Dakarbazyna

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 100 mg zawiera 100 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu produkt leczniczy Detimedac 100 mg zawiera 10 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 200 mg zawiera 200 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu produkt leczniczy Detimedac 200 mg zawiera 10 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Biały lub bladożółty proszek.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dakarbazyna jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem złośliwym przerzutowym. Inne wskazania do stosowania dakarbazyny jako elementu chemioterapii skojarzonej to: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór produktu leczniczego należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania produktu leczniczego poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy Dakarbazynę w monoterapii można podawać w iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Produkt leczniczy można również podać w dawce 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina Dakarbazynę podaje się dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych W przypadku mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, dakarbazynę podaje się dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1 – 5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Czas trwania leczenia Lekarz prowadzący leczenie decyduje o czasie jego trwania w sposób indywidualny, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego u danego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem produktu leczniczego zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości produktu leczniczego z rurek infuzyjnych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Roztwory dakarbazyny 100 mg i 200 mg uzyskane po odtworzeniu przez dodanie wody do wstrzykiwań, bez dalszego rozcieńczania 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% glukozy, są hipoosmolarne (ok. 100 mOsmol/kg), dlatego należy je podawać w powolnej iniekcji dożylnej (np. trwającej ponad 1 minutę), a nie w postaci bolusa (szybkiej iniekcji dożylnej trwającej kilka sekund). Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciąża i karmienie piersi? leukopenia i (lub) małopłytkowość ciężka choroba wątroby lub nerek jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dakarbazyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem specjalisty onkologa, który dysponuje sprzętem umożliwiającym regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Uwaga: Lekarz odpowiedzialny za prowadzenie leczenia powinien pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.8). Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego produktu leczniczego może powodować uszkodzenie tkanek i silny ból. Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną, ponieważ obniżone wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego może zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Podawanie żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku podawania cytostatyków takich jak dakarbazyna grozi wystąpieniem ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Podczas chemioterapii należy unikać hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu. Antykoncepcja Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych. Środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Wprawdzie badania dotyczące fenotypów metabolicznych nie były prowadzone, ale wykryto hydroksylację związku macierzystego z wytworzeniem metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym. Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna (choroba Heinego-Medina, patrz także punkt 4.4). W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Interakcje

Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny i dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach. W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AX04. Dakarbazyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten produkt leczniczy ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące produktu leczniczego.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Metabolizm Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Eliminacja Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 – 50% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na swoje właściwości farmakodynamiczne, dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, rakotwórcze i teratogenne, wykrywane w badaniach doświadczalnych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dakarbazyny wykazuje niezgodność chemiczną z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i wodorowęglanem sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg i Detimedac 200 mg po rekonstytucji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji rozpuszczonego w wodzie do wstrzykiwań przez 48 godzin w temperaturze 2-8ºC, gdy roztwór chroniony jest przed światłem w szklanej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy wykorzystać bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik produktu leczniczego, a czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 ºC, chyba że przygotowano go w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 ºC. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip off”. 10 fiolek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny: Podczas przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny należy postępować zgodnie ze standardowymi procedurami przewidzianymi dla leków cytotoksycznych o działaniu mutagennym, rakotwórczym i teratogennym. Zalecenia dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dakarbazyna jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Przed rozpoczęciem stosowania należy zapoznać się z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi metod postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Pojemniki zawierające dakarbazynę mogą być otwierane wyłącznie przez osoby przeszkolone; podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, należy unikać narażenia personelu na kontakt z produktem leczniczym. Należy unikać narażenia na cytotoksyczne produkty lecznicze w czasie ciąży. Roztwór do podawania należy przygotowywać w wyznaczonym do tego miejscu; odpowiednie czynności należy przeprowadzać nad zmywalną tacą lub jednorazowym, wchłaniającym papierem pokrytym folią zabezpieczającą przed przesiąkaniem. Należy używać odpowiednich okularów ochronnych, rękawiczek jednorazowych, masek ochronnych na twarz i fartuchów jednorazowych. Strzykawki i zestawy infuzyjne należy montować ostrożnie w celu uniknięcia nieszczelności (zalecane jest stosowanie końcówek typu „luer lock”).

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po zakończeniu pracy należy starannie oczyścić każdą powierzchnię, która mogła ulec skażeniu, oraz umyć ręce i twarz. W przypadku wydostania się produktu leczniczego na zewnątrz, personel powinien założyć rękawiczki jednorazowe, maski ochronne na twarz, okulary ochronne i fartuchy jednorazowe oraz usunąć wylaną substancję za pomocą wchłaniającego materiału dostępnego w tym celu na miejscu. Powierzchnię roboczą należy następnie oczyścić, a skażony materiał umieścić w specjalnym worku lub pojemniku na odpady cytotoksyczne lub szczelnie zabezpieczyć w celu spalenia. Przygotowanie do podania dożylnego Roztwory dakarbazyny przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Podczas podawania zestaw infuzyjny (pojemnik i rurki) należy chronić przed dostępem światła dziennego, np. poprzez użycie światłoodpornych zestawów PVC. Zwykłe zestawy infuzyjne należy owinąć folią zabezpieczającą przed dostępem promieniowania UV.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

a) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 10 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Świeżo przygotowany roztwór zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: ρ = 1,007 g/ml) podawany jest w powolnym wstrzyknięciu. W celu przygotowania roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg do infuzji dożylnej, świeżo sporządzony roztwór rozcieńcza się dodatkowo przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Tak przygotowany roztwór podaje się w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 – 30 minut. b) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 200 mg W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 20 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Świeżo przygotowany roztwór zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: ρ = 1,007 g/ml) podawany jest w powolnym wstrzyknięciu.

CHPL leku Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W celu przygotowania roztworu produktu leczniczego Detimedac 200 mg do infuzji dożylnej, świeżo sporządzony roztwór rozcieńcza się dodatkowo przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Tak przygotowany roztwór podaje się w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 – 30 minut. Produkt leczniczy Detimedac 100 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Detimedac 200 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy obejrzeć; tylko klarowne roztwory, praktycznie bez wytrąconych cząstek, nadają się do użytku. Nie należy używać roztworów zawierających widoczne cząstki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Detimedac 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 100 mg zawiera 100 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu produkt leczniczy Detimedac 100 mg zawiera 10 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 200 mg zawiera 200 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu produkt leczniczy Detimedac 200 mg zawiera 10 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Biały lub bladożółty proszek.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dakarbazyna jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem złośliwym przerzutowym. Inne wskazania do stosowania dakarbazyny jako elementu chemioterapii skojarzonej to: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór produktu leczniczego należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania produktu leczniczego poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy Dakarbazynę w monoterapii można podawać w iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Produkt leczniczy można również podać w dawce 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina Dakarbazynę podaje się dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych W przypadku mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, dakarbazynę podaje się dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1 – 5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Czas trwania leczenia Lekarz prowadzący leczenie decyduje o czasie jego trwania w sposób indywidualny, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego u danego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem produktu leczniczego zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości produktu leczniczego z rurek infuzyjnych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Roztwory dakarbazyny 100 mg i 200 mg uzyskane po odtworzeniu przez dodanie wody do wstrzykiwań, bez dalszego rozcieńczania 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% glukozy, są hipoosmolarne (ok. 100 mOsmol/kg), dlatego należy je podawać w powolnej iniekcji dożylnej (np. trwającej ponad 1 minutę), a nie w postaci bolusa (szybkiej iniekcji dożylnej trwającej kilka sekund). Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciąża i karmienie piersi? leukopenia i (lub) małopłytkowość ciężka choroba wątroby lub nerek jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dakarbazyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem specjalisty onkologa, który dysponuje sprzętem umożliwiającym regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Uwaga: Lekarz odpowiedzialny za prowadzenie leczenia powinien pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.8). Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego produktu leczniczego może powodować uszkodzenie tkanek i silny ból. Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną, ponieważ obniżone wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego może zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Podawanie żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku podawania cytostatyków takich jak dakarbazyna grozi wystąpieniem ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Podczas chemioterapii należy unikać hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu. Antykoncepcja Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych. Środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Wprawdzie badania dotyczące fenotypów metabolicznych nie były prowadzone, ale wykryto hydroksylację związku macierzystego z wytworzeniem metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym. Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna (choroba Heinego-Medina, patrz także punkt 4.4). W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Interakcje

Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny i dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach. W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AX04. Dakarbazyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten produkt leczniczy ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące produktu leczniczego.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Metabolizm Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Eliminacja Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 – 50% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na swoje właściwości farmakodynamiczne, dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, rakotwórcze i teratogenne, wykrywane w badaniach doświadczalnych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dakarbazyny wykazuje niezgodność chemiczną z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i wodorowęglanem sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg i Detimedac 200 mg po rekonstytucji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji rozpuszczonego w wodzie do wstrzykiwań przez 48 godzin w temperaturze 2-8ºC, gdy roztwór chroniony jest przed światłem w szklanej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy wykorzystać bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik produktu leczniczego, a czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 ºC, chyba że przygotowano go w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg i Detimedac 200 mg po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu przez 2 godziny, gdy przechowywany jest w temperaturze 25ºC w pojemnikach z polietylenu oraz przez 24 godziny, gdy chroniony jest przed światłem i przechowywany w temperaturze 2-8ºC w pojemnikach z polietylenu oraz w szklanych butelkach oraz gdy do rekonstytucji użyto wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 5% roztworu glukozy lub 0,9% roztworu chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać bezpośrednio po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 ºC. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip off”. 10 fiolek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny: Podczas przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny należy postępować zgodnie ze standardowymi procedurami przewidzianymi dla leków cytotoksycznych o działaniu mutagennym, rakotwórczym i teratogennym. Zalecenia dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania: Dakarbazyna jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Przed rozpoczęciem stosowania należy zapoznać się z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi metod postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Pojemniki zawierające dakarbazynę mogą być otwierane wyłącznie przez osoby przeszkolone; podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, należy unikać narażenia personelu na kontakt z produktem leczniczym. Należy unikać narażenia na cytotoksyczne produkty lecznicze w czasie ciąży. Roztwór do podawania należy przygotowywać w wyznaczonym do tego miejscu; odpowiednie czynności należy przeprowadzać nad zmywalną tacą lub jednorazowym, wchłaniającym papierem pokrytym folią zabezpieczającą przed przesiąkaniem. Należy używać odpowiednich okularów ochronnych, rękawiczek jednorazowych, masek ochronnych na twarz i fartuchów jednorazowych. Strzykawki i zestawy infuzyjne należy montować ostrożnie w celu uniknięcia nieszczelności (zalecane jest stosowanie końcówek typu „luer lock”). Po zakończeniu pracy należy starannie oczyścić każdą powierzchnię, która mogła ulec skażeniu, oraz umyć ręce i twarz.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku wydostania się produktu leczniczego na zewnątrz, personel powinien założyć rękawiczki jednorazowe, maski ochronne na twarz, okulary ochronne i fartuchy jednorazowe oraz usunąć wylaną substancję za pomocą wchłaniającego materiału dostępnego w tym celu na miejscu. Powierzchnię roboczą należy następnie oczyścić, a skażony materiał umieścić w specjalnym worku lub pojemniku na odpady cytotoksyczne lub szczelnie zabezpieczyć w celu spalenia. Przygotowanie do podania dożylnego Roztwory dakarbazyny przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Podczas podawania zestaw infuzyjny (pojemnik i rurki) należy chronić przed dostępem światła dziennego, np. poprzez użycie światłoodpornych zestawów PVC. Zwykłe zestawy infuzyjne należy owinąć folią zabezpieczającą przed dostępem promieniowania UV.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

a) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 10 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Świeżo przygotowany roztwór zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: ρ = 1,007 g/ml) podawany jest w powolnym wstrzyknięciu. W celu przygotowania roztworu produktu leczniczego Detimedac 100 mg do infuzji dożylnej, świeżo sporządzony roztwór rozcieńcza się dodatkowo przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Tak przygotowany roztwór podaje się w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 – 30 minut. b) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 200 mg W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 20 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Świeżo przygotowany roztwór zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: ρ = 1,007 g/ml) podawany jest w powolnym wstrzyknięciu.

CHPL leku Detimedac 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

W celu przygotowania roztworu produktu leczniczego Detimedac 200 mg do infuzji dożylnej, świeżo sporządzony roztwór rozcieńcza się dodatkowo przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Tak przygotowany roztwór podaje się w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 – 30 minut. Produkt leczniczy Detimedac 100 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Detimedac 200 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy obejrzeć; tylko klarowne roztwory, praktycznie bez wytrąconych cząstek, nadają się do użytku. Nie należy używać roztworów zawierających widoczne cząstki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 500 mg zawiera 500 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu produkt leczniczy Detimedac 500 mg zawiera 1,4 – 2,0 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 1000 mg zawiera 1000 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu produkt leczniczy Detimedac 1000 mg zawiera 2,8 – 4,0 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub bladożółty proszek.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dakarbazyna jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem złośliwym przerzutowym. Inne wskazania do stosowania dakarbazyny jako elementu chemioterapii skojarzonej to: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór produktu leczniczego należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania produktu leczniczego poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy Dakarbazynę w monoterapii można podawać w iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Produkt leczniczy można również podać w dawce 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina Dakarbazynę podaje się dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych W przypadku mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, dakarbazynę podaje się dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1-5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Czas trwania leczenia Lekarz prowadzący leczenie decyduje o czasie jego trwania w sposób indywidualny, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego u danego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem produktu leczniczego zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości produktu leczniczego z rurek infuzyjnych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciąża i karmienie piersi? leukopenia i (lub) małopłytkowość ciężka choroba wątroby lub nerek jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dakarbazyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem specjalisty onkologa, który dysponuje sprzętem umożliwiającym regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Uwaga: Lekarz odpowiedzialny za prowadzenie leczenia powinien pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.8). Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego produktu leczniczego może powodować uszkodzenie tkanek i silny ból. Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną, ponieważ obniżone wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego może zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Podawanie żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku podawania cytostatyków takich jak dakarbazyna grozi wystąpieniem ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Podczas chemioterapii należy unikać hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu. Antykoncepcja Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych. Środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Wprawdzie badania dotyczące fenotypów metabolicznych nie były prowadzone, ale wykryto hydroksylację związku macierzystego z wytworzeniem metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym. Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna (choroba Heinego-Medina, patrz także punkt 4.4). W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny i dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego stosowanie produktu leczniczego Detimedac jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach. W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AX04. Dakarbazyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten produkt leczniczy ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące produktu leczniczego.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Metabolizm Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Eliminacja Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 – 50% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na swoje właściwości farmakodynamiczne, dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, rakotwórcze i teratogenne, wykrywane w badaniach doświadczalnych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny i mannitol. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dakarbazyny wykazuje niezgodność chemiczną z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i wodorowęglanem sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg i Detimedac 1000 mg po rekonstytucji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji rozpuszczonego w wodzie do wstrzykiwań przez 48 godzin w temperaturze 2-8ºC, gdy roztwór chroniony jest przed światłem w szklanej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy wykorzystać bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że przygotowano go w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg i Detimedac 1000 mg po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu przez 2 godziny, gdy przechowywany jest w temperaturze 25ºC w pojemnikach z polietylenu oraz przez 24 godziny, gdy chroniony jest przed światłem i przechowywany w temperaturze 2-8ºC w pojemnikach z polietylenu oraz w szklanych butelkach oraz gdy do rekonstytucji użyto wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 5% roztworu glukozy lub 0,9% roztworu chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać bezpośrednio po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip off”. 1 fiolka w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny. Podczas przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny należy postępować zgodnie ze standardowymi procedurami przewidzianymi dla leków cytotoksycznych o działaniu mutagennym, rakotwórczym i teratogennym. Zalecenia dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Dakarbazyna jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Przed rozpoczęciem stosowania należy zapoznać się z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi metod postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Pojemniki zawierające dakarbazynę mogą być otwierane wyłącznie przez osoby przeszkolone; podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, należy unikać narażenia personelu na kontakt z produktem leczniczym. Należy unikać narażenia na cytotoksyczne produkty lecznicze w czasie ciąży. Roztwór do podawania należy przygotowywać w wyznaczonym do tego miejscu; odpowiednie czynności należy przeprowadzać nad zmywalną tacą lub jednorazowym, wchłaniającym papierem pokrytym folią zabezpieczającą przed przesiąkaniem. Należy używać odpowiednich okularów ochronnych, rękawiczek jednorazowych, masek ochronnych na twarz i fartuchów jednorazowych. Strzykawki i zestawy infuzyjne należy montować ostrożnie w celu uniknięcia nieszczelności (zalecane jest stosowanie końcówek typu „luer lock”). Po zakończeniu pracy należy starannie oczyścić każdą powierzchnię, która mogła ulec skażeniu, oraz umyć ręce i twarz.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku wydostania się produktu leczniczego na zewnątrz, personel powinien założyć rękawiczki jednorazowe, maski ochronne na twarz, okulary ochronne i fartuchy jednorazowe oraz usunąć wylaną substancję za pomocą wchłaniającego materiału dostępnego w tym celu na miejscu. Powierzchnię roboczą należy następnie oczyścić, a skażony materiał umieścić w specjalnym worku lub pojemniku na odpady cytotoksyczne lub szczelnie zabezpieczyć w celu spalenia. Przygotowanie do podania dożylnego. Roztwory dakarbazyny przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Podczas podawania zestaw infuzyjny (pojemnik i rurki) należy chronić przed dostępem światła dziennego, np. poprzez użycie światłoodpornych zestawów PVC. Zwykłe zestawy infuzyjne należy owinąć folią zabezpieczającą przed dostępem promieniowania UV.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

a) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki z produktem leczniczym Detimedac 500 mg należy dodać 50 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Otrzymany roztwór, zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: 1,007 g/ml), należy dodatkowo rozcieńczyć przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Otrzymany roztwór do infuzji, zawierający 1,4 – 2,0 mg/ml, jest gotowy do użytku i należy go podać dożylnie w ciągu 20 – 30 minut. b) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 1000 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 50 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Otrzymany roztwór zawierający 20 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: 1,015 g/ml) należy dodatkowo rozcieńczyć przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy.

CHPL leku Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Otrzymany roztwór do infuzji, zawierający 2,8 – 4,0 mg/ml, jest gotowy do użytku i należy go podać dożylnie w ciągu 20 – 30 minut. Produkt leczniczy Detimedac 500 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Detimedac 1000 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy obejrzeć; tylko klarowne roztwory, praktycznie bez wytrąconych cząstek, nadają się do użytku. Nie należy używać roztworów zawierających widoczne cząstki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Detimedac 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 500 mg zawiera 500 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu produkt leczniczy Detimedac 500 mg zawiera 1,4 – 2,0 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Każda fiolka produktu leczniczego Detimedac 1000 mg zawiera 1000 mg dakarbazyny (Dacarbazinum) w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ. Po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu produkt leczniczy Detimedac 1000 mg zawiera 2,8 – 4,0 mg/ml dakarbazyny (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub bladożółty proszek.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dakarbazyna jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem złośliwym przerzutowym. Inne wskazania do stosowania dakarbazyny jako elementu chemioterapii skojarzonej to: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór produktu leczniczego należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania produktu leczniczego poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy Dakarbazynę w monoterapii można podawać w iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Produkt leczniczy można również podać w dawce 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina Dakarbazynę podaje się dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych W przypadku mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, dakarbazynę podaje się dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1-5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Czas trwania leczenia Lekarz prowadzący leczenie decyduje o czasie jego trwania w sposób indywidualny, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego u danego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem produktu leczniczego zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości produktu leczniczego z rurek infuzyjnych. 5.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciąża i karmienie piersi? leukopenia i (lub) małopłytkowość ciężka choroba wątroby lub nerek jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dakarbazyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem specjalisty onkologa, który dysponuje sprzętem umożliwiającym regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Uwaga: Lekarz odpowiedzialny za prowadzenie leczenia powinien pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.8). Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego produktu leczniczego może powodować uszkodzenie tkanek i silny ból. Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną, ponieważ obniżone wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego może zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Podawanie żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku podawania cytostatyków takich jak dakarbazyna grozi wystąpieniem ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Podczas chemioterapii należy unikać hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu. Antykoncepcja Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. SPC (PL) Detimedac 500mg/1000mg, powder for solution for infusion National version: 09/2020 Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych. Środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Wprawdzie badania dotyczące fenotypów metabolicznych nie były prowadzone, ale wykryto hydroksylację związku macierzystego z wytworzeniem metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym. Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna (choroba Heinego-Medina, patrz także punkt 4.4). W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny i dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego stosowanie produktu leczniczego Detimedac jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Detimedac jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne obserwuje się po 3 – 4 tygodniach). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość Rzadko Pancytopenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy Zaburzenia naczyniowe Rzadko Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Brak łaknienia, nudności, wymioty Rzadko Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do śmierci) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło Rzadko Rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Objawy grypopodobne Rzadko Podrażnienie w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3 – 4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowane sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji produktu leczniczego. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu iniekcji produktu leczniczego. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie produktu leczniczego poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do dwóch tygodni. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tygodniach. W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AX04. Dakarbazyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten produkt leczniczy ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące produktu leczniczego.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Metabolizm Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Eliminacja Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 – 50% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na swoje właściwości farmakodynamiczne, dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, rakotwórcze i teratogenne, wykrywane w badaniach doświadczalnych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny i mannitol. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór dakarbazyny wykazuje niezgodność chemiczną z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i wodorowęglanem sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg i Detimedac 1000 mg po rekonstytucji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji rozpuszczonego w wodzie do wstrzykiwań przez 48 godzin w temperaturze 2-8ºC, gdy roztwór chroniony jest przed światłem w szklanej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy wykorzystać bezpośrednio po przygotowaniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że przygotowano go w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Okres ważności roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg i Detimedac 1000 mg po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu przez 2 godziny, gdy przechowywany jest w temperaturze 25ºC w pojemnikach z polietylenu oraz przez 24 godziny, gdy chroniony jest przed światłem i przechowywany w temperaturze 2-8ºC w pojemnikach z polietylenu oraz w szklanych butelkach oraz gdy do rekonstytucji użyto wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 5% roztworu glukozy lub 0,9% roztworu chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać bezpośrednio po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip off”. 1 fiolka w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny. Podczas przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny należy postępować zgodnie ze standardowymi procedurami przewidzianymi dla leków cytotoksycznych o działaniu mutagennym, rakotwórczym i teratogennym. Zalecenia dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Dakarbazyna jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Przed rozpoczęciem stosowania należy zapoznać się z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi metod postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Pojemniki zawierające dakarbazynę mogą być otwierane wyłącznie przez osoby przeszkolone; podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, należy unikać narażenia personelu na kontakt z produktem leczniczym. Należy unikać narażenia na cytotoksyczne produkty lecznicze w czasie ciąży. Roztwór do podawania należy przygotowywać w wyznaczonym do tego miejscu; odpowiednie czynności należy przeprowadzać nad zmywalną tacą lub jednorazowym, wchłaniającym papierem pokrytym folią zabezpieczającą przed przesiąkaniem. Należy używać odpowiednich okularów ochronnych, rękawiczek jednorazowych, masek ochronnych na twarz i fartuchów jednorazowych. Strzykawki i zestawy infuzyjne należy montować ostrożnie w celu uniknięcia nieszczelności (zalecane jest stosowanie końcówek typu „luer lock”). Po zakończeniu pracy należy starannie oczyścić każdą powierzchnię, która mogła ulec skażeniu, oraz umyć ręce i twarz.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku wydostania się produktu leczniczego na zewnątrz, personel powinien założyć rękawiczki jednorazowe, maski ochronne na twarz, okulary ochronne i fartuchy jednorazowe oraz usunąć wylaną substancję za pomocą wchłaniającego materiału dostępnego w tym celu na miejscu. Powierzchnię roboczą należy następnie oczyścić, a skażony materiał umieścić w specjalnym worku lub pojemniku na odpady cytotoksyczne lub szczelnie zabezpieczyć w celu spalenia. Przygotowanie do podania dożylnego. Roztwory dakarbazyny przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Podczas podawania zestaw infuzyjny (pojemnik i rurki) należy chronić przed dostępem światła dziennego, np. poprzez użycie światłoodpornych zestawów PVC. Zwykłe zestawy infuzyjne należy owinąć folią zabezpieczającą przed dostępem promieniowania UV.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

a) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 500 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki z produktem leczniczym Detimedac 500 mg należy dodać 50 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Otrzymany roztwór, zawierający 10 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: 1,007 g/ml), należy dodatkowo rozcieńczyć przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy. Otrzymany roztwór do infuzji, zawierający 1,4 – 2,0 mg/ml, jest gotowy do użytku i należy go podać dożylnie w ciągu 20 – 30 minut. b) Przygotowanie roztworu produktu leczniczego Detimedac 1000 mg: W warunkach aseptycznych do fiolki należy dodać 50 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsać aż do uzyskania roztworu. Otrzymany roztwór zawierający 20 mg/ml dakarbazyny (gęstość roztworu: 1,015 g/ml) należy dodatkowo rozcieńczyć przez dodanie 200 – 300 ml roztworu do infuzji 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy.

CHPL leku Detimedac 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Otrzymany roztwór do infuzji, zawierający 2,8 – 4,0 mg/ml, jest gotowy do użytku i należy go podać dożylnie w ciągu 20 – 30 minut. Produkt leczniczy Detimedac 500 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Detimedac 1000 mg przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy obejrzeć; tylko klarowne roztwory, praktycznie bez wytrąconych cząstek, nadają się do użytku. Nie należy używać roztworów zawierających widoczne cząstki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide FAIR-MED, 5 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 20 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 100 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 140 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 180 mg, kapsułki, twarde Temozolomide FAIR-MED, 250 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka, twarda zawiera: 5 mg temozolomidu (Temozolomidum) 20 mg temozolomidu (Temozolomidum) 100 mg temozolomidu (Temozolomidum) 140 mg temozolomidu (Temozolomidum) 180 mg temozolomidu (Temozolomidum) 250 mg temozolomidu (Temozolomidum) Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka, twarda o mocy 5 mg zawiera 399,3 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 20 mg zawiera 384,3 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 100 mg zawiera 61,7 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 140 mg zawiera 86,4 mg laktozy bezwodnej.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda kapsułka, twarda o mocy 180 mg zawiera 111,1 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda o mocy 250 mg zawiera 154,3 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki o mocy 5 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z zielonego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „5”. Kapsułki o mocy 20 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z pomarańczowego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „20”. Kapsułki o mocy 100 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z fioletowego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „100”.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kapsułki o mocy 140 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z niebieskiego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „140”. Kapsułki o mocy 180 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z czekoladowobrązowego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „180”. Kapsułki o mocy 250 mg: Żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 0 złożone z białego, nieprzezroczystego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu. Na korpusie nadrukowana czarnym tuszem liczba „250”.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED kapsułki twarde jest wskazany w leczeniu: dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii. dzieci w wieku od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED kapsułki twarde powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym: Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED, kapsułki, twarde, podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego Temozolid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni) jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l toksyczność pozahematologiczna według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria – CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1. Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w okresie skojarzonego leczenia radioterapią i temozolomidem Toksyczność: Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l; TMZ przerwanie Toksyczność: Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l; TMZ zaprzestanie Toksyczność: Liczba płytek krwi ≥ 10 i < 100 x 109/l; TMZ przerwanie Toksyczność: Liczba płytek krwi < 10 x 109/l; TMZ zaprzestanie Toksyczność: Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) Stopień 2.; TMZ przerwanie Toksyczność: Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) Stopień 3.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

lub 4.; TMZ zaprzestanie a: Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Po czterech tygodniach od zakończenia leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu (monoterapii) podaje się dawkę 150 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m2 pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m2 pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3. Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w monoterapii Poziom dawki -1: 100 mg; Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności Poziom dawki 0: 150 mg; Dawka w czasie 1. cyklu Poziom dawki 1: 200 mg; Dawka w czasie 2-6 cyklu, jeśli brak toksyczności Tabela 3.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia temozolomidem (TMZ) w czasie monoterapii Toksyczność: Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1.0 x 109/l; Zmniejszenie dawki TMZ o 1 poziom Toksyczność: Liczba płytek krwi < 50 x 109/l; Zmniejszenie dawki TMZ o 1 poziom Toksyczność: Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) Stopień 3.; Zaprzestanie podawania TMZ Toksyczność: Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) Stopień 4.; Zaprzestanie podawania TMZ a: poziom dawki temozolomidu wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie temozolomidu, jeśli: poziom dawki -1 (100 mg/m2 pc.) w dalszym ciągu powoduje zbyt dużą toksyczność po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję: Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii, temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych temozolomid stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie ma danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia. Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednakże, u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED, kapsułki twarde, należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu produktu leczniczego wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego temzolomid do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis carinii pneumonia – PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednak należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami, czy nie rozwija się u nich PCP. U pacjentów stosujących TMZ, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia należy monitorować stan zdrowia pacjentów i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed podaniem temozolomidu lub po jego podaniu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki temozolomidu. Bardzo wskazane jest, aby były podawane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3. lub 4.) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym długotrwała pancytopenia, która może skutkować niedokrwistością aplastyczną, w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu. Czasami ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem temozolomidu muszą być osiągnięte następujące wartości parametrów laboratoryjnych: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l oraz liczba płytek ≥ 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek > 100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie < 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki temozolomidu należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m2 pc., 150 mg/m2 pc. i 200 mg/m2 pc. Najmniejsza zalecana dawka wynosi 100 mg/m2 pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania temozolomidu u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (> 70 lat) U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u osób w podeszłym wieku. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym I fazy podanie temozolomidu z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC). Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach klinicznych II fazy stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących kobiet w ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m2 pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temozolomide FAIR-MED, kapsułki twarde, u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania temozolomidu podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka kobiet karmiących piersią; dlatego też należy przerwać karmienie piersią podczas przyjmowania leczenia temozolomidem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu. Płodność męska Temozolomid może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwość wywołania zmęczenia i senności (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym, najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej Niezbyt często: Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelit Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone Niezbyt często: Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość Niezbyt często: Długotrwała pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, wybroczyny Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne Często: Objawy przypominające zespół Cushinga Niezbyt często: Moczówka prosta Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Jadłowstręt Często: Hiperglikemia Niezbyt często: Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zaburzenia psychiczne Często: Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność Niezbyt często: Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna, omamy, apatia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy Często: Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia zdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji, zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatia, parastezje, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, drżenia Niezbyt często: Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji Zaburzenia oka Często: Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzenia, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej Niezbyt często: Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałki ocznej Zaburzenia ucha i błędnika Często: Głuchota, zawroty głowy, szumy uszne, ból ucha Niezbyt często: Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego Zaburzenia serca Niezbyt często: Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie Niezbyt często: Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych Niezbyt często: Niewydolność oddechowa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty Często: Zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania Niezbyt często: Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, łysienie Często: Rumień, suchość skóry, świąd Niezbyt często: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry, nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji Częstość nieznana: Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zwiększenie częstości oddawania moczu, nietrzymanie moczu Niezbyt często: Dyzuria Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Krwawienie z pochwy, menorrhagia, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi, impotencja Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie Często: Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowy Niezbyt często: Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęk twarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Niezbyt często: Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia temozolomidem odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń. Płeć W analizie farmakokinetyki w populacji w badaniach klinicznych było 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet, w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych – ANC < 0,5 x 109/l) – 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) – 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki wynoszące 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni) i zgłaszano u nich działania niepożądane obejmujące mielosupresję z zakażeniami lub bez zakażeń, która w pewnych przypadkach była ciężka i długotrwała i prowadziła do zgonu. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne, należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – Inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej temozolomidem i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią otrzymywali temozolomid (75 mg/m2 pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię temozolomidem (150 – 200 mg/m2 pc.). Temozolomid podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii oraz terapii skojarzonej z leczeniem z temozolomidem konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis carinii. W okresie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z log-rank p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych temozolomidem.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i temozolomidem. Skojarzenie radioterapii z podawaniem temozolomidu, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii. Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednak nie wystąpiło nie dające się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70) z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii, pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których temozolomid podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię). Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność temozolomidu i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival – PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla temozolomidu niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (log rank p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla temozolomidu i prokarbazyny (log rank p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chikwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię, wykazano korzystny efekt gdy KPS wynosił 80 lub więcej.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego, wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p = < 0,01 do 0,03). Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach II fazy, oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie oceny ogólnych wyników stopień odpowiedzi na leczenie w populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych temozolomid podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3-18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tolerancja na leczenie temozolomidem była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Temozolomid ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnej formy 3-metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC jest samoistnie hydrolizowany do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC temozolomidu, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania temozolomidu i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom temozolomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny).

