0,1% 0,4%0,1%<0,1% 0,2%<0,1%0,4% 0,2%0%0,2%
Impotencjac
Skojarzeniea 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteryd 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosyna 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Zaburzenia
(zmniejszenie)
libidoc
Skojarzeniea 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteryd 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Zaburzenia Tamsulosyna 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
układu
rozrodczego i Zaburzenia
piersi ejakulacjic
Skojarzeniea 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasteryd 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosyna 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Zaburzenia
piersid
Skojarzeniea 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasteryd 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosyna 0,8% 0,4% 0,2% 0%

CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
a Skojarzenie = dutasteryd w dawce 0,5 mg raz na dobę plus tamsulosyna w dawce 0,4 mg raz na dobę b Termin złożony „niewydolność serca” obejmuje: zastoinową niewydolnością serca, niewydolność serca, niewydolność lewej komory, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, ostrą niewydolność prawej komory, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-płucną, kardiomiopatię zastoinową. c Te działania niepożądane dotyczące zaburzeń seksualnych są związane z leczeniem dutasterydem (w tym z monoterapią i skojarzeniem z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po przerwaniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. d W tym tkliwość piersi i powiększenie piersi. Ponadto działania niepożądane każdej substancji czynnej są oparte na informacjach dostępnych publicznie. Częstość działań niepożądanych może wzrosnąć, gdy stosuje się terapię skojarzoną.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych zidentyfikowanych podczas badań klinicznych: Często: ≥1/100 do <1/10, Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100, Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000, Bardzo rzadko: <1/10 000. W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione począwszy od najcięższych.

CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Dutasteryda Tamsulosynab
Zaburzenia układu nerwowego Omdlenie – Rzadko
Zawroty głowy – Często
Ból głowy Niezbyt często
Zaburzenia serca Niewydolność serca (termin złożony)1 Niezbyt częstoc
Kołatania serca Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne Niezbyt często
Zaburzenia oddychania, klatki piersiowej iśródpiersia Nieżyt nosa Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie Niezbyt często
Biegunka Niezbyt często
Nudności Niezbyt często
Wymioty Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy Rzadko
Zespół Stevensa- Johnsona Bardzo rzadko
Pokrzywka Niezbyt często
Wysypka Niezbyt często
Świąd Niezbyt często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Priapizm Bardzo rzadko
Impotencja3 Często –
Zaburzenia (zmniejszenie) libido3 Często –
Zaburzenia ejakulacji3 Często Często
Zaburzenia piersi2 Często
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania Astenia Niezbyt często

CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
a Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH b Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. c Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1) 1. Termin złożony „niewydolność serca” obejmuje: zastoinową niewydolnością serca, niewydolność serca, niewydolność lewej komory, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, ostrą niewydolność prawej komory, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-płucną, kardiomiopatię zastoinową. 2. Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. 3. Te działania niepożądane dotyczące zaburzeń seksualnych są związane z leczeniem dutasterydem (w tym z monoterapią i skojarzeniem z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po przerwaniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Inne dane Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń. Dutasteryd Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: depresja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: ból i obrzęk jąder. Tamsulosyna W powiązaniu z tamsulosyną zgłaszano migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność. Częstość występowania tych działań ani rola tamsulosyny w ich występowaniu nie mogą być jednoznacznie określone. Podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy (patrz również punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Objawy Przedawkowanie tamsulosyny chlorowodorku może potencjalnie wywoływać silne działanie obniżające ciśnienie. Ciężkie działania obniżające ciśnienie tętnicze obserwowano na różnych poziomach przedawkowania.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
Leczenie W przypadku wystąpienia objawów ostrego niedociśnienia po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie wsparcie układu sercowo-naczyniowego. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i, w razie konieczności, zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można wykonać płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów α-adrenergicznych Kod ATC: G04CA52 Dutasteryd-tamsulosyna jest połączeniem dwóch produktów leczniczych: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-α-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α1a i α1d. Oba mają komplementarny mechanizm działania szybko łagodząc objawy choroby, zwiększając przepływ cewkowy i zmniejszając ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-α-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Tamsulosyna blokuje receptory α1a i α1d-adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 75% receptorów α1 w gruczole krokowym ma podtyp α1a. Tamsulosyna wiąże się selektywnie i konkurencyjnie z postsynaptycznymi adrenoceptorami α1, w szczególności z podtypami α1A i α1D. Powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich stercza i cewki moczowej. Dutasteryd w skojarzeniu z tamsulosyną Badania kliniczne, w których oceniano łączoną terapię z inhibitorem 5-α-reduktazy dutasterydem i antagonistą α 1 -adrenergicznym tamsulosyną, wykazały znaczącą poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych pojedynczo. Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥ 30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-α-reduktazy lub antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Q max ) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Q max od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu jak i tamsulosyny.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych produktów leczniczych w monoterapii. Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/s w terapii skojarzonej, 1,9 ml/s dla dutasterydu i 0,9 ml/s dla tamsulosyny. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii. Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do czwartego roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do czwartego roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Q max ) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej:

CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Punkt czasowy Skojarzenie Dutasteryd Tamsulosyna
Ostre zatrzymanie moczu lubleczenie związane z BPH (%) Występowanie w48. miesiącu 4,2 5,2 11,9a
Progresja kliniczna* (%) Miesiąc 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względemwartości początkowej) [16,6]-6,3 [16,4]-5,3b [16,4]-3,8a
Qmax (ml/s) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względemwartości początkowej) [10,9]2,4 [10,6]2,0 [10,7]0,7a
Objętość gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartościpoczątkowej) [54,7]-27,3 [54,6]-28,0 [55,8]+4,6a
Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml)# [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względemwartości początkowej) [27,7]-17,9 [30,3]-26,5 [30,5]18,2a
Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartościpoczątkowej) [5,3]-2,2 [5,3]-1,8b [5,3]-1,2a
Pytanie 8 w IPSS (stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartościpoczątkowej) [3,6]-1,5 [3,6]-1,3b [3,6]-1,1a

CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione. * Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów). a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach. Wpływ na funkcje seksualne Wpływ złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę na funkcje seksualne został oceniony w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym na seksualnie aktywnych mężczyznach z BPH (n=243 dutasteryd-tamsulosyna, n=246 placebo).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znacząca statystycznie (p<0,001) zwiększona redukcja (pogorszenie) w wynikach z kwestionariusza MSHQ (ang. Men’s Sexual Health Questionnaire) została zauważona w grupie mieszanej po 12 miesiącach. Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem się ejakulacji i ogólnym spadku seksualnej satysfakcji niż z samą domeną funkcji erekcyjnej. Wyniki te nie miały wpływu na to w jaki sposób badani postrzegali skojarzenie dutasteryd-tamsulosyna, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p< 0,05). W badaniu tym działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia i mniej więcej połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Wiadomo, że połączenie dutasterydu i tamsulosyny oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane powiązane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jak zaobserwowano w innych badaniach, w tym w badaniach CombAT i REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych zmniejsza się z czasem w trakcie stosowania terapii. Dutasteryd Działanie na dihydrotestosteron (DHT) i testosteron Wpływ dobowych dawek dutasterydu na redukcję DHT jest zależny od dawki i jest obserwowany w ciągu 1-2 tygodni (odpowiednio 85% i 90% redukcji). U pacjentów z BPH leczonych dutasterydem w dawce 0,5 mg / dobę, mediana spadku stężenia DHT w surowicy wynosiła 94% po 1 roku i 93% po 2 latach, a mediana wzrostu testosteronu w surowicy wynosiła 19% w ciągu 1 i 2 lat. Działanie na objętość gruczołu krokowego Znaczące zmniejszenie objętości gruczołu krokowego wykryto już po miesiącu od rozpoczęcia leczenia i redukcja ta była kontynuowana do 24 miesiąca (p < 0,001).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dutasteryd doprowadził do średniego zmniejszenia całkowitej objętości gruczołu krokowego o 23,6% (od 54,9 ml na początku do 42,1 ml) w 12 miesiącu w porównaniu ze średnią redukcją 0,5% (od 54,0 ml do 53,7 ml) w grupie placebo. Istotne zmniejszenie (p < 0,001) wystąpiło również w zakresie strefy przejściowej prostaty już od miesiąca, a następnie do 24 miesiąca, przy średnim zmniejszeniu objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego o 17,8% (z 26,8 ml na początku do 21,4 ml) w grupie otrzymującej dutasteryd, do średniego wzrostu o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie placebo w 12 miesiącu. Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego obserwowane podczas pierwszych 2 lat leczenia metodą podwójnie ślepej próby utrzymywało się podczas dodatkowych 2 lat otwartych badań rozszerzających. Zmniejszenie wielkości prostaty prowadzi do poprawy objawów i zmniejszenia ryzyka związanego z operacją związaną z ostrym zatrzymaniem moczu i BPH.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo dutasterydu Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono u 4325 mężczyzn z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego ≥ 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Następnie badanie kontynuowano na zasadzie próby otwartej przez kolejne 2 lata u wszystkich pacjentów pozostających w badaniu otrzymujących dutasteryd w tej samej dawce 0,5 mg. 37% pacjentów początkowo randomizowanych placebo i 40% pacjentów randomizowanych dutasterydem pozostawało w badaniu przez 4 lata. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni dodatkowy okres obserwacji.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najważniejszymi parametrami skuteczności klinicznej były Indeks Objawów Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (American Urological Association Symptom Index, AUA-SI), maksymalny przepływ moczu (Q max ) oraz częstość występowania ostrego zatrzymania moczu i operacji związanych z BPH. AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów). Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Q max (maksymalny przepływ cewkowy) Średnia wyjściowa wartość Q max wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa = 15 ml/s). Po roku i dwóch latach leczenia średnia wartość przepływu cewkowego w grupie placebo poprawiła się odpowiednio o 0,8 i 0,9 ml/s, a w grupie dutasterydu o 1,7 i 2,0 ml/s. Uzyskane różnice były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne Po 2 latach leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych dutasterydem (57% zmniejszenie ryzyka).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73). Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie przyjmującej dutasteryd – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109). Działanie na włosy Działanie dutasterydu na włosy formalnie nie było oceniane podczas III fazy badań, jednak inhibitory 5-α-reduktazy mogą zmniejszyć utratę włosów i indukować wzrost włosów w typowym łysieniu męskim androgenowym. Czynność tarczycy Czynność tarczycy oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w badaniu klinicznym trwającym jeden rok.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4 – 1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml), stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo. Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego. Nowotwór piersi Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn będących pacjentami przyjmującymi dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup. W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-α-reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-α-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do < 1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5-α-reduktazy w stosunku do ich nie stosowania wynosił 1,08:95%; CI 0,62; 1,87). Związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został określony. Wpływ na płodność u mężczyzn Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na cechy nasienia oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo), w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52. tygodniu średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczebności plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany klinicznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52. tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24-tygodniowego okresu obserwacji. Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Niewydolność serca W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą – niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasterydem (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulosyną (10 na 1611 badanych, 0,6%).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia, oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml dla mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd w połączeniu z antagonistą receptora α 1 -adrenergicznego (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez antagonisty receptora α 1 -adrenergicznego (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i antagonistę receptora α 1 -adrenergicznego (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez antagonisty receptora α 1 -adrenergicznego (15 na 2727 badanych, 0,6%).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem placebo lub komparatora (n=18 802), których celem było określenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działań związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów stosujących dutasteryd (w stosunku do grup kontrolnych), nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR 1.20; 95% CI 0,88; 1,64). Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50 a 60 rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia w skali Gleasona.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego na podstawie biopsji, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów niskiego stopnia złośliwości (5-6 punktów w skali Gleasona, 70%). Większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p= 0,15). W latach 1-2, liczba badanych z rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4, zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego. Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była stała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie leczonej dutasterydem (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była niższa w latach 3- 4 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4. Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o stopniu złośliwości 7-10 punktów w skali Gleasona (p=0,81). Dodatkowe badanie kontrolne wykonane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego klasyfikowanych na 8-10 punktów w skali Gleasona.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W czteroletnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół badania i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka 8-10 punktów w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulosyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego. Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (dwa z nich były oparte o populację 174 895 osób, jedno o populację 13 892 osób i jedno o populację 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-α-reduktazy nie jest związane z występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani też śmiertelnością związaną z wystąpieniem raka gruczołu krokowego czy ogólną śmiertelnością. Związek pomiędzy dutasterydem i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo tamsulosyny Tamsulosyna zwiększa maksymalny przepływ cewkowy moczu.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzięki rozkurczowi mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej, zmniejsza zwężenie drogi odpływu moczu i tym samym zmniejsza objawy z opróżniania. Ponadto zmniejsza objawy z napełniania, w powstawaniu których istotną rolę odgrywa niestabilność pęcherza. Zmniejszenie objawów z napełniania i opróżniania utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Znacząco opóźnia się konieczność zastosowania leczenia chirurgicznego lub cewnikowania. Antagoniści receptora α 1 -adrenergicznego mogą obniżać ciśnienie krwi poprzez zmniejszanie obwodowego oporu naczyniowego. Nie obserwowano klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w czasie badań klinicznych tamsulosyny. Młodzież i dzieci Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo w zakresie dawki przeprowadzono u dzieci z neuropatycznym pęcherzem moczowym.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączną liczbę 161 dzieci (w wieku od 2 do 16 lat) randomizowano i leczono 1 z 3 poziomów dawek tamsulosyny (niska [0,001do 0,002 mg/kg], średnia [0,002 do 0,004 mg/kg] i wysoka [0,004 do 0,008 mg/kg]) lub placebo. Pierwszorzędowy punkt końcowy był liczbą pacjentów, u których zmniejszyło się ciśnienie punktu nieszczelności wypieracza moczu (ang. detrusor leak point pressure) do poziomu <40 cm H 2 O, obliczony w oparciu o dwa pomiary wykonane w ciągu tego samego dnia. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: rzeczywista i procentowa zmiana wartości początkowych ciśnienia punktu nieszczelności wypieracza moczu, poprawa lub stabilizacja wodonercza i wodniaka moczowodu oraz zmiana objętości moczu otrzymanego w wyniku cewnikowania i liczba moczeń podczas cewnikowania zanotowanych w dzienniku cewnikowania.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupą otrzymującą placebo i którąkolwiek z 3 grup otrzymujących tamsulosynę, zarówno w pierwszo- jak i drugorzędowych punktach końcowych. Na żadnym z poziomów dawkowania nie obserwowano odpowiedzi zależnej od dawki.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W trzech różnych badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano biorównoważność pomiędzy produktem Adatam Duo i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach. Przeprowadzono porównawcze badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Zaobserwowano < 50% zmniejszenie C max dla składnika tamsulosyny jako składnika skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną w stanie po posiłku w porównaniu ze stanem na czczo. Pokarm miał niewielki (< 10%) wpływ na AUC tamsulosyny. Porównawcze badania biorównoważności z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazały, że produkt Adatam Duo wykazuje taką samą szybkość i stopień wchłaniania do produktów referencyjnych u zdrowych osobników w stanie stacjonarnym, w warunkach po posiłku. Wchłanianie Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą biodostępność. Wchłanianie tamsulosyny chlorowodorku jest zmniejszone po posiłku. Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Adatam Duo zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym. Po przyjęciu jednorazowej dawki 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości C max są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Pomimo, że te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów. Występują znaczne różnice między pacjentami w stężeniu w osoczu zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (C ss ) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania dawki 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Tamsulosyna U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg). Biotransformacja Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo . In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) zastosowanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Tamsulosyna Tamsulosyna ma mały efekt pierwszego przejścia ponieważ jest powoli metabolizowana. Większość tamsulosyny występuje w osoczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Jest metabolizowana w wątrobie. U szczurów prawie żadna indukcja mikrosomalnych enzymów wątrobowych nie była spowodowana przez tamsulosynę.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne enzymy CYP. Zahamowanie CYP3A4 i CYP2D6 metabolizujących produkt leczniczy w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (patrz punkt 4.4 i 4.5). Żaden z metabolitów nie jest bardziej aktywny niż oryginalny składnik. Eliminacja Dutasteryd Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) zastosowanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po podawaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity są wydalanie głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu pojedynczej dawki 0,4 mg tamsulosyny w stanie po posiłku oraz w stanie stacjonarnym u pacjentów mierzono okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszące odpowiednio około 10 i 13 godzin.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami powyżej 70 lat. Zaburzenia czynności nerek Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Aktualne badania oceniające ogólną toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-α-reduktazy, podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcem, któremu podawano dutasteryd.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej. Zwiększenie liczby gruczolaków komórek Leydiga u szczurów leczonych dutasterydem opisano w literaturze. Tamsulosyna Badania toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Ponadto zbadano toksyczny wpływ na reprodukcję u szczurów, działanie rakotwórcze u myszy i szczurów oraz genotoksyczność in vivo i in vitro . Całkowity profil toksyczności, obserwowany podczas stosowania dużych dawek tamsulosyny, odpowiada działaniu farmakologicznemu związanemu z antagonistami receptorów α 1 -adrenergicznych. Bardzo duże dawki podawane psom spowodowały zmiany w zapisie EKG.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie jest jednak wiązane to z określonym znaczeniem klinicznym. Tamsulosyna nie ma znaczącego działania genotoksycznego. Stwierdzono zwiększony odsetek proliferacyjnych zmian w gruczołach sutkowych u samic szczurów i myszy. Jednakże zmiany te, spowodowane prawdopodobnie hiperprolaktynemią i występujące jedynie po podaniu dużych dawek, uważane są za klinicznie nieistotne. Ocena ryzyka środowiskowego (ang. Environmental Risk Assessment – ERA). Substancja czynna dutasteryd wykazuje ryzyko środowiskowe dla środowiska wodnego, w szczególności dla ryb.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Osłonka kapsułki twardej: Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna Kapsułki miękkie z dutasterydem Zawartość kapsułki: Mono-di-glicerydy kwasu kaprylowego, Typ II Butylohydroksytoluen (E 321) Osłonka kapsułki: Żelatyna (Typ B, 150 Bloom) Tytanu dwutlenek (E 171) Glicerol Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa Peletki z tamsulosyną Celuloza mikrokrystaliczna Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawiera sodu laurylosiarczan, polisorbat 80) Dibutylu sebacynian Polisorbat 80 Krzemionka koloidalna uwodniona Wapnia stearynian Tusz czarny: Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek Amonowy wodorotlenek stężony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu opakowania: 90 dni.
CHPL leku Adatam Duo, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP, zawierającym środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. 7 kapsułek twardych w butelce 35 ml 30 kapsułek twardych w butelce 100 ml 90 kapsułek twardych w butelce 250 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać wszelkiego kontaktu z uszkodzoną kapsułką. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DUTAFIN, 0,5 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOSCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 0,5 mg dutasterydu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka miękka zawiera lecytynę (może ona zawierać olej sojowy) (E322) i 299,46 mg glikolu propylenowego monokaprylanu, typu II. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka. Kapsułki miękkie produktu leczniczego DUTAFIN to podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe (około 16,5 x 6,5 mm) koloru jasnożółtego, wypełnione przezroczystym płynem.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych do ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu (ang. acute urinary retention, AUR) i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy DUTAFIN można stosować w monoterapii lub razem z tamsulozyną (0,4 mg), produktem leczniczym blokującym receptory α-adrenergiczne (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego DUTAFIN to jedna kapsułka (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można zażywać zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Pierwsze efekty działania leczniczego mogą wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie odpowiedź terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy DUTAFIN jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5α-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę (może zawierać olej sojowy). Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Terapię skojarzoną należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2). Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (ang. prostate specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący dutasteryd, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Dutasteryd powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia. Pacjenci przyjmujący dutasteryd powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach terapii, stężenie to powinno być również regularnie monitorowane.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii dutasterydem w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Taka sytuacja powinna być dokładnie oceniona, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5α-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA. Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie dutasterydem nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego. Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Nawet pod wpływem dutasterydu, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie per rectum Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co BPH (ang. benign prostatic hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego), powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii dutasterydem, a następnie powinny być regularnie powtarzane. Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i leki o działaniu α1-adrenergicznym, głównie tamsulozynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Nowotwory gruczołu sutkowego W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji produktu leczniczego zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących antagonistów receptora α1-adrenergicznego (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety oraz dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania dutasterydu u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2). Produkt leczniczy DUTAFIN zawiera lecytynę pochodzącą z oleju sojowego. Jeśli pacjent jest uczulony na soję nie powinien stosować tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.3). Ten produkt leczniczy zawiera 299,46 mg glikolu propylenowego monokaprylanu, typu II w każdej kapsułce.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteiny. Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia blokady 5α-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstotliwości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje i nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
W badaniach in vitro oceniaj ących interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5α-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5α-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiecego.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć obniżenia płodności u mężczyzn.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dutasteryd w monoterapii Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, zdarzenia niepożądane produktu leczniczego w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o lekkim lub umiarkowanym nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonej na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wymienione działania niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to działania uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania produktu leczniczego.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych działań jest nieznana: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100, < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1,000, < 1/100); Rzadko (≥1/10,000, < 1 /1,000); Bardzo rzadko (<1/10,000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja narządów i układów Działanie niepożądane Częstość występowania na podstawie danych z badań klinicznych Częstość występowania w pierwszym roku leczenia (n=2167) Częstość występowania w drugim roku leczenia (n=1744) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja: 6,0% (1,7%); Zmiana (zmniejszenie) libido: 3,7% (0,6%); Zaburzenia wytrysku nasienia: 1,8% (0,5%); Zaburzenia piersi: 1,3% (1,3%); Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy: Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu – Częstość nieznana.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne Depresja: Częstość nieznana. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie: Niezbyt często. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból i obrzęk jąder: Częstość nieznana. * Te działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej związane są z leczeniem dutasterydem (w tym w monoterapii i skojarzeniu z tamsulozyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. W dalszym utrzymywaniu nie jest znana rola dutasterydu. ^ włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. + w tym tkliwość piersi, powiększenie piersi.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach przeprowadzonych na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych objawów niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory 5α-reduktazy, kod AT C: G04C B02. Dutasteryd zmniejsza stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy poprzez hamowanie obu typów izoenzymów (1 i 2) 5α-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu. Dutasteryd w monoterapii Wpływ na DHT I (lub) testosteron Wpływ dobowych dawek dutasterydu na zmniejszenie stężenia DHT jest uzależniony od stosowanej dawki produktu leczniczego i obserwowany w ciągu 1 – 2 tygodni (zmniejszenie odpowiednio o 85% i 90%). W grupie z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy w pierwszym roku wyniosło 94%, a w drugim 93%. Równocześnie obserwowano jednakowe, 19% zwiększenie stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na objętość gruczołu krokowego Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p <0,001). W 12 miesiącu stosowania dutasterydu uzyskano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml na początku leczenia do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% (z 54 ml do 53,7 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Równocześnie obserwowano znamienne (p <0,001) zmniejszanie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego już po 1 miesiącu i postępujące przez 24 miesiące, które w 12 miesiącu wyniosło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów przyjmujących dutasteryd w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego stwierdzane w pierwszych dwóch latach podczas badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowego doprowadziło do złagodzenia objawów i zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, wielonarodowych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane do ciężkich objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego >30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie badania kontynuowano przez kolejne 2 lata na zasadzie próby otwartej, a wszyscy uczestnicy tej fazy otrzymywali taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni okres badania ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dodatkowy dwuletni okres obserwacji. Skuteczność produktu leczniczego oceniono na podstawie następujących mierników: nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzonego na podstawie kwestionariusza AUA–SI (ang. American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego. AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów).
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Qmax (maksymalny przepływ cewkowy) Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego dla badań wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa >15 ml/s). U pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie w okresie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne Po upływie dwóch lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu (57% zmniejszenie ryzyka). Różnica ta jest znamienna statystycznie i oznacza, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73). Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej za pomocą dutasterydu – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka).
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33– 109). Wpływ na włosy W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5α-reduktazy mogą zmniejszyć utratę i indukować wzrost włosów u osób z typowym łysieniem męskim androgenowym. Wpływ na czynność tarczycy Wpływ dutasterydu oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w rocznym badaniu klinicznym. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4 – 1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenia wolnej tyroksyny były prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego. Nowotwory gruczołu piersiowego Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulozyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup. W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5α-reduktazy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5α-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do < 1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5α-reduktazy w stosunku do ich nie stosowania wynosił 1,08:95%; CI 0,62; 1,87). Związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został określony. Wpływ na płodność u mężczyzn Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 52 tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany statystycznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24 tygodniowego okresu obserwacji.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi 1–3 godziny. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Dystrybucja Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Biotransformacja Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Eliminacja Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5α-reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Butylohydroksytoluen (E 321) Glikolu propylenowego monokaprylan, typ II Otoczka kapsułki Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E171) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC. Przechowywać blister w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister trójwarstwowy (PVC/PE/PVDC/Aluminium). 10, 30, 50, 60 i 90 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Dutafin, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dutrozen, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera 299,46 mg glikolu propylenowego monokaprylanu (co odpowiada 112,80 mg glikolu propylenowego) oraz śladowe ilości glikolu propylenowego w czarnym tuszu. Każda kapsułka zawiera 0,01 mg sodu. Produkt leczniczy może zawierać śladowe ilości lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Podłużne, żelatynowe, kapsułki twarde, o wymiarach 24,2 x 7,7 mm, z brązowym korpusem i beżowym wieczkiem, z nadrukowanym czarnym napisem C001 na wieczku.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda kapsułka zawiera: jedną podłużną, żelatynową kapsułkę miękką z dutasterydem (około 16,5 x 6,5 mm) w kolorze jasnożółtym, wypełnioną przezroczystym płynem, około 183,8 mg peletek tamsulosyny o zmodyfikowanym uwalnianiu, w kolorze białym lub białawym.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych do ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Więcej informacji dotyczących wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Dutrozen to jedna kapsułka (0,5 mg + 0,4 mg) przyjmowana raz na dobę. W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt Dutrozen zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem. W uzasadnionych klinicznie przypadkach, można rozważyć zmianę monoterapii dutasterydem lub monoterapii tamsulosyny chlorowodorkiem na terapię produktem leczniczym Dutrozen. Zaburzenia czynności nerek: Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, stosowanie produktu leczniczego Dutrozen jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież: Stosowanie połączenia dutasterydu z tamsulosyną jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (poniżej 18 roku życia) (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne. Pacjenci powinni połykać kapsułkę w całości, około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt ze składnikami kapsułki z dutasterydem, znajdującej się wewnątrz kapsułki twardej, może powodować podrażnienie śluzówki nosowo-gardłowej.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Lek Dutrozen jest przeciwwskazany u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6). u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5–alfa reduktazy, tamsulosynę (w tym obrzęk naczynioruchowy wywołany tamsulosyną), soję, orzeszki ziemne (lecytyna sojowa) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie. u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Terapię skojarzoną należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii. Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości: W 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu REDUCE, oceniano wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg raz na dobę u pacjentów z wysokim ryzykiem raka gruczołu krokowego (w badaniu brali udział mężczyźni w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA od 2,5 do 10 ng/ml i negatywnym wynikiem biopsji gruczołu krokowego wykonanej 6 miesięcy przed włączeniem do badania) w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki badania wykazały większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o sumie 8-10 w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem (n = 29, 0,9 %) w porównaniu z grupą placebo (n = 19, 0,6 %). Związek pomiędzy dutasterydem, a rakiem gruczołu krokowego o sumie 8-10 w skali Gleasona nie jest jasny. W związku z tym pacjenci przyjmujący połączenie dutasterydu z tamsulosyną powinni być regularnie badani pod kątem występowania raka stercza (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA): Oznaczenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antygen – PSA) jest ważnym elementem diagnostyki raka gruczołu krokowego. Po 6 miesiącach przyjmowania połączenia dutasterydu z tamsulosyną dochodzi do zmniejszenia średniego stężenia PSA o około 50%. U pacjentów otrzymujący połączenie dutasterydu z tamsulosyną po 6 miesiącach leczenia należy wyznaczyć nowe stężenie wyjściowe PSA. Zaleca się monitorowanie stężenia PSA regularnie w trakcie późniejszego leczenia.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Każde potwierdzone zwiększenie stężenia PSA, w odniesieniu do stężenia najniższego, w trakcie stosowania dutasterydu z tamsulosyną, może sygnalizować obecność raka stercza lub nieprzestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących leczenia. Wymaga to dokładnej oceny, nawet jeżeli wartości te wciąż znajdują się w zakresie normy dla pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów 5-alfa reduktazy (patrz punkt 5.1). W ocenie wartości stężenia PSA u pacjentów przyjmujących dutasteryd, należy wziąć pod uwagę wcześniejsze wartości stężenia PSA. Leczenie dutasterydem z tamsulosyną nie wpływa na możliwość wykorzystywania stężenia PSA w celu rozpoznania raka gruczołu krokowego po wyznaczeniu nowego stężenia wyjściowego. Po upływie 6 miesięcy od przerwania leczenia całkowite stężenie PSA powraca do wartości wyjściowych. Stosunek stężeń wolnego do całkowitego PSA nie zmienia się nawet pod wpływem leczenia dutasterydem z tamsulosyną.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie oznaczenia zawartości procentowej wolnego PSA w diagnostyce raka gruczołu krokowego u pacjentów leczonych dutasterydem z tamsulosyną, nie wymaga korygowania otrzymanych wartości. Przed rozpoczęciem leczenia dutasterydem z tamsulosyną, należy wykonać badanie per rectum oraz inne badania w kierunku raka gruczołu krokowego lub innych, które dają takie objawy jak BPH. Badania te należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego: W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących dutasteryd w skojarzeniu z produktami leczniczymi o działaniu alfa-adrenolitycznym, głównie tamsulosyną, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, i inne dostępne dane dla dutasterydu lub produktów leczniczych o działaniu alfa-adrenolitycznym nie potwierdzają zwiększania ryzyka chorób układu krążenia. (patrz punkt 5.1). Nowotwory gruczołu sutkowego: Zgłaszano rzadkie przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Jednak badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju raka gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa reduktazy (patrz punkt 5.1). Należy zalecić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie każdej zmiany w tkance sutka takiej jak guzki czy wydzielina z brodawki sutkowej.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: Należy zachować ostrożność w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie przeprowadzono badań na tej grupie pacjentów. Niedociśnienie: Ortostatyczne: podobnie jak w przypadku pozostałych alfa1-adrenolityków, mogą wystąpić spadki ciśnienia podczas leczenia tamsulosyną, w wyniku których rzadko może pojawić się omdlenie. Pacjenci rozpoczynający leczenie dutasterydem w połączeniu z tamsulosyną, którzy doświadczą pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawrotów głowy, osłabienia) powinni przyjąć pozycję siedzącą lub leżącą do czasu ich ustąpienia. W celu zminimalizowania ryzyka niedociśnienia ortostatycznego u pacjenta stosującego alfa1-adrenolityki, przed pierwszym użyciem inhibitorów PDE5 parametry hemodynamiczne powinny być ustabilizowane. Objawowe: Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania alfa-adrenolityków, w tym tamsulosyny, z inhibitorami PDE5 (np.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
sildenafil, tadalafil, wardenafil). Alfa1-adrenolityki i inhibitory PDE5 wykazują działanie wazodylatacyjne, co może powodować obniżenie ciśnienia. Jednoczesne przyjmowanie tych 2 grup leków, potencjalnie może prowadzić do objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki: Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu małej źrenicy) był obserwowany podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę. IFIS może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas oraz po przeprowadzonej operacji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym zawierającym połączenie dutasterydu z tamsulosyną u pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego, chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad, czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali produkt leczniczy zawierający połączenie dutasterydu z tamsulosyną, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia IFIS podczas operacji. Przerwanie leczenia tamsulosyną na 1 do 2 tygodni przed operacją usunięcia zaćmy, może być postrzegane jako korzystne, lecz ani czas zaprzestania leczenia, ani korzyści wynikające z takiego postępowania nie zostały określone. Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6: Jednoczesne podanie tamsulosyny chlorowodorku z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub w mniejszym stopniu z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyna) może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Tamsulosyny chlorowodorek nie jest zalecany dla pacjentów, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4, a także należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4, silne lub umiarkowane inhibitory CYP2D6, połączenie obu inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6, lub u pacjentów będących tzw. „wolnymi metabolizerami” CYP2D6. Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano działania dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu z tamsulosyną u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2). Uszkodzone kapsułki: Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety oraz dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji dutasterydu z tamsulosyną. Poniższe informacje dotyczą pojedynczych składników. Dutasteryd Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu. Dutasteryd jest eliminowany głównie przez przemiany metaboliczne. Badania in vitro wykazały, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 i CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednak w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8-krotnie u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory glikoproteiny P) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol podawane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje dalszego zahamowania 5-alfa reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że zahamowanie enzymów może powodować dalsze wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy 1 godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W niewielkim badaniu z udziałem zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd (0,5 mg na dobę) stosowany przez dwa tygodnie, nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych. Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. To wskazuje, że dutasteryd nie hamuje i (lub) nie indukuje CYP2C9 ani transportera glikoproteiny P. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tamsulosyna Jednoczesne podanie tamsulosyny chlorowodorku z produktami leczniczymi obniżającymi ciśnienie krwi, w tym produkty lecznicze działające znieczulająco, inhibitory PDE5 i inne alfa1-adrenolityki, może prowadzić do zwiększenia działania hipotensyjnego. Połączenie dutasterydu z tamsulosyną nie powinno być kojarzone z innymi alfa1-adrenolitykami. Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powoduje wzrost Cmax i AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 2,2 i 2,8.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku i paroksetyny (silny inhibitor CYP2D6) skutkowało zwiększeniem Cmax i AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 1,3 i 1,6. Podobne zwiększenie ekspozycji przewidywane jest u tzw. „wolnych metabolizerów” CYP2D6 w porównaniu do „szybkich metabolizerów” CYP2D6, podczas jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4. Efekt jednoczesnego podania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyną chlorowodorkiem nie został oceniony klinicznie, jednakże potencjalnie istnieje możliwość istotnego zwiększenia ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne przyjmowanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) i cymetydyny (400 mg co 6 godzin przez 6 dni), powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) dla tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w razie przyjmowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem a warfaryną. Wyniki z nielicznych badań in vitro i in vivo nie są jednoznaczne. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększać stopień eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyną chlorowodorkiem. Nie stwierdzono interakcji w czasie skojarzonego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne przyjmowanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, jednak ponieważ stężenie to pozostaje w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania. W badaniach in vitro ani diazepam, ani propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu, chlormadynonu.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny jest przeciwwskazane do stosowania u kobiet. Nie przeprowadzono żadnych badań, które określiłyby efekt działania połączenia dutasterydu z tamsulosyną na ciążę, karmienie piersią czy płodność. Poniższe informacje pochodzą z badań pojedynczych substancji leczniczych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, i może, jeśli jest podawany kobietom w ciąży, hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo, czy dojdzie do niekorzystnego wpływu na płód płci męskiej, jeśli kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem pacjenta leczonego dutasterydem (największe ryzyko występuje w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez pacjenta, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie wykazało uszkadzającego działania na płód. Aby uzyskać informacje na temat danych przedklinicznych, patrz punkt 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenika do mleka kobiecego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na właściwości nasienia (zmniejszenie ilości plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można wykluczyć możliwości zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie został zbadany.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ połączenia dutasterydu z tamsulosyną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjenci powinni być poinformowani o możliwości pojawienia się objawów powiązanych z niedociśnieniem ortostatycznym, takich jak zawroty głowy, podczas przyjmowania połączenia dutasterydu z tamsulosyną.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Prezentowane dane dotyczące jednoczesnego podania dutasterydu z tamsulosyną, pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (z ang. Combination of dutasterid and tamsulosin), w którym porównano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg raz na dobę przez 4 lata, w połączeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność połączenia dutasterydu z tamsulosyną oraz dustasterydu i tamsulosyny w jednoczesnym podaniu (patrz punkt 5.2). Przedstawiono również dane o profilu działań niepożądanych dla poszczególnych substancji (dutasterydu i tamsulosyny). Nie wszystkie działania niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania połączenia dutasterydu z tamsulosyną, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dane z 4-letniego badania CombAT pokazują, że częstość występowania działań niepożądanych uznanych przez badaczy za powiązane z zastosowaną farmakoterapią podczas pierwszego, drugiego, trzeciego i czwartego roku leczenia, wyniosła odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla jednoczesnego podania dutasterydu i tamsulosyny, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem i 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania działań niepożądanych w terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, które zaobserwowano w tej grupie. Działania niepożądane uznane przez badaczy za powiązane z leczeniem, które zaobserwowano w badaniu CombAT, w badaniu klinicznym monoterapii BPH oraz w badaniu REDUCE, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia i zostały przedstawione w tabeli poniżej.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dodatkowo, przedstawione poniżej działania niepożądane dla tamsulosyny, oparte są na informacjach powszechnie dostępnych. Częstość występowania działań niepożądanych może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu terapii skojarzonej. Częstość działań niepożądanych stwierdzonych w badaniach klinicznych: częste: ≥ 1/100 do < 1/10, niezbyt częste: ≥ 1/1000 do < 1/100, rzadkie: ≥ 1/10000 do < 1/1000, bardzo rzadkie: < 1/10000. W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Działania niepożądane Omdlenia Zawroty głowy Ból głowy Niewydolność serca (termin złożony¹) Palpitacje Niedociśnienie ortostatyczne Nieżyt nosa Zaparcia Biegunka Nudności Wymioty Obrzęk naczynioruchowy Zespół Stevensa- Johnsona Pokrzywka Wysypka Dutasteryd z tamsulosynąᵃ – Częste – Niezbyt częste – Dutasteryd – Niezbyt częsteᵈ – Tamsulosynaᶜ – Rzadkie Częste Niezbyt częste – 7.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Świąd Priapizm Impotencja³ Zmienione (zmniejszone) libido³ Zaburzenia ejakulacji³^ Zaburzenia piersi² Astenia ᵃ Dutasteryd z tamsulosyną: dane z badania CombAT – częstość działań niepożądanych zmniejszyła się z czasem trwania leczenia, od 1. do 4. roku. ᵇ Dutasteryd: z badania klinicznego monoterapii BPH. ᶜ Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. ᵈ Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). ¹ Termin złożony niewydolności serca obejmuje zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. ² Obejmuje tkliwość i powiększenie piersi.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
