Menu

Bupropion – przeciwwskazania

Bupropion to lek o działaniu przeciwdepresyjnym i wspierającym rzucanie palenia, stosowany także w leczeniu otyłości w połączeniu z innymi substancjami. Jednak nie każdy może go bezpiecznie przyjmować. Przeciwwskazania do stosowania bupropionu zależą od wielu czynników, takich jak choroby współistniejące, historia napadów drgawkowych czy zaburzenia odżywiania. Poznaj szczegółowe informacje, kiedy nie wolno stosować bupropionu, kiedy należy zachować szczególną ostrożność oraz na co zwrócić uwagę przy przyjmowaniu tego leku w różnych postaciach i połączeniach.

Spis treści

Czym jest bupropion i kiedy jego stosowanie może być przeciwwskazane?

Bupropion to substancja czynna należąca do grupy leków przeciwdepresyjnych oraz wspomagających leczenie uzależnienia od nikotyny. Jego działanie polega na wpływie na substancje chemiczne w mózgu, takie jak noradrenalina i dopamina, dzięki czemu poprawia nastrój i pomaga łagodzić objawy odstawienia podczas rzucania palenia¹²³. Może być stosowany w różnych postaciach – jako samodzielny lek lub w połączeniu z innymi substancjami, np. naltreksonem (stosowany w leczeniu otyłości)⁴.

Bupropion nie jest jednak odpowiedni dla wszystkich. W niektórych przypadkach jego stosowanie jest całkowicie zakazane (przeciwwskazania bezwzględne), w innych należy zachować szczególną ostrożność lub ograniczyć dawkę (przeciwwskazania względne i sytuacje wymagające ostrożności). Warto także wiedzieć, że przeciwwskazania mogą różnić się w zależności od postaci leku, drogi podania oraz ewentualnych połączeń z innymi substancjami czynnymi⁵.

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować bupropionu?

Nadwrażliwość na bupropion lub inne składniki leku: Jeśli kiedykolwiek wystąpiła reakcja alergiczna na bupropion lub którąkolwiek substancję pomocniczą, nie wolno go stosować. Objawy mogą obejmować wysypkę, świąd, pokrzywkę, obrzęk, trudności w oddychaniu lub wstrząs anafilaktyczny⁶⁷⁸.
Padaczka obecnie lub w wywiadzie: Bupropion zwiększa ryzyko napadów drgawkowych, dlatego nie wolno go stosować u osób, które mają padaczkę lub miały kiedykolwiek napad drgawkowy⁶⁸.
Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego: W przypadku zdiagnozowanego guza w mózgu lub rdzeniu kręgowym, stosowanie bupropionu jest przeciwwskazane ze względu na większe ryzyko napadów drgawkowych⁶⁸.
Nagłe odstawienie alkoholu, benzodiazepin lub innych substancji uzależniających: U osób uzależnionych od alkoholu, benzodiazepin lub leków podobnych, które nagle przerywają ich stosowanie, występuje zwiększone ryzyko napadów drgawkowych po przyjęciu bupropionu⁶⁸.
Bulimia lub jadłowstręt psychiczny obecnie lub w przeszłości: Osoby z tymi zaburzeniami odżywiania są bardziej narażone na napady drgawkowe podczas stosowania bupropionu⁶⁸.
Ciężka marskość wątroby: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie bupropionu jest przeciwwskazane z powodu ryzyka nagromadzenia leku i zwiększenia działań niepożądanych⁶⁸.
Równoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO): Nie wolno przyjmować bupropionu razem z lekami z tej grupy. Po zakończeniu leczenia MAO należy odczekać co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem bupropionu⁶⁸.
Przyjmowanie innych leków zawierających bupropion: Ze względu na ryzyko przedawkowania i zwiększone ryzyko napadów drgawkowych, nie wolno stosować kilku leków z bupropionem jednocześnie⁷⁹.
Choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie: Stosowanie bupropionu może wywołać epizod maniakalny u osób z tą chorobą¹⁰⁸.
Niewyrównane nadciśnienie tętnicze: W przypadku preparatów złożonych, takich jak naltrekson + bupropion, stosowanie jest przeciwwskazane przy niekontrolowanym nadciśnieniu, ponieważ lek może dodatkowo podnosić ciśnienie⁸.
Schyłkowa niewydolność nerek: W przypadku połączenia naltrekson + bupropion, nie wolno stosować leku u osób z ciężką niewydolnością nerek¹¹.
Uzależnienie od opioidów lub nagłe odstawienie opioidów: Dotyczy wyłącznie preparatów złożonych z naltreksonem⁸.

Ważne: Przeciwwskazania do stosowania bupropionu mogą się różnić w zależności od postaci leku i jego połączenia z innymi substancjami czynnymi. Na przykład, preparaty zawierające bupropion i naltrekson mają dodatkowe przeciwwskazania (takie jak uzależnienie od opioidów czy schyłkowa niewydolność nerek), których nie dotyczą preparaty z samym bupropionem. Przed rozpoczęciem leczenia zawsze należy dokładnie sprawdzić, czy nie występują u Ciebie żadne z wymienionych przeciwwskazań⁸¹¹.

Przeciwwskazania względne – kiedy bupropion można stosować tylko w wyjątkowych przypadkach?