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym znakowanego 14C temozolomidu, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie. Dystrybucja Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji temozolomidu z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenikanie temozolomidu do płynu mózgowo-rdzeniowego zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych. Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Szczególne populacje Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy temozolomidu był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m2 pc.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów, występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednak, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych, uznano że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. Temozolomid jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Temozolomid jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie temozolomidu. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberacji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza bezwodna Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa Typ A Kwas winowy Kwas stearynowy Otoczka kapsułki, rozmiar 0: Kapsułki o mocy 5 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygotyna (E 132) Kapsułki o mocy 20 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Kapsułki o mocy 100 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Indygotyna (E 132) Kapsułki o mocy 140 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Indygotyna (E 132) Kapsułki o mocy 180 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Kapsułki o mocy 250 mg: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz do nadruku, czarny: Szelak Glikol propylenowy Woda oczyszczona Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Kapsułki w butelkach z HDPE: 2 lata Kapsułki w saszetkach: kapsułki o mocy 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg: 24 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka z HDPE Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Saszetki Kapsułki o mocy 5 mg i 20 mg: przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Kapsułki o mocy 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 kapsułek w butelce z HDPE z zamknięciem PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierającej zwitek z poliestru i środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. 5 lub 20 kapsułek w oddzielnych saszetkach Papier/LDPE/Aluminium/Etylenu i kwasu akrylowego kopolimer, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Temozolomide Fair-Med, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu temozolomidu ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody. Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu leczniczego może spowodować u dzieci zgon. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg laktozy. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg laktozy. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg laktozy. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg laktozy. Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany zielonym tuszem napis „T 5 mg”. Każda kapsułka ma około 16 mm długości. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane pomarańczowym tuszem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na dolnej części znajduje się wykonany pomarańczowym tuszem napis „T 20 mg”. Każda kapsułka ma około 18 mm długości. Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany różowym tuszem napis „T 100 mg”. Każda kapsułka ma około 19,5 mm długości. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany niebieskim tuszem napis „T 140 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czerwonym tuszem napis „T 180 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa pasy oznakowane czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czarnym tuszem napis „T 250 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Teva jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii – dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: – całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l – liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l – toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria – CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	TMZ przerwaniea	TMZ zaprzestanie
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ(mg/m² pc./dobę)	Uwagi
–1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	< 1,0 x 109/l	patrz b
Liczba płytek	< 50 x 109/l	patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność • po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23- dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Populacje szczególne Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii pneumonia ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, preparat Temozolomide Teva nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować preparatu Temozolomide Teva u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska TMZ może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni leczeni TMZ powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki, i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leku przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:	Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica †, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażeniawirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Niezbyt często:	Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość
Niezbyt często:	Długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	Reakcje alergiczne
Niezbyt często:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:	Objawy przypominające zespół Cushingac
Niezbyt często:	Moczówka prosta
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia psychiczne
Często:	Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność
Niezbyt często:	Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna,omamy, apatia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy
Często:	Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzeniazdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji,

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

	zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy,zaburzenia smaku, drżenia
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia oka
Często:	Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej
Niezbyt często:	Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałkiocznej
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, bóluchag
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnychdróg oddechowych
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja,zaburzenia połykania
Niezbyt często:	Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie
Często:	Rumień, suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry,nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji
Nieznana:	Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, bólpleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Zwiększenie częstości oddawania moczu,nietrzymanie moczu
Niezbyt często:	Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi,impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie
Często:	Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi
Niezbyt często:	Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęktwarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała,zmniejszenie masy ciała,
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często:	Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit c W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem † W tym przypadki śmiertelne Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Płeć W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych – ANC < 0.5 x 10 9 /l ) – 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10 9 /l) – 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej TMZ i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival – PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny ( test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej. Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3 – 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O 6 i N 7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14 C TMZ, średnie wydalanie 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas winowy, kwas stearynowy. Otoczka kapsułki żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) tytanu dwutlenek (E171) Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172) Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierające 5 lub 20 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu preparatu Temozolomide Teva ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie preparatu w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie preparatu może spowodować śmierć dzieci. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg laktozy. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg laktozy. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg laktozy. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg laktozy. Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany zielonym tuszem napis „T 5 mg”. Każda kapsułka ma około 16 mm długości. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane pomarańczowym tuszem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na dolnej części znajduje się wykonany pomarańczowym tuszem napis „T 20 mg”. Każda kapsułka ma około 18 mm długości. Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany różowym tuszem napis „T 100 mg”. Każda kapsułka ma około 19,5 mm długości. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany niebieskim tuszem napis „T 140 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czerwonym tuszem napis „T 180 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa pasy oznakowane czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czarnym tuszem napis „T 250 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Teva jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii – dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: – całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l – liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l – toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria – CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	TMZ przerwaniea	TMZ zaprzestanie
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ(mg/m² pc./dobę)	Uwagi
–1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	< 1,0 x 109/l	patrz b
Liczba płytek	< 50 x 109/l	patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność • po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23- dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Populacje szczególne Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii pneumonia ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, preparat Temozolomide Teva nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować preparatu Temozolomide Teva u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska TMZ może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni leczeni TMZ powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki, i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leku przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:	Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica †, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażeniawirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Niezbyt często:	Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość
Niezbyt często:	Długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	Reakcje alergiczne
Niezbyt często:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:	Objawy przypominające zespół Cushingac
Niezbyt często:	Moczówka prosta
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia psychiczne
Często:	Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność
Niezbyt często:	Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna,omamy, apatia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy
Często:	Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzeniazdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji,