³ Wskazane działania niepożądane ze strony układu rozrodczego są powiązane z leczeniem dutasterydem (zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się nawet po zakończeniu leczenia. Rola dutasterydu w tym działaniu nie jest znana. ^ Obejmuje zmniejszenie ilości nasienia. Inne dane Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka stercza o sumie 8-10 w skali Gleasona u mężczyzn leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości stercza czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu sutkowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dane po wprowadzeniu do obrotu: Informacje o działaniach niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do międzynarodowego obrotu zostały uzyskane ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego nie jest możliwe określenie rzeczywistej częstości występowania tych działań niepożądanych. Dutasteryd Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia psychiczne Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość Nieznana Nieznana Niezbyt częste Nieznana Działania niepożądane Reakcje alergiczne, obejmujące wysypkę, świąd, pokrzywkę, miejscowy obrzęk, obrzęk naczynioruchowy Depresja Łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie Ból i obrzęk jąder 8. Tamsulosyna Podczas monitorowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem alfa1-adrenolityków, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dodatkowo odnotowano również migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, erytrodermię, zaburzenia ejakulacji, wsteczną ejakulację, brak ejakulacji i suchość w ustach, powiązane z przyjmowaniem tamsulosyny. Częstość działań niepożądanych i rola tamsulosyny w ich występowaniu nie zostały określone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181 C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania dutasterydu z tamsulosyną w jednoczesnym podaniu. Poniższe informacje odnoszą się do poszczególnych substancji leczniczych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach, którym podawano raz dziennie dutasteryd w dawce do 40 mg/dobę (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni, nie wykazano znaczących działań niepożądanych. W badaniach klinicznych, gdzie uczestnikom podawano dutasteryd w dawce 5 mg/dobę przez 6 miesięcy, nie odnotowano dodatkowych działań niepożądanych w stosunku do uczestników przyjmujących dutasteryd w dawce terapeutycznej, tj. 0,5 mg/dobę. Nie ma specyficznej odtrutki dla dutasterydu, dlatego w przypadkach podejrzenia przedawkowania, zalecane jest leczenie objawowe. Tamsulosyna Odnotowano objawy ostrego przedawkowania tamsulosyny chlorowodorku w dawce 5 mg.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
Zaobserwowano ostre niedociśnienie (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty i biegunkę u pacjenta, którego poddano leczeniu przez uzupełnienie płynów – pacjent został wypisany ze szpitala tego samego dnia. W przypadku ostrego spadku ciśnienia wywołanego przedawkowaniem, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej, co umożliwi przywrócenie prawidłowego ciśnienia krwi i odpowiedniego rytmu serca. Jeżeli to postępowanie nie przyniesie pożądanych efektów, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Powinno się nadzorować czynność nerek i wdrożyć leczenie objawowe. Mało prawdopodobne jest, aby dializa była skuteczna, przez wzgląd na wysoki stopień związania tamsulosyny z białkami osocza. Postępowanie takie jak prowokowanie wymiotów, może być podejmowane w celu utrudnienia wchłaniania.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
W przypadku przyjęcia dużych ilości tamsulosyny, można wykonać płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany oraz środek przeczyszczający osmotycznie czynny, np. siarczan sodu.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych; kod ATC: G04CA52. Dutasteryd-tamsulosyna jest połączeniem 2 leków: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-alfa-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych alfa1a i alfa1d. Oba produkty lecznicze mają komplementarny mechanizm działania, który prowadzi do szybkiego łagodzenia objawów choroby, zwiększenia przepływu cewkowego i zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu (z ang. AUR) i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (z ang. BPH). Dutasteryd hamuje oba typy izoenzymów (1 i 2) 5-alfa reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i za rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tamsulosyna jest blokerem receptorów alfa1a i alfa1d-adrenergicznych mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów alfa1 gruczołu krokowego należy do podtypu alfa1a. Dutasteryd w skojarzeniu z tamsulosyn? Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną. Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone w równoległych grupach metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano dutasteryd w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) lub tamsulosynę w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z objętością gruczołu ≥ 30 ml i wartością PSA w granicach 1,5–10 ng/ml (badanie CombAT).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa reduktazy lub produkty lecznicze blokujące receptory alfa-adrenergiczne. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych 2-óch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika w skali IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu jak i tamsulosyny.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Połączenie dutasterydu z tamsulosyną zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby niż stosowanie tych substancji leczniczych w monoterapii. Po 2 latach leczenia z zastosowaniem terapii skojarzonej wykazano statystycznie istotną poprawę średniej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej. Skorygowana średnia poprawy wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/s dla terapii skojarzonej, 1,9 ml/s dla dutasterydu i 0,9 ml/s dla tamsulosyny. Skorygowana średnia poprawy wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie istotna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii. Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p < 0,001 [95% CI 54,7 – 74,1%]) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p < 0,001).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9 – 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 5,2% dla dutasterydu. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej:
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biorównoważność została udowodniona pomiędzy stosowaniem skojarzenia dutasteryd-tamsulosyna i jednoczesnym przyjmowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach. Badanie biorównoważności przeprowadzono po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax tamsulosyny o 30 % po przyjmowaniu skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną w jednej kapsułce po posiłku, w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie wpływa na AUC tamsulosyny. Wchłanianie Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma wpływu na biodostępność. Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone, gdy jest przyjmowana w ciągu 30 minut po posiłku. W celu zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania, zaleca się przyjmowanie skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę liniową. Po podaniu tamsulosyny w pojedynczej dawce, u pacjentów po pełnym posiłku, maksymalne stężenia w osoczu występują po około 6 godzinach. Stan równowagi jest osiągany po 5 dniach od przyjęcia kilku dawek, podczas gdy Cmax u pacjentów jest o około ²/3 większe niż uzyskane po podaniu pojedynczej dawki. Choć wzrost ten zaobserwowano tylko u pacjentów w podeszłym wieku, można go oczekiwać również u młodych pacjentów. Dystrybucja Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 do 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania dawki 0,5 mg raz na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Tamsulosyna U ludzi około 99% tamsulosyny jest wiązane z białkami osocza. Objętość dystrybucji jest niewielka (około 0,2 l/kg). Biotransformacja Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do 3 monohydroksylowych metabolitów i 1 dihydroksylowego metabolitu. Podczas doustnego stosowania dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostała część jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Tamsulosyna U ludzi nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyny chlorowodorek jest silnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jednakże nie ustalono profilu metabolitów tamsuolsyny u ludzi. Badania in vitro wskazują na to, że cytochromy CYP3A4 i CYP2D6 są zaangażowane w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu pozostałe izoenzymy CYP. Zahamowanie cytochromów wątrobowych może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity tamsulosyny chlorowodorku zanim zostaną wydalone przez nerki, są intensywnie sprzęgane do glukuronidów lub siarczanów. Eliminacja Dutasteryd Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez 2 drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od około 3 do 5 tygodni. Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity wydalane są głównie z moczem; około 9% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym lub doustnym postaci o modyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w fazie eliminacji wynosi od 5 do 7 godzin. W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o modyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około 13 godzin. Osoby w podeszłym wieku Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm dutasterydu, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulosyna Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) oraz jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny chlorowodorku może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy nie zależy od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z alfa1-kwaśną glikoproteiną (z ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, co powoduje u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat. Zaburzenia czynności nerek Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, mniej niż 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem u ludzi, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulosyna Porównano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) i u 6 zdrowych pacjentów (CLcr > 90 ml/min/1,73 m²). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu tamsulosyny chlorowodorku w osoczu jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4). Tamsulosyna Porównano badania farmakokinetyczne tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasyfikacja Childa-Pugha: stopień A i B) i u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Podczas gdy zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia w osoczu wynikające ze zwiększenia wiązania tamsulosyny z AAG, stężenie niezwiązanego (aktywnego) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań przedklinicznych skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były badane oddzielnie w testach toksyczności na zwierzętach, a uzyskane wyniki były zgodne ze znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5-alfa reduktazy i alfa1-adrenolitykami. Poniższe stwierdzenia dotyczą danych substancji leczniczych rozpatrywanych oddzielnie. Dutasteryd Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej. Tamsulosyna Badania ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie pokazały żadnego konkretnego ryzyka dla ludzi, poza działaniem wynikającym z właściwości farmakologicznych tamsulosyny. W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, tamsulosyny chlorowodorek spowodował wzrost częstości zmian proliferacyjnych w obrębie gruczołów sutkowych samic.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany te prawdopodobnie są wywołane hiperprolaktynemią i występują tylko podczas podawania wysokich dawek, dlatego nie uznaje się ich za istotne klinicznie. Wysokie dawki tamsulosyny chlorowodorku powodują odwracalne zmniejszenie płodności u męskich osobników szczurów i są spowodowane prawdopodobnie przez zmiany w składzie nasienia lub zaburzenia ejakulacji. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na ilość lub czynność plemników nie został zbadany. Podaż tamsulosyny chlorowodorku w dawkach wyższych niż terapeutyczna ciężarnym samicom szczurów i królików nie spowodowała uszkodzenia płodu.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kapsułka miękka z dutasterydem Glikolu propylenowego monokaprylan, Typ II Butylohydroksytoluen (E 321) Otoczka kapsułki miękkiej Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E 171) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha* Lecytyna sojowa (może zawierać olej sojowy)* * potencjalne, śladowe pozostałości z procesu wytwarzania. Peletki z tamsulosyny chlorowodorkiem (rdzeń) Celuloza mikrokrystaliczna Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawiera sodu laurylosiarczan i polisorbat 80) Dibutylu sebacynian Polisorbat 80 Peletki z tamsulosyny chlorowodorkiem (otoczka) Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawiera sodu laurylosiarczan i polisorbat 80) Krzemionka koloidalna uwodniona Wapnia stearynian Otoczka kapsułki twardej Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Tusz czarny Glikol propylenowy (E 1520) Potas wodorotlenek Amonowy wodorotlenek stężony Żelaza tlenek czarny (E 172) Szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Dutrozen, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata. Zużyć w ciągu 90 dni od pierwszego otwarcia butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała butelka HDPE z środkiem pochłaniającym wilgoć (żelem krzemionkowym) zawartym w białej polipropylenowej osłonie zakrętki. Zawiera 7, 30 lub 90 twardych kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Unisol, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu (dutasteridum) i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (tamsulosini hydrochloridum) (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera lecytynę sojową i glikol propylenowy. Ten lek zawiera 299,46 glikolu propylenowego w każdej kapsułce, co odpowiada 4,27 mg/kg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Kapsułki leku Unisol to podłużne, twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze około 24,2 mm x 7,7 mm, z korpusem w kolorze beżowym i wieczkiem w kolorze pomarańczowym, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem C001. Wewnątrz każdej kapsułki twardej znajdują się peletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające tamsulosyny chlorowodorek oraz jedna żelatynowa kapsułka miękka zawierająca dutasteryd.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Unisol to jedna kapsułka (0,5 mg + 0,4 mg) raz na dobę. W celu uproszczenia dawkowania, w uzasadnionych przypadkach można zastosować produkt leczniczy Unisol zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem. Jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu leczniczego Unisol. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Unisol jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (poniżej 18 roku życia) (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne. Należy poinstruować pacjenta, że powinien połknąć całą kapsułkę, około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki z dutasterydem, znajdującej się wewnątrz kapsułki twardej, może skutkować podrażnieniem błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Unisol jest przeciwwskazany: u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6), u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne, inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek z innych substancji pomocniczych, wymienionych w punkcie 6.1, u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone należy zalecać po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca), oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii. Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości W 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu REDUCE, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanym placebo, oceniano wpływ podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat ze stężeniem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego, wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w porównaniu do placebo.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%), w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyzn przyjmujących produkt leczniczy Unisol, należy regularnie monitorować pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Produkt leczniczy Unisol powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Unisol należy ponownie oznaczyć nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach leczenia, stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakiekolwiek potwierdzone zwiększenie stężenia antygenu w trakcie terapii produktem leczniczym Unisol w stosunku do najmniejszego jego stężenia, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Taką sytuację należy dokładnie ocenić, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie produktem leczniczym Unisol nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego. Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Nawet pod wpływem produktu leczniczego Unisol, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA, wyrażonej w procentach, w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących produkt leczniczy Unisol, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u pacjenta badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych stanów, które mogą dawać takie same objawy co BPH (ang. benign prostatic hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego), a następnie regularnie powtarzać te badania.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata, badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i antagonistę receptora α1-adrenergicznego, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była mniejsza we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory gruczołu sutkowego W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego będącego skojarzeniem dutasteryd-tamsulosyna do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże, badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększenia ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedociśnienie Ortostatyczne: podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego, podczas leczenia tamsulosyną mogą wystąpić spadki ciśnienia tętniczego, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia. Pacjentom rozpoczynającym stosowanie produktu leczniczego Unisol należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) przyjęli pozycję siedzącą lub leżącą, do czasu ustąpienia objawów. W celu zminimalizowania ryzyka niedociśnienia ortostatycznego, u pacjenta stosującego antagonistów receptora α1-adrenergicznego, przed pierwszym użyciem inhibitorów PDE5 parametry hemodynamiczne powinny być stabilne. Objawowe: zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny, z inhibitorami PDE5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zarówno produkty lecznicze blokujące receptory α1-adrenergiczne, jak i inhibitory PDE5 należą do produktów leczniczych rozszerzających naczynia krwionośne, które mogą obniżać ciśnienie krwi. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych z obu tych grup leków może doprowadzić do wystąpienia niedociśnienia objawowego (patrz punkt 4.5). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę obserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu małej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas oraz po wykonanej operacji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Unisol u pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad, czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali produkt leczniczy Unisol, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki. Istnieją pojedyncze doniesienia o celowości zaprzestania stosowania tamsulosyny na 1 do 2 tygodni przed zabiegiem usunięcia zaćmy, ale nie określono ani korzyści wynikających z takiego postępowania, ani czasu zaprzestania leczenia. Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 Równoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
ketokonazolem) lub, w mniejszym stopniu, z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększyć ekspozycję na tamsulosynę (patrz punkt 4.5). W związku z tym nie zaleca się stosowania tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 oraz ostrożne jego stosowanie u pacjentów stosujących umiarkowany inhibitor CYP3A4, silny bądź umiarkowany inhibitor CYP2D6 lub kombinację inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6, lub u pacjentów, którzy słabo metabolizują CYP2D6. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Unisol u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2). Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań interakcji dla dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W celu uzyskania informacji, dotyczących zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zaleceń dotyczących diagnostyki raka stercza, patrz punkt 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu. Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami. Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5-alfa-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy mieć na uwadze, że zahamowanie enzymu powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w przypadku leczenia skojarzonego może trwać dłużej niż 6 miesięcy.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd, stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę, nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych. Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje, a także nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro, oceniających interakcje, wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tamsulosyna Stosowanie tamsulosyny chlorowodorku jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą obniżać ciśnienie krwi, włączając w to produkty lecznicze znieczulające, inhibitory PDE5 i innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego, może nasilać działanie hipotensyjne.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie należy stosować dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z innymi antagonistami receptora α1-adrenergicznego. Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) skutkowało zwiększeniem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 2,2 oraz 2,8. Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku oraz paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) skutkowało zwiększeniem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 1,3 i 1,6. Podobne zwiększenie ekspozycji przewidywane jest u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, w porównaniu do osób szybko metabolizujących, w sytuacji jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. W badaniach klinicznych nie oceniono skutku jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyny chlorowodorkiem, jednakże w takiej sytuacji istnieje ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną. Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem i warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększyć stopień eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem. Nie stwierdzono interakcji w przypadku stosowania tamsulosyny chlorowodorku jednocześnie z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, jednak, ponieważ stężenie to pozostaje w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim. Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu, chlormadynonu.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Unisol jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ stosowania skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo, czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem, wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Nie oceniano wpływu tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas stosowania produktu leczniczego Unisol objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność złożonego produktu leczniczego Unisol zawierającego dutasteryd i tamsulosynę oraz dutastrerydu i tamsulosyny stosowanych jednocześnie (patrz punkt 5.2). Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Ponadto, informacje na temat wymienionych poniżej działań niepożądanych tamsulosyny opierają się na danych z powszechnie dostępnych źródeł informacji. Częstość występowania tych działań niepożądanych może zwiększać się w przypadku stosowania terapii skojarzonej. Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000 W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych. Klasyfikacja narządów i układów Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Działania niepożądane Omdlenie Zawroty głowy Ból głowy Niewydolność serca (termin złożony¹) Palpitacje Niedociśnienie ortostatyczne Zapalenie błony śluzowej nosa Dutasteryd + tamsulosynaᵃ często niezbyt często – – – – – Dutasteryd – – – niezbyt częstoᵈ – – – Tamsulosynaᶜ rzadko często niezbyt często – niezbyt często niezbyt często niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie Biegunka – – niezbyt często niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nudności Wymioty Obrzęk naczynioruchowy Zespół Stevensa- Johnsona Pokrzywka Wysypka Świąd Priapizm Impotencja³ Zmienione (zmniejszone) libido³ Zaburzenia ejakulacji³^ Zaburzenia piersi² Astenia Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH. Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). ¹ Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. ² Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. ³ Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. 9.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Informacje na temat działań niepożądanych Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego będącego skojarzeniem dutasterydu i tamsulosyny. 9.1 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych, kod ATC: G04CA52. Unisol jest skojarzeniem dwóch produktów leczniczych: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-alfa-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α1a i α1d. Oba produkty lecznicze mają komplementarny mechanizm działania. Te produkty lecznicze szybko łagodzą objawy choroby, zwiększają przepływ cewkowy i zmniejszają ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-alfa-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tamsulosyna blokuje receptory α1a i α1d-adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów α1 gruczołu krokowego należy do podtypu α1a. Dutasteryd w terapii skojarzonej z tamsulosyn? Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną. Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5–10 ng/ml.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu jak i tamsulosyny. Skojarzone stosowanie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych produktów leczniczych w monoterapii.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/s w terapii skojarzonej, 1,9 ml/s dla dutasterydu i 0,9 ml/s dla tamsulosyny. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii. Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH; 65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 (95% CI 54,7% do 74,1%) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6%; p = 0,18 (95% CI -10,9% do 41,7%). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Oceniana zmienna Ostre zatrzymanie moczu lub leczenie zabiegowe związane z BPH (%) Punkt czasowy Występowanie w 48. miesiącu Terapia skojarzona: 4,2 Dutasteryd: 5,2 Tamsulosyna: 11,9 Progresja kliniczna* (%) IPSS (jednostki) Qmax (ml/s) Objętość gruczołu krokowego (ml) Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml) Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) Pytanie 8 w IPSS (Stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) Miesiąc 48.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
[Wartość początkowa] Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48. (% zmiany względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48. (% zmiany względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej) Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione. * Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów). ᵃ Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ᵇ Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach. Dutasteryd Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane lub ciężkie objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego nie mniejszą niż 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml. U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań kontynuowano je następnie na zasadzie próby otwartej przez kolejne dwa lata, stosując taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni (łącznie) okres obserwacji ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji. Skuteczność produktu leczniczego oceniono głównie na podstawie następujących parametrów: kwestionariusza AUA–SI (ang. American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego. AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów). Wyjściowa wartość AUA-SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice były znamienne statystycznie.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Qmax (maksymalny przepływ cewkowy) Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego wyniosła około 10 ml/s (wartość prawidłowa ≥ 15 ml/s). U pacjentów leczonych dutasterydem stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Uzyskane różnice były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne Po upływie 2 lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych dutasterydem (57% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73). Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej dutasterydem – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na włosy W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5-alfa-reduktazy mogą zmniejszyć utratę włosów i indukować wzrost włosów w typowym łysieniu męskim androgenowym. Wpływ na czynność tarczycy Czynność tarczycy oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w badaniu klinicznym trwającym jeden rok. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4-1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo. Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nowotwory gruczołu sutkowego Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn będących pacjentami przyjmującymi dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup. W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do < 1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5-alfa-reduktazy w stosunku do ich nie stosowania wynosił 1,08:95%; CI 0,62; 1,87). Nie określono związku przyczynowego pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałym stosowaniem dutasterydu. Wpływ na płodność u mężczyzn Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na cechy nasienia oceniano u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo), w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczebności plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany klinicznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52. tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24-tygodniowego okresu obserwacji.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą – niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasterydem (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulosyną (10 na 1611 badanych, 0,6%). W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia, oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml dla mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd w połączeniu z antagonistą receptora α1-adrenergicznego (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez antagonisty receptora α1-adrenergicznego (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i antagonistę receptora α1-adrenergicznego (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez antagonisty receptora α1-adrenergicznego (15 na 2727 badanych, 0,6%). W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem placebo lub komparatora (n=18 802), których celem było określenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działań związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów stosujących dutasteryd (w stosunku do grup kontrolnych), nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR 1.20; 95% CI 0,88; 1,64).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia w skali Gleasona. W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego na podstawie biopsji, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów niskiego stopnia (5-6 punktów w skali Gleasona, 70%).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p= 0,15). W latach 1-2, liczba badanych z rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4, zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego. Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była stała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie leczonej dutasterydem (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była niższa w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o stopniu złośliwości 7-10 punktów w skali Gleasona (p=0,81). Dodatkowe badanie kontrolne wykonywane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego klasyfikowanych na 8-10 punktów w skali Gleasona. W czteroletnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół badania i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka 8-10 punktów w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulosyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego. Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (dwa z nich były oparte o populację 174 895 osób, jedno o populację 13 892 osób i jedno o populację 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani też śmiertelnością związaną z wystąpieniem raka gruczołu krokowego czy ogólną śmiertelnością.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Związek pomiędzy dutasterydem i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny. Wpływ na funkcje seksualne: Wpływ złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę na funkcje seksualne został oceniony w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym na seksualnie aktywnych mężczyznach z BPH (n=243 skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny, n=246 placebo). Znacząca statystycznie (p<0,001) zwiększona redukcja (pogorszenie) w wynikach z kwestionariusza MSHQ (ang. Men’s Sexual Health Questionnaire) została zauważona w grupie mieszanej po 12 miesiącach. Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem się ejakulacji i ogólnym spadku seksualnej satysfakcji niż z samą domeną erekcji. Wyniki te nie miały wpływu na to, w jaki sposób badani postrzegali złożony produkt leczniczy zawierający dutasteryd i tamsulosynę, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p< 0,05).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W powyższym badaniu działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia i mniej więcej połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Wiadome jest, że skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane powiązane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8). Jak zaobserwowano w innych badaniach, w tym w badaniach CombAT i REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych zmniejsza się z czasem w trakcie stosowania terapii. Tamsulosyna Tamsulosyna zwiększa maksymalny przepływ cewkowy moczu. Dzięki rozkurczowi mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej, zmniejsza zwężenie drogi odpływu moczu i tym samym zmniejsza objawy z opróżniania. Ponadto zmniejsza objawy z napełniania, w powstawaniu których istotną rolę odgrywa niestabilność pęcherza.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie objawów z napełniania i opróżniania utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Znacząco opóźnia się konieczność zastosowania leczenia chirurgicznego lub cewnikowania. Antagoniści receptora α1-adrenergicznego mogą obniżać ciśnienie krwi poprzez zmniejszanie obwodowego oporu naczyniowego. Nie obserwowano klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w czasie badań klinicznych tamsulosyny.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano biorównoważność pomiędzy dutasterydem-tamsulosyną i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach. Przeprowadzono badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Stwierdzono 30% zmniejszenie Cmax tamsulosyny zawartej w kapsułkach dutasteryd-tamsulosyna w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie ma wpływu na AUC tamsulosyny. Wchłanianie Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone w przypadku przyjmowania jej w ciągu 30 minut po posiłku.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Unisol zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym. Po przyjęciu jednorazowej dawki 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Dane te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, jednakże należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów. Dystrybucja Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300–500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Tamsulosyna U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg). Biotransformacja Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas przyjmowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg, po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Tamsulosyna U człowieka nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyny chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jednakże u ludzi nie jest poznany profil farmakokinetyczny metabolitów. Wyniki badań in vitro, wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów metabolizujących produkt leczniczy w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki. Eliminacja Dutasteryd Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z czasem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po podawaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około 13 godzin. Osoby w podeszłym wieku Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24-87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50-69 lat w porównaniu z pacjentami powyżej 70 lat. Tamsulosyna Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny chlorowodorku może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z α-1 kwaśną glikoproteiną (ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat. Zaburzenia czynności nerek Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek z farmakokinetyką u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 90 ml/min/1,73 m²).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Podczas gdy obserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, stężenie niezwiązanego (aktywnego) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie prowadzono badań nieklinicznych złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były oceniane oddzielnie w testach toksyczności u zwierząt i wyniki były zgodne z dotychczas znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5-alfa-reduktazy i antagonistów receptora α1-adrenergicznego. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Aktualne badania oceniające ogólną toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa-reduktazy, podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcem, któremu podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej. Tamsulosyna Badania ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza działaniem wynikającym z właściwości farmakologicznych tamsulosyny. W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, tamsulosyny chlorowodorek zwiększał częstość zmian proliferacyjnych w obrębie gruczołów sutkowych u samic.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany te spowodowane były prawdopodobnie hiperprolaktynemią, wystąpiły jedynie podczas stosowania dużych dawek i uznano, że nie mają znaczenia klinicznego. Duże dawki tamsulosyny chlorowodorku powodują odwracalne zmniejszenie płodności samców szczura spowodowane prawdopodobnie zmianą składu nasienia lub zaburzeniami ejakulacji. Nie oceniano wpływu tamsulosyny na liczebność i czynność plemników. Nie stwierdzono uszkodzenia płodu po podaniu tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczura i królika w dawkach większych niż terapeutyczne.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Osłonka kapsułki twardej: Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna Zawartość kapsułki miękkiej z dutasterydem: Glikolu propylenowego monokaprylan, typ II Butylohydroksytoluen (E 321) Osłonka kapsułki miękkiej: Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E171) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych (o średniej długości łańcucha) Lecytyna (może zawierać olej sojowy) Peletki z tamsulosyną: Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawiera sodu laurylosiarczan oraz polisorbat 80) Celuloza mikrokrystaliczna Dibutylu sebacynian Polisorbat 80 Krzemionka koloidalna uwodniona Wapnia stearynian Tusz czarny Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Unisol, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zamknięta polipropylenową zakrętką, zawierająca środek pochłaniający wilgoć. 7 kapsułek twardych w 35 ml butelce 30 kapsułek twardych w 100 ml butelce 90 kapsułek twardych w 200 ml butelce Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera lecytynę sojową i glikol propylenowy. Lek zawiera 299,46 mg glikolu propylenowego w każdej kapsułce twardej, co odpowiada zawartości 4,27 mg/kg mc. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Dutasteride + Tamsulosin León Farma to podłużne i twarde kapsułki żelatynowe, o wymiarach około 24,2 mm x 7,7 mm, z korpusem w kolorze brązowym i wieczkiem w kolorze beżowym, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem C001. Wewnątrz każdej kapsułki twardej znajdują się peletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające tamsulosyny chlorowodorek oraz jedna żelatynowa kapsułka miękka zawierająca dutasteryd.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) 1. Zalecana dawka produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma to jedna kapsułka (0,5 mg + 0,4 mg) raz na dobę. W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt leczniczy Dutasteride + Tamsulosin León Farma zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem. Jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne można bezpośrednio zamienić monoterapię dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (poniżej 18. roku życia) (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne. Należy poinstruować pacjenta, że powinien połknąć całą kapsułkę około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki z dutasterydem, znajdującej się wewnątrz kapsułki twardej, może skutkować podrażnieniem błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Dutasteride + Tamsulosin León Farma jest przeciwwskazany: u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6), u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne, inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek z innych substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1, u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone należy zalecać po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca), oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii. Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący produkt leczniczy Dutasteride + Tamsulosin León Farma, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Produkt leczniczy Dutasteride + Tamsulosin León Farma powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Dutasteride + Tamsulosin León Farma powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach terapii, stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii produktem leczniczym Dutasteride + Tamsulosin León Farma w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Taka sytuacja powinna być dokładnie oceniona, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie produktem leczniczym Dutasteride + Tamsulosin León Farma nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego. Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Nawet pod wpływem produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących produkt leczniczy Dutasteride + Tamsulosin León Farma, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości. Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co BPH (z ang.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