W niektórych sytuacjach bupropion można zastosować tylko po dokładnej ocenie ryzyka przez lekarza. Są to tzw. przeciwwskazania względne – w takich przypadkach leczenie jest możliwe, ale wymaga zmniejszenia dawki, częstego monitorowania lub dodatkowych środków ostrożności¹²¹³⁵:

Obecność czynników zwiększających ryzyko napadów drgawkowych: Takimi czynnikami są m.in. jednoczesne przyjmowanie innych leków obniżających próg drgawkowy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy, chinolony, leki przeciwhistaminowe uspokajające), uzależnienie od alkoholu, uraz głowy w wywiadzie, cukrzyca leczona insuliną lub lekami doustnymi, stosowanie leków pobudzających lub leków zmniejszających apetyt¹²¹⁴¹⁵.
Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby: Stężenie bupropionu może być wyższe u osób z tymi schorzeniami, dlatego należy stosować niższe dawki i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych¹⁶¹⁷.
Umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek: Bupropion i jego metabolity mogą się kumulować, dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki i ścisłe monitorowanie objawów niepożądanych¹⁸.
Wiek powyżej 65 lat: Osoby starsze mogą być bardziej podatne na działania niepożądane bupropionu, dlatego zaleca się ostrożność i ewentualnie niższe dawki¹⁹.
Stosowanie leków wpływających na enzym CYP2D6: Bupropion hamuje ten enzym, co może powodować interakcje z innymi lekami, np. tamoksyfenem. Jeśli to możliwe, należy unikać takiego połączenia²⁰²¹.

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu bupropionu?

W niektórych przypadkach bupropion nie jest przeciwwskazany, ale wymaga szczególnej uwagi podczas leczenia. Oto sytuacje, w których należy zachować ostrożność:

Choroby serca: Bupropion może powodować wzrost ciśnienia tętniczego, a także – w rzadkich przypadkach – ujawniać zespół Brugadów (rzadką chorobę serca). Osoby z chorobami układu sercowo-naczyniowego powinny być monitorowane podczas leczenia²².
Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi: Bupropion może powodować objawy psychotyczne lub maniakalne, zwłaszcza u osób z chorobami psychicznymi w wywiadzie. Zalecana jest ostrożność i obserwacja⁵.
Dzieci i młodzież: U osób poniżej 18 roku życia leczenie bupropionem jest związane ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych i prób samobójczych. Taka terapia powinna być prowadzona pod ścisłą kontrolą lekarza¹⁹.
Pacjenci po niedawnym zawale serca lub z niewydolnością serca: Brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania bupropionu w tych grupach. Zaleca się ostrożność²³.
Stosowanie leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI): Połączenie z tymi lekami może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego – stanu zagrażającego życiu. Pacjenci powinni być uważnie obserwowani²⁴.
Nietolerancja laktozy: Niektóre preparaty zawierają laktozę i nie powinny być stosowane przez osoby z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy²⁵.

Zapamiętaj:

Bupropion może być niebezpieczny dla osób z określonymi chorobami i zaburzeniami – w niektórych przypadkach nawet pojedyncza dawka może wywołać poważne skutki uboczne.
Nie wolno go łączyć z innymi lekami zawierającymi bupropion ani stosować równocześnie z inhibitorami MAO.
Osoby z czynnikami ryzyka napadów drgawkowych lub chorobami wątroby i nerek powinny być pod ścisłą kontrolą lekarza, a dawka leku powinna być odpowiednio dostosowana.
Niektóre przeciwwskazania dotyczą wyłącznie preparatów złożonych, np. bupropion + naltrekson.
W razie wystąpienia reakcji alergicznej, natychmiast przerwij stosowanie leku i skonsultuj się z lekarzem.

Tabela podsumowująca przeciwwskazania do stosowania bupropionu

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na bupropion lub inne składniki	Przeciwwskazane
Padaczka obecnie lub w wywiadzie	Przeciwwskazane
Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego	Przeciwwskazane
Nagłe odstawienie alkoholu, benzodiazepin lub innych substancji uzależniających	Przeciwwskazane
Bulimia lub jadłowstręt psychiczny (obecnie lub w przeszłości)	Przeciwwskazane
Ciężka marskość wątroby	Przeciwwskazane
Równoczesne stosowanie inhibitorów MAO	Przeciwwskazane
Przyjmowanie innych leków zawierających bupropion	Przeciwwskazane
Choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie	Przeciwwskazane
Niewyrównane nadciśnienie tętnicze (tylko preparaty z naltreksonem)	Przeciwwskazane
Schyłkowa niewydolność nerek (tylko preparaty z naltreksonem)	Przeciwwskazane
Uzależnienie od opioidów/nagłe odstawienie opioidów (tylko preparaty z naltreksonem)	Przeciwwskazane
Czynniki zwiększające ryzyko napadów drgawkowych (np. inne leki, cukrzyca, uraz głowy)	Należy zachować ostrożność
Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby	Należy zachować ostrożność
Umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek	Należy zachować ostrożność
Wiek powyżej 65 lat	Należy zachować ostrożność
Choroby serca, zespół Brugadów	Należy zachować ostrożność
Stosowanie leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI)	Należy zachować ostrożność
Dzieci i młodzież	Należy zachować ostrożność
Nietolerancja laktozy (dotyczy niektórych preparatów)	Należy zachować ostrożność

Bupropion – bezpieczeństwo i skuteczność zależne od indywidualnych przeciwwskazań

Bupropion jest skutecznym lekiem o szerokim zastosowaniu, jednak jego stosowanie wymaga szczególnej uwagi. Lista przeciwwskazań jest długa i obejmuje zarówno sytuacje, w których lek jest bezwzględnie zakazany, jak i przypadki, gdzie można go stosować wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza. Każdy pacjent powinien zostać dokładnie przebadany przed rozpoczęciem terapii, a dawka leku powinna być dostosowana do indywidualnych potrzeb oraz ewentualnych chorób współistniejących⁶⁸¹²⁵. Dzięki temu można uniknąć poważnych powikłań i w pełni wykorzystać potencjał terapeutyczny bupropionu.