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy,zaburzenia smaku, drżenia
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia oka
Często:	Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej
Niezbyt często:	Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałkiocznej
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, bóluchag
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnychdróg oddechowych
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja,zaburzenia połykania
Niezbyt często:	Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie
Często:	Rumień, suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry,nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji
Nieznana:	Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, bólpleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Zwiększenie częstości oddawania moczu,nietrzymanie moczu
Niezbyt często:	Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi,impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie
Często:	Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi
Niezbyt często:	Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęktwarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała,zmniejszenie masy ciała,
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często:	Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit c W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem † W tym przypadki śmiertelne Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Płeć W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych – ANC < 0.5 x 10 9 /l ) – 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10 9 /l) – 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej TMZ i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival – PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny ( test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej. Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3 – 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O 6 i N 7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14 C TMZ, średnie wydalanie 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas winowy, kwas stearynowy. Otoczka kapsułki żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) tytanu dwutlenek (E171) Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172) Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierające 5 lub 20 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu preparatu Temozolomide Teva ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie preparatu w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie preparatu może spowodować śmierć dzieci. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg laktozy. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg laktozy. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg laktozy. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg laktozy. Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany zielonym tuszem napis „T 5 mg”. Każda kapsułka ma około 16 mm długości. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane pomarańczowym tuszem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na dolnej części znajduje się wykonany pomarańczowym tuszem napis „T 20 mg”. Każda kapsułka ma około 18 mm długości. Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany różowym tuszem napis „T 100 mg”. Każda kapsułka ma około 19,5 mm długości. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany niebieskim tuszem napis „T 140 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czerwonym tuszem napis „T 180 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa pasy oznakowane czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czarnym tuszem napis „T 250 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Teva jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii – dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: – całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l – liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l – toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria – CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	TMZ przerwaniea	TMZ zaprzestanie
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ(mg/m² pc./dobę)	Uwagi
–1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	< 1,0 x 109/l	patrz b
Liczba płytek	< 50 x 109/l	patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność • po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23- dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Populacje szczególne Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii pneumonia ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, preparat Temozolomide Teva nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować preparatu Temozolomide Teva u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska TMZ może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni leczeni TMZ powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki, i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leku przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:	Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica †, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażeniawirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Niezbyt często:	Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość
Niezbyt często:	Długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	Reakcje alergiczne
Niezbyt często:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:	Objawy przypominające zespół Cushingac
Niezbyt często:	Moczówka prosta
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia psychiczne
Często:	Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność
Niezbyt często:	Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna,omamy, apatia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy
Często:	Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzeniazdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji,

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

	zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy,zaburzenia smaku, drżenia
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia oka
Często:	Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej
Niezbyt często:	Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałkiocznej
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, bóluchag
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnychdróg oddechowych
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja,zaburzenia połykania
Niezbyt często:	Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie
Często:	Rumień, suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry,nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji
Nieznana:	Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, bólpleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Zwiększenie częstości oddawania moczu,nietrzymanie moczu
Niezbyt często:	Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi,impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie
Często:	Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi
Niezbyt często:	Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęktwarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała,zmniejszenie masy ciała,
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często:	Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit c W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem † W tym przypadki śmiertelne Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Płeć W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych – ANC < 0.5 x 10 9 /l ) – 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10 9 /l) – 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej TMZ i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival – PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny ( test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej. Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3 – 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O 6 i N 7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14 C TMZ, średnie wydalanie 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas winowy, kwas stearynowy. Otoczka kapsułki żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) tytanu dwutlenek (E171) Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172) Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierające 5 lub 20 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu preparatu Temozolomide Teva ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie preparatu w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie preparatu może spowodować śmierć dzieci. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg laktozy. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg laktozy. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg laktozy. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg laktozy. Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany zielonym tuszem napis „T 5 mg”. Każda kapsułka ma około 16 mm długości. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane pomarańczowym tuszem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na dolnej części znajduje się wykonany pomarańczowym tuszem napis „T 20 mg”. Każda kapsułka ma około 18 mm długości. Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany różowym tuszem napis „T 100 mg”. Każda kapsułka ma około 19,5 mm długości. Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany niebieskim tuszem napis „T 140 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości. Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa paski oznakowane czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czerwonym tuszem napis „T 180 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Kapsułki twarde mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku znajdują się dwa pasy oznakowane czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się wykonany czarnym tuszem napis „T 250 mg”. Każda kapsułka ma około 22 mm długości.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Temozolomide Teva jest wskazany w leczeniu: – dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii – dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: – całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l – liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l – toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria – CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ
Toksyczność	TMZ przerwaniea	TMZ zaprzestanie
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Liczba płytek	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 2.	Stopień 3. lub 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii
Poziom dawki	Dawka TMZ(mg/m² pc./dobę)	Uwagi
–1	100	Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności
0	150	Dawka w czasie 1. cyklu
1	200	Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczności
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii
Toksyczność	Zmniejszenie dawki TMZ o 1 pozioma	Zaprzestanie podawania TMZ
Całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych	< 1,0 x 109/l	patrz b
Liczba płytek	< 50 x 109/l	patrz b
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów)	Stopień 3	Stopień 4.b

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli: • poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność • po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23- dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Populacje szczególne Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dawkowanie

Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii pneumonia ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8). Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Parametry laboratoryjne U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l, a liczba płytek > 100 x 10 9 /l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10 9 /l lub liczba płytek będzie < 50 x 10 9 /l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie u mężczyzn Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo- karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C max mają znaczenie kliniczne, preparat Temozolomide Teva nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować preparatu Temozolomide Teva u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska TMZ może wywierać działanie genotoksyczne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni leczeni TMZ powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki, i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leku przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często:	Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej
Niezbyt często:	Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica †, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażeniawirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Niezbyt często:	Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość
Niezbyt często:	Długotrwała pancytopenia, niedokrwistośćaplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	Reakcje alergiczne
Niezbyt często:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:	Objawy przypominające zespół Cushingac
Niezbyt często:	Moczówka prosta
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	Jadłowstręt
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia psychiczne
Często:	Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność
Niezbyt często:	Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna,omamy, apatia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy
Często:	Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzeniazdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji,

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

	zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy,zaburzenia smaku, drżenia
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji
Zaburzenia oka
Często:	Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej
Niezbyt często:	Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałkiocznej
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, bóluchag
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie
Niezbyt często:	Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnychdróg oddechowych
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty
Często:	Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja,zaburzenia połykania
Niezbyt często:	Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, łysienie
Często:	Rumień, suchość skóry, świąd
Niezbyt często:	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry,nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji
Nieznana:	Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, bólpleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Zwiększenie częstości oddawania moczu,nietrzymanie moczu
Niezbyt często:	Dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi,impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie
Często:	Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi
Niezbyt często:	Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęktwarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów
Badania diagnostyczne
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała,zmniejszenie masy ciała,
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często:	Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit c W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem † W tym przypadki śmiertelne Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Płeć W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych – ANC < 0.5 x 10 9 /l ) – 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10 9 /l) – 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X03. Mechanizm działania Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O 6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N 7 . Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy 573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n=287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n=286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP). W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej TMZ i radioterapią. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival – PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny ( test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej. Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n=162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku 3 – 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O 6 i N 7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny. Wchłanianie Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14 C TMZ, średnie wydalanie 14 C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami. Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt. Eliminacja Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14 C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego. TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących. Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza, karboksymetyloskrobia sodowa typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas winowy, kwas stearynowy. Otoczka kapsułki żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), Temozolomide Teva 5 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 20 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E171), Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) Temozolomide Teva 100 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) tytanu dwutlenek (E171) Temozolomide Teva 140 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, indygokarmin (E132) lak aluminiowy Temozolomide Teva 180 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172) Temozolomide Teva 250 mg kapsułki twarde Nadruk szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierające 5 lub 20 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu preparatu Temozolomide Teva ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