benign prostatic hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego), powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii produktem leczniczym Dutasteride + Tamsulosin León Farma, a następnie powinny być regularnie powtarzane. Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i antagonistę receptora α1-adrenergicznego, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory gruczołu sutkowego W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu skojarzenia dutasteryd-tamsulosyna do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedociśnienie Ortostatyczne: podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego podczas leczenia tamsulosyną mogą wystąpić spadki ciśnienia tętniczego, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia. Pacjentom rozpoczynającym stosowanie produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) przyjęli pozycję siedzącą lub leżącą, do czasu ustąpienia objawów. W celu zminimalizowania ryzyka niedociśnienia ortostatycznego, u pacjenta stosującego antagonistów receptora α1-adrenergicznego, przed pierwszym użyciem inhibitorów PDE5 parametry hemodynamiczne powinny być stabilne. Objawowe: zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania antagonistów receptora α1-adrenergicznego w tym tamsulosyny z inhibitorami PDE5 (np. sildenafil, tadalafil, wardenafil).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zarówno produkty lecznicze blokujące receptory α1-adrenergiczne jak i inhibitory PDE5 należą do produktów leczniczych rozszerzających naczynia krwionośne, które mogą obniżać ciśnienie krwi. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych z obu tych grup może doprowadzić do wystąpienia niedociśnienia objawowego (patrz punkt 4.5). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę zaobserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu małej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas oraz po wykonanej operacji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Dutasteride + Tamsulosin León Farma u pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali produkt leczniczy Dutasteride + Tamsulosin León Farma, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki. Istnieją pojedyncze doniesienia o celowości zaprzestania stosowania tamsulosyny na 1 do 2 tygodni przed zabiegiem usunięcia zaćmy, ale ani korzyści wynikające z takiego postępowania, ani czas zaprzestania leczenia nie zostały określone. Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 Równoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
ketokonazolem) lub w mniejszym stopniu z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększyć ekspozycję na tamsulosynę (patrz punkt 4.5). W związku z tym nie jest zalecane stosowanie tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 oraz ostrożne jego stosowanie u pacjentów stosujących umiarkowany inhibitor CYP3A4, silny bądź umiarkowany inhibitor CYP2D6 lub kombinację inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6, lub u pacjentów, którzy słabo metabolizują CYP2D6. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań interakcji dla skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka stercza przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu. Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5-alfa-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych. Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje, a także nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tamsulosyna Skojarzone stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z produktami leczniczymi, które mogą obniżać ciśnienie krwi, włączając w to produkty lecznicze znieczulające, inhibitory PDE5 i innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego, może nasilać działanie hipotensyjne. Nie należy stosować dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z innymi antagonistami receptora α1-adrenergicznego. Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 2,2 oraz 2,8.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku oraz paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 1,3 i 1,6. Podobny wzrost ekspozycji przewidywany jest u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do osób szybko go metabolizujących, w sytuacji jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. Skutek jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyną chlorowodorkiem nie został oceniony klinicznie, jednakże w takiej sytuacji istnieje ryzyko znacznego wzrostu ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem i warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększyć stopień eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyną chlorowodorkiem. Nie stwierdzono interakcji w czasie skojarzonego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, jednak ponieważ stężenie to pozostaje w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania. W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu, chlormadynonu. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Dutasteride + Tamsulosin León Farma jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas stosowania produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma będącego skojarzeniem dutasteryd + tamsulosyna oraz dutastrerydu i tamsulosyny stosowanych jednocześnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza. Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia. Ponadto, informacje na temat wymienionych poniżej działań niepożądanych tamsulosyny opierają się na danych z powszechnie dostępnych źródeł informacji. Częstość występowania tych działań niepożądanych może zwiększać się w przypadku stosowania terapii skojarzonej.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000 W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych. Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ᵃ Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku. ᵇ Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
ᶜ Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. ᵈ Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). ¹ Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. ² Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. ³ Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. 10. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Dutasteride + Tamsulosin León Farma jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas stosowania produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma będącego skojarzeniem dutasteryd + tamsulosyna oraz dutastrerydu i tamsulosyny stosowanych jednocześnie (patrz punkt 5.2). Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Ponadto, informacje na temat wymienionych poniżej działań niepożądanych tamsulosyny opierają się na danych z powszechnie dostępnych źródeł informacji. Częstość występowania tych działań niepożądanych może zwiększać się w przypadku stosowania terapii skojarzonej. Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000 W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych. Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ᵃ Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
ᵇ Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH. ᶜ Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. ᵈ Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). ¹ Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. ² Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. ³ Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. 10.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne 11. Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne; antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych, kod ATC: G04CA52. Dutasteride + Tamsulosin León Farma jest skojarzeniem dwóch produktów leczniczych: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-alfa-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α1a i α1d. Oba produkty lecznicze mają komplementarny mechanizm działania. Te produkty lecznicze szybko łagodzą objawy choroby, zwiększają przepływ cewkowy i zmniejszają ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-alfa-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tamsulosyna blokuje receptory α1a i α1d-adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów α1 gruczołu krokowego należy do podtypu α1a. Dutasteryd w terapii skojarzonej z tamsulosyn? Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną. Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu jak i tamsulosyny.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzone stosowanie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych produktów leczniczych w monoterapii. Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/sek w terapii skojarzonej, 1,9 ml/sek dla dutasterydu i 0,9 ml/sek dla tamsulosyny. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii. Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH; 65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 (95% CI 54,7% do 74,1%) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6%; p = 0,18 (95% CI -10,9% do 41,7%). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Oceniana zmienna Ostre zatrzymanie moczu lub leczenie zabiegowe związane z BPH (%) Progresja kliniczna * IPSS (jednostki) Qmax (ml/s) Objętość gruczołu krokowego (ml) Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml)# Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) Punkt czasowy Występowanie w 48. miesiącu Miesiąc 48 [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) Terapia skojarzona 4,2 12,6 [16,6] -6,3 [10,9] 2,4 [54,7] -27,3 [27,7] -17,9 [5,3] -2,2 Dutasteryd 5,2 17,8ᵇ [16,4] -5,3b [10,6] 2,0 [54,6] -28,0 [30,3] -26,5 [5,3] -1,8ᵇ Tamsulosyna 11,9ᵃ 21,5ᵃ [16,4] -3,8ᵃ [10,7] 0,7ᵃ [55,8] +4,6ᵃ [30,5] 18,2ᵃ [5,3] -1,2ᵃ 13.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pytanie 8 w IPSS (Stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3ᵇ [3,6] -1,1ᵃ Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione. * Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów). ᵃ Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. ᵇ Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano biorównoważność pomiędzy dutasterydem-tamsulosyną i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach. Przeprowadzono badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Stwierdzono 30% zmniejszenie Cmax tamsulosyny zawartej w kapsułkach dutasteryd-tamsulosyna w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie ma wpływu na AUC tamsulosyny. Wchłanianie Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone w przypadku przyjmowania jej w ciągu 30 minut po posiłku.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Dutasteride + Tamsulosin León Farma zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym. Po przyjęciu jednorazowej dawki tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Dane te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, jednakże należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów. Dystrybucja Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300-500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Tamsulosyna U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg). Biotransformacja Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas przyjmowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Tamsulosyna U człowieka nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyny chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jednakże u ludzi nie jest poznany profil farmakokinetyczny metabolitów. Wyniki badań in vitro, wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów metabolizujących produkt leczniczy w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki. Eliminacja Dutasteryd Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z czasem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po podawaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około 13 godzin. Osoby w podeszłym wieku Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24-87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50-69 lat w porównaniu z pacjentami powyżej 70 lat. Tamsulosyna Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny chlorowodorku może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z α-1 kwaśną glikoproteiną (ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat. Zaburzenia czynności nerek Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr <30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek z farmakokinetyką u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Podczas gdy obserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, stężenie niezwiązanego (aktywnego) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie prowadzono badań nieklinicznych skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były oceniane oddzielnie w testach toksyczności u zwierząt i wyniki były zgodne z dotychczas znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5-alfa-reduktazy i antagonistów receptora α1-adrenergicznego. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Aktualne badania oceniające ogólną toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa-reduktazy, podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcem, któremu podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej. Tamsulosyna Badania ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza działaniem wynikającym z właściwości farmakologicznych tamsulosyny. W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, tamsulosyny chlorowodorek zwiększał częstość zmian proliferacyjnych w obrębie gruczołów sutkowych u samic.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany te spowodowane były prawdopodobnie hiperprolaktynemią, wystąpiły jedynie podczas stosowania dużych dawek i uznano, że nie mają znaczenia klinicznego. Duże dawki tamsulosyny chlorowodorku powodują odwracalne zmniejszenie płodności samców szczura spowodowane prawdopodobnie zmianą składu nasienia lub zaburzeniami ejakulacji. Nie oceniano wpływu tamsulosyny na liczebność i czynność plemników. Nie stwierdzono uszkodzenia płodu po podaniu tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczura i królika w dawkach większych niż terapeutyczne.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Otoczka kapsułki twardej Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna Kapsułka miękka z dutasterydem Glikolu propylenowego monokaprylan, typ II Butylohydroksytoluen (E 321) Otoczka kapsułki miękkiej Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E 171) Trójglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa (może zawierać olej sojowy) Peletki z tamsulosyn? Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawiera polisorbat 80 oraz sodu laurylosiarczan) Celuloza mikrokrystaliczna Dibutylu sebacynian Polisorbat 80 Krzemionka koloidalna, uwodniona Wapnia stearynian Tusz czarny Szelak (E 904) Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy (E 1520) Amonowy wodorotlenek stężony (E 527) Potasu wodorotlenek (E 525) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z polipropylenową zakrętką, zawierającą środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 7 kapsułek twardych w 35 ml butelce 30 kapsułek twardych w 100 ml butelce 90 kapsułek twardych w 250 ml butelce Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Marumax, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka, twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera lecytynę sojową i żółcień pomarańczową (E 110). Każda kapsułka zawiera ≤0,1 mg żółcieni pomarańczowej (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Owalne kapsułki, twarde, o długości około 24 mm z brązowym korpusem i pomarańczowym wieczkiem. Każda kapsułka twarda zawiera peletki tamsulosyny chlorowodorku o zmodyfikowanym uwalnianiu i jedną miękką kapsułkę żelatynową dutasterydu.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu (ang. acute urinary retention – AUR) i konieczności leczenia chirurgicznego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Marumax to jedna kapsułka (0,5 mg + 0,4 mg) raz na dobę. W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt leczniczy Marumax zamiast stosowanego w terapii dwulekowej skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny chlorowodorku. Jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne, można bezpośrednio zamienić monoterapię dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu leczniczego Marumax. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu w jednoczesnym stosowaniu z tamsulosyną. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu w jednoczesnym stosowaniu z tamsulosyną, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Marumax jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Marumax jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne. Należy poinstruować pacjenta o konieczności połknięcia kapsułki w całości, około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki zawierającej dutasteryd, znajdującej się w kapsułce twardej, może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Marumax jest przeciwwskazany: u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6); u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5-α-reduktazy, tamsulosynę (również w przypadku obrzęku naczynioruchowego spowodowanego tamsulosyną), soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone powinno być zalecone po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka z uwagi na potencjalne zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu alternatywnych opcji leczenia, również monoterapii. Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu na dobę pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego [grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywnym wynikiem biopsji gruczołu krokowego wykonanej 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego] w stosunku do placebo.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący produkt leczniczy Marumax powinni być regularnie obserwowani pod kątem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Produkt leczniczy Marumax powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia. Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Marumax powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach leczenia.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia PSA w trakcie leczenia produktem leczniczym Marumax w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Taka sytuacja powinna być dokładnie oceniona, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn, którzy nie przyjmują inhibitora 5-α-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA. Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie produktem leczniczym Marumax nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego. Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Nawet pod wpływem produktu leczniczego Marumax, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących produkt leczniczy Marumax, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości. Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co BPH (ang. benign prostatic hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego), powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii produktem leczniczym Marumax, a następnie powinny być regularnie powtarzane. Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących jednocześnie dutasteryd i leki o działaniu α1-adrenergicznym, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo naczyniowego (patrz punkt 5.1). Nowotwór gruczołu sutkowego W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednak badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących inhibitory 5-α-reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów. Niedociśnienie Ortostatyczne: podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego podczas leczenia tamsulosyną mogą wystąpić spadki ciśnienia tętniczego, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia. Pacjentom rozpoczynającym stosowanie produktu leczniczego Marumax należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) przyjęli pozycję siedzącą lub leżącą, do czasu ustąpienia objawów. W celu zminimalizowania ryzyka niedociśnienia ortostatycznego, u pacjenta stosującego antagonistów receptora α1-adrenergicznego, przed pierwszym użyciem inhibitorów PDE5 parametry hemodynamiczne powinny być stabilne.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawowe: zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny, z inhibitorami PDE5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil). Zarówno produkty lecznicze blokujące receptory α1-adrenergiczne jak i inhibitory PDE5 należą do produktów leczniczych rozszerzających naczynia krwionośne, które mogą obniżać ciśnienie krwi. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych z obu tych rodzajów może doprowadzić do wystąpienia niedociśnienia objawowego (patrz punkt 4.5). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę zaobserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu małej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas wykonanej operacji oraz po niej.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Marumax pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy. Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad, czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali produkt leczniczy Marumax, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki. Istnieją pojedyncze doniesienia o celowości zaprzestania stosowania tamsulosyny na 1 do 2 tygodni przed zabiegiem usunięcia zaćmy, ale ani korzyści wynikające z takiego postępowania, ani czas zaprzestania leczenia nie zostały określone. Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego też kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię, na której doszło do kontaktu, należy natychmiast przemyć wodą z mydłem.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub w mniejszym stopniu z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększyć ekspozycję na tamsulosynę (patrz punkt 4.5). W związku z tym nie jest zalecane stosowanie tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 oraz zalecane jest ostrożne jego stosowanie u pacjentów stosujących umiarkowany inhibitor CYP3A4, silny bądź umiarkowany inhibitor CYP2D6 lub kombinację inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6, lub u pacjentów, którzy słabo metabolizują CYP2D6. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań nad produktem Marumax u pacjentów z chorobą wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Marumax u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera barwnik, żółcień pomarańczową FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę pochodzącą z oleju sojowego. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję (patrz punkt 4.3). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań interakcji dla produktu leczniczego Marumax. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka stercza przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu. Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia blokady 5-α-reduktazy. Jednakże należy brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że w przypadku zahamowania enzymu może wystąpić wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Podanie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n=24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych. Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje i nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tamsulosyna Skojarzone stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z produktami leczniczymi, które mogą obniżać ciśnienie krwi, włączając w to produkty lecznicze znieczulające, inhibitory PDE5 i innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego, może nasilać działanie hipotensyjne. Nie należy stosować dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z innymi antagonistami receptora α1-adrenergicznego. Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 2,2 oraz 2,8.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku oraz paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 1,3 i 1,6. Podobny wzrost ekspozycji przewidywany jest u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do osób szybko go metabolizujących, w sytuacji jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. Skutek jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyny chlorowodorkiem nie został oceniony klinicznie, jednakże w takiej sytuacji istnieje ryzyko znacznego wzrostu ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem a warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększyć stopień eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyną chlorowodorkiem. Nie stwierdzono interakcji w czasie jednoczesnego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenia tamsulosyny w osoczu, jednak ponieważ stężenia te pozostają w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania. W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu czy chlormadynonu.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt Marumax jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego Marumax na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-α-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo, czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem, wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko występuje w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-α-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu. Informacje dotyczące danych przedklinicznych patrz punkt 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy, podczas stosowania produktu leczniczego Marumax.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Przedstawione tutaj dane dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w leczeniu skojarzonym lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Marumax oraz referencyjnego skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny (patrz punkt 5.2). Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT, wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Ponadto, informacje na temat wymienionych poniżej działań niepożądanych tamsulosyny opierają się na danych z powszechnie dostępnych źródeł informacji. Częstość występowania tych działań niepożądanych może zwiększać się w przypadku stosowania terapii skojarzonej. Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Często: ≥1/100 do <1/10); Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100); Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko <1/10 000. W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Działanie niepożądane Omdlenie Zawroty głowy Ból głowy Niewydolność serca (termin złożony¹) Palpitacje Niedociśnienie ortostatyczne Zapalenie błony śluzowej nosa dutasteryd + tamsulosynaᵃ Często – Niezbyt często – – – dutasteryd – – – Niezbyt częstoᵈ – – tamsulosynaᶜ Rzadko Często Niezbyt często – Niezbyt często Niezbyt często Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Działanie niepożądane Zaparcie Biegunka Nudności Wymioty Obrzęk naczynioruchowy Zespół Stevensa-Johnsona Pokrzywka Wysypka Świąd Priapizm Impotencja³ Zmienione (zmniejszone) libido³ Zaburzenia ejakulacji³ ^ Zaburzenia piersi² Astenia dutasteryd + tamsulosynaᵃ – – – – – – – – – – – dutasteryd – – – – – – – – – – – tamsulosynaᶜ Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Bardzo rzadko ᵃ Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
roku do 4. roku. ᵇ Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH. ᶜ Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. ᵈ Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). ¹ Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. ² Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. ³ Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola, jaką odgrywa w nich dutasteryd, nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono, czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu sutkowego u mężczyzn (patrz punkt 4.4). Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego będącego skojarzeniem dutasterydu i tamsulosyny. Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu produktu leczniczego pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dutasteryd Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: depresja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: ból oraz obrzęk jąder. Tamsulosyna Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem antagonistów receptora α₁-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jako powiązane ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano: migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, problemy z wytryskiem, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Nie można jednoznacznie ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych oraz wpływu tamsulosyny na ich występowanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
Zaobserwowano ostre niedociśnienie (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty i biegunkę po zastosowaniu leczenia polegającego na uzupełnieniu płynów. Pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i, w razie konieczności, zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów a-adrenergicznych Kod ATC: G04CA52 Marumax jest skojarzeniem dwóch produktów leczniczych: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-α-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α₁ₐ i α₁d. Oba mają komplementarny mechanizm działania, szybko łagodząc objawy choroby, zwiększając przepływ cewkowy i zmniejszając ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-α-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Tamsulosyna blokuje receptory α1a i α1d adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 75% receptorów α1 w gruczole krokowym należy do podtypu α1a. Dutasteryd w terapii skojarzonej z tamsulosyn? Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną. Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml. Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-α-reduktazy lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu, jak i tamsulosyny. Skojarzone stosowanie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych produktów leczniczych w monoterapii.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano biorównoważność pomiędzy dutasterydem-tamsulosyną i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach. Przeprowadzono badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Stwierdzono 30% zmniejszenie Cmax tamsulosyny zawartej w kapsułkach dutasteryd-tamsulosyna w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie ma wpływu na AUC tamsulosyny. 15. Wchłanianie Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone w przypadku przyjmowania jej w ciągu 30 minut po posiłku.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Marumax zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym. Po przyjęciu jednorazowej dawki tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Dane te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, jednakże należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów. Dystrybucja Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Tamsulosyna U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg). Biotransformacja Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany).
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Tamsulosyna U człowieka nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyny chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jednakże u ludzi nie jest poznany profil farmakokinetyczny metabolitów. Wyniki badań in vitro, wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów metabolizujących produkt leczniczy w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Dutasteryd Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około 13 godzin. Osoby w podeszłym wieku Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24–87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat. Tamsulosyna Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny chlorowodorku może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z α-1 kwaśną glikoproteiną (ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat. Zaburzenia czynności nerek Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30≤ CLcr <70 ml/min/1,73 m² ) lub umiarkowanymi do ciężkich (10≤ CLcr <30 ml/min/1,73 m² ) zaburzeniami czynności nerek z farmakokinetyką u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr >90 ml/min/1,73 m²).
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr<10 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Podczas gdy obserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, stężenie niezwiązanego (aktywnego) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie prowadzono badań nieklinicznych dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były oceniane oddzielnie w testach toksyczności u zwierząt i wyniki były zgodne z dotychczas znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5-α-reduktazy i antagonistów receptora α1-adrenergicznego. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-α-reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej. Tamsulosyna Badania ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza działaniem wynikającym z właściwości farmakologicznych tamsulosyny. W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, tamsulosyny chlorowodorek zwiększał częstość zmian proliferacyjnych w obrębie gruczołów sutkowych u samic.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany te spowodowane były prawdopodobnie hiperprolaktynemią, wystąpiły jedynie podczas stosowania dużych dawek i uznano, że nie mają znaczenia klinicznego. Duże dawki tamsulosyny chlorowodorku powodują odwracalne zmniejszenie płodności samców szczura spowodowane prawdopodobnie zmianą składu nasienia lub zaburzeniami ejakulacji. Nie oceniano wpływu tamsulosyny na liczebność i czynność plemników. Nie stwierdzono uszkodzenia płodu po podaniu tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczura i królika w dawkach większych niż terapeutyczne.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Otoczka kapsułki twardej: Hypromeloza Karagen Potasu chlorek Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żółcień pomarańczowa (E 110) Woda oczyszczona Kapsułki miękkie z dutasterydem: Zawartość kapsułki: Glicerolu monokaprylokapronian (typ I) Butylohydroksytoluen (E 321) Otoczka kapsułki miękkiej: Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa Woda oczyszczona Peletki z tamsulosyny chlorowodorkiem: Celuloza mikrokrystaliczna Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Magnezu stearynian Sodu wodorotlenek Triacetyna Tytanu dwutlenek (E 171) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata.
CHPL leku Marumax, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku butelek HDPE, po pierwszym otwarciu nie należy stosować dłużej niż 6 tygodni dla opakowania po 30 kapsułek i nie dłużej niż 18 tygodni dla opakowania po 90 kapsułek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania po 9, 30 i 90 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać wszelkiego kontaktu z uszkodzoną kapsułką. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Twinpros, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu oraz 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera lecytynę sojową i glikol propylenowy. Ten produkt leczniczy zawiera 299,46 mg glikolu propylenowego w każdej kapsułce, twardej, co odpowiada 4,27 mg/kg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Lek Twinpros ma postać podłużnych żelatynowych kapsułek twardych o średnicy około 24,2 mm x 7,7 mm, z brązowym korpusem i beżowym wieczkiem z nadrukownym czarnym tuszem napisem C001. Wewnątrz każdej kapsułki twardej znajdują się peletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające tamsulosyny chlorowodorek oraz jedna żelatynowa kapsułka miękka zawierająca dutasteryd.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) 1. Zalecana dawka produktu leczniczego Twinpros to jedna kapsułka (0,5 mg + 0,4 mg) raz dziennie. W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt leczniczy Twinpros zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem. Jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne można bezpośrednio zamienić monoterapię dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu leczniczego Twinpros. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Twinpros jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (poniżej 18. roku życia) (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne. Należy poinstruować pacjenta, że powinien połknąć kapsułkę w całości, około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki z dutasterydem, znajdującej się wewnątrz kapsułki twardej, może skutkować podrażnieniem błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Twinpros jest przeciwwskazany: u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6), u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne, inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek z innych substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1, u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone należy zalecać po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca), oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii. Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości 2. Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący produkt leczniczy Twinpros, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Produkt leczniczy Twinpros powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Twinpros powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach terapii produktem Twinpros. Stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii produktem leczniczym Twinpros w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia produktem leczniczym Twinpros. Taka sytuacja powinna być dokładnie oceniona, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie produktem leczniczym Twinpros nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego. Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Nawet pod wpływem produktu leczniczego Twinpros, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących produkt leczniczy Twinpros, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości. Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co BPH (z ang. benign prostatic hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego), powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii produktem leczniczym Twinpros, a następnie powinny być regularnie powtarzane.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i antagonistę receptora α1-adrenergicznego, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory gruczołu sutkowego W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących antagonistów receptora α1-adrenergicznego (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedociśnienie Ortostatyczne: podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego podczas leczenia tamsulosyną mogą wystąpić spadki ciśnienia tętniczego, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia. Pacjentom rozpoczynającym stosowanie produktu leczniczego Twinpros należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) przyjęli pozycję siedzącą lub leżącą, do czasu ustąpienia objawów. W celu zminimalizowania ryzyka niedociśnienia ortostatycznego, u pacjenta stosującego antagonistów receptora α1-adrenergicznego, przed pierwszym użyciem inhibitorów PDE5 parametry hemodynamiczne powinny być stabilne. Objawowe: zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania antagonistów receptora α1-adrenergicznego w tym tamsulosyny z inhibitorami PDE5 (np. sildenafil, tadalafil, wardenafil).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zarówno produkty lecznicze blokujące receptory α1-adrenergiczne jak i inhibitory PDE5 należą do produktów leczniczych rozszerzających naczynia krwionośne, które mogą obniżać ciśnienie krwi. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych z obu tych rodzajów może doprowadzić do wystąpienia niedociśnienia objawowego (patrz punkt 4.5). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę zaobserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu małej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas oraz po wykonanej operacji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Twinpros u pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali produkt leczniczy Twinpros, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki. Istnieją pojedyncze doniesienia o celowości zaprzestania stosowania tamsulosyny na 1 do 2 tygodni przed zabiegiem usunięcia zaćmy, ale ani korzyści wynikające z takiego postępowania, ani czas zaprzestania leczenia nie zostały określone. Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 Równoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
ketokonazolem) lub w mniejszym stopniu z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększyć ekspozycję na tamsulosynę (patrz punkt 4.5). W związku z tym nie jest zalecane stosowanie tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 oraz ostrożne jego stosowanie u pacjentów stosujących umiarkowany inhibitor CYP3A4, silny bądź umiarkowany inhibitor CYP2D6 lub kombinację inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6, lub u pacjentów, będących słabymi metabolizerami CYP2D6. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Twinpros u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) w kapsułce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań interakcji dla połączenia dutasterydu z tamsulosyną. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka stercza przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu. Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5-alfa-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n=24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych. Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że dutasteryd nie hamuje, a także nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tamsulosyna Skojarzone stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z produktami leczniczymi, które mogą obniżać ciśnienie krwi, włączając w to produkty lecznicze znieczulające, inhibitory PDE5 i innych antagonistów receptora α1- adrenergicznego, może nasilać działanie hipotensyjne. Nie należy stosować dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z innymi antagonistami receptora α1-adrenergicznego. Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 2,2 oraz 2,8.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku oraz paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 1,3 i 1,6. Podobny wzrost ekspozycji przewidywany jest u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do osób szybko go metabolizujących, w sytuacji jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. Skutek jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyny chlorowodorkiem nie został oceniony klinicznie, jednakże w takiej sytuacji istnieje ryzyko znacznego wzrostu ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem i warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększyć stopień eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem. Nie stwierdzono interakcji w czasie skojarzonego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, jednak ponieważ stężenie to pozostaje w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania. W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu i chlormadynonu. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Twinpros jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ dutasterydu z tamsulosyną na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu. Informacje o danych przedklinicznych znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka kobiecego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu dutasterydu z tamsulosyną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy podczas stosowania produktu leczniczego Twinpros. 4.8 Działania niepożądane Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność produktu Twinpros zawierającego dutasteryd z tamsulosyną oraz dutastrerydu i tamsulosyny stosowanych jednocześnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania połączenia dutasterydu z tamsulosyną, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza. Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia. Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Częste: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt częste: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadkie: ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadkie: <1/10 000 W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania a Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku. b Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH. c Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. d Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). 1. Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
2. Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. 3. Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia. INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego: Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń. Dutasteryd: Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana: depresja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Częstość nieznana: ból oraz obrzęk jąder. Tamsulosyna: Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Ponadto, jako powiązane ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano: migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, erytrodermię, problemy z wytryskiem, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach. Nie można jednoznacznie ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych oraz wpływu tamsulosyny na ich występowanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Twinpros jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ dutasterydu z tamsulosyną na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu. Informacje o danych przedklinicznych znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka kobiecego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu dutasterydu z tamsulosyną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy podczas stosowania produktu leczniczego Twinpros.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność produktu Twinpros zawierającego dutasteryd z tamsulosyną oraz dutastrerydu i tamsulosyny stosowanych jednocześnie (patrz punkt 5.2). Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania połączenia dutasterydu z tamsulosyną, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Częste: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt częste: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadkie: ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadkie: <1/10 000 W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych. Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania a Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku. b Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
c Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. d Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1). 1. Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. 2. Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. 3. Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego: Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń. Dutasteryd: Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana: depresja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Częstość nieznana: ból oraz obrzęk jąder. Tamsulosyna: Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jako powiązane ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano: migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, erytrodermię, problemy z wytryskiem, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Nie można jednoznacznie ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych oraz wpływu tamsulosyny na ich występowanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, Antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych, kod ATC: G04CA52. Twinpros jest skojarzeniem dwóch leków: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-alfa-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α1a i α1d. Oba leki mają komplementarny mechanizm działania; szybko łagodzą objawy choroby, zwiększają przepływ cewkowy i zmniejszają ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (typ 1 i 2) 5-alfa-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Tamsulosyna blokuje receptory α1a i α1d-adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 75% receptorów α1 gruczołu krokowego należy do podtypu α1a. Dutasteryd w terapii skojarzonej z tamsulosyn? Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną. Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5-10 ng/ml. Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu jak i tamsulosyny. Skojarzone stosowanie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych produktów leczniczych w monoterapii.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/sek w terapii skojarzonej, 1,9 ml/sek dla dutasterydu i 0,9 ml/sek dla tamsulosyny. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii. Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH; 65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 (95% CI 54,7% do 74,1%) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6%; (p = 0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej:
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano biorównoważność pomiędzy dutasterydem-tamsulosyną i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach. Przeprowadzono badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Stwierdzono 30% zmniejszenie Cmax tamsulosyny zawartej w kapsułkach dutasteryd-tamsulosyna w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie miał wpływu na AUC tamsulosyny. 17. Wchłanianie Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone w przypadku przyjmowania jej w ciągu 30 minut po posiłku.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Twinpros zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym. Po przyjęciu jednorazowej dawki 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Dane te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, jednakże należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów. Dystrybucja Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Tamsulosyna U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg). Biotransformacja Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Tamsulosyna U człowieka nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyny chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jednakże u ludzi nie jest poznany profil farmakokinetyczny metabolitów. 18. Wyniki badań in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów metabolizujących produkt leczniczy w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Dutasteryd Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z czasem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po podawaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około 13 godzin. Osoby w podeszłym wieku Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami powyżej 70 lat. Tamsulosyna Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny chlorowodorku może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z α-1 kwaśną glikoproteiną (ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat. Zaburzenia czynności nerek Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek z farmakokinetyką u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 90 ml/min/1,73 m²).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Podczas gdy obserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, stężenie niezwiązanego (aktywnego) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie prowadzono badań nieklinicznych połączenia dutasterydu z tamsulosyną. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były oceniane oddzielnie w testach toksyczności u zwierząt i wyniki były zgodne z dotychczas znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5-alfa-reduktazy i antagonistów receptora α1-adrenergicznego. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Aktualne badania oceniające ogólną toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa-reduktazy, podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcem, któremu podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej. Tamsulosyna Badania ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza działaniem wynikającym z właściwości farmakologicznych tamsulosyny. W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, tamsulosyny chlorowodorek zwiększał częstość zmian proliferacyjnych w obrębie gruczołów sutkowych u samic.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany te spowodowane były prawdopodobnie hiperprolaktynemią, wystąpiły jedynie podczas stosowania dużych dawek i uznano, że nie mają znaczenia klinicznego. Duże dawki tamsulosyny chlorowodorku powodują odwracalne zmniejszenie płodności samców szczura spowodowane prawdopodobnie zmianą składu nasienia lub zaburzeniami ejakulacji. Nie oceniano wpływu tamsulosyny na liczebność i czynność plemników. Nie stwierdzono uszkodzenia płodu po podaniu tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczura i królika w dawkach większych niż terapeutyczne.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Osłonka kapsułki twardej: Żelaza tlenek czarny (E 172), Żelaza tlenek czerwony (E 172), Tytanu dwutlenek (E 171), Żelaza tlenek żółty (E 172), Żelatyna Kapsułki miękkie z dutasterydem Zawartość kapsułki: Glikolu propylenowego monokaprylan, typ II, Butylohydroksytoluen (E 321) Osłonka kapsułki miękkiej: Żelatyna, Glicerol, Tytanu dwutlenek (E 171), Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, Lecytyna (może zawierać olej sojowy) Peletki z tamsulosyną: Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawiera sodu laurylosiarczan, polisorbat 80) Celuloza mikrokrystaliczna, Dibutylu sebacynian, Polisorbat 80, Krzemionka koloidalna uwodniona, Wapnia stearynian Tusz czarny: Szelak, Żelaza tlenek czarny (E 172), Glikol propylenowy, Amonowy wodorotlenek stężony, Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Twinpros, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP, zawierającym środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. 7 kapsułek twardych w 35 ml butelce 30 kapsułek twardych w 100 ml butelce 90 kapsułek twardych w 200 ml butelce Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Landulosin, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera lecytynę sojową i glikol propylenowy. Ten lek zawiera 299,46 mg glikolu propylenowego w każdej kapsułce, co odpowiada 4,27 mg/kg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Produkt Landulosin to podłużne kapsułki twarde o wymiarach około 24,2 mm x 7,7 mm, z brązowym korpusem i beżowym wieczkiem z wydrukowanym czarnym tuszem napisem C001. Każda kapsułka twarda zawiera peletki tamsulosyny o zmodyfikowanym uwalnianiu i jedną miękką kapsułkę żelatynową dutasterydu.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. BPH – benign prostatic hyperplasia). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych znajdują się w punkcie 5.1.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Landulosin to jedna kapsułkę (0,5mg+0,4 mg) na dobę. W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt leczniczy Landulosin zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem. W uzasadnionych klinicznie przypadkach można rozważać bezpośrednią zmianę z monoterapii dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu leczniczego Landulosin. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, stosowanie produktu leczniczego Landulosin jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną jest przeciwskazane u dzieci i młodzieży (poniżej 18 roku życia) (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne Należy poinstruować pacjenta o konieczności połykania kapsułki w całości około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki miękkiej z dutasterydem znajdującej się w kapsułce twardej może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Landulosin jest przeciwwskazany: u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6); u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne, inne inhibitory 5-α-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub którąkolwiek z innych substancji wymienionych w punkcie 6.1; u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone powinno być zlecone po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka z uwagi na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu alternatywnych opcji leczenia, również monoterapii. Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący produkt leczniczy Landulosin powinni być regularnie obserwowani pod kątem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Produkt leczniczy Landulosin powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Landulosin powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach terapii. Następnie stężenie powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii produktem leczniczym Landulosin w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia produktem Landulosin i powinno być dokładnie ocenione, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Landulosin nie wpływa na stosowanie PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego. Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Nawet pod wpływem produktu leczniczego Landulosin, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących produkt leczniczy Landulosin, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Landulosin oraz okresowo w trakcie leczenia, należy wykonać badania, w tym palpacyjne badanie odbytnicy, mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego, jak również należy zbadać pacjenta pod kątem występowania innych schorzeń, które mogą wywoływać takie same objawy jak łagodny rozrost gruczołu krokowego.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny. Poniższe informacje dotyczą poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka stercza przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu. Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednak w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5-alfa-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że w przypadku zahamowania enzymów długi okres półtrwania może być dodatkowo przedłużony i może upłynąć więcej niż 6 miesięcy równoczesnej terapii zanim osiągnięty zostanie nowy stan stacjonarny. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n=24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych. Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Wskazuje to, że dutasteryd nie hamuje, ani nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tamsulosyna Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z lekami, które mogą obniżać ciśnienie krwi, w tym z lekami znieczulającymi, inhibitorami PDE5 i innymi antagonistami receptora α1-adrenergicznego może nasilać działanie hipotensyjne. Skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna nie należy stosować jednocześnie z innymi antagonistami receptora α1-adrenergicznego. Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku i ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) powodowało wzrost Cmax i AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o współczynnik 2,2 i 2,8.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku i paroksetyny (silny inhibitor CYP2D6) powodowało wzrost Cmax i AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o współczynnik 1,3 i 1,6. Podobny wzrost ekspozycji spodziewany jest u osób słabo metabolizujących CYP2D6 w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi w przypadku jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. Skutek jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 oraz CYP2D6 z tamsulosyną chlorowodorkiem nie został oceniony klinicznie, jednak istnieje możliwość znacznego zwiększenia ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) i cymetydyny (400 mg co sześć godzin przez sześć dni) powodowało zmniejszenie klirensu (26%) i wzrost AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna z cymetydyną.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem i warfaryną. Wyniki ograniczonych badań in vitro i in vivo są niejednoznaczne. Jednak diklofenak i warfaryna mogą zwiększać współczynnik eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i tamsulosyny chlorowodorku. Nie stwierdzono interakcji podczas jednoczesnego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedypiną i teofiliną. Jednoczesne podawanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, ale ponieważ stężenie to pozostaje w prawidłowym zakresie, dawkowanie nie musi być dostosowane. W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlormetiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie zmieniają stężenia wolnej frakcji tamsulosyny w ludzkim osoczu. Również tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnych frakcji diazepamu, propranololu, trichlormetiazydu i chlormadynonu.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt Landulosin jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów nie powodowało uszkodzenia płodu. Dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka kobiecego. Płodność Istnieją doniesienia o wpływie dutasterydu na na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Jednak należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas stosowania produktu Landulosin objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane Przedstawione tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu i tamsulosyny pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność dutasterydu z tamsulosyną z podawanym jednocześnie dutasterydem i tamsulosyną (patrz punkt 5.2). Dostarczono również informacje dotyczące profili zdarzeń niepożądanych poszczególnych składników (dutasteryd i tamsulosyna).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w przypadku poszczególnych składników zostały zgłoszone w przypadku stosowania skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza. Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W poniższej tabeli przedstawiono oceniane przez badacza zdarzenia niepożądane związane z lekami, z częstością występowania większą lub równą 1% w pierwszym roku leczenia w ramach badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE. Ponadto działania niepożądane dla tamsulosyny poniżej opierają się na informacjach dostępnych publicznie. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych może wzrosnąć w przypadku stosowania terapii skojarzonej. Częstość występowania działań niepożądanych zidentyfikowanych podczas badań klinicznych: Często: ≥1/100 do 1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do 1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do 1/1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000 W obrębie każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności zgodnej ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia oddychania, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Działanie niepożądane Omdlenie Zawroty głowy Ból głowy Niewydolność serca Palpitacje Niedociśnienie ortostatyczne Zapalenie błony śluzowej nosa Zaparcie Biegunka Nudności Wymioty Obrzęk naczynioruchowy Zespół Stevensa-Johnsona Pokrzywka Wysypka Świąd Priapizm Impotencja Zmienione (zmniejszone) libido Zaburzenia ejakulacji Zaburzenia piersi Astenia INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń. Dutasteryd Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Depresja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: ból i obrzęk jąder. Tamsulosyna Podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy powiązane zostały ze stosowaniem antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz również punkt 4.4). Ponadto w powiązaniu ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano również migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zaburzenia wytrysku, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach. Częstość występowania tych działań i rola tamsulosyny w ich występowaniu nie zostały wiarygodnie określone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (skurczowe ciśnienie krwi 70 mm Hg), wymioty i biegunkę, które leczono uzupełnianiem płynów, a pacjenta można było wypisać tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów ostrego niedociśnienia po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie wsparcie układu sercowo-naczyniowego. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje
Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można wykonać płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt Landulosin jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3). Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów nie powodowało uszkodzenia płodu. Dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka kobiecego. Płodność Istnieją doniesienia o wpływie dutasterydu na na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas stosowania produktu Landulosin objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Przedstawione tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu i tamsulosyny pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność dutasterydu z tamsulosyną z podawanym jednocześnie dutasterydem i tamsulosyną (patrz punkt 5.2). Dostarczono również informacje dotyczące profili zdarzeń niepożądanych poszczególnych składników (dutasteryd i tamsulosyna). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w przypadku poszczególnych składników zostały zgłoszone w przypadku stosowania skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. W poniższej tabeli przedstawiono oceniane przez badacza zdarzenia niepożądane związane z lekami, z częstością występowania większą lub równą 1% w pierwszym roku leczenia w ramach badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Ponadto działania niepożądane dla tamsulosyny poniżej opierają się na informacjach dostępnych publicznie. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych może wzrosnąć w przypadku stosowania terapii skojarzonej. Częstość występowania działań niepożądanych zidentyfikowanych podczas badań klinicznych: Często: ≥1/100 do 1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do 1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do 1/1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000 W obrębie każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności zgodnej ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia oddychania, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Działanie niepożądane Omdlenie Zawroty głowy Ból głowy Niewydolność serca Palpitacje Niedociśnienie ortostatyczne Zapalenie błony śluzowej nosa Zaparcie Biegunka Nudności Wymioty Obrzęk naczynioruchowy Zespół Stevensa-Johnsona Pokrzywka Wysypka Świąd Priapizm Impotencja Zmienione (zmniejszone) libido Zaburzenia ejakulacji Zaburzenia piersi Astenia INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4). Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń. Dutasteryd Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Depresja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: ból i obrzęk jąder. Tamsulosyna Podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy powiązane zostały ze stosowaniem antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz również punkt 4.4). Ponadto w powiązaniu ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano również migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zaburzenia wytrysku, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach. Częstość występowania tych działań i rola tamsulosyny w ich występowaniu nie zostały wiarygodnie określone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego. Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (skurczowe ciśnienie krwi 70 mm Hg), wymioty i biegunkę, które leczono uzupełnianiem płynów, a pacjenta można było wypisać tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów ostrego niedociśnienia po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie wsparcie układu sercowo-naczyniowego. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedawkowanie
W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można wykonać płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, Antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych Kod ATC: G04CA52 Dutasteryd/tamsulosyna jest skojarzeniem dwóch produktów leczniczych: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-alfa-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α1a i α1d. Oba mają komplementarny mechanizm działania szybko łagodząc objawy choroby, zwiększając przepływ cewkowy i zmniejszając ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-alfa-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tamsulosyna blokuje receptory α1a i α1d-adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów α1 w gruczole krokowym ma podtyp α1a. Dutasteryd w skojarzeniu z tamsulosyn? Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje na temat jednoczesnego stosowania dutasterydu i tamsulosyny. Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥ 30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu jak i tamsulosyny.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych produktów leczniczych w monoterapii. Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/s w terapii skojarzonej, 1,9 ml/s dla dutasterydu i 0,9 ml/sek dla tamsulosyny. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii. Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do czwartego roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do czwartego roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Parametr Ostre zatrzymanie moczu lub leczenie związane z BPH (%) Progresja kliniczna* (%) IPSS (jednostki) Punkt czasowy Występowanie w 48 miesiącu Miesiąc 48 [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) Skojarzenie 4,2 12,6 [16,6] -6,3 Dutasteryd 5,2 17,8b [16,4] -5,3b Tamsulosyna 11,9a 21,5a [16,4] -3,8a Qmax (ml/s) Objętość gruczołu krokowego (ml) Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml)# Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) Pytanie 8 w IPSS (stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [10,9] 2,4 [54,7] -27,3 [27,7] -17,9 [5,3] -2,2 [3,6] -1,5 [10,6] 2,0 [54,6] -28,0 [30,3] -26,5 [5,3] -1,8b [3,6] -1,3b [10,7] 0,7a [55,8] +4,6a [30,5] 18,2a [5,3] -1,2a [3,6] -1,1a Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów). a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano biorównoważność pomiędzy skojarzeniem dutasterydu i tamsulosyny i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach. Przeprowadzono porównawcze badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Zaobserwowano 30% zmniejszenie Cmax dla składnika tamsulosyny jako składnika skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną w stanie po posiłku w porównaniu ze stanem na czczo. Pokarm nie miał wpływu na AUC tamsulosyny. Wchłanianie Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą biodostępność. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone, gdy przyjmowana jest w ciągu 30 minut od posiłku.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Landulosin zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje proporcjonalną do dawki ekspozycję w osoczu. Po przyjęciu jednorazowej dawki tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Pomimo, że te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów. 16. Dystrybucja Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania dawki 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Tamsulosyna U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg). Biotransformacja Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) zastosowanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Tamsulosyna Brak enancjomerycznej biokonwersji z tamsulosyny chlorowodorku [R(-) izomer] do izomeru S(+) u ludzi. Tamsulosyny chlorowodorek jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Jednak profil farmakokinetyczny metabolitów u ludzi nie został określony. Wyniki badań in vitro, wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie CYP3A4 i CYP2D6 metabolizujących produkt leczniczy w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (patrz punkt 4.4 i 4.5). Metabolity tamsulosyny chlorowodorku przed wydaleniem nerkowym ulegają intensywnemu sprzężeniu z glukuronidem lub siarczanem.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Dutasteryd Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z czasem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po podawaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni. Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około 13 godzin. Osoby w podeszłym wieku Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami powyżej 70 lat. Tamsulosyna Porównanie krzyżowe całkowitego narażenia na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i okresu półtrwania wskazuje, że farmakokinetyczne rozmieszczenie tamsulosyny chlorowodorku może być nieznacznie wydłużone u starszych mężczyzn w porównaniu do zdrowych młodych ochotników płci męskiej.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens wewnętrzny jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z AAG, ale zmniejsza się z wiekiem, powodując 40% ogólną wyższą ekspozycję (AUC) u osób w wieku od 55 do 75 lat w porównaniu z osobami w wieku 20 do 32 lat. Zaburzenia czynności nerek Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się klinicznie istotnego zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tamsulosyna Farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku porównano u 6 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego (30 ≤ CLcr< 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanym do ciężkiego (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1.73m2) upośledzeniem czynności nerek i u 6 zdrowych osób (CLcr > 90 ml/min/1.73m2).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas gdy obserwowano zmianę ogólnego stężenia tamsulosyny chlorowodorku w osoczu w wyniku zmienionego wiązania AAG, niezwiązane (aktywne) stężenie tamsulosyny chlorowodorku, jak również klirens wewnętrzny, pozostawały względnie na stałym poziomie. Z tego powodu pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają dostosowania dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano jednak pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CLcr<10 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulosyna Farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku porównywano u 8 pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh: stopień A i B) oraz u 8 zdrowych osób. Podczas gdy obserwowano zmianę ogólnego stężenia tamsulosyny chlorowodorku w osoczu w wyniku zmienionego wiązania AAG, niezwiązane (aktywne) stężenie tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z jedyną niewielką zmianą (32%) w wewnętrznym klirensie niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. Z tego powodu pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie wymagają dostosowania dawki tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano działania tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie prowadzono badań nieklinicznych dotyczących skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były poddane dokładnej indywidualnej ocenie w badaniach toksyczności na zwierzętach, a wyniki były zgodne ze znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5-alfa-reduktazy i antagonistów receptora adrenergicznego α1. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Dutasteryd Aktualne badania oceniające ogólną toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa-reduktazy, podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcem, któremu podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej. Tamsulosyna Badania toksyczności ogólnej i genotoksyczności nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi, poza tym związanym z właściwościami farmakologicznymi tamsulosyny. Podczas badań dotyczących rakotwórczości na szczurach i myszach, tamsulosyny chlorowodorek powodował zwiększoną częstość zmian proliferacyjnych gruczołów mlecznych u samic.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki te, które prawdopodobnie są wynikiem hiperprolaktynemii i występują tylko przy wysokich poziomach dawkowania, uważa się za nieistotne klinicznie. Wysokie dawki tamsulosyny chlorowodorku powodowały odwracalne zmniejszenie płodności u samców szczurów, co prawdopodobnie wynikało ze zmian zawartości nasienia lub zaburzeń wytrysku. Nie oceniano wpływu tamsulosyny na liczbę plemników lub ich ruchliwość. Podanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików w dawce wyższej niż dawka terapeutyczna nie wykazało objawów uszkodzenia płodu.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Otoczka kapsułki twardej: Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna Zawartość miękkiej kapsułki dutasterydu: Glikolu propylenowego monokaprylan, typ II Butylohydroksytoluen (E 321) Otoczka kapsułki miękkiej: Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E 171) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa (patrz punkt 2) Peletki tamsulosyny: Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) dyspersja 30% (zawiera sodu laurylosiarczan i polisorbat 80) Celuloza mikrokrystaliczna Dibutylu sebacynian Polisorbat 80 Krzemionka koloidalna uwodniona Wapnia stearynian Czarny tusz: Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Landulosin, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE z zamknięciem z PP, zawierającym środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. 7 kapsułek twardych w butelce 35 ml 30 kapsułek twardych w butelce 100 ml 90 kapsułek twardych w butelce 250 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać wszelkiego kontaktu z uszkodzoną kapsułką. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dutamsol Mono, 0,5 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 0,5 mg dutasterydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka miękka zawiera lecytynę (która może zawierać olej sojowy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka Kapsułki miękkie to nieprzejrzyste, żółte, podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe, wypełnione oleistą, żółtawą cieczą, bez nadruku. Wymiary kapsułek miękkich: 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia ostrego zatrzymania moczu (ang. acute urinary retention – AUR) oraz konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego u pacjentów z objawami BPH o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Informacje dotyczące skutków leczenia oraz populacji pacjentów uwzględnionych w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dutamsol Mono można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z alfa-adrenolitykiem tamsulosyną (0,4 mg) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku): Zalecana dawka produktu leczniczego Dutamsol Mono to jedna kapsułka (0,5 mg) przyjmowana doustnie raz na dobę. Chociaż we wczesnej fazie stosowania można zaobserwować poprawę, osiągnięcie odpowiedzi na leczenie może zająć nawet 6 miesięcy. W przypadku osób w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek: Nie badano, jaki jest wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano, jaki jest wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, zatem należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich gryźć ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może spowodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Dutamsol Mono jest przeciwwskazany do stosowania u: kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6). pacjentów w nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5-alfa reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancją pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Terapię skojarzoną należy przepisywać wyłącznie po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu alternatywnych opcji leczenia, w tym monoterapii (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch 4-letnich badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa obejmująca zgłoszone zdarzenia, przede wszystkim niewydolność serca oraz zastoinową niewydolność serca) była większa wśród pacjentów przyjmujących dutasteryd w skojarzeniu z alfa-adrenolitykiem, głównie tamsulosyną, niż wśród pacjentów nie przyjmujących tego skojarzenia leków. Niemniej jednak, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była mniejsza we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu go grupy przyjmującej placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub alfa-adrenolityków nie potwierdzają twierdzenia, że ryzyko zachorowania na choroby układu sercowo-naczyniowego jest zwiększone (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Rak gruczołu krokowego oraz nowotwory o wysokim stopniu złośliwości Badanie REDUCE, 4-letnie, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, badające wpływ dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na pacjentów w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia raka gruczołu krokowego (w tym mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, ze stężeniem PSA wynoszącym od 2,5 do 10 ng/ml oraz ujemnym wynikiem biopsji gruczołu krokowego przeprowadzonej 6 miesięcy przed zakwalifikowaniem do badania) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Wyniki tego badania wykazały większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 punktów w grupie mężczyzn przyjmujących dutasteryd (n=29; 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19; 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 punktów nie jest jasny.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu, mężczyzn przyjmujących Dutamsol Mono należy regularnie oceniać pod kątem występowania raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (ang. prostate specific antigen – PSA) Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) jest ważnym wskaźnikiem w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Dutasteryd powoduje obniżenie średniego stężenia PSA o około 50% po 6 miesiącach kuracji. U pacjentów otrzymujących dutasteryd, po 6 miesiącach terapii produktem Dutamsol Mono, należy ponownie wyznaczyć wyjściowe stężenie PSA. Od tego momentu zaleca się regularnie monitorować wartości PSA. Jakikolwiek potwierdzony wzrost w porównaniu do najniższego stężenia PSA podczas przyjmowania produktu Dutamsol Mono może sygnalizować obecność raka gruczołu krokowego lub niestosowanie się do zaleceń terapii produktem Dutamsol Mono.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Taki przypadek należy starannie ocenić, nawet jeśli wartości PSA pozostają w granicach normy dla mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5-alfa reduktazy (patrz punkt 5.1). Podczas interpretacji wartości PSA w przypadku pacjenta przyjmującego produkt Dutamsol Mono, należy wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA. Terapia produktem Dutamsol Mono nie koliduje ze stosowaniem PSA jako narzędzia wspomagającego diagnozowanie raka gruczołu krokowego po ustaleniu nowego stężenia wyjściowego. Całkowite stężenie PSA w surowicy powraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zaprzestania leczenia. Stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały nawet pod wpływem dutasterydu. Jeśli lekarz zdecyduje się zastosować wartość wolnego PSA wyrażoną w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn poddawanych terapii produktem Dutamsol Mono, skorygowanie otrzymanej wartości nie jest konieczne.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie prostaty przez odbyt, jak również inne badania pod kątem obecności raka gruczołu krokowego należy przeprowadzać zanim pacjent rozpocznie terapię produktem Dutamsol Mono, a następnie regularnie w określonych odstępach czasu. Uszkodzone kapsułki Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, w związku z czym kobiety, dzieci oraz młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). Jeśli dojdzie do kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, miejsce kontaktu należy natychmiast umyć wodą z mydłem. Zaburzenia czynności wątroby Działanie dutasterydu nie było badane u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 oraz punkt 5.2).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwór gruczołu sutkowego W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu dutasterydu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd. Jednakże, badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka rozwoju nowotworu gruczołu sutkowego u mężczyzn, którzy stosują inhibitory 5-alfa reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarze powinni informować pacjentów aby niezwłocznie zgłaszali jakiekolwiek zmiany w tkance sutka, takie, jak grudki lub wydzielina z brodawki sutkowej.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji Informacje na temat zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie terapii dutasterydem oraz wytyczne dotyczące wykrywania raka gruczołu krokowego, patrz punkt 4.4. Wpływ innych leków na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie razem z CYP3A4 oraz inhibitorami P-glikoproteiny: Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. Badania w warunkach in vitro wskazują, że metabolizm jest katalizowany przez CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednak w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że stężenie dutasterydu w surowicy było średnio od 1,6 do 1,8 razy większe u niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie werapamilem lub diltiazemem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 oraz inhibitory P-glikoproteiny) niż u innych pacjentów.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Długotrwałe jednoczesne stosowanie dutasterydu z lekami, które są silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol, podawane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje dalszego zahamowania 5-α reduktazy. Niemniej jednak, można rozważyć zmniejszenie częstotliwości podawania dutasterydu, jeśli zaobserwowane zostaną działania niepożądane. Należy zauważyć, że zahamowanie enzymów może powodować dalsze wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej, 5 mg dawki dutasterydu nie miało wpływu na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych leków Dutasteryd nie ma żadnego wpływu na farmakokinetykę warfaryny oraz digoksyny.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje
Wskazuje to, że dutasteryd nie hamuje ani nie indukuje aktywności CYP2C9 lub transportera P-glikoproteiny. W badaniach nad interakcjami różnych leków przeprowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że dutasteryd nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4. W niewielkim badaniu (n = 24) trwającym dwa tygodnie, przeprowadzonym na zdrowych mężczyznach, wykazano, że dutasteryd (0,5 mg na dobę) nie miał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny. Badanie to nie wykazało żadnych interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Dutamsol Mono jest przeciwwskazane u kobiet. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na właściwości nasienia (zmniejszenie liczby plemników, objętości nasienia oraz ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa reduktazy, dutasteryd hamuje konwersję testosteronu do dihydrotestosteronu i jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży, może zahamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Z nasienia pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę odzyskano niewielkie ilości dutasterydu. Nie wiadomo, czy dojdzie do szkodliwego wpływu na płód płci męskiej, jeśli kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem pacjenta, który jest leczony dutasterydem (największe ryzyko występuje w czasie pierwszych 16 tygodni ciąży).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podobnie jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zaleca się, aby pacjent stosował prezerwatywę, jeśli partnerka pacjenta jest lub może być w ciąży. Aby uzyskać informacje na temat danych przedklinicznych, patrz punkt 5.3. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy dutasteryd przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie właściwości farmakokinetycznych dutasterydu, nie przewiduje się, aby terapia dutasterydem miała wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane DUTASTERYD W MONOTERAPII U około 19% z 2167 pacjentów, którym podawano dutasteryd w trwających 2 lata badaniach fazy III kontrolowanych placebo, wystąpiły działania niepożądane podczas pierwszego roku leczenia. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i dotyczyła układu rozrodczego. W okresie kolejnych 2 lat, podczas kontynuacji badań prowadzonych na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu zdarzeń niepożądanych. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu dutasterydu do obrotu. Wymienione działania niepożądane, które odnotowano w badaniach klinicznych to zdarzenia niepożądane, na które, w ocenie badacza, wpływ miał stosowany lek (występujące z częstością większą lub równą 1%) a które wystąpiły częściej u pacjentów leczonych dutasterydem, niż u pacjentów leczonych placebo w pierwszym roku terapii.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane odnotowane w okresie po wprowadzeniu dutasterydu do obrotu zidentyfikowano na podstawie spontanicznych zgłoszeń, dlatego rzeczywista częstość występowania tych działań nie jest znana: Bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość występowania na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych Częstość występowania w pierwszym roku terapii (n=2167) Częstość występowania w drugim roku terapii (n=1744) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja* 6,0% 1,7% Zmienione (zmniejszone) libido* 3,7% 0,6% Zaburzenia wytrysku nasienia*^ 1,8% 0,5% Zaburzenia piersi + 1,3% 1,3% Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne obejmujące wysypkę, świąd, pokrzywkę, miejscowy obrzęk oraz obrzęk naczynioruchowy Częstość występowania oceniona na podstawie danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu dutasterydu do obrotu Nieznana Zaburzenia psychiczne Depresja Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie (przede wszystkim utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból i obrzęk jąder Nieznana * Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej mają związek z terapią dutasterydem (w tym monoterapią oraz leczeniem skojarzonym z tamsulosyną).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Działania te mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia dutasterydem. Nie wiadomo, jaka jest rola dutasterydu w utrzymywaniu się działań niepożądanych. + w tym tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. ^w tym zmniejszona objętość nasienia. DUTASTERYD W SKOJARZENIU Z ALFA -ADRENOLITYKIEM TAMSULOSYNĄ Dane pochodzące z 4-letniego badania CombAT, porównującego stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg (n=1623) oraz tamsulosyny w dawce 0,4 mg (n=1611) raz na dobę w monoterapii lub w skojarzeniu (n=1610) wykazały, że częstość występowania wszelkich zdarzeń niepożądanych, na które, w ocenie badacza, wpływ miał stosowany lek w czasie pierwszego, drugiego, trzeciego i czwartego roku leczenia wynosiła odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasteryd + tamsulosyna, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie poddanej terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia była spowodowana większą częstością występowania zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, obserwowaną w tej grupie. Zgłoszono następujące zdarzenia niepożądane, na które, w ocenie badacza, wpływ miał stosowany lek, których częstość występowania była większa lub równa 1% w czasie pierwszego roku terapii w badaniu CombAT; częstość występowania tych zdarzeń podczas czterech lat terapii przedstawiono w tabeli poniżej: Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania w okresie leczenia Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Terapia (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) skojarzona (n) Dutasteryd (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamsulosyna (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Terapia skojarzona (n) 1,4% 0,1% <0,1% 0,2% Dutasteryd 0,7% 0,1% <0,1% <0,1% Tamsulosyna 1,3% 0,4% <0,1% 0% Zaburzenia serca Niewydolność serca (termin wspólny) Terapia skojarzona (n) 0,2% 0,4% 0,2% 0,2% Dutasteryd <0,1% 0,1% <0,1% 0% Tamsulosyna 0,1% <0,1% 0,4% 0,2% Zaburzenia układu rozrodczego i piersi, choroby psychiczne, badania diagnostyczne Impotencja Terapia skojarzona (n) 6,3% 1,8% 0,9% 0,4% Dutasteryd 5,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulosyna 3,3% 1,0% 0,6% 1,1% Zmienione (zmniejszone) libido Terapia skojarzona (n) 5,3% 0,8% 0,2% 0% Dutasteryd 3,8% 1,0% 0,2% 0% Tamsulosyna 2,5% 0,7% 0,2% <0,1% Zaburzenia wytrysku nasienia Terapia skojarzona (n) 9,0% 1,0% 0,5% <0,1% Dutasteryd 1,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulosyna 2,7% 0,5% 0,2% 0,3% Choroby piersi Terapia skojarzona (n) 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% Dutasteryd 1,7% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulosyna 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę w skojarzeniu z tamsulosyną 0,4 mg raz na dobę.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