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować bupropionu?

Bezwzględnie przeciwwskazane jest stosowanie bupropionu m.in. przy padaczce, ciężkiej chorobie wątroby, bulimii lub jadłowstręcie psychicznym, po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin, a także przy nadwrażliwości na bupropion lub składniki leku⁶⁸.

Czy bupropion można łączyć z innymi lekami?

Nie wolno łączyć bupropionu z innymi lekami zawierającymi bupropion ani stosować go razem z inhibitorami MAO. Należy też zachować ostrożność przy lekach wpływających na enzym CYP2D6²⁰.

Czy osoby z chorobami wątroby lub nerek mogą przyjmować bupropion?

W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń wątroby lub nerek konieczne jest stosowanie niższych dawek i ścisłe monitorowanie. Przy ciężkiej marskości wątroby lub schyłkowej niewydolności nerek lek jest przeciwwskazany¹⁶¹¹.

Jakie są przeciwwskazania do stosowania bupropionu z naltreksonem?

Preparaty złożone (naltrekson + bupropion) nie mogą być stosowane przy niewyrównanym nadciśnieniu, schyłkowej niewydolności nerek, uzależnieniu od opioidów czy nagłym odstawieniu opioidów⁸.

Czy bupropion można stosować u dzieci i młodzieży?

Leczenie bupropionem u osób poniżej 18 roku życia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i prób samobójczych i wymaga szczególnej ostrożności¹⁹.

Bupropion a ryzyko napadów drgawkowych

Stosowanie bupropionu jest ściśle związane z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych. Ryzyko to zwiększa się wraz ze wzrostem dawki leku oraz obecnością czynników dodatkowych, takich jak inne leki obniżające próg drgawkowy, uzależnienie od alkoholu czy cukrzyca. Jeśli podczas leczenia wystąpi napad drgawkowy, należy natychmiast odstawić lek i nie wznawiać jego stosowania¹²²⁶.

Interakcje bupropionu z innymi lekami

Bupropion może wchodzić w interakcje z innymi lekami, zwłaszcza tymi, które są metabolizowane przez enzym CYP2D6 (np. tamoksyfen). Może także nasilać działanie niektórych leków i powodować niepożądane skutki, jak np. zespół serotoninowy podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI. Zawsze należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach przed rozpoczęciem terapii bupropionem²⁰²⁴.