CHPL leku Temozolomide Teva, kapsułki twarde, 180 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie preparatu w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie preparatu może spowodować śmierć dzieci. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MUSTOPHORAN, 208 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z proszkiem zawiera 208 mg fotemustyny (Fotemustinum). Po rozpuszczeniu proszku sporządzony roztwór ma objętość 4,16 ml (200 mg fotemustyny w 4 ml roztworu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: alkohol etylowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rozsiany czerniak złośliwy z przerzutami lub bez przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Pierwotne, złośliwe guzy mózgu.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Środki ostrożności, które należy zachować przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego: Roztwór do wlewu należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Rozpuścić fotemustynę zawartą w fiolce w 4 ml rozpuszczalnika (jałowego roztworu alkoholu), następnie po obliczeniu dawki dla danego pacjenta, roztwór należy rozcieńczyć w minimum 250 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych, podawać w 1 godzinnym wlewie dożylnym. Nie rozpuszczać w 0,9% roztworze chlorku sodu (NaCl). Tak przygotowany roztwór do wlewu dożylnego należy chronić przed światłem. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem – patrz punkt 6.6. Dawkowanie Monochemioterapia: Leczenie początkowe: 3 kolejne dawki z przerwami tygodniowymi, po czym należy zachować przerwę trwającą 4 do 5 tygodni. Leczenia podtrzymujące: 1 dawka co 3 tygodnie. Zazwyczaj stosuje się dawkę 100 mg/m2 pc.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Dawkowanie

Chemioterapia wielolekowa: 2 kolejne dawki (100 mg/m2 pc.) z przerwami tygodniowymi. Po 4-5 tygodniach kontynuacja leczenia wg schematu obowiązującego dla monoterapii. Leczenie skojarzone z dakarbazyną: Podczas jednoczesnego stosowania fotemustyny z dużymi dawkami dakarbazyny tego samego dnia, obserwowano rzadkie przypadki toksycznego działania na płuca (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych). Należy unikać jednoczesnego podania tych dwóch środków (patrz punkt 4.5). Leki te należy kojarzyć według następującego zalecanego schematu: Początkowe leczenie: fotemustyna 100 mg/m2 pc./dobę w dniu 1. i 8.; dakarbazyna 250 mg/m2 pc./dobę w dniach 15., 16., 17. i 18. Okres pięciotygodniowej przerwy, następnie: Leczenie podtrzymujące: co 3 tygodnie: fotemustyna 100 mg/m2 pc./dobę w dniu 1.; dakarbazyna 250 mg/m2 pc./dobę w dniach 2., 3., 4. i 5.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciąża i karmienie piersią. Nadwrażliwość na fotemustynę lub na pochodne nitrozomocznika, lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenie czynności szpiku. Stosowanie w skojarzeniu ze szczepionką przeciw żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia Należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi oraz jakiejkolwiek absorpcji roztworu leku. Zaleca się noszenie maski i rękawiczek ochronnych podczas przygotowywania roztworu. W przypadku bezpośredniego kontaktu z roztworem należy daną powierzchnię obficie spłukać bieżącą wodą. Zanieczyszczone materiały powinny być szczelnie zapakowane, a następnie spalone w specjalnie przeznaczonym do tego celu miejscu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się fotemustyny do stosowania u dzieci i młodzieży, ponieważ w tej populacji nie oceniono stosunku korzyści do ryzyka. Pacjenci w podeszłym wieku Toksyczne działanie fotemustyny porównano u pacjentów w wieku poniżej i powyżej 60 lat. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat znacząco częściej występowały trombocytopenia (3. stopnia), leukopenia (3. stopnia) oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Specjalne środki ostrozności

Stosowania tego produktu leczniczego nie zaleca się w skojarzeniu z żywymi atenuowanymi szczepionkami, fenytoiną lub fosfenytoiną (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności dotyczące stosowania Zaleca się nie podawać fotemustyny chorym otrzymującym inne chemioterapeutyki w ciągu poprzedzających 4 tygodni (lub 6 tygodni w przypadku stosowania pochodnych nitrozomocznika). Fotemustynę można stosować jedynie wtedy, gdy liczba płytek krwi wynosi przynajmniej 100 000/mm3 oraz (lub) liczba granulocytów wynosi przynajmniej 2 000/mm3. Przed każdym nowym podaniem należy przeprowadzać badania morfologiczne krwi i w razie konieczności odpowiednio modyfikować dawkę w zależności od uzyskanych wyników hematologicznych. Można posłużyć się następującą tabelą: Liczba płytek krwi/mm3 Liczba granulocytów/mm3 Procent dawki, jaką należy podać > 100 000 > 2 000 100% 100 000 ≥N>80 000 2 000≥N>1 500 75% 1 500≥N>1 000 50% N≤80 000 ≤1 000 Odroczenie leczenia Należy zachować 8-tygodniowy odstęp pomiędzy rozpoczęciem leczenia początkowego a wprowadzeniem leczenia podtrzymującego.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Specjalne środki ostrozności

Pomiędzy dwoma cyklami leczenia podtrzymującego należy zachować 3-tygodniowy odstęp czasowy. Leczenie podtrzymujące można rozpatrywać tylko wtedy, kiedy liczba płytek krwi i (lub) granulocytów jest odpowiednia i wynosi minimalnie 100 000 płytek krwi/mm3 oraz 2 000 granulocytów/mm3. Zaleca się kontrolę czynności wątroby w czasie i po rozpoczęciu leczenia początkowego. Ten produkt leczniczy zawiera 80% (v/v) roztwór alkoholu etylowego, tj. 1,3 g alkoholu na 100 mg fotemustyny, co jest równoważne 32 ml piwa lub 13,3 ml wina. Ta ilość może być szkodliwa dla pacjentów z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu lekarz powinien wziąć pod uwagę u pacjentów z grup wysokiego ryzyka, takich jak osoby z chorobą wątroby lub padaczką. Przed rozpoczęciem wlewu z fotemustyną, należy sprawdzić, czy w ciele pacjenta został prawidłowo umieszczony dożylny cewnik, aby uniknąć wynaczynienia.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wynaczynienia należy przerwać wlew, aspirować wynaczyniony roztwór najszybciej jak to możliwe oraz unieruchomić kończynę należy unieść i utrzymywać w tej pozycji.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Interakcje powszechne dla leków cytotoksycznych Terapie przeciwzakrzepo we są powszechnie stosowane w chorobie nowotworowej ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Jeśli zdecydowano o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, podczas kursu leczenia tych chorób należy częściej sprawdzać wartość INR z powodu znaczącej różnorodności tworzenia się zakrzepów, co jest powikłane ryzykiem interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami przeciwnowotworowymi. Skojarzenia leków przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Szczepionka przeciw żółtej gorączce: ryzyko nasilonej choroby poszczepiennej kończącej się zgonem. Niezalecane skojarzenia leków (patrz punkt 4.4) Fenytoina (oraz, przez ekstrapolację, fosfenytoina): ryzyko napadów drgawkowych spowodowane przez zmniejszenie absorpcji fenytoiny z układu pokarmowego przez lek cytotoksyczny albo ryzyko zwiększonej toksyczności lub utraty skuteczności leku cytotoksycznego w wyniku zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę lub fosfenytoinę.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Interakcje

Żywe atenuowane szczepionki (oprócz szczepionki przeciw żółtej gorączce): ryzyko nasilonej choroby poszczepiennej, mogącej zakończyć się zgonem. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów, którzy już mają zmniejszoną odporność z powodu istniejącej choroby. Należy stosować nieaktywną szczepionkę, gdy taka istnieje (zapalenie istoty szarej rdzenia). Skojarzenia leków, które należy rozważyć Leki immunosupresyjne: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Interakcje specyficzne dla fotemustyny: Skojarzenia leków wymagające ostrożności podczas stosowania: Dakarbazyna: Duże dawki dakarbazyny: ryzyko toksycznego działania na płuca (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych). Nie należy stosować tych produktów jednocześnie. Należy zachować przerwę wynoszącą jeden tydzień między ostatnim podaniem fotemustyny i pierwszym dniem kursu leczenia dakarbazyną (patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania fotemustyny u kobiet w ciąży lub dane te są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego działania na rozród (patrz punkt 5.3). Fotemustyna jest przeciwwskazana podczas ciąży (patrz punkt 4.3) oraz należy unikać jej stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących antykoncepcji (patrz punkt 5.3). U kobiet w wieku rozrodczym fotemustyna powinna być stosowana razem ze skuteczną antykoncepcją. Pacjentom mężczyznom należy zalecić odpowiednie środki antykoncepcyjne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy fotemustyna lub metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Fotemustyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania toksyczności na zwierzętach po podaniu wielokrotnym fotemustyny wykazały, że ma ona wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fotemustyna nie zaburza sprawności psychomotorycznej. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże nie zaleca się prowadzenia pojazdów bezpośrednio po podaniu fotemustyny.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych główne działania niepożądane dotyczą układu krwiotwórczego i mogą wpływać na 3 elementy tego układu. To toksyczne działanie jest opóźnione i charakteryzuje się: niedokrwistością (14%), trombocytopenią (40,3%) i leukopenią (46,3%) z największymi spadkami (nadir) występującymi po 4 do 5 tygodni i 5 do 6 tygodni po podaniu pierwszej dawki w leczeniu początkowym. Może wystąpić pancytopenia. Toksyczne działanie na krew może być wyraźniejsze w przypadku wcześniejszej chemioterapii i (lub) skojarzonego stosowania innych leków prawdopodobnie wywołujących toksyczne działanie na układ krwiotwórczy. U osób w podeszłym wieku może być obserwowane zwiększone toksyczne działanie na krew i na układ pokarmowy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w tabeli Podczas leczenia fotemustyną obserwowano następujące działania niepożądane, pogrupowane według poniższej częstości występowania: bardzo często (>1/10), często (>1/100,<1/10), niezbyt często (>1/1 000,<1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania: Działanie niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często Trombocytopenia, Leukopenia (3.-4. stopnia), Niedokrwistość (3.-4. stopnia) Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często Przemijające zaburzenia neurologiczne bez następstw (zaburzenia świadomości, parestezje, brak smaku) Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często Nudności, Wymioty w ciągu 2 godzin po wstrzyknięciu, Często Biegunka, Ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często Umiarkowane, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz, Umiarkowane, przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, Umiarkowane, przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny, Nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często Świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często Przemijające zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często Epizod gorączki, Zapalenie żyły (obrzęk, ból, zaczerwienienie żyły) w miejscu wstrzyknięcia w przypadku wynaczynienia (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Podczas leczenia skojarzonego z dakarbazyną (patrz punkt 4.5) obserwowano rzadkie przypadki toksycznego działania na płuca (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych).

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Działania niepożądane

Po podaniu fotemustyny zgłaszano także toksyczne działanie na płuca (śródmiąższowa choroba płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Stosowanie środków przeciwnowotworowych, a szczególnie środków alkilujących, było związane z potencjalnym ryzykiem zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Po dużych, skumulowanych dawkach donoszono o rzadkich przypadkach dotyczących fotemustyny, stosowanej w skojarzeniu, lub nie, z innymi chemioterapiami, z radioterapią lub bez radioterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Należy zwiększyć kontrolę układu krwiotwórczego. Odtrutka nie jest znana.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; leki przeciwnowotworowe, alkilujące, pochodne nitrozomocznika. Kod ATC: L01AD05. Fotemustyna jest cytostatycznym, antymitotycznym, przeciwnowotworowym lekiem z grupą nitrozomocznikową, o właściwościach alkilujących i powodującym karbamoilowanie. Posiada szeroki zakres działania przeciwnowotworowego. W strukturze chemicznej fotemustyny wyróżnia się bioizoster alaniny (kwas amino-1-etylofosforowy), który umożliwia przenikanie przez barierę krew-mózg.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U ludzi po podaniu we wlewie dożylnym występuje jedno- lub dwustopniowa eliminacja. W małym stopniu (25- 30%) fotemustyna wiąże się z białkami osocza. Charakteryzuje się krótkim okresem biologicznego półtrwania. Fotemustyna jest prawie całkowicie metabolizowana i przenika przez barierę krew-mózg.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fotemustyna powoduje atrofię siatkówki u szczurów i odwarstwienie siatkówki u małp, przy stężeniu w osoczu krwi podobnym do takiego, jakie obserwuje się po podaniu wlewu dożylnego ludziom w dawkach terapeutycznych. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi jest nieznane. Fotemustyna wykazuje właściwości mutagenne (Salmonella typhimurium, E. coli – oznaczanie mutacji wstecznej) i klastogenne (test mikrojądrowy u myszy, próba hodowli limfocytów ludzkich in vitro). Fotemustyna wykazywała znamienne działanie transformujące w badaniach transformacji komórkowej (komórki embrionalne chomika syryjskiego, BALB/3T3). Ze względu na właściwości fotemustyny nie przeprowadzono badań nad reprodukcją. Należy jednak pamiętać, że leki z grupy pochodnych nitrozomocznika wykazywały w badaniach na zwierzętach działanie teratogenne i embriotoksyczne.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Należy unikać stosowania fotemustyny u kobiet w ciąży (zwłaszcza w pierwszym trymestrze, patrz punkt 4.3), a także w wieku rozrodczym, kiedy to tylko możliwe. W indywidualnych przypadkach potencjalne ryzyko dla płodu musi być zrównoważone przez wyjątkową korzyść dla matki. Fotemustyna wpływa na płodność samców psów, u których całkowita azoospermia była obserwowana po dawkach ≥ 3,5 mg/kg mc. (około 70 mg/m2 pc.), po podaniu dożylnym, w badaniu trwającym jeden rok. Atrofia jąder była obserwowana u szczurów, które otrzymywały dawki ≥ 2,5 mg/kg mc. przez 4 tygodnie.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rozpuszczalnik w ampułce: Alkohol etylowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie rozpuszczać w 0,9% roztworze chlorku sodu (NaCl). 6.3 Okres ważności 2 lata. Po odtworzeniu produkt leczniczy musi być użyty w ciągu 4 godzin po sporządzeniu, jeśli jest utrzymywany w temperaturze do 25°C oraz chroniony od światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C. Chronić od światła. Po otwarciu przechowywać w temperaturze do 25°C. Chronić od światła. Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedna fiolka o pojemności 10 ml, z brązowego szkła, zawierająca 208 mg proszku oraz ampułka o pojemności 5 ml, z bezbarwnego szkła, zawierająca 4 ml rozpuszczalnika, w tekturowym pudełku.

CHPL leku o rpl_id: 100093435

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zaleca się noszenie maski i rękawiczek podczas przygotowywania roztworu do wlewu (patrz punkt 4.4). Roztwór należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Rozpuścić zawartość fiolki w 4 ml jałowego roztworu alkoholu z ampułki (mieszać co najmniej przez 2 minuty do całkowitego rozpuszczenia proszku). Następnie po obliczeniu odpowiedniej dawki, rozcieńczyć roztwór w co najmniej 250 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. Używać tylko 5% roztworów glukozy do wlewów dożylnych. Przygotowany roztwór należy chronić przed światłem. Postępowanie w przypadku wynaczynienia: przerwać wlew, aspirować wynaczyniony roztwór najszybciej jak to możliwe oraz unieruchomić kończynę unieść i utrzymywać w tej pozycji.