b Wspólny termin niewydolność serca obejmuje zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową. c* Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej mają związek z terapią dutasterydem (w tym monoterapią oraz leczeniem skojarzonym z tamsulosyną). Działania te mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia dutasterydem. Nie wiadomo, jaka jest rola dutasterydu w utrzymywaniu się działań niepożądanych. d w tym tkliwość piersi oraz powiększenie piersi. ^w tym zmniejszona objętość nasienia. INNE DANE Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego ze złośliwością wyrażoną w skali Gleasona wynoszącą 8-10 w przypadku mężczyzn leczonych dutasterydem, w porównaniu do mężczyzn przyjmujących placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
Nie ustalono, czy na wyniki tego badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. W badaniach klinicznych oraz okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono następujące zdarzenia niepożądane: rak gruczołów sutkowych u mężczyzn (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane
+48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach nad dutasterydem przeprowadzonych na ochotnikach, przez 7 dni podawano pojedyncze dawki dutasterydu wynoszące do 40 mg/dobę (80-krotność dawki leczniczej) i nie wywołało to istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych zdarzeń niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma swoistego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory 5-alfa reduktazy testosteronu Kod ACT: G04C B02 Dutasteryd zmniejsza stężenie krążącego dihydrotestosteronu (DHT) poprzez hamowanie aktywności obydwu izoenzymów 5-α reduktazy – zarówno typu 1, jak i typu 2, które uczestniczą w konwersji testosteronu w DHT. DUTAMSOL MONO JAKO MONOTERAPIA Wpływ na DHT i (lub) testosteron: Wpływ dobowej dawki dutasterydu na zmniejszenie stężenia DHT zależy od dawki i obserwuje się go w ciągu 1-2 tygodni (zmniejszenie odpowiednio o 85% oraz 90%). U pacjentów z BPH leczonych dutasterydem w dawce 0,5 mg/dobę, uśrednione zmniejszenie stężenia DHT w surowicy wynosiło 94% w 1. roku oraz 93% w 2. roku, a uśredniony wzrost stężenia testosteronu w surowicy wynosił 19% w roku 1. jak i 2. Wpływ na objętość gruczołu krokowego: Zaobserwowano znaczne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego już w miesiąc po rozpoczęciu terapii i objętość ciągle malała do miesiąca 24. (p<0,001).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie dutasterydu prowadziło do średniego zmniejszenia objętości gruczołu krokowego wynoszącego 23,6% (z 54,9 ml w punkcie początkowym do 42,1 ml) w miesiącu 12. w porównaniu do średniego zmniejszenia objętości wynoszącego 0,5% (z 54,0 ml do 53,7 ml) w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Znaczne (p<0,001) zmniejszenie zaobserwowano również w objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego począwszy już od pierwszego miesiąca i postępujące przez 24 miesiące, w którym w miesiącu 12. średnie zmniejszenie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego wynosiło 17,8% (z 26,8 ml w punkcie początkowym do 21,4 ml) w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd, w porównaniu do średniego zwiększenia o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie przyjmującej placebo. Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego w czasie pierwszych 2 lat badania z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się przez kolejne 2 lata podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowego prowadzi do poprawy w zakresie objawów oraz do zmniejszenia ryzyka konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z AUR oraz BPH. Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne U 4325 uczestników badania płci męskiej z objawami BPH o nasileniu od umiarkowanego do ostrego, u których objętość gruczołu krokowego wynosiła ≥30 ml a wartości PSA znajdowały się w zakresie od 1,5 do 10 ng/ml, obserwowano wpływ dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę lub placebo w trzech dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą, badających skuteczność. Następnie badania kontynuowano na zasadzie próby otwartej przez okres do 4 lat, a wszyscy uczestnicy tej fazy otrzymywali taką samą dawkę dutasterydu wynoszącą 0,5 mg. Czteroletni okres badania ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość (71%) z 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dodatkowy dwuletni okres obserwacji. Najważniejsze parametry skuteczności klinicznej obejmowały Indeks objawów Amerykańskiego Stowarzyszenia Urologicznego (ang. American Urological Association Symptom Index – AUA-SI), maksymalny przepływ cewkowy (Qmax) oraz częstość występowania ostrego zatrzymania moczu oraz leczenia zabiegowego związanego z BPH. AUA-SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów). Wyjściowa wartość AUA-SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów przyjmujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice pomiędzy grupami były istotne statystycznie.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Qmax (maksymalny przepływ cewkowy): Średnia wartość Qmax w punkcie początkowym badań wynosiła ok. 10 ml/sek (prawidłowa wartość Qmax ≥ 15 ml/sek). Po jednym roku i po dwóch latach terapii przepływ w grupie przyjmującej placebo poprawił się odpowiednio o 0,8 i 0,9 ml/sek oraz odpowiednio o 1,7 oraz 2,0 ml/sek w grupie przyjmującej dutasteryd. Różnica pomiędzy grupami była statystycznie istotna począwszy od miesiąca 1. do miesiąca 24. Poprawa tempa maksymalnego przepływu cewkowego zaobserwowana w ciągu pierwszych 2 lat badania z podwójnie ślepą utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ostre zatrzymanie moczu oraz interwencja chirurgiczna Po dwóch latach terapii, częstość występowania AUR wynosiła 4,2% w grupie pacjentów przyjmującej placebo, w porównaniu do 1,8% w grupie pacjentów przyjmującej dutasteryd (57% zmniejszenie ryzyka). Różnica jest statystycznie istotna i oznacza, że 42 pacjentów (95% PU 30-73) należy leczyć przez dwa lata aby uniknąć wystąpienia jednego epizodu AUR. Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego związanego z BPH po dwóch latach wynosił 4,1% w grupie przyjmującej placebo oraz 2,2% w grupie przyjmującej dutasteryd (48% zmniejszenie ryzyka). Różnica jest statystycznie istotna i oznacza, że 51 pacjentów (95% PU 33-109) należy leczyć przez dwa lata aby uniknąć jednego zabiegu chirurgicznego. Wpływ na włosy Wpływ dutasterydu na włosy formalnie nie był przedmiotem badań w trakcie programu III fazy, jednakże inhibitory 5-alfa-reduktazy mogły hamować wypadanie włosów oraz powodować wzrost włosów u uczestników badania, u których występowało łysienie typu męskiego (łysienie androgenowe).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na czynność tarczycy Wpływ na czynność tarczycy oceniano u zdrowych mężczyzn w badaniu trwającym jeden rok. Stężenie wolnej tyroksyny było stabilne podczas terapii dutasterydem, jednak stężenie TSH było nieznacznie podwyższone (o 0,4 MCIU/ml) w porównaniu do grupy stosującej placebo na koniec terapii trwającej jeden rok. Niemniej jednak, stężenie TSH było zmienne, uśrednione zakresy TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) pozostawały w normie (0,5 – 5/6 MCIU/ml), stężenie wolnej tyroksyny było stabilne, w ramach normy zarówno w grupie przyjmującej placebo, jak i w grupie przyjmującej dutasteryd, zmian stężenia TSH nie uznano klinicznie istotne. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność tarczycy. Nowotwór gruczołu sutkowego Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjentów-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjentów-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjentów-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano dodatkowych przypadków zachorowań na nowotwór gruczołu sutkowego w żadnej z leczonych grup. Dwa kliniczno-kontrolne, epidemiologiczne badania, jedno przeprowadzone na podstawie danych z bazy danych w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu piersi oraz n=6 780 pacjentów z grupy kontrolnej), a drugie w Zjednoczonym Królestwie (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 pacjentów z grupy kontrolnej) nie wykazały podwyższonego ryzyka rozwoju nowotworu gruczołu sutkowego u mężczyzn podczas stosowania inhibitorów 5-alfa reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki z pierwszego badania nie wykazały powiązania pomiędzy występowaniem nowotworu gruczołu sutkowego u mężczyzn (ryzyko względne przez okres stosowania wynoszący ≥ 1 rok przed rozpoznaniem nowotworu gruczołu sutkowego w porównaniu do okresu stosowania wynoszącego < 1 rok: 0,70: 95% PU 0,34; 1,45).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim badaniu szacunkowy iloraz szans rozwoju nowotworu gruczołu sutkowego mającego związek ze stosowaniem inhibitorów 5-alfa reduktazy, w porównaniu do pacjentów niestosujących inhibitorów 5-alfa reduktazy, wynosił 1,08: 95% PU 0,62; 1,87). Nie ustalono związku przyczynowego pomiędzy występowaniem nowotworu gruczołu sutkowego u mężczyzn a długotrwałym stosowaniem dutasterydu. Wpływ na płodność mężczyzn Wpływ dutasterydu w dawce 0,5 mg/dzień na właściwości nasienia oceniono u zdrowych ochotników w wieku od 18 do 52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie terapii trwającej 52 tygodnie oraz okresu obserwacji trwającego 24 tygodnie. W 52 tygodniu, średni odsetek zmniejszenia w porównaniu do wartości początkowej całkowitej ilości plemników, objętości nasienia oraz ruchliwości plemników wynosił odpowiednio 23%, 26% oraz 28% w grupie przyjmującej dutasteryd, kiedy wartości skorygowano pod kątem zmian od wartości początkowej w grupie przyjmującej placebo.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie plemników oraz ich morfologia nie były zmienione. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnia procentowa zmiana całkowitej liczby plemników w grupie przyjmującej dutasteryd była o 23% niższa od wartości początkowej. Chociaż średnie wartości wszystkich parametrów we wszystkich punktach czasowych pozostawały w granicach normy i nie spełniły określonych wcześniej kryteriów dla klinicznie istotnej zmiany (30%), u dwóch uczestników badania z grupy przyjmującej dutasteryd w 52 tygodniu zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowej, a po 24 tygodniach okresu obserwacji nastąpiła u nich częściowa poprawa. Nie można wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn. DUTASTERYD W SKOJARZENIU Z ALFA -ADRENOLITYKIEM TAMSULOSYNĄ W wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w grupach równoległych, oceniono stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1 623), tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1 611) lub skojarzenia dutasterydu w dawce 0,5 mg z tamsulosyną w dawce 0,4 mg (n = 1 610) u pacjentów z objawami BPH o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, u których prostata miała objętość ≥30 ml a wartość PSA była w granicach normy wynoszącej od 1,5 do 10 ng/l (badanie CombAT).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 53% uczestników badania przechodziło wcześniej terapię inhibitorem 5-alfa-reduktazy lub alfa-adrenolitykiem. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczących skuteczności w ciągu pierwszych 2 lat terapii była zmiana w skali nasilenia objawów związanych z gruczołem krokowym (ang. International Prostate Symptom Score – IPSS), narzędziu składającym się z ośmiu punktów, które powstało w oparciu o AUA-SI i zawiera dodatkowe pytanie dotyczące jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano istotność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu do zarówno dutasterydu jak i tamsulosyny. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w 4.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
roku terapii obejmował czas do pierwszego wystąpienia AUR lub konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z BPH. Po 4 latach terapii, terapia skojarzona w sposób istotny statystycznie zmniejszyła ryzyko wystąpienia AUR lub konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p<0,001 [95% PU 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do monoterapii tamsulosyną. Częstość występowania AUR lub konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z BPH do roku 4. wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p<0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, terapia skojarzona zmniejszała ryzyko występowania AUR lub konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z BPH o 19,6% (p=0,18 [95% PU -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu (AUR) lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii dutasterydem.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach terapii obejmowały czas do progresji klinicznej (na którą, zgodnie z definicją, składają się: pogorszenie wyniku IPSS o ≥4 punkty, zdarzenia AUR mające związek z BPH, nietrzymanie moczu, zakażenie układu moczowego (ang. urinary tract infection – UTI), oraz niewydolność nerek) zmiana w skali nasilenia objawów związanych z gruczołem krokowym (IPSS), maksymalny przepływ cewkowy (Qmax) oraz objętość prostaty. Wyniki po 4 latach terapii zostały przedstawione poniżej: Parametr Punkt czasowy Terapia skojarzona Dutasteryd Tamsulosyna AUR lub konieczność przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z BPH (%) Występowanie w miesiącu 48. 4,2 5,2 11,9 Progresja kliniczna* (%) Miesiąc 48. 12,6 17,8 21,5 IPSS (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(zmiana w porównaniu do wartości początkowej) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3 [16,4] -3,8 Qmax (ml/sek) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana w porównaniu do wartości początkowej) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7 Objętość gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana w porównaniu do wartości początkowej) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6 Strefa przejściowa gruczołu krokowego (ml)# [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana w porównaniu do wartości początkowej) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2 Indeks wpływu BPH (BII) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana w porównaniu do wartości początkowej) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8 [5,3] -1,2 IPSS pytanie 8 (stan zdrowia mający związek z BPH) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana w porównaniu do wartości początkowej) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3 [3,6] -1,1 Wartości początkowe to średnie wartości a zmiany w porównaniu do wartości początkowej to korygowane średnie zmiany.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Na progresję kliniczną, zgodnie z definicją, składają się: Pogorszenie wyniku IPSS o ≥4 punkty, zdarzenia AUR mające związek z BPH, UTI oraz niewydolność nerek. # Zmierzone w wybranych ośrodkach (13% losowo przydzielonych pacjentów) a. Znaczenie osiągnięte w skojarzeniu (p<0,001) wobec tamsulosyny w miesiącu 48 b. Znaczenie osiągnięte w skojarzeniu (p<0,001) wobec dutasterydu w miesiącu 48 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE ZWIĄZANE Z UKŁADEM SERCOWO -NACZYNIOWYM W 4 letnim badaniu BPH nad dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną przeprowadzonym na 4844 mężczyznach (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca w grupie pacjentów, w której stosowano terapię skojarzoną (14/1610; 0,9%) była większa niż w przypadku grupy, w której stosowano monoterapię: dutasterydem, (4/1623; 0,2%) oraz tamsulosyną, (10/1611; 0,6%).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W oddzielnym 4-letnim badaniu obejmującym 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, u których przeprowadzono wcześniej biopsję pod kątem obecności nowotworu prostaty oraz wartości początkowej PSA wynoszącej od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml w przypadku mężczyzn w wieku od 50 do 60 lat lub od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml w przypadku mężczyzn w wieku starszym niż 60 lat) (badanie REDUCE), częstość występowania zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u uczestników badania przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg raz na dobę (30/4105; 0,7%) była większa w porównaniu do uczestników badania przyjmujących placebo (16/4126; 0,4%). Analiza post-hoc tego badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u uczestników badania równocześnie przyjmujących dutasteryd oraz alfa-adrenolityk (12/1152; 1,0%), w porównaniu do uczestników badania przyjmujących dutasteryd bez alfa-adrenolityku (18/2953; 0,6%), placebo oraz alfa-adrenolityk (1/1399; <0,1%), lub placebo bez alfa-adrenolityku (15/2727; 0,6%) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych użyciem placebo lub komparatora (n=18 802), w której porównywano ryzyko rozwoju zdarzeń niepożądanych mających związek z układem krążenia, powstałych w wyniku stosowania dutasterydu (poprzez porównanie z osobami z grupy kontrolnej), nie odnotowano spójnego, statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR 1,05; 95% PU 0,71; 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% PU 0,77; 1,30) lub udaru (RR 1,20; 95% PU 0,88; 1,64). Rak gruczołu krokowego oraz nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W 4-letnim badaniu porównującym zastosowanie placebo oraz dutasterydu u 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, u których przeprowadzono wcześniej biopsję pod kątem obecności nowotworu prostaty, której wynik był ujemny, oraz wartości początkowej PSA wynoszącej od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml w przypadku mężczyzn w wieku od 50 do 60 lat lub od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml w przypadku mężczyzn w wieku starszym niż 60 lat) (badanie REDUCE), udostępniono do analizy dane 6706 uczestników badania, u których przeprowadzono biopsje (zgodnie z protokołem badania), aby określić wynik w skali Gleasona.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 1517 uczestników badania tego badania zdiagnozowano raka gruczołu krokowego. W większości przypadków raka gruczołu krokowego, którego można było wykryć za pomocą biopsji w obydwu grupach badania stwierdzono niską złośliwość (wynik w skali Gleasona 5-6, 70%). Odsetek przypadków raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 był większy w grupie przyjmującej dutasteryd (n=29; 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19; 0,6%) (p=0,15). W latach 1-2, liczba uczestników badania, u których zdiagnozowano raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 była podobna w grupie przyjmującej dutasteryd (n=17; 0,5%) i w grupie przyjmującej placebo (n=18; 0,5%). W latach 3-4, zdiagnozowano więcej przypadków raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 w grupie przyjmującej dutasteryd (n=12; 0,5%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=1; 0,1%) (p=0,0035).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Brak jest dostępnych danych dotyczących działania dutasterydu w okresie dłuższym niż 4 lata u mężczyzn w grupie ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego. Odsetek uczestników badania, u których zdiagnozowano raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 był spójny we wszystkich okresach badania (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie przyjmującej dutasteryd (0,5% w każdym okresie), natomiast w grupie przyjmującej placebo odsetek uczestników badania, u których zdiagnozowano raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 był niższy w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%) (patrz punkt 4.4). Nie wykazano żadnej różnicy we odsetku przypadków raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 7-10 (p=0,81). W dodatkowym dwuletnim okresie obserwacji w badaniu REDUCE nie zaobserwowano żadnych nowych przypadków raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 4-letnim badaniu BPH (CombAT) nie wykonano żadnych biopsji zgodnie z protokołem, a wszystkie rozpoznania przypadków raka gruczołu krokowego postawiono w oparciu o biopsje potwierdzające diagnozę, odsetek przypadków raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 (n=8; 0,5%) dla dutasterydu, (n=11; 0,7%) dla tamsulosyny oraz (n=5; 0,3%) dla terapii skojarzonej. Cztery różne badania epidemiologiczne obejmujące populacje (dwa z nich opierały się na populacji ogółem wynoszącej 174 895, jedno na populacji wynoszącej 13 892 i jedno na populacji wynoszącej 38 058) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa reduktazy nie ma związku z występowaniem raka gruczołu krokowego o dużej złośliwości, rak gruczołu krokowego ani z ogólną śmiertelnością. Związek pomiędzy stosowaniem dutasterydu a występowaniem raka gruczołu krokowego o dużej złośliwości nie jest jasny.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na funkcje seksualne Wpływ stosowania terapii skojarzonej dutasteryd-tamsulosyna w stałej dawce na funkcje seksualne został oceniony w badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym na aktywnych seksualnie mężczyznach z BPH (n=243 skojarzenie dutasteryd-tamsulosyna, n=246 placebo). Zaobserwowano statystycznie istotne (p<0,001) zmniejszenie (pogorszenie) wyniku liczbowego w Kwestionariuszu dotyczącym zdrowia seksualnego mężczyzn (ang. Men’s Sexual Health Questionnaire – MSHQ) w miesiącu 12 w grupie przyjmującej terapię skojarzoną. Zmniejszenie wiązało się głównie z pogorszeniem kwestii związanych z wytryskiem oraz ogólną satysfakcją, a nie z erekcją. Takie działanie nie miało wpływu na postrzeganie terapii skojarzonej prze uczestników badania, którą oceniono jako przynoszącą statystycznie istotnie więcej zadowolenia w trakcie trwania badania w porównaniu do placebo (p<0,05).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym, zdarzenia niepożądane mające związek z funkcjami seksualnymi wystąpiły w tracie 12 miesięcy trwania terapii i około połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Wiadomo jest, że skojarzenie dutasteryd-tamsulosyna oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8). Jak zaobserwowano w innych badaniach klinicznych, w tym w badaniach CombAT oraz REDUCE, częstość występowania zdarzeń niepożądanych powiązanych z funkcjami seksualnymi maleje z czasem podczas ciągłego stosowania terapii.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetycze Wchłanianie Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia dutasterydu w surowicy po podaniu doustnym pojedynczej dawki dutasterydu wynoszącej 0,5 mg wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu. Dystrybucja Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (od 300 do 500 l) i w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia dutasterydu w surowicy stanowiącego 65% stanu ustalonego po 1 miesiącu i około 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie ustalonym (CSS) wynoszące około 40 ng/ml, osiągane jest po 6 miesiącach przyjmowania dawki wynoszącej 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. Transformacja biologiczna Dutasteryd jest w znacznym stopniu metabolizowany in vivo.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro, dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 oraz 3A5 do trzech metabolitów monohydroksylowych oraz jednego metabolitu dihydroksylowego. Po podawaniu doustnym dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę aż do uzyskania stanu ustalonego, od 1,0% do 15,4% (średnia wynosząca 5,4%) podanej dawki jest wydalana w niezmienionej formie z kałem. Pozostała część jest wydalana z kałem w formie 4 głównych metabolitów obejmujących 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W ludzkim moczu wykrywa się tylko śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (mniej niż 0,1% dawki). Eliminacja Eliminacja dutasterydu zależy od przyjętej dawki, a sam proces przebiega równolegle przez dwie drogi metaboliczne – jedną, która ulega wysyceniu po osiągnięciu istotnych klinicznie stężeń oraz drugą, która nie ulega wysyceniu.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przy niskim stężeniu w surowicy (mniejszym niż 3 ng/ml) jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Wykazano, że pojedyncze dawki w wysokości 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji i mają krótki czas półtrwania wynoszący od 3 do 9 dni. Przy osiągnięciu stężenia terapeutycznego, po wielokrotnym przyjęciu dawki w wysokości 0,5 mg/dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z czasem połowicznego rozpadu wynoszącym ok. 3-5 tygodni. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetyka dutasterydu oceniano u 36 zdrowych uczestników badania płci męskiej w wieku od 24 do 87 lat po podaniu pojedynczej dawki tego leku wynoszącej 5 mg. Nie odnotowane żadnego istotnego wpływu wieku na metabolizm leku, jednak czas połowicznego rozpadu był krótszy u mężczyzn poniżej 50 roku życia. Porównując grupę badanych w wieku 50-69 lat z grupą badanych w wielu powyżej 70 roku życia, czas połowicznego rozpadu nie różnił się statystycznie.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Nie badano, jaki jest wpływ farmakokinetyki dutasterydu na zaburzenia czynności nerek. Jednakże, mniej niż 0,1% dawki stale przyjmowanego dutasterydu 0,5 mg jest wydalane z moczem. Nie przewiduje się więc klinicznie istotnego zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ farmakokinetyki dutasterydu na niewydolność wątroby nie był przedmiotem badań (patrz punkt 4.3). Jako że dutasteryd jest eliminowany głównie przez metabolizm, przewiduje się, że jego stężenie w osoczu będzie podniesione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby a czas półtrwania będzie wydłużony (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Aktualne badania dotyczące ogólnej toksyczności, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie wykazały żadnego zagrożenia dla ludzi. Badania nad szkodliwym działaniem na rozrodczość u szczurów płci męskiej wykazały mniejszą wagę gruczołu krokowego oraz pęcherzyków nasiennych, mniejsze wydzielanie z gruczołów płciowych dodatkowych oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane farmakologicznym wpływem dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych ustaleń nie jest znane. Podobnie, jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa reduktazy, zaobserwowano feminizację płodów męskich szczurów i królików, gdy dutasteryd był podawany w trakcie ciąży. Dutasteryd wykryto we krwi samic szczurów po kopulacji z samcami szczurów leczonych dutasterydem. Gdy dutasteryd podawano naczelnym w ciąży, przy stężeniach leku we krwi znacznie większych niż stężenie, które może wystąpić w nasieniu mężczyzn, nie odnotowano feminizacji płodów męskich.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem w nasieniu miał negatywny wpływ na płód płci męskiej.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki: Butylohydroksytoluen (E 321) Glicerolu monokaprylokapronian typ I Otoczka kapsułki: Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Inne składniki: Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa (E 322) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzejrzyste blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 10, 30, 50, 60 lub 90 kapsułek miękkich. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę.
CHPL leku Dutamsol Mono, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Z tego względu należy unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. Jeśli dojdzie do kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, miejsce kontaktu należy natychmiast umyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PROSCAR, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg finasterydu (Finasteridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 106,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Proscar jest wskazany w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, w celu: złagodzenia objawów, zmniejszenia ryzyka wystąpienia ostrego zatrzymania moczu, zmniejszenia ryzyka konieczności przeprowadzenia leczenia operacyjnego, w tym przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP) i prostatektomii. Proscar powoduje zmniejszenie powiększonego gruczołu krokowego, usprawnia przepływ moczu oraz zmniejsza objawy związane z rozrostem gruczołu krokowego. Produkt leczniczy należy stosować u mężczyzn z powiększonym gruczołem krokowym.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana jest jedna tabletka 5 mg na dobę, przyjmowana niezależnie od posiłków. W celu oceny, czy osiągnięto korzystną odpowiedź na leczenie, może być niezbędna jego kontynuacja przez co najmniej 6 miesięcy, mimo że zmniejszenie nasilenia objawów może być zauważalne we wczesnym okresie. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia ostrego zatrzymania moczu następuje w ciągu czterech miesięcy leczenia. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia (klirens kreatyniny nawet do 9 ml/min), ponieważ badania farmakokinetyczne nie wykazały zmian w rozmieszczeniu finasterydu. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Brak danych o ewentualnej potrzebie zmiany dawkowania.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, pomimo że badania farmakokinetyczne wykazały zmniejszoną eliminację finasterydu u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Proscar nie jest wskazany do stosowania u kobiet ani dzieci. Proscar jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: nadwrażliwości na finasteryd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ciąży – stosowanie u kobiet w czasie ciąży lub w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6 Kontakt z finasterydem – zagrożenie dla płodu męskiego).
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Pacjentów z dużą objętością zalegającego moczu i (lub) bardzo zmniejszonym odpływem moczu, należy uważnie obserwować w celu uniknięcia powikłań spowodowanych niedrożnością dróg moczowych. Należy rozważyć możliwość zabiegu chirurgicznego. Wpływ na PSA (ang.Prostate-Specific Antigen – swoisty antygen sterczowy) i diagnozowanie raka gruczołu krokowego Dotychczas nie wykazano klinicznych korzyści stosowania produktu leczniczego Proscar przez pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Przeprowadzono kontrolowane badania kliniczne z obserwacją pacjentów z BPH (ang. Benign Prostatic Hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego) i podwyższonym stężeniem swoistego antygenu sterczowego, u których regularnie przeprowadzano badanie stężenia PSA oraz biopsje stercza.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania te nie wykazały zmian w częstości rozpoznawania raka gruczołu krokowego, a ogólna częstość występowania raka stercza nie różniła się znacząco w grupie pacjentów leczonych finasterydem i w grupie placebo. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Proscar, a następnie okresowo w trakcie leczenia, zalecane jest badanie gruczołu krokowego per rectum oraz inne badania służące do wykrywania raka prostaty. Do wykrywania raka gruczołu krokowego wykorzystywane są również pomiary PSA w osoczu. Zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami wyjściowe stężenie PSA >10 ng/ml (oznaczany metodą Hybritech) powinien skłonić do dalszej diagnostyki i rozważenia zasadności biopsji. Przy stężeniach PSA pomiędzy 4 a 10 ng/ml zalecana jest dalsza diagnostyka. Należy pamiętać, że wartości PSA u mężczyzn zdrowych i u mężczyzn chorych na raka gruczołu krokowego nakładają się.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu u mężczyzn z BPH stężenie PSA w granicach normy nie wyklucza raka gruczołu krokowego, niezależnie od leczenia produktem leczniczym Proscar. Wyjściowy poziom PSA < 4 ng/ml nie wyklucza możliwości występowania raka gruczołu krokowego. U pacjentów z BPH Proscar powoduje spadek poziomu PSA w surowicy o około 50%, nawet w przypadku raka gruczołu krokowego. Przy ocenie wyników poziomu PSA, u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego leczonych produktem leczniczym Proscar, musi być brany pod uwagę spadek poziomu PSA w osoczu krwi, który nie wyklucza współistnienia raka gruczołu krokowego. Spadek poziomu PSA może być do przewidzenia po przeanalizowaniu dotychczasowych wyników tego badania, jednak może różnić się u poszczególnych pacjentów. Analiza danych uzyskanych podczas trwającego 4 lata, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 3000 pacjentów (ang.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study, PLESS) potwierdziła, że u pacjentów leczonych finasterydem 6 miesięcy lub dłużej, wartości PSA należy podwoić, porównując je z prawidłowymi u pacjentów nieleczonych. Ta zależność zapewnia czułość i specyficzność badania PSA oraz możliwość wykrycia tym badaniem raka gruczołu krokowego. Utrzymujący się wzrost PSA u pacjentów stosujących finasteryd powinien być dokładnie przeanalizowany. Należy również wziąć pod uwagę to, czy przestrzegane były zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Proscar. Procent wolnego PSA (stosunek PSA wolnego do całkowitego) nie jest znacząco obniżany przez Proscar. Stosunek ten pozostaje stały nawet podczas terapii produktem leczniczym Proscar. Jeżeli procent wolnego PSA jest wykorzystywany jako dodatkowa informacja przy diagnozowaniu raka gruczołu krokowego, nie ma konieczności dostosowania jego wartości.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki badań laboratoryjnych Wpływ na poziom PSA Poziom PSA w osoczu związany jest z wiekiem pacjenta i wielkością gruczołu krokowego, a wielkość jego zależy od wieku chorego. Podczas oceny wyników laboratoryjnych PSA należy pamiętać, że jego wartości u pacjentów stosujących produkt leczniczy Proscar zwykle zmniejszają się. U większości pacjentów szybki spadek PSA widoczny jest w ciągu pierwszych miesięcy leczenia, po czym wyniki oznaczeń PSA stabilizują się na nowym poziomie. Poziom PSA po leczeniu stanowi około połowy wartości wyjściowej. Dlatego u typowego pacjenta stosującego produkt leczniczy Proscar przez sześć lub więcej miesięcy, wartości PSA należy podwoić, porównując je z prawidłowymi u osób nieleczonych (patrz punkt 4.4 Wpływ na PSA i diagnozowanie raka gruczołu krokowego).
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Rak piersi u mężczyzn Podczas badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki raka piersi u mężczyzn przyjmujących finasteryd w dawce wynoszącej 5 mg. Lekarze powinni poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich zmian zauważonych w tkance gruczołów sutkowych, takich jak guzki, bolesność, powiększenie gruczołów sutkowych czy wyciek z brodawki sutkowej. Zmiany nastroju i depresja U pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce wynoszącej 5 mg zgłaszano zmiany nastroju, nastrój depresyjny, depresję oraz rzadziej myśli samobójcze. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów psychicznych i w przypadku ich wystąpienia należy zalecić pacjentowi zasięgnięcie porady u lekarza. Dzieci i młodzież Proscar nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Proscar u dzieci. Nietolerancja laktozy Tabletki zawierają laktozę jednowodną.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Niewydolność wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę finasterydu. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono istotnych, z klinicznego punktu widzenia, interakcji lekowych. Finasteryd jest metabolizowany w głównej mierze przy udziale systemu enzymatycznego cytochromu P450 3A4, ale wydaje się, że nie wpływa w sposób istotny na ten system. Chociaż szacuje się, że ryzyko zakłócenia przez finasteryd farmakokinetyki innych produktów leczniczych jest niewielkie, możliwy jest wpływ inhibitorów i induktorów aktywności cytochromu P450 3A4 na stężenie finasterydu w osoczu. Jednak w oparciu o ustalony margines bezpieczeństwa wszelkie przypadki zwiększenia stężenia finasterydu wywołane jednoczesnym stosowaniem tego rodzaju inhibitorów nie powinny być istotne klinicznie. W badaniach przeprowadzonych u ludzi obejmujących propranolol, digoksynę, glibenklamid, warfarynę, teofilinę oraz fenazon nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Proscar jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.3). Ze względu na zdolność hamowania przemiany testosteronu do dihydrotestosteronu przez inhibitory 5-alfa reduktazy te produkty lecznicze, w tym finasteryd, podawane przypadkowo kobietom w ciąży mogą powodować zaburzenia rozwoju zewnętrznych narządów płciowych płodu męskiego. Kontakt z finasterydem – zagrożenie dla płodu męskiego Kobiety w ciąży i kobiety w wieku rozrodczym nie powinny dotykać pokruszonych lub przełamanych tabletek produktu leczniczego Proscar, ze względu na możliwość wchłonięcia finasterydu i, w następstwie, wystąpienia ryzyka zaburzeń rozwojowych męskiego płodu. Tabletki produktu leczniczego Proscar są powlekane, co zapobiega bezpośredniemu kontaktowi z substancją czynną, pod warunkiem jednak, że tabletki nie są uszkodzone lub pokruszone.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg na dobę wykrywano niewielkie ilości produktu leczniczego w nasieniu. Nie wiadomo, czy na płód płci męskiej może mieć niepożądany wpływ kontakt jego matki z nasieniem pacjenta leczonego finasterydem. W przypadku, gdy partnerka seksualna pacjenta leczonego finasterydem jest w ciąży lub istnieje przypuszczenie, że może być w ciąży, zaleca się, aby pacjent ograniczył do minimum narażenie swojej partnerki na kontakt z nasieniem. Karmienie piersi? Proscar nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy finasteryd przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak jest danych wskazujących na to, że produkt leczniczy Proscar wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są impotencja oraz zmniejszone libido. Występują one we wczesnym okresie terapii i u większości pacjentów ustępują w trakcie leczenia. W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określono jak poniżej: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1 000 < 1/100); Rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu nie można ustalić, ponieważ pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość: działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana: reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk warg, języka, gardła i twarzy) Zaburzenia psychiczne: Często: obniżone libido; Nieznana: depresja, utrzymywanie się obniżonego libido po przerwaniu leczenia, niepokój, myśli samobójcze Zaburzenia serca: Nieznana: kołatanie serca Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Nieznana: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypka; Nieznana: świąd, pokrzywka Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Często: impotencja; Niezbyt często: zaburzenia ejakulacji, tkliwość gruczołów sutkowych, powiększenie gruczołów sutkowych; Nieznana: ból jąder, hematospermia, zaburzenia wzwodu utrzymujące się po przerwaniu leczenia, zaburzenia ejakulacji utrzymujące się po przerwaniu leczenia, niepłodność męska i (lub) słaba jakość nasienia.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Po odstawieniu finsterydu zgłaszano unormowanie lub poprawę jakości nasienia. Badania diagnostyczne: Często: zmniejszenie objętości ejakulatu Ponadto zgłaszano następujące przypadki w badaniach klinicznych oraz w trakcie stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak piersi u mężczyzn (patrz punkt 4.4). Leczenie farmakologiczne objawów rozrostu gruczołu krokowego (ang. Medical Therapy of Prostate Symptoms, MTOPS) W badaniu MTOPS porównywano działanie finasterydu w dawce 5 mg/dobę (n=768), doksazosyny w dawce 4 lub 8 mg/dobę (n=756), terapii skojarzonej z zastosowaniem finasterydu w dawce 5 mg/dobę i doksazosyny w dawce 4 lub 8 mg/dobę (n=786) oraz placebo (n=737). W badaniu tym profil bezpieczeństwa i tolerancji dla leczenia skojarzonego na ogół odpowiadał profilom dla pojedynczych składników.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zaburzeń ejakulacji u pacjentów przyjmujących terapię skojarzoną była porównywalna z sumą częstości występowania tego działania niepożądanego w obydwu monoterapiach. Inne badania długoterminowe W 7-letnim badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 18882 zdrowych mężczyzn, spośród których od 9060 były dostępne wyniki z przeprowadzonej biopsji gruczołu krokowego u 803 (18,4%) mężczyzn przyjmujących Proscar i u 1147 (24,4%) mężczyzn otrzymujących placebo stwierdzono wystąpienie raka gruczołu krokowego. Na podstawie przeprowadzonej biopsji, w grupie mężczyzn leczonych produktem leczniczym Proscar u 280 (6,4%) stwierdzono wystąpienie raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 7-10 w skali Gleasona, w porównaniu z 237 (5,1%) mężczyznami w grupie otrzymującej placebo. Dodatkowe analizy wskazują, że większa częstość występowania raka prostaty o wysokim stopniu złośliwości obserwowana w grupie otrzymującej Proscar może być uzasadniona błędem metody wykrywania spowodowanym wpływem produktu leczniczego Proscar na objętość gruczołu.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wśród wszystkich przypadków raka prostaty rozpoznanych w tym badaniu, około 98% było sklasyfikowanych jako wewnątrztorebkowe (stopień zaawansowania klinicznego T1 lub T2). Istotność kliniczna danych o stopniu złośliwości 7-10 w skali Gleasona jest nieznana. Rak sutka W trakcie trwającego 4–6 lat badaniu placebo i badaniu kontrolowanym porównawczym MTOPS, w którym uczestniczyło 3047 mężczyzn, odnotowano 4 przypadki raka sutka u pacjentów leczonych finasterydem, natomiast nie stwierdzono żadnych przypadków choroby u pacjentów, którzy nie przyjmowali finasterydu. W trakcie trwającego 4 lata badaniu kontrolowanym placebo PLESS, w którym uczestniczyło 3040 mężczyzn, odnotowano 2 przypadki raka sutka u pacjentów otrzymujących placebo, natomiast nie stwierdzono żadnych przypadków choroby u pacjentów leczonych finasterydem. W trakcie trwającego 7 lat badaniu kontrolowanym placebo, dotyczącego profilaktyki raka gruczołu krokowego (ang.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT), w którym uczestniczyło 18 882 mężczyzn, odnotowano 1 przypadek raka sutka u pacjenta leczonego finasterydem oraz 1 przypadek raka sutka u pacjenta otrzymującego placebo. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki raka sutka u mężczyzn leczonych finasterydem. Obecnie nieznany jest związek pomiędzy długotrwałym stosowaniem finasterydu i występowaniem zmian nowotworowych sutka u mężczyzn. Wyniki badań laboratoryjnych Oceniając wyniki oznaczeń PSA należy wziąć pod uwagę zmniejszenie stężenia PSA u pacjentów stosujących produkt leczniczy Proscar (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.:+48 22 49 21 301, Faks:+48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie stwierdzono objawów niepożądanych, gdy pacjenci otrzymywali pojedyncze dawki produktu leczniczego Proscar do 400 mg i dawki powtarzane przez trzy miesiące do 80 mg na dobę. Brak zaleceń dotyczących swoistego leczenia przedawkowania produktu leczniczego.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory 5- reduktazy testosteronu, kod ATC: G04CB01. Mechanizm działania Finasteryd, syntetyczna pochodna 4-azasteroidowa, jest swoistym inhibitorem 5-alfa reduktazy typu II, enzymu wewnątrzkomórkowego, który przekształca testosteron do silniejszego androgenu – dihydrotestosteronu (DHT). W łagodnym rozroście gruczołu krokowego powiększenie stercza jest zależne od przekształcenia testosteronu do DHT w tkance stercza. Proscar bardzo skutecznie zmniejsza stężenie DHT we krwi krążącej oraz w tkankach stercza. Finasteryd nie ma powinowactwa do receptora androgenowego. Proscar w dawce 5 mg na dobę początkowo oceniano u pacjentów z objawami BPH i powiększonym gruczołem krokowym, w trwających 1 rok, kontrolowanych placebo dwóch badaniach III fazy, mających kontynuację w otwartym badaniu 5-letnim.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
234 pacjentów spośród 536 włączonych pierwotnie do badania, przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg na dobę, ukończyło 5-letnią kontynuację badań, a dane uzyskane w badaniu zostały zanalizowane. Parametrami oceny skuteczności były: ocena objawów, maksymalny przepływ moczu i objętość gruczołu krokowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Proscar oceniono również w 4-letnim, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (PLESS). W tym badaniu oceniano wpływ leczenia produktem leczniczym Proscar w dawce 5 mg na dobę na objawy BPH i związane z BPH zdarzenia urologiczne (interwencja chirurgiczna [np. przezcewkowa elektroresekcja gruczołu krokowego] lub ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania). Do badania włączono 3040 pacjentów w wieku od 45 do 78 lat z umiarkowanymi do ostrymi objawami BPH i powiększonym gruczołem krokowym wykrywanym w badaniu per rectum.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród nich 1524 przyjmowało finasteryd, 1516 otrzymywało placebo; 3016 zostało ocenionych pod kątem skuteczności. 4-letnie badanie ukończyło 1883 pacjentów (1000 z grupy przyjmującej finasteryd i 883 otrzymujących placebo). Oceniono również maksymalny przepływ moczu i objętość gruczołu krokowego. Wpływ na występowanie ostrego zatrzymania moczu i konieczność interwencji chirurgicznej W trwającym 4 lata badaniu PLESS interwencja chirurgiczna bądź ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania wystąpiły u 13,2% pacjentów otrzymujących placebo i u 6,6% pacjentów przyjmujących Proscar. Oznacza to 51% redukcję ryzyka konieczności interwencji chirurgicznej lub ostrego zatrzymania moczu wymagającego cewnikowania na przestrzeni 4 lat. Proscar zmniejszył ryzyko interwencji chirurgicznej o 55% (10,1% w przypadku placebo, 4,6% w przypadku produktu leczniczego Proscar) i zmniejszył ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu o 57% (6,6% placebo, 2,8% Proscar).
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Redukcja ryzyka była widoczna pomiędzy grupami pacjentów podczas pierwszej oceny (w 4. miesiącu) i została utrzymana przez 4 lata trwania badania. Wpływ na wskaźnik nasilenia objawów W dwóch badaniach III fazy, trwających rok, średni ogólny wskaźnik nasilenia objawów spadł względem wartości wyjściowej już w drugim tygodniu. W badaniach, w porównaniu do placebo znaczące złagodzenie objawów obserwowano po 7 i 10 miesiącach. Pomimo, że u niektórych pacjentów obserwowano wczesne złagodzenie objawów, konieczne było przeprowadzenie 6-miesięcznego badania, aby ocenić czy osiągnięto korzystną odpowiedź w ustępowaniu objawów. Złagodzenie objawów BPH zostało utrzymane przez pierwszy rok, a następnie w dodatkowych badaniach będących 5-letnią kontynuacją. W badaniu PLESS uczestniczyli pacjenci ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34).
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych przez 4 lata, Proscar spowodował złagodzenie objawów o 3,3 punktu, w porównaniu do placebo 1,3 punktu (p<0,001) wg skali 0-34. Złagodzenie objawów było widoczne u pacjentów przyjmujących Proscar już w 1 roku terapii i utrzymywało się przez 4 lata leczenia. Wskaźnik złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących placebo poprawił się w pierwszym roku, a następnie pogorszył. U pacjentów z początkowo średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego osiągnięto najbardziej widoczne złagodzenie objawów. Wpływ na maksymalny przepływ moczu W dwóch badaniach III fazy, trwających rok, maksymalny przepływ moczu znacząco wzrósł w drugim tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej. W porównaniu do placebo zaobserwowano znaczącą poprawę maksymalnego przepływu moczu po 4 i 7 miesiącach trwania badania. Działanie to utrzymywało się w pierwszym roku badania, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniach stanowiących jego kontynuację.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trwającym 4 lata badaniu PLESS zaobserwowano znamienną różnicę pomiędzy grupami pacjentów, z korzyścią dla grupy przyjmującej Proscar, pod względem maksymalnego przepływu moczu ocenionego po 4 miesiącach terapii i utrzymującego się w czasie trwania badania. Średnia maksymalna wyjściowa wartość przepływu moczu wynosiła około 11 ml/sek w obu leczonych grupach. U pacjentów, którzy kontynuowali terapię przez okres badania i u których znane były dane wartości przepływu moczu, Proscar zwiększył maksymalny przepływ moczu o 1,9 ml/sek, w porównaniu do 0,2 ml/sek w grupie placebo. Wpływ na objętość gruczołu krokowego W dwóch badaniach III fazy, trwających rok, średnia wyjściowa objętość gruczołu krokowego zawierała się w granicach 40-50 cm3. W obu badaniach przy pierwszej ocenie (po 3 miesiącach) zaobserwowano znaczące zmniejszenie objętości gruczołu w porównaniu do wartości wyjściowej.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt ten utrzymywał się przez pierwszy rok badania, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniach stanowiących jego kontynuację. W trwającym 4 lata badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano corocznie rezonansem magnetycznym w podgrupie pacjentów (n=284). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Proscar objętość gruczołu krokowego była mniejsza w porównaniu do wartości początkowych oraz do grupy placebo, w czasie 4 lat trwania badania. U pacjentów z tej podgrupy, którzy kontynuowali terapię przez cały okres trwania badania, Proscar zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm3 do 45,8 cm3 po 4 latach), w porównaniu do zwiększenia o 14,1% objętości gruczołu (z 51,3 cm3 do 58,5 cm3) w grupie placebo (p<0,001). Wpływ na objętość gruczołu krokowego jako ocena skuteczności terapeutycznej Metaanaliza wykonana na podstawie danych zebranych po 1.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
roku z 7 podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań o podobnym protokole, w których uczestniczyło 4491 pacjentów z objawami BPH wykazała, że odpowiedź na leczenie i poprawa maksymalnego przepływu moczu podczas przyjmowania produktu leczniczego Proscar były większe u pacjentów ze zwiększoną objętością stercza (40 cm3 i powyżej) na początku badania. Inne przeprowadzone badania kliniczne Wpływ finasterydu na urodynamikę moczu u pacjentów z BPH został oceniony z zastosowaniem inwazyjnych technik w 24 tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 36 pacjentów z umiarkowanymi do ostrych objawami zatrzymania moczu i maksymalnym przepływem moczu mniejszym niż 15 ml/sek. U pacjentów przyjmujących Proscar w dawce 5 mg na dobę, w porównaniu z placebo, zaobserwowano ustąpienie zatrzymania, czego dowiodła znacząca poprawa ciśnienia opróżniania i zwiększony średni przepływ.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ finasterydu na obwodową i okołocewkową objętość gruczołu krokowego u 20 mężczyzn z BPH został oceniony za pomocą rezonansu magnetycznego w trwającym 1 rok badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Proscar, wyłączając pacjentów otrzymujących placebo, zaobserwowano znaczące zmniejszenie wielkości gruczołu (11,5 ± 3,2 cm3 [SE]), głównie z powodu zmniejszenia (6,2 ± 3 cm3) objętości okołocewkowej. W związku z tym, że okolica okołocewkowa odpowiada za zatrzymanie wypływu moczu, zmniejszenie jej objętości może być istotne dla pozytywnej odpowiedzi klinicznej obserwowanej u pacjentów. Dane z ostatnio przeprowadzonego 7-letniego badania kontrolowanego placebo obejmującego 18882 mężczyzn powyżej 55 roku życia, z prawidłowym wynikiem badania per rectum oraz PSA na poziomie ≤3,0 ng/mL, mogą być istotne dla mężczyzn aktualnie leczonych z powodu BPH produktem leczniczym Proscar.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zakończeniu badania dane z wykonanej biopsji gruczołu krokowego były dostępne od 9060 mężczyzn. U 803 (18,4%) mężczyzn przyjmujących Proscar i u 1147 (24,4%) mężczyzn otrzymujących placebo stwierdzono wystąpienie raka gruczołu krokowego (patrz 4.8 Działania niepożądane, Inne badania długoterminowe). Proscar nie jest wskazany w celu zmniejszania ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie finasterydu w osoczu krwi występuje po około dwóch godzinach od przyjęcia dawki. Wchłanianie jest zakończone po sześciu – ośmiu godzinach. Dostępność biologiczna finasterydu po podaniu doustnym wynosi około 80%. Spożywanie pokarmów nie ma wpływu na dostępność biologiczną. Dystrybucja Produkt leczniczy jest wiązany z białkami osocza krwi w około 93%. Objętość dystrybucji finasterydu wynosi około 76 litrów. Badanie dotyczące wielokrotnego dawkowania produktu leczniczego wykazało powolne gromadzenie się małych ilości finasterydu. Przy dawce dobowej 5 mg, stężenie finasterydu w osoczu krwi osiągało wartości około 8-10 ng/ml i pozostawało bez zmian z upływem czasu. Wykazano obecność finasterydu w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów przyjmujących finasteryd od 7 do 10 dni. Jak się wydaje, produkt leczniczy nie gromadzi się w sposób szczególny w płynie mózgowo-rdzeniowym.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stwierdzono także obecność finasterydu w osoczu nasienia u mężczyzn przyjmujących produkt leczniczy Proscar w dawce 5 mg na dobę. Metabolizm Finasteryd podlega metabolizmowi oksydacyjnemu w wątrobie. Po podaniu doustnym finasterydu stwierdzono występowanie dwóch metabolitów finasterydu, które mają małą aktywność hamującą 5-alfa-reduktazę w porównaniu do finasterydu. Eliminacja Średni okres półtrwania finasterydu w fazie wydalania wynosi sześć godzin. Klirens osoczowy finasterydu wynosi około 165 ml/min. Po podaniu doustnym finasterydu 39% dawki produktu leczniczego jest usuwane z moczem w postaci metabolitów (z moczem nie jest wydalany produkt leczniczy w postaci niezmienionej). Około 57% całkowitej dawki jest wydalane z kałem. Szybkość wydalania finasterydu jest nieznacznie mniejsza u osób w wieku podeszłym.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W miarę starzenia się osób badanych następuje wydłużenie okresu półtrwania od około 6 godzin u mężczyzn w wieku od 18 do 60 lat do 8 godzin u mężczyzn w wieku powyżej 70 lat. Obserwacja ta nie ma znaczenia klinicznego i nie jest wymagane zmniejszenie dawki u osób w wieku podeszłym. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i z klirensem kreatyniny w zakresie od 9 do 55 ml/min rozmieszczenie pojedynczej dawki finasterydu znakowanej 14C było podobne jak u zdrowych ochotników. Stopień wiązania z białkami również nie różnił się u pacjentów z niewydolnością nerek. Metabolity zwykle wydalane z moczem zostały wydalone z kałem. Okazało się, że wydalanie metabolitów z kałem wzrasta adekwatnie do zmniejszania wydalania ich z moczem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy nie są dializowani.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach nie wykazały istnienia ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego u ludzi. Przeprowadzono badania dotyczące działania toksycznego dawek wielokrotnych, badania genotoksyczności, badania w kierunku działania kancerogennego i badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego. Wykonano także badania toksykokinetyczne i nad biotransformacją produktu leczniczego. Badania na małpach Rhesus wykazały, że występowanie w nasieniu niewielkich ilości finasterydu nie może być czynnikiem ryzyka dla rozwoju męskiego płodu. Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach na samcach szczurów dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, osłabienie czynności wydzielniczej gruczołów płciowych dodatkowych oraz zmniejszenie współczynnika płodności (w wyniku podstawowego działania farmakologicznego finasterydu). Znaczenie kliniczne tych zjawisk nie jest jasne. Tak jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa-reduktazy obserwowano feminizację płodów szczurów płci męskiej, jeśli samicom podawano finasteryd w czasie ciąży. Podawanie finasterydu dożylnie w dawkach nieprzekraczających 800 ng na dobę ciężarnym samicom małp Rhesus podczas okresu rozwoju zarodkowego i płodowego nie wiązało się z występowaniem nieprawidłowości u płodów płci męskiej. Dawka ta jest około 60-120 razy wyższa niż szacunkowa dawka produktu leczniczego znajdującego się w nasieniu mężczyzny po podaniu 5 mg finasterydu, na którą kobieta mogłaby być narażona poprzez nasienie.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla potwierdzenia znaczenia wyników uzyskanych w modelu zwierzęcym małpy Rhesus dla rozwoju płodowego u ludzi ciężarnym samicom małp podawano doustnie finasteryd w dawce 2 mg/kg/dobę (ekspozycja ustrojowa (AUC) małp była nieznacznie wyższa (3-krotnie) niż mężczyzn po podaniu finasterydu w dawce wynoszącej 5 mg, czyli przekraczała szacunkową ilość finasterydu znajdującego się w nasieniu około 1-2 miliony razy), co wiązało się z rozwojem nieprawidłowości zewnętrznych narządów płciowych u płodów płci męskiej. Nie obserwowano żadnych innych nieprawidłowych zmian u płodów płci męskiej, nie stwierdzono też żadnych nieprawidłowości u płodów płci żeńskiej związanych ze stosowaniem finasterydu w jakiejkolwiek dawce.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna celuloza mikrokrystaliczna skrobia żelowana karboksymetyloskrobia sodowa typu A sodu dokuzynian magnezu stearynian żelaza tlenek żółty (E172) Otoczka: Hypromeloza hydroksypropyloceluloza tytanu dwutlenek (E171) talk indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 28 tabletek 14 tabletek w blistrze z folii PVC/PE/PVDC-Aluminium. Po 2 blistry w tekturowym pudełku. 100 tabletek 10 tabletek w blistrze z folii PVC/PE/PVDC-Aluminium. Po 10 blistrów w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Proscar, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym nie powinny dotykać pokruszonych lub przełamanych tabletek produktu leczniczego Proscar (patrz punkty 4.3 i 4.6, Kontakt z finasterydem – zagrożenie dla męskiego płodu). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PROPECIA, 1 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg finasterydu (Finasteridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 110,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Ośmiokątne, wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem ‘Propecia’ po jednej stronie i literą ‘P’ po drugiej stronie.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Propecia jest wskazany w leczeniu łysienia typu męskiego u mężczyzn (łysienie androgenowe), w celu zwiększenia wzrostu włosów i zapobiegania ich dalszej utracie. Produkt leczniczy Propecia nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet, dzieci i młodzieży.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej tabletki (1 mg) raz na dobę. Produkt leczniczy Propecia należy przyjmować podczas lub niezależnie od posiłków. Aby zwiększyć wzrost włosów i (lub) zapobiec ich dalszej utracie, konieczne jest stosowanie produktu leczniczego codziennie, przez co najmniej 3 miesiące. W celu utrzymania wyników leczenia zaleca się nieprzerwane stosowanie produktu leczniczego. Odstawienie produktu leczniczego powoduje zanik wyników jego działania w ciągu 9 do 12 miesięcy. Sposób podawania Podanie doustne. Dotykanie uszkodzonych tabletek może spowodować wchłanianie finasterydu przez skórę i doprowadzić do powstania wad rozwojowych u płodów płci męskiej. Kobiety w okresie ciąży, lub u których istnieje podejrzenie, że są w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, nie powinny dotykać pokruszonych albo uszkodzonych tabletek produktu leczniczego Propecia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Tabletki Propecia są powlekane, co zapobiega bezpośredniemu kontaktowi z substancją czynną, pod warunkiem jednak, że tabletki nie są uszkodzone lub pokruszone. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania u kobiet (patrz punkty 4.6 i 5.1), w nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, u mężczyzn stosujących finasteryd lub inne inhibitory 5α-reduktazy typu II w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego lub innych chorób.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Propecia nie należy stosować u dzieci i młodzieży. Brak danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania finasterydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Wpływ na swoisty antygen gruczołu krokowego (PSA, ang. Prostate Specific Antigen) W trakcie badań klinicznych nad produktem leczniczym Propecia, przeprowadzonych u mężczyzn w wieku od 18 do 41 lat, przeciętne wartości stężenia swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy zmniejszyły się z wartości początkowej 0,7 ng/ml do 0,5 ng/ml w 12. miesiącu leczenia. Przed dokonaniem oceny wyników tego testu należy rozważyć podwojenie wartości stężenia PSA u mężczyzn przyjmujących produkt leczniczy Propecia. Wpływ na płodność Patrz punkt 4.6. Niewydolność wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę finasterydu.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Rak piersi u mężczyzn Podczas badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki raka piersi u mężczyzn przyjmujących finasteryd w dawce wynoszącej 1 mg. Lekarze powinni poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich zmian zauważonych w tkance gruczołów sutkowych, takich jak guzki, bolesność, powiększenie gruczołów sutkowych czy wyciek z brodawki sutkowej. Zmiany nastroju i depresja U pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce wynoszącej 1 mg zgłaszano zmiany nastroju, nastrój depresyjny, depresję oraz rzadziej myśli samobójcze. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów psychicznych i w przypadku ich wystąpienia należy przerwać leczenie finasterydem, a pacjentowi zalecić zasięgnięcie porady u lekarza. Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Finasteryd metabolizowany jest głównie z udziałem układu cytochromu P450 3A4, ale nie wpływa na ten układ. Chociaż szacuje się, że ryzyko wpływu finasterydu na farmakokinetykę innych leków jest niewielkie, istnieje możliwość, że substancje będące inhibitorami i induktorami cytochromu P450 3A4 wpływają na stężenie finasterydu w osoczu. Jednak na podstawie ustalonych marginesów bezpieczeństwa jest mało prawdopodobne, aby jakiekolwiek zwiększenie stężenia leku z powodu jednoczesnego stosowania takich inhibitorów było istotne klinicznie.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Propecia jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym. Ze względu na to, że finasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT), produkt leczniczy Propecia podawany kobietom w okresie ciąży, może przyczyniać się do powstawania wad rozwojowych narządów płciowych u płodów płci męskiej (patrz punkt 6.6). Kobiety w okresie ciąży, lub u których istnieje podejrzenie, że są w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, nie powinny dotykać pokruszonych albo uszkodzonych tabletek produktu leczniczego Propecia. Tabletki Propecia są powlekane, co zapobiega bezpośredniemu kontaktowi z substancją czynną, pod warunkiem jednak, że tabletki nie są uszkodzone lub pokruszone. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Propecia podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy finasteryd przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących długotrwałego wpływu na płodność u ludzi i nie przeprowadzono specjalnych badań u mężczyzn z zaburzeniami płodności. Początkowo z badań klinicznych wykluczono pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka. W badaniach na zwierzętach nie wykazano istotnego niekorzystnego wpływu na płodność, jednak w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu otrzymano spontaniczne zgłoszenia przypadków niepłodności.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych wskazujących na to, że produkt leczniczy Propecia wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określono jak poniżej: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu nie można ustalić, ponieważ pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych. Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, świąd, pokrzywka oraz obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk warg, języka, gardła i twarzy) Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często*: obniżone libido Niezbyt często: depresja Nieznana: utrzymywanie się osłabionego libido po przerwaniu leczenia, niepokój, myśli samobójcze Zaburzenia serca: Nieznana: kołatanie serca Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Nieznana: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często*: zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji (w tym zmniejszenie objętości ejakulatu) Nieznana: tkliwość i powiększenie gruczołów sutkowych, ból jąder, hematospermia, niepłodność**, utrzymywanie się zaburzeń erekcji i ejakulacji po przerwaniu leczenia, rak piersi u mężczyzn (patrz punkt 4.4) *Częstość występowania podano jako różnicę względem placebo stwierdzoną w badaniach klinicznych w 12.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
miesiącu. † To działanie niepożądane zostało stwierdzone w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, lecz częstość jego występowania w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III (Protokoły 087, 089 oraz 092) nie różniła się w grupie przyjmującej finasteryd i w grupie przyjmującej placebo. Ponadto po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano: utrzymywanie się zaburzeń seksualnych (zmniejszenie libido, zaburzenia erekcji i ejakulacji) po przerwaniu leczenia finasterydem; rak piersi u mężczyzn (patrz punkt 4.4). Związane z przyjmowaniem produktu leczniczego działania niepożądane w postaci zaburzeń funkcji seksualnych występowały częściej u mężczyzn leczonych finasterydem niż u mężczyzn przyjmujących placebo, przy czym w okresie pierwszych 12 miesięcy częstość ich występowania wyniosła odpowiednio 3,8% (finasteryd) w porównaniu z 2,1% (placebo).
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych działań zmniejszyła się u mężczyzn leczonych finasterydem do 0,6% w ciągu następnych czterech lat. Około 1% mężczyzn z każdej z grup leczonych zrezygnowało z terapii z powodu wystąpienia związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego działań niepożądanych, jak zaburzenia funkcji seksualnych w okresie pierwszych 12 miesięcy, a po tym czasie stwierdzono zmniejszenie częstości ich występowania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych jednorazowe dawki finasterydu do 400 mg i wielokrotnie stosowane dawki do 80 mg na dobę podawane przez okres 3 miesięcy nie wywoływały objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Propecia nie zaleca się specjalnego postępowania.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki dermatologiczne, Kod ATC: D11AX10. Mechanizm działania Finasteryd jest kompetycyjnym i swoistym inhibitorem 5α-reduktazy typu II. Nie ma powinowactwa do receptora androgenowego, nie ma także działania androgennego, przeciwandrogennego, estrogennego, przeciwestrogennego lub progestagennego. Zahamowanie aktywności tego enzymu blokuje obwodową konwersję testosteronu do dihydrotestosteronu (androgen DHT). Powoduje to istotne zmniejszenie stężenia DHT w surowicy i tkankach. Finasteryd powoduje szybkie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy. Do istotnej supresji DHT dochodzi już w ciągu 24 godzin po podaniu produktu leczniczego. Mieszki włosowe zawierają 5α-reduktazę typu II. U mężczyzn z łysieniem typu męskiego w łysiejącej skórze stwierdza się występowanie zminiaturyzowanych mieszków włosowych i zwiększone stężenie DHT. Finasteryd zmniejsza stężenie DHT w skórze głowy i w surowicy krwi.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łysienie typu męskiego nie występuje u mężczyzn z genetycznym niedoborem 5α-reduktazy typu II. Dane te oraz wyniki badań klinicznych potwierdzają, że finasteryd hamuje proces warunkujący miniaturyzację mieszków włosowych na głowie, prowadząc do odwrócenia procesu łysienia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania prowadzone w grupie mężczyzn W badaniach klinicznych wzięło udział 1879 mężczyzn w wieku 18 do 41 lat z łagodną lub umiarkowaną, lecz nie całkowitą, utratą włosów w okolicy wierzchołka głowy i (lub) okolicy czołowo-środkowej. W dwóch badaniach klinicznych z udziałem mężczyzn z łysieniem wierzchołka głowy (n=1553), 290 mężczyzn leczonych było przez 5 lat produktem leczniczym Propecia, w porównaniu z 16 pacjentami otrzymującymi placebo. W tych dwóch badaniach skuteczność leczenia oceniano przy zastosowaniu następujących metod: (i) liczba włosów na wybranym polu 5,1 cm² czaszki, (ii) kwestionariusz samooceny pacjenta, (iii) ocena badacza za pomocą skali siedmiopunktowej oraz (iv) ocena fotograficzna standaryzowanych par zdjęć, dokonana przez niezależny zespół specjalistów dermatologów przy zastosowaniu skali siedmiopunktowej.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trwających 5 lat badaniach, u mężczyzn leczonych produktem leczniczym Propecia, już po 3 miesiącach terapii stwierdzono poprawę w porównaniu ze stanem początkowym oraz z grupą placebo, która została zaobserwowana zarówno w ocenie pacjenta jak i badacza. W odniesieniu do liczby włosów, pierwszorzędowy punkt końcowy w tych badaniach – zwiększenie w porównaniu do stanu wyjściowego – osiągnięto począwszy od 6 miesiąca (najwcześniejszy czas osiągnięcia punktu końcowego) do końca badania. U mężczyzn leczonych produktem leczniczym Propecia największe wzrosty liczby włosów obserwowano po 2 latach i następnie obserwowano stopniowy ich spadek do końca okresu 5 lat. Natomiast w grupie otrzymującej placebo obserwowano stopniowo postępującą utratę włosów w porównaniu do stanu wyjściowego przez cały okres 5 lat.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U mężczyzn leczonych produktem leczniczym Propecia liczba włosów w wybranym polu 5,1 cm² zwiększyła się średnio o 88 w porównaniu ze stanem wyjściowym [p <0,01; 95% CI (77,9; 97,8); n=433] po 2 latach i o 38 [p <0,01; 95% CI (20,8; 55,6); n=219] po 5 latach, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo liczba włosów zmniejszyła się o 50 [p <0,01; 95% CI (-80,5; -20,6); n=47] po 2 latach i o 239 [p <0,01; 95% CI (-304,4; -173,4); n=15] po 5 latach. W standaryzowanej ocenie fotograficznej skuteczność leczenia po 5 latach przyjmowania finasterydu u 48% mężczyzn określono jako poprawę, a u kolejnych 42% jako stan bez zmian. W grupie placebo, po 5 latach wyniki 25% mężczyzn określono jako poprawę lub stan bez zmian. Wyniki te wskazują, że leczenie produktem leczniczym Propecia przez 5 lat przyniosło stabilizację w utracie włosów, która postępowała u mężczyzn leczonych placebo.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe badanie trwające 48 tygodni, z grupą kontrolną leczoną placebo, w którym uczestniczyło 212 mężczyzn z łysieniem androgenowym, przeprowadzono w celu oceny wpływu produktu leczniczego Propecia na fazy cyklu wzrostu włosa (faza wzrostu [anagenowa] i faza spoczynku [telogenowa]) u pacjentów z łysieniem wierzchołka głowy. Na początku badania oraz po 48 tygodniach terapii obliczono liczbę włosów ogółem oraz liczbę włosów telogenowych i anagenowych na obszarze owłosionej skóry głowy o powierzchni 1 cm². Leczenie produktem leczniczym Propecia spowodowało zwiększenie liczby włosów anagenowych, natomiast u mężczyzn w grupie placebo stwierdzono zmniejszenie liczby włosów anagenowych. Po 48 tygodniach w grupie mężczyzn leczonych produktem leczniczym Propecia stwierdzono, w porównaniu z grupą placebo, zwiększenie całkowitej liczby włosów na badanym obszarze o 17 oraz liczby włosów anagenowych o 27.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie po 48 tygodniach, liczby włosów anagenowych względem całkowitej liczby włosów, prowadziło do poprawy wskaźnika liczby włosów anagenowych do telogenowych o 47% w grupie mężczyzn otrzymujących produkt leczniczy Propecia, w porównaniu z grupą placebo. Dane te stanowią bezpośredni dowód na to, że leczenie produktem leczniczym Propecia pobudza cebulki włosowe do czynnego wzrostu. Badania prowadzone w grupie kobiet Trwające 12 miesięcy, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone w grupie kobiet po menopauzie (n=137), leczonych produktem leczniczym Propecia z powodu łysienia androgenowego, wykazały brak jego skuteczności. U pacjentek poddanych leczeniu nie stwierdzono zwiększenia liczby włosów. Potwierdziły to same badane, osoby prowadzące badanie oraz ocena na podstawie standaryzowanych fotografii głowy, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz punkt 4.1).
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność finasterydu po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 80% w porównaniu z podaną dożylnie referencyjnej dawką. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie finasterydu w osoczu występuje mniej więcej po 2 godzinach po podaniu. Produkt leczniczy jest wchłaniany całkowicie po 6-8 godzinach. Dystrybucja Finasteryd wiąże się z białkami osocza w około 93%. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 76 litrów. Po podaniu dawki 1 mg na dobę, maksymalne stężenie finasterydu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiło średnio 9,2 ng/ml i występowało po 1 do 2 godzin po podaniu leku; AUC (0-24h) wynosiło 53 ng x h/ml. Finasteryd był oznaczony w płynie mózgowo-rdzeniowym, jednak nie wydaje się, by wykazywał powinowactwo do płynu mózgowo rdzeniowego. Bardzo małe ilości finasterydu wykrywano w nasieniu u leczonych mężczyzn.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Finasteryd jest metabolizowany głównie przez podgrupę enzymów cytochromu P450 3A4. Po podaniu doustnym finasterydu znakowanego węglem 14C stwierdzono, że jedynie dwa metabolity finasterydu w niewielkim stopniu hamują aktywność 5α-reduktazy. Eliminacja Po podaniu doustnym finasterydu znakowanego węglem 14C 39% dawki było wydalane z moczem w postaci metabolitów (nie zmieniony produkt leczniczy praktycznie nie był wydalany z moczem), a 57% z kałem. Klirens osoczowy wynosi około 165 ml/min. Prędkość wydalania finasterydu zmniejsza się nieco z wiekiem. Średni okres półtrwania w końcowej fazie wynosi około 5-6 godzin u mężczyzn od 18 do 60 lat i 8 godzin powyżej 70 lat. Dane te nie mają znaczenia klinicznego, wobec czego brak podstaw do zmniejszania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u niedializowanych pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach laboratoryjnych na zwierzętach stwierdzono, że objawy związane z doustnym stosowaniem finasterydu spowodowane były farmakologicznymi skutkami zablokowania 5-reduktazy. Dożylne podawanie finasterydu ciężarnym małpom rezus w dawkach do 800 ng na dobę, przez cały okres rozwoju embrionalnego i płodowego nie spowodowało nieprawidłowości rozwojowych męskich płodów. Ekspozycja na finasteryd była co najmniej 750 razy większa niż podczas kontaktu ciężarnych kobiet z finasterydem zawartym w nasieniu mężczyzn stosujących produkt leczniczy w dawce 1 mg na dobę. W celu potwierdzenia, czy wyniki badań doświadczalnych na rezusach odnoszą się do rozwoju płodów u ludzi, podawano doustnie ciężarnym małpom bardzo duże dawki finasterydu (2 mg/kg mc. na dobę, 100 razy większe od zalecanej u ludzi dawki 1 mg na dobę i około 12 milionów razy większe od największego szacowanego stężenia finasterydu występującego w nasieniu mężczyzn stosujących produkt leczniczy w dawce 1 mg na dobę), wywołując zaburzenia rozwoju zewnętrznych narządów płciowych u płodów płci męskiej.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano innych wad u płodów płci męskiej, ani wad związanych z podawaniem finasterydu (bez względu na dawkę) u płodów płci żeńskiej.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa typu A Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek) umieszczonych w tekturowym pudełku. Opakowanie bezpośrednie: blister NYLON/Al/PVC-Al. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.
CHPL leku Propecia, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kobiety w okresie ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym nie powinny dotykać pokruszonych lub uszkodzonych tabletek produktu leczniczego Propecia (patrz punkt 4.6). Tabletki Propecia są powlekane, co zapobiega bezpośredniemu kontaktowi z substancją czynną, pod warunkiem, że tabletki nie są uszkodzone lub pokruszone. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Omnic 0,4, 0,4 mg, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (Tamsulosini hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde. Pomarańczowe/oliwkowozielone kapsułki oznaczone 0,4 oraz logo i 701.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Objawy z dolnych dróg moczowych (ang. Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) związane z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (ang. Benign Prostatic Hyperplasia, BPH).
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedna kapsułka na dobę, po śniadaniu lub po pierwszym posiłku. Kapsułkę należy połknąć w całości, nie należy jej rozgryzać ani żuć, ponieważ zaburza to zdolność do stopniowego uwalniania substancji czynnej. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania w przypadku zaburzeń czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3.). Sposób podawania Podanie doustne. Dzieci i młodzież Omnic 0,4 nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, w tym polekowy obrzęk naczynioruchowy, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedociśnienie ortostatyczne w wywiadzie. Ciężka niewydolność wątroby.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora adrenergicznego alfa1 w pojedynczych przypadkach, podczas leczenia produktem Omnic 0,4, może wystąpić obniżenie ciśnienia tętniczego i rzadko, w konsekwencji, omdlenie. Po wystąpieniu pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) pacjent powinien usiąść lub położyć się i pozostać w takiej pozycji do czasu ustąpienia objawów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Omnic 0,4 należy wykluczyć inne choroby mogące powodować objawy zbliżone do występujących w łagodnym rozroście gruczołu krokowego (BPH). Wskazane jest uprzednie przeprowadzenie badania per rectum oraz, w razie konieczności, oznaczenie swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate Specific Antigen, PSA). Badania te powinny być okresowo powtarzane.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ostrożnie podchodzić do leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min), gdyż nie prowadzono badań produktu w tej grupie pacjentów. Podczas operacji usunięcia zaćmy lub chirurgicznego leczenia jaskry u niektórych pacjentów będących w trakcie leczenia lub leczonych w przeszłości tamsulosyny chlorowodorkiem zaobserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intra-operative Floppy Iris Syndrom, IFIS – odmiana zespołu małej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań ze strony oka podczas wykonywania operacji i po operacji. Istnieją pojedyncze doniesienia o celowości odstawienia tamsulosyny chlorowodorku na 1-2 tygodni przed zabiegiem chirurgicznego usunięcia zaćmy lub chirurgicznego leczenia jaskry, ale korzyści wynikające z przerwania leczenia nie zostały ustalone.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Donoszono o występowaniu śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki również u pacjentów, którzy przerwali leczenie tamsulosyną na dłuższy czas przed zabiegiem. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tamsulosyny chlorowodorkiem u pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy lub chirurgicznego leczenia jaskry. Podczas kwalifikacji do zabiegu operacyjnego chirurdzy wykonujący zabieg i okuliści powinni zebrać wywiad, czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy lub chirurgicznego leczenia jaskry są lub byli leczeni tamsulosyną, w celu zapewnienia odpowiednich środków w razie wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki podczas operacji. U pacjentów o fenotypie charakteryzującym się słabą aktywnością metaboliczną cytochromu CYP2D6 tamsulosyny chlorowodorku nie należy podawać jednocześnie z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności
Tamsulosyny chlorowodorek należy stosować ostrożnie w połączeniu z silnymi i umiarkowanie silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie obserwowano interakcji tamsulosyny chlorowodorku podczas jednoczesnego podawania z atenololem, enalaprylem ani teofiliną. Jednoczesne podawanie z cymetydyną powoduje zwiększenie stężenia tamsulosyny w osoczu, natomiast podawanie z furosemidem zmniejszenie jej stężenia. Ponieważ stężenia mieszczą się w granicach terapeutycznych modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby diazepam, propranolol, trichlorometazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid, symwastatyna ani warfaryna zmieniały stężenia wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu. Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężeń w osoczu wolnych frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometazydu czy chlormadynonu. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększać szybkość eliminacji tamsulosyny.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (znany, silny inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie AUC oraz Cmax tamsulosyny odpowiednio o 2,8 i 2,2 razy. U pacjentów o fenotypie charakteryzującym się słabą aktywnością metaboliczną cytochromu CYP2D6 tamsulosyny chlorowodorku nie należy podawać jednocześnie z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4. Tamsulosyny chlorowodorek należy stosować ostrożnie w połączeniu z silnymi i umiarkowanie silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4. Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, powodowało zwiększenie Cmax i AUC tamsulosyny odpowiednio o 1,3 oraz 1,6 raza, jednak te wartości nie są klinicznie istotne. Jednoczesne podawanie innych antagonistów receptora alfa1- adrenergicznego może spowodować obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Omnic 0,4 nie jest wskazany do stosowania u kobiet. W długo i krótkotrwałych badaniach klinicznych z tamsulosyną obserwowano zaburzenia wytrysku nasienia. Po dopuszczeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń wytrysku nasienia, wytrysku wstecznego i brak wytrysku.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu Omnic 0,4 na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często (>1/100 do <1/10) Niezbyt często (>1/1000 do <1/100) Rzadko (>1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy (1,3%) ból głowy omdlenia Zaburzenia oka niewyraźne widzenie* zaburzenia widzenia* Zaburzenia serca kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe hipotonia ortostatyczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zapalenie błony śluzowej nosa krwawienie z nosa* Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia biegunka nudności wymioty suche usta* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka świąd pokrzywka obrzęk naczynioruchowy zespół Stevensa-Johnsona rumień wielopostaciowy* złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia wytrysku, w tym wytrysk wsteczny i brak wytrysku priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania astenia *obserwowane po dopuszczeniu do obrotu.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Działania niepożądane
Obserwowany podczas chirurgii zaćmy i chirurgicznego leczenia jaskry typ zespołu małej źrenicy zwany śródoperacyjnym zespołem wiotkiej tęczówki został zgłoszony w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w związku z leczeniem tamsulosyną (patrz punkt 4.4.). Doświadczenia z obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: poza działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej zgłaszano, w związku z zastosowaniem tamsulosyny, migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię oraz duszność. Powyższe, spontaniczne działania niepożądane pochodzą z obserwacji prowadzonych na całym świecie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w związku z tym częstość ich występowania oraz rola tamsulosyny w ich powstawaniu nie mogą być rzetelnie określone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 545 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie tamsulosyny chlorowodorku może powodować ciężkie niedociśnienie. Ciężkie objawy niedociśnienia obserwowano przy różnym stopniu przedawkowania. Leczenie W przypadku wystąpienia nagłego obniżenia ciśnienia w wyniku przedawkowania należy zapewnić pacjentowi odpowiednią opiekę, zwłaszcza w zakresie przywrócenia prawidłowej czynności układu sercowo-naczyniowego. Ciśnienie krwi oraz prawidłową akcję serca można przywrócić kładąc pacjenta na plecach. Jeśli jest to nieskuteczne, należy zastosować produkty zwiększające objętość krwi krążącej i, w razie konieczności, produkty zwężające naczynia krwionośne. Należy kontrolować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Dializa najprawdopodobniej nie będzie skuteczna, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza. W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Przedawkowanie
W przypadku spożycia dużych ilości produktu zaleca się płukanie żołądka oraz podanie węgla leczniczego i stosowanie osmotycznych środków przeczyszczających, takich jak siarczan sodu.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w łagodnym rozroście gruczołu krokowego, antagoniści receptora alfa adrenergicznego, kod ATC: G04CA02. Mechanizm działania Tamsulosyna jest wybiórczym, kompetycyjnym antagonistą postsynaptycznych receptorów adrenergicznych typu alfa1, a zwłaszcza podtypów alfa1A i alfa1D, powodującym rozkurcz mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej. Działanie farmakodynamiczne Omnic 0,4 zwiększa maksymalny przepływ cewkowy moczu. Zmniejsza zwężenie drogi odpływu moczu dzięki rozkurczowi mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej, tym samym zmniejszając objawy z opróżniania. Zmniejsza także objawy z napełniania, w których powstawaniu istotną rolę odgrywa niestabilność pęcherza moczowego. Zmniejszenie objawów z napełniania i opróżniania utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Znacząco opóźnia się konieczność zastosowania leczenia chirurgicznego lub cewnikowania.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leki będące antagonistami receptora alfa1 adrenergicznego mogą zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi poprzez zmniejszanie oporu obwodowego. Podczas badań produktu Omnic 0,4 nie obserwowano klinicznie istotnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi. Dzieci i młodzież U dzieci z pęcherzem neurogennym przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą i ze zróżnicowanym dawkowaniem. Grupę 161 dzieci (w wieku od 2 do 16 lat) losowo przydzielono do grup, w których podawano jedną z trzech dawek tamsulosyny (małą [0,001 do 0,002 mg/kg mc.], średnią [0,002 do 0,004 mg/kg mc.] i dużą [0,004 do 0,008 mg/kg mc.]) lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była liczba pacjentów, u których wartość LPP (ang. Leak Point Pressure,- ciśnienie wyciekania moczu podczas nadaktywnego skurczu wypieracza) zmniejszyła się do <40 cm H2O, w oparciu o dwukrotny pomiar w ciągu doby.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: rzeczywista i procentowa zmiana ciśnienia wyciekania moczu w odniesieniu do stanu wyjściowego, poprawa lub stabilizacja wodonercza i wodniaka moczowodu oraz zmiana objętości moczu uzyskanego podczas cewnikowania i liczba wycieków moczu w czasie cewnikowania, odnotowanych w dzienniczku cewnikowania. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy grupą przyjmującą placebo, a żadną z 3 grup leczonych tamsulosyną zarówno dla pierwszo- jak i drugorzędowych punktów końcowych. Nie zaobserwowano odpowiedzi na żadną z dawek.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Tamsulosyny chlorowodorek jest wchłaniany z przewodu pokarmowego, wykazując prawie całkowitą dostępność biologiczną. Podawanie po posiłku zmniejsza wchłanianie tamsulosyny chlorowodorku. Stałość wchłaniania jelitowego można zapewnić przyjmując produkt Omnic 0,4 zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę liniową. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Omnic 0,4, po posiłku maksymalne stężenie tamsulosyny w osoczu stwierdza się po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, osiąganym około 5. dnia podawania dawek wielokrotnych maksymalne stężenie osoczowe tamsulosyny jest około dwóch trzecich wyższe niż stężenia stwierdzane po podaniu pojedynczej dawki. Chociaż dane te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, należy oczekiwać, że takie same zależności występują u młodszych pacjentów. Stężenie tamsulosyny zarówno po podaniu pojedynczej jak i wielokrotnej dawki wykazuje znaczną zmienność osobniczą.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja U ludzi tamsulosyna wiąże się z białkami osocza w ponad 99%, a objętość dystrybucji jest niewielka (około 0,2 l/kg mc.). Metabolizm Tamsulosyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia, gdyż jest wolno metabolizowana. Większa część tamsulosyny występuje w osoczu w postaci niezmienionej. Tamsulosyna jest metabolizowana w wątrobie. U szczurów w zasadzie nie obserwowano pobudzenia enzymów mikrosomalnych wątroby. Wyniki badań in vitro wskazują, że cytochromy CYP3A4 i CYP2D6 biorą udział w metabolizmie tamsulosyny chlorowodorku, możliwy jest również niewielki udział innych izoenzymów CYP. Zablokowanie enzymów cytochromów CYP3A4 i CYP2D6 metabolizujących produkt może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (patrz punkt 4.4 i 4.5). Żaden z metabolitów nie wykazuje większej aktywności niż substancja wyjściowa.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej. Po podaniu pojedynczej dawki Omnic 0,4 po posiłku okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi około 10 godzin, a po dawkach wielokrotnych (w stanie stacjonarnym) około 13 godzin.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Prowadzono badania toksyczności po podaniu pojedynczej jak i wielokrotnej dawki u myszy, szczurów i psów. Ponadto badano toksyczny wpływ na reprodukcję u szczurów, działanie rakotwórcze u myszy i szczurów oraz genotoksyczność in vivo i in vitro. Ogólny profil toksyczności po zastosowaniu dużych dawek tamsulosyny nie odbiega od profilu znanego dla produktów blokujących receptory adrenergiczne typu alfa1. Po zastosowaniu bardzo dużych dawek obserwowano zmiany zapisu EKG u psów. Nie stwierdzono istotności klinicznej tego efektu. Tamsulosyna nie wykazuje istotnych właściwości genotoksycznych. Obserwowano zwiększenie częstości zmian proliferacyjnych gruczołów sutkowych u samic szczurów i myszy. Efekt ten, prawdopodobnie spowodowany hiperprolaktynemią, występował tylko po zastosowaniu dużych dawek. Uznano, że nie ma on znaczenia klinicznego.
CHPL leku Omnic 0,4, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Polisorbat 80 (E433) Sodu laurylosiarczan Triacetyna (E1518) Wapnia stearynian (E470a) Talk (E553b) Skład kapsułki: Żelatyna Indygotyna (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Żelaza tlenek, czerwony (E172) Skład tuszu do nadruku: Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Żelaza tlenek, czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Al/PP zawierający 10 kapsułek w tekturowym pudełku. Jedno opakowanie zawiera 30 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Enterol

lek probiotyczny

Biegunka

Poznaj działanie

Kosmetyk

L3 Prurigo

maść

Ukąszenia i świąd

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Ginexid

pianka ginekologiczna

Higiena intymna

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

FEMINUM FIT

żel dopochwowy

Infekcje intymne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania w trakcie leczenia
Skojarzeniea (n) Dutasteryd Tamsulosyna	Rok 1(n=1610) (n=1623) (n=1611)	Rok 2(n=1428) (n=1464) (n=1468)	Rok 3(n=1283) (n=1325) (n=1281)	Rok 4(n=1200) (n=1200 (n=1112)
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowySkojarzeniea Dutasteryd Tamsulosyna	1,4%0,7%1,3%	0,1%0,1%0,4%	<0,1%<0,1%<0,1%	0,20%<0,1%0%
Zaburzenia serca	Niewydolność serca (termin złożonyb)Skojarzeniea Dutasteryd Tamsulosyna	0,2%<0,1%0,1%	0,4%0,1%<0,1%	0,2%<0,1%0,4%	0,2%0%0,2%
	Impotencjac
	Skojarzeniea	6,3%	1,8%	0,9%	0,4%
	Dutasteryd	5,1%	1,6%	0,6%	0,3%
	Tamsulosyna	3,3%	1,0%	0,6%	1,1%
	Zaburzenia
	(zmniejszenie)
	libidoc
	Skojarzeniea	5,3%	0,8%	0,2%	0%
	Dutasteryd	3,8%	1,0%	0,2%	0%
Zaburzenia	Tamsulosyna	2,5%	0,7%	0,2%	<0,1%
układu
rozrodczego i	Zaburzenia
piersi	ejakulacjic
	Skojarzeniea	9,0%	1,0%	0,5%	<0,1%
	Dutasteryd	1,5%	0,5%	0,2%	0,3%
	Tamsulosyna	2,7%	0,5%	0,2%	0,3%
	Zaburzenia
	piersid
	Skojarzeniea	2,1%	0,8%	0,9%	0,6%
	Dutasteryd	1,7%	1,2%	0,5%	0,7%
	Tamsulosyna	0,8%	0,4%	0,2%	0%

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Dutasteryda	Tamsulosynab
Zaburzenia układu nerwowego	Omdlenie	–	Rzadko
Zawroty głowy	–	Często
Ból głowy		Niezbyt często
Zaburzenia serca	Niewydolność serca (termin złożony)1	Niezbyt częstoc
Kołatania serca		Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie ortostatyczne		Niezbyt często
Zaburzenia oddychania, klatki piersiowej iśródpiersia	Nieżyt nosa		Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie		Niezbyt często
Biegunka		Niezbyt często
Nudności		Niezbyt często
Wymioty		Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Obrzęk naczynioruchowy		Rzadko
Zespół Stevensa- Johnsona		Bardzo rzadko
Pokrzywka		Niezbyt często
Wysypka		Niezbyt często
Świąd		Niezbyt często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Priapizm		Bardzo rzadko
Impotencja3	Często	–
Zaburzenia (zmniejszenie) libido3	Często	–
Zaburzenia ejakulacji3	Często	Często
Zaburzenia piersi2	Często
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania	Astenia		Niezbyt często

Parametr	Punkt czasowy	Skojarzenie	Dutasteryd	Tamsulosyna
Ostre zatrzymanie moczu lubleczenie związane z BPH (%)	Występowanie w48. miesiącu	4,2	5,2	11,9a
Progresja kliniczna* (%)	Miesiąc 48	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (jednostki)	[Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względemwartości początkowej)	[16,6]-6,3	[16,4]-5,3b	[16,4]-3,8a
Qmax (ml/s)	[Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względemwartości początkowej)	[10,9]2,4	[10,6]2,0	[10,7]0,7a
Objętość gruczołu krokowego (ml)	[Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względem wartościpoczątkowej)	[54,7]-27,3	[54,6]-28,0	[55,8]+4,6a
Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml)#	[Wartość początkowa] Miesiąc 48 (% zmiany względemwartości początkowej)	[27,7]-17,9	[30,3]-26,5	[30,5]18,2a
Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki)	[Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartościpoczątkowej)	[5,3]-2,2	[5,3]-1,8b	[5,3]-1,2a
Pytanie 8 w IPSS (stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki)	[Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartościpoczątkowej)	[3,6]-1,5	[3,6]-1,3b	[3,6]-1,1a

Dutasteryd – przeciwwskazania

Spis treści

Czym jest dutasteryd i kiedy należy zwracać uwagę na przeciwwskazania?

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować dutasterydu?

Przeciwwskazania względne – kiedy stosować tylko po ocenie lekarza?

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność?

Tabela przeciwwskazań

Dutasteryd – bezpieczne stosowanie i świadome decyzje

Pytania i odpowiedzi

Kiedy dutasteryd jest całkowicie przeciwwskazany?

Czy można stosować dutasteryd przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby?

Jakie są przeciwwskazania do stosowania dutasterydu z tamsulosyną?

Czy kontakt z uszkodzoną kapsułką dutasterydu jest niebezpieczny?

Objawy reakcji alergicznej po przyjęciu dutasterydu

Dutasteryd a badania PSA – co trzeba wiedzieć?

Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w terapii skojarzonej

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Avodart, kapsułki miękkie, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Dawkowanie

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje

CHPL leku Duodart, kapsułki twarde, 0,5 mg + 0,4 mg
Interakcje