Specjalne środki ostrożności u osób starszych

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działania niepożądane bupropionu, takie jak podwyższone ciśnienie tętnicze, bezsenność czy napady drgawkowe. W tej grupie zaleca się zwykle stosowanie niższych dawek oraz regularną kontrolę stanu zdrowia podczas terapii¹⁹.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Bupropion to substancja czynna stosowana w leczeniu depresji, wspomaganiu rzucania palenia oraz w terapii otyłości w połączeniu z naltreksonem. Schemat dawkowania bupropionu różni się w zależności od wskazania, postaci leku i grupy pacjentów. Poznaj najważniejsze informacje na temat prawidłowego stosowania bupropionu, w tym zalecane dawki, częstotliwość przyjmowania oraz szczególne zasady dotyczące dzieci, osób starszych i pacjentów z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Bupropion to substancja czynna stosowana w leczeniu depresji, uzależnienia od nikotyny oraz w preparatach złożonych z naltreksonem – m.in. w terapii otyłości. Wśród działań niepożądanych bupropionu można spotkać zarówno objawy łagodne, jak i poważniejsze, a ich rodzaj oraz częstotliwość mogą zależeć od postaci leku, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje na temat możliwych skutków ubocznych bupropionu, w tym także tych występujących w preparatach złożonych.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Bupropion to substancja czynna, która działa na układ nerwowy, wspierając leczenie depresji, uzależnienia od nikotyny oraz wspomagając redukcję masy ciała w połączeniu z innymi lekami. Mechanizm jego działania opiera się głównie na wpływie na określone substancje chemiczne w mózgu, co przekłada się na poprawę nastroju, zmniejszenie chęci sięgania po papierosy oraz regulację apetytu. Warto zrozumieć, jak bupropion jest przetwarzany w organizmie i jakie ma znaczenie dla pacjentów w różnych grupach wiekowych czy z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Bupropion, mianseryna i mirtazapina to leki stosowane w leczeniu depresji, ale różnią się pod względem mechanizmu działania, wskazań oraz bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów. Poznanie ich podobieństw i różnic pozwala lepiej zrozumieć, kiedy każdy z tych leków jest stosowany i na co należy zwracać szczególną uwagę podczas terapii. Poniższe porównanie uwzględnia nie tylko wskazania i mechanizmy działania, ale także przeciwwskazania, szczególne środki ostrożności oraz bezpieczeństwo stosowania u dzieci, kobiet w ciąży, osób starszych i kierowców.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Bupropion to substancja czynna o szerokim zastosowaniu, szczególnie w leczeniu depresji oraz wspomaganiu rzucania palenia. Mimo skuteczności, jej stosowanie wymaga uwagi ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych i szczególne środki ostrożności w różnych grupach pacjentów. Przed rozpoczęciem terapii warto poznać zasady bezpiecznego stosowania bupropionu, jego wpływ na codzienne funkcjonowanie oraz sytuacje, w których nie jest zalecany.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci zawsze wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ organizm dziecka reaguje inaczej niż organizm dorosłego. Bupropion, stosowany głównie w leczeniu depresji i uzależnienia od nikotyny u dorosłych, jest lekiem, którego bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały potwierdzone. W tej analizie znajdziesz informacje na temat bezpieczeństwa bupropionu u pacjentów pediatrycznych, uwzględniając różne postaci leku i dostępne dane kliniczne.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Bupropion to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu depresji oraz wspomagająco przy rzucaniu palenia i otyłości. Wpływa na układ nerwowy, dlatego może oddziaływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Reakcja organizmu na bupropion może być różna u każdego pacjenta – niektórzy mogą odczuwać senność, zawroty głowy lub trudności z koncentracją. Poznaj, na co warto zwrócić uwagę, jeśli planujesz prowadzić samochód lub pracować przy maszynach podczas stosowania bupropionu.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie bupropionu w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej rozwagi. Decyzja o rozpoczęciu leczenia powinna być poprzedzona dokładną oceną potencjalnych korzyści i ryzyka dla matki oraz dziecka. Badania wskazują na możliwość wystąpienia pewnych wad serca u płodu po zastosowaniu bupropionu, jednak nie wszystkie wyniki są jednoznaczne. Substancja ta przenika także do mleka matki, co może mieć wpływ na noworodka. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa bupropionu w tym szczególnym okresie życia.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Bupropion to substancja czynna o szerokim zastosowaniu w leczeniu dużych epizodów depresji, uzależnienia od nikotyny oraz – w połączeniu z naltreksonem – w terapii wspomagającej odchudzanie u osób dorosłych z nadwagą lub otyłością. W zależności od postaci leku i drogi podania, bupropion może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi substancjami, a jego wskazania i sposób użycia różnią się w poszczególnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Bupropion to substancja stosowana głównie w leczeniu depresji i wspomaganiu rzucania palenia. Przedawkowanie bupropionu, niezależnie od postaci leku, może prowadzić do poważnych objawów, takich jak zaburzenia pracy serca, drgawki czy utrata przytomności. Ryzyko wzrasta przy przyjęciu dawek znacznie przekraczających zalecane wartości. Szybka reakcja i hospitalizacja są kluczowe dla bezpieczeństwa osoby, która zażyła zbyt dużą ilość tego leku.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zyban, 150 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg bupropionu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z nadrukowanym napisem GX CH7 na jednej stronie, druga strona gładka.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zyban jest zalecany do leczenia uzależnienia od nikotyny jako środek ułatwiający odzwyczajenie się od palenia tytoniu.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zaleca się, aby leczenie bupropionem rozpocząć jeszcze w okresie palenia tytoniu. Odstawienie palenia tytoniu powinno być zaplanowane w ciągu dwóch pierwszych tygodni (najlepiej w drugim tygodniu) stosowania bupropionu. Dawka początkowa to 150 mg na dobę, rano przez trzy kolejne dni. Od czwartego dnia należy przyjmować 150 mg bupropionu rano i 150 mg po południu. Należy pamiętać o co najmniej 8- godzinnej przerwie pomiędzy dwiema kolejnymi dawkami. Maksymalna dawka jednorazowa wynosi 150 mg, maksymalna dawka dobowa wynosi 300 mg. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność. Występowanie tego objawu niepożądanego może być zredukowane przez unikanie podawania leku przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej ośmiogodzinnej przerwie między dawkami).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Zyban u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku nie były oceniane w tej grupie wiekowej. Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Zyban u pacjentów w podeszłym wieku. Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Zalecana dawka w tej grupie pacjentów wynosi 150 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Zyban u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu większego zróżnicowania farmakokinetyki leku u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana dawka w tej grupie chorych wynosi 150 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Zyban u pacjentów z niewydolnością nerek. Zalecana dawka u tych pacjentów wynosi 150 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Zyban należy stosować zgodnie z wytycznymi o zaprzestaniu palenia tytoniu. Przed zaleceniem produktu Zyban należy ocenić motywację pacjenta do zaprzestania palenia. Leczenie wspomagające zaprzestanie palenia tytoniu jest bardziej skuteczne u pacjentów zmotywowanych do zaprzestania palenia i otrzymujących wsparcie motywujące. Leczenie powinno być prowadzone przez okres co najmniej 7 tygodni. Jeżeli siedmiotygodniowe leczenie nie przyniosło żadnego efektu, należy rozważyć odstawienie produktu Zyban. Tabletkę należy połknąć w całości. Nie należy jej dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Produkt Zyban może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zakończenie leczenia Mimo że nie są spodziewane reakcje związane z odstawieniem leku, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu Zyban.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na bupropion lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi lub napadami drgawkowymi w wywiadzie. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów ze zdiagnozowanym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy w jakimkolwiek czasie w trakcie leczenia nagle odstawią alkohol lub inne leki, o których wiadomo, że ich odstąpienie związane jest z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych (szczególnie benzodiazepiny i leki działające podobnie do benzodiazepin). Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką marskością wątroby. Jednoczesne leczenie produktem Zyban i inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania
Produkt Zyban może być stosowany nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi w wywiadzie, ponieważ może wywołać epizod maniakalny podczas depresyjnej fazy choroby. Nie należy podawać produktu Zyban pacjentom jednocześnie stosującym inne produkty zawierające bupropion, ponieważ występowanie napadów drgawkowych jest zależne od dawki, i aby uniknąć przedawkowania.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych dawek produktu Zyban niż zalecane, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z możliwością wystąpienia zależnego od dawki napadu drgawkowego. Po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej (300 mg na dobę produktu Zyban) częstość występowania napadów drgawkowych wynosiła 1/1000 (co stanowi około 0,1%). Ryzyko napadu drgawkowego podczas stosowania bupropionu zwiększa się w obecności czynników predysponujących, obniżających próg drgawkowy. Nie należy stosować produktu Zyban u pacjentów z czynnikami predysponującymi, chyba że potencjalna medyczna korzyść z przerwania palenia tytoniu przewyższa zwiększone ryzyko napadu drgawkowego. U tych pacjentów należy rozważać zastosowanie podczas leczenia dawki maksymalnie 150 mg na dobę.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Każdego pacjenta należy ocenić pod kątem predysponujących czynników ryzyka, do których należą: jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i środki przeciwhistaminowe działające uspokajająco). U pacjentów stosujących takie leki w czasie przyjmowania produktu Zyban należy rozważać stosowanie w dalszym okresie leczenia dawki maksymalnie 150 mg leku na dobę. uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3) uraz głowy w wywiadzie cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insulin? stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt. Jeżeli podczas stosowania produktu Zyban u pacjenta wystąpił napad drgawkowy, leczenie należy przerwać i nie należy go wznawiać.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje (patrz punkt 4.5) W związku z interakcjami farmakokinetycznymi stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość jamy ustnej, bezsenność, napady drgawkowe). Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z produktami leczniczymi, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu w trakcie leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia psychiczne Zyban jest działającym ośrodkowo inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy. Podczas stosowania produktu Zyban zgłaszano objawy neuropsychiatryczne (patrz punkt 4.8), a w szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobami psychicznymi w wywiadzie. Nastrój depresyjny może być objawem odstawienia nikotyny. Depresja, rzadko z towarzyszeniem myśli i zachowań samobójczych (w tym prób samobójczych), była zgłaszana u pacjentów podejmujących próbę przerwania palenia tytoniu. Objawy takie były również zgłaszane podczas leczenia produktem Zyban i zwykle występowały na wczesnym etapie leczenia. Bupropion jest w niektórych krajach wskazany w leczeniu depresji. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych z epizodem ciężkiej depresji i z innymi zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone w porównaniu do placebo ryzyko myśli i zachowań samobójczych związanych ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy być świadomym możliwości wystąpienia znaczących objawów depresyjnych u pacjentów podejmujących próbę odzwyczajenia się od palenia i odpowiednio im doradzać. Dane pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach sugerują możliwość uzależnienia się od leku. Jednakże badania skłonności do uzależnienia u ludzi i rozległe doświadczenie kliniczne wskazują na mały potencjał uzależniający bupropionu. Nadwrażliwość Leczenie produktem Zyban należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu Zyban, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi okres (co najmniej jeden tydzień). Objawy typowo obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Cięższe reakcje mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, duszność lub skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami sugerującymi opóźnioną nadwrażliwość. Te objawy mogą być podobne do choroby posurowiczej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy uległy złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami i z czasem ustąpiły. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze, w niektórych przypadkach ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymagające doraźnego leczenia, było w praktyce klinicznej zgłaszane u pacjentów leczonych tylko bupropionem oraz bupropionem w skojarzeniu z nikotynową terapią zastępczą. Obserwacje te dotyczą zarówno pacjentów z występującym wcześniej nadciśnieniem tętniczym, jak i bez wcześniej występującego nadciśnienia tętniczego.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia bupropionem należy dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego i następnie monitorować jego wartości, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Zyban, jeśli obserwowane będzie klinicznie znaczące zwiększenie ciśnienia krwi. Ograniczone dane z badań klinicznych sugerują, że większy wskaźnik przerwania palenia tytoniu może być osiągany dzięki skojarzonemu zastosowaniu produktu Zyban z terapią nikotynozastępczą w formie systemu przezskórnego uwalniania nikotyny (nicotine transdermal system, NTS). Jednakże w grupie stosującej terapię skojarzoną odnotowano większy wskaźnik występowania nadciśnienia tętniczego wymagającego leczenia. Jeśli stosowana jest skojarzona terapia bupropionem z systemem przezskórnego uwalniania nikotyny (NTS), zaleca się zachowanie ostrożności i kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi w odstępach tygodniowych.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed wprowadzeniem leczenia skojarzonego lekarz prowadzący terapię powinien zapoznać się z ChPL odpowiedniego produktu NTS. Zespół Brugadów Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (uniesienie odcinka ST oraz nieprawidłowości załamka T w prawych odprowadzeniach przedsercowych), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z czynnikami ryzyka, takimi jak zatrzymanie akcji serca lub przypadek nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku – doświadczenie kliniczne w stosowaniu bupropionu nie wykazało różnic w tolerancji leku pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i innymi dorosłymi pacjentami. Jednakże nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu zalecaną u tych pacjentów dawką bupropionu jest 150 mg podawane raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby – bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów, które dalej są metabolizowane. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w osoczu było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt Zyban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a zalecana dawka w tej grupie chorych wynosi 150 mg podawana raz na dobę. Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia objawów niepożądanych (np. bezsenność, suchość jamy ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenia leku lub jego metabolitów w organizmie.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek – bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka bupropionu wynosi 150 mg podawana raz na dobę, ponieważ bupropion i jego czynne metabolity mogą kumulować się w organizmie w stopniu większym niż zwykle (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia objawów niepożądanych, które mogą wskazywać na duże stężenia leku lub jego metabolitów w organizmie. Wpływ na wyniki badań moczu Ze względu na budowę chemiczną podobną do amfetaminy, bupropion wpływa na wyniki niektórych szybkich testów na obecność narkotyków w moczu. Efektem mogą być fałszywie dodatnie wyniki, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą. Niewłaściwe drogi podania Produkt Zyban jest przeznaczony wyłącznie do przyjmowania doustnego.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania i szybszego wchłaniania oraz potencjalnego przedawkowania. Zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i (lub) zgonów po przyjęciu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym. Zespół serotoninowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Zyban był podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRI)) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne leczenie innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zalecana jest uważna obserwacja pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączkę), dysfunkcję układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksję, brak koordynacji, sztywność), i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. mdłości, wymioty, biegunkę). Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia w zależności od ciężkości objawów.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów stosujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, produkt Zyban może być stosowany tylko wówczas, gdy potencjalna medyczna korzyść z przerwania palenia tytoniu przeważy zwiększone ryzyko napadu drgawkowego (patrz punkt 4.4). Wpływ bupropionu na inne leki: Chociaż bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6. Równoczesne stosowanie chlorowodorku bupropionu i dezypraminy u zdrowych ochotników wydajnie metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 spowodowało duże (od 2 do 5 razy) zwiększenie wartości Cmax i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki chlorowodorku bupropionu.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które metabolizowane są głównie przez izoenzym CYP2D6 i mają wąski indeks terapeutyczny, należy rozpoczynać od najmniejszych ich dawek. Do tych produktów leczniczych należą leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina, paroksetyna), leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna), beta-adrenolityki (np. metoprolol) i leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid). W przypadku dołączenia produktu Zyban do leczenia pacjenta stosującego już takie produkty lecznicze, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem Zyban w obec potencjalnego ryzyka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Zyban jest podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen) mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). Pomimo tego, że CYP2D6 nie jest głównym enzymem odpowiadającym za metabolizm cytalopramu, wyniki jednego z badań wykazały, że zastosowanie bupropionu spowodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC cytalopramu o odpowiednio 30% i 40%. Jednoczesne podawanie digoksyny z bupropionem może skutkować zmniejszeniem stężenia digoksyny w organizmie pacjenta. Na podstawie porównania krzyżowego wyników badań klinicznych stwierdzono, że u zdrowych ochotników wartość AUC 0-24 h dla digoksyny się zmniejszyła, a klirens nerkowy się zwiększył.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Lekarze powinni mieć świadomość, że po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć i że należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia zatrucia digoksyną. Wpływ innych leków na bupropion: Bupropion jest metabolizowany do hydroksybupropionu (główny metabolit) głównie za pośrednictwem cytochromu P450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z produktami leczniczymi wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6: orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu, hydroksybupropionu. Znaczenie kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem enzymu CYP2B6 i w konsekwencji zmian stosunku stężeń bupropionu i hydroksybupropionu nie jest obecnie znane.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z produktami leczniczymi indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W wielu badaniach u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w połączeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20 do 80% (patrz punkt 5.2). Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie powodował u zdrowych ochotników zmniejszenie ekspozycji na bupropion o około 55%.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć potrzeba podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Nikotyna stosowana przezskórnie w postaci plastrów nie wpływa na farmakokinetykę bupropionu ani jego metabolitów. Inne interakcje: Palenie tytoniu związane jest ze zwiększeniem aktywności izoenzymu CYP1A2. Po przerwaniu palenia tytoniu może wystąpić zmniejszenie klirensu leków metabolizowanych z udziałem tego izoenzymu z następczym zwiększeniem ich stężenia w osoczu. Może to być szczególnie ważne w przypadków leków o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanych głównie przez CYP1A2 (np. teofilina, takryna i klozapina). Kliniczne konsekwencje przerwania palenia w przypadku innych produktów leczniczych metabolizowanych częściowo przez izoenzym CYP1A2 (np. imipramina, olanzapina, klomipramina i fluwoksamina) nie są znane.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Poza tym ograniczone dane wskazują, że metabolizm flekainidu lub pentazocyny także może być indukowany przez palenie tytoniu. Należy zachować szczególną ostrożność stosując Zyban u pacjentów otrzymujących jednocześnie lewodopę lub amantadynę. Ograniczone dane kliniczne sugerują częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów psychicznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę. Brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano jednak nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol u pacjentów spożywających alkohol podczas stosowania produktu Zyban. W czasie leczenia produktem Zyban należy unikać lub ograniczyć do minimum spożycie alkoholu.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy A i B w innym mechanizmie niż bupropion zwiększają przekaźnictwo katecholaminergiczne, równoczesne stosowanie produktu Zyban i inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) z powodu zwiększenia możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Powinno upłynąć co najmniej 14 dni pomiędzy zakończeniem stosowania nieodwracalnych IMAO a rozpoczęciem leczenia produktem Zyban. W przypadku odwracalnych IMAO wystarczająca jest 24 godzinna przerwa. Badania sugerują możliwość zwiększonej ekspozycji na bupropion, jeżeli tabletki bupropionu o przedłużonym uwalnianiu przyjęte zostaną wraz z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wyniki niektórych badań epidemiologicznych przeprowadzonych u kobiet w ciąży, które stosowały bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wykazały powiązanie ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niektórych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych u płodu, w szczególności ubytku przegrody międzykomorowej oraz upośledzenia odpływu lewokomorowego. Powyższe wyniki nie są spójne dla wszystkich badań. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Zyban nie należy stosować u kobiet w ciąży. Kobiety w ciąży należy zachęcać do odzwyczajenia się od palenia tytoniu bez stosowania środków farmakologicznych. Karmienie piersi? Bupropion i jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub powstrzymaniu się od leczenia produktem Zyban, uwzględniając korzyści dla noworodka lub niemowlęcia wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania leku Zyban. Płodność Nie ma danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodem u szczurów nie wskazują na zmniejszanie płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak w przypadku innych leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Zgłaszano również wywołane przez Zyban zawroty głowy i uczucie pustki w głowie. Pacjenci powinni wcześniej, przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn sprawdzić zdolność koncentracji uwagi, aby upewnić się, czy Zyban nie wywiera niepożądanego działania na ich zdolność wykonywania czynności złożonych.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane wymienione poniżej określone na podstawie doświadczenia klinicznego zostały pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Należy pamiętać, że odzwyczajanie się od palenia tytoniu jest często połączone z występowaniem objawów odstawienia (np. pobudzenie, bezsenność, drżenie, pocenie się). Niektóre z nich są również rozpoznawane jako działania niepożądane związane z przyjmowaniem produktu Zyban. Działania niepożądane zostały podzielone według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana: Niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* Często: Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka Rzadko: Cięższe reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność lub skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny. Bóle stawów, bóle mięśni i gorączka w połączeniu z wysypką i innymi objawami sugerującymi wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Anoreksja Rzadko: Zaburzenia stężenia glukozy we krwi Nieznana: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność (patrz punkt 4.2) Często: Depresja (patrz punkt 4.4), pobudzenie, lęk Niezbyt często: Splątanie Rzadko: Drażliwość, wrogość, omamy, depersonalizacja, nieprawidłowe marzenia senne, w tym koszmary senne Bardzo rzadko: Urojenia, wyobrażenia paranoidalne, niepokój, agresja Nieznana: Myśli i zachowania samobójcze***, psychoza, dysfemia, napad lęku panicznego Zaburzenia układu nerwowego Często: Drżenie, zaburzenia koncentracji, bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku Rzadko: Napady drgawkowe (patrz poniżej)**, dystonia, ataksja, parkinsonizm, zaburzenia koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezje, omdlenia Nieznana: Zespół serotoninowy **** Zaburzenia oka Niezbyt często: Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia Rzadko: Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Wzrost ciśnienia krwi (w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry Rzadko: Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia żołądka i jelit Często: Suchość jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty, ból brzucha, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często: Wysypka, świąd, pocenie się Rzadko: Rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona Zaostrzenie łuszczycy Nieznana: Zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Drżenie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Zaburzenia w częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu Bardzo rzadko: Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej, astenia * Nadwrażliwość może objawiać się reakcjami skórnymi.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Patrz „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania napadów drgawkowych wynosi około 0,1% (1/1000). Najczęstszym rodzajem napadów drgawkowych są uogólnione napady toniczno-kloniczne, które w niektórych przypadkach związane mogą być z ponapadowym splątaniem lub zaburzeniami pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem (patrz punkt 4.4). **** Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji pomiędzy bupropionem a serotoninergicznymi produktami leczniczymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek dziesięciokrotnie większych od maksymalnej dawki terapeutycznej. Po przedawkowaniu, oprócz objawów określonych jako objawy niepożądane, może wystąpić senność, utrata przytomności i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie zespołu QRS), zaburzenia rytmu i tachykardia. Donoszono także o przypadkach wydłużenia odstępu QTc, jednak obserwowano to głównie w połączeniu z jednoczesnym wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Chociaż większość pacjentów wróciła do zdrowia bez żadnych następstw, to zgłaszano rzadkie przypadki zgonów po zastosowaniu bupropionu w znacznie przekroczonej dawce. Zgłaszano również wystąpienie zespołu serotoninowego. Postępowanie W razie przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala, należy monitorować zapis EKG oraz czynności życiowe.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie
Pacjentowi należy zapewnić prawidłową drożność dróg oddechowych, natlenienie i czynność oddechową. Zalecane jest użycie węgla aktywnego. Nie znane jest swoiste antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N 06 AX 12. Mechanizm działania Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego katecholamin (noradrenaliny i dopaminy). Wywiera minimalny wpływ na wychwyt zwrotny indoloamin (serotonina). Nie hamuje aktywności monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu w odzwyczajaniu się od palenia tytoniu jest nieznany, chociaż wydaje się, że działanie to odbywa się za pośrednictwem mechanizmów noradrenergicznego i (lub) dopaminergicznego. Bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzona w oparciu o międzynarodowy Rejestr Ciąż prospektywna obserwacja dotycząca prenatalnej ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży wykazała, że częstość występowania wrodzonych wad serca w tej grupie wyniosła 9/675 (1,3%).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wrodzonych wad rozwojowych u płodów ani wrodzonych wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego niż w przypadku stosowania innych leków przeciwdepresyjnych. Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (ang. National Birth Defects Prevention Study) wskazuje na statystycznie istotną zależność pomiędzy występowaniem wad serca (odpływ lewokomorowy) u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca. Dalsza analiza na podstawie danych z opracowania na temat wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (ang.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono natomiast statystycznie istotną zależność pomiędzy występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 150 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) wynoszące około 100 nanogramów na mililitr obserwowane były po około 2,5 do 3 godzin. Wartości AUC i Cmax dla bupropionu i jego czynnych metabolitów: hydroksybupropionu i treohydrobupropionu zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg/dobę w razie długotrwałego podawania. Wartości Cmax i AUC hydroksybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. Wartość Cmax treohydrobupropionu jest porównywalna z Cmax bupropionu, podczas gdy wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu. Maksymalne stężenia hydroksybupropionu i treohydrobupropionu w osoczu osiągane są po około 6 godzinach od podania pojedynczej dawki bupropionu.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia erytrohydrobupropionu (również aktywny izomer treohydrobupropionu) w osoczu są nieoznaczalne po podaniu pojedynczej dawki bupropionu. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42%). Bupropion i jego czynne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Metabolizm W organizmie człowieka bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany. Zostały zidentyfikowane jego trzy czynne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą one mieć znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są równie duże lub większe niż stężenie bupropionu.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czynne metabolity są następnie metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu. W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5). Nie badano potencjalnego działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 µM (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U palaczy i u osób niepalących, po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg bupropionu nie stwierdzono różnicy w stężeniu maksymalnym (Cmax), okresie półtrwania (T1/2), czasie do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax), wielkości pola pod krzywą (AUC) i w klirensie bupropionu lub jego głównych metabolitów. Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. Nie stwierdzono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Eliminacja Po doustnym podaniu dawki 200 mg bupropionu znakowanego 14C, 87% i 10% dawki zostało wydalone odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w postaci niezmienionej stanowiła tylko 0,5%. Powyższe wyniki zgodne są z intensywnym metabolizmem bupropionu. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni klirens po doustnym podaniu bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okres półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny). Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ograniczone dane dotyczące pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego czynne metabolity została zwiększona (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężką marskością wątroby wartości stężenia maksymalnego (Cmax) i pola pod krzywą (AUC) były istotnie większe (wartości średnio różniły się o około odpowiednio 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników. Dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość stężenia maksymalnego była mniejsza (o około 70%), średnie pole pod krzywą miało tendencję zwyżkową (o około 30%), mediana czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) była dłuższa (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (o około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników. W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość Cmax miała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC była większa (o około 50%), mediana wartości Tmax była dłuższa (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u osób w podeszłym wieku otrzymano zróżnicowane rezultaty. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u osób w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Inne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem zarówno pojedynczej jak i wielokrotnych dawek sugeruje, że u osób w podeszłym wieku może w większym stopniu dochodzić do kumulacji bupropionu i jego metabolitów. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy osobami w wieku podeszłym a osobami młodymi. Nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego działania na rozród u szczurów, z zastosowaniem dawki analogicznej do maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (na podstawie systemowych danych o ekspozycji) nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność, ciążę i rozwój płodowy. W badaniach toksycznego działania na rozród przeprowadzonych na królikach, którym podawano dawkę do 7 razy większą niż maksymalna dawka zalecana u ludzi wyrażona w mg/m2 (brak danych systemowych dotyczących ekspozycji), stwierdzono wyłącznie nieznaczne zwiększenie częstości zaburzeń układu szkieletowego (częstsze przypadki typowych zmian anatomicznych obejmujących dodatkowe żebro piersiowe i opóźnione kostnienie paliczków). Ponadto, przy dawkach toksycznych dla samic królików w ciąży stwierdzano spadek wagi u płodów.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że lek ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego enzymy, które występuje u zwierząt, a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek bupropion nie indukował własnego metabolizmu. To sugeruje, że powyższe obserwacje dotyczące wątroby u zwierząt laboratoryjnych mają tylko ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion ma słabe właściwości mutagenne u bakterii, nie dotyczące jednakże ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne na człowieka. Badania na myszach i szczurach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna hypromeloza 2910 cysteiny chlorowodorek jednowodny magnezu stearynian woda oczyszczona Otoczka koncentrat koloru białego: Opadry OY-7300 biały lub Opadry YS-1-18202- A biały wosk Carnauba woda oczyszczona Skład Opadry OY-7300 biały i Opadry YS-1-18202- A biały: hypromeloza 2910 6cP, tytanu dwutlenek (E171), Makrogol 400 Skład czarnego tuszu Opacode WB NS-78-17821: woda oczyszczona, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, alkohol izopropylowy, hypromeloza 2910 6cP 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 szt. – 3 blistry po 10 szt. 60 szt. – 6 blistrów po 10 szt. 100 szt. – 10 blistrów po 10 szt.
CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry zabezpieczające przed dostępem dzieci z folii poliamid/Aluminium/PVC/Aluminium/Papier w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Wellbutrin XR, 150 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Wellbutrin XR, 300 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 150 mg lub 300 mg bupropionu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg: Kremowobiałe do jasnożółtych okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem „GS 5FV 150” na jednej stronie, druga strona gładka. Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg: Kremowobiałe do jasnożółtych, okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem „GS 5YZ 300” na jednej stronie, druga strona gładka.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wellbutrin XR jest wskazany w leczeniu epizodów dużej depresji.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawkę można zwiększyć do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinna być zachowana co najmniej 24 godzinna przerwa. Działanie produktu Wellbutrin XR było obserwowane po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne produktu Wellbutrin XR może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia. Pacjentów z depresją należy leczyć przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Występowanie bezsenności może być zmniejszone przez unikanie podawania produktu leczniczego przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami). Zmiana leczenia u pacjentów stosujących tabletki Wellbutrin SR: Podczas zmiany leczenia z tabletek zawierających bupropion o przedłużonym uwalnianiu podawanych dwa razy na dobę na tabletki Wellbutrin XR, należy w miarę możliwości stosować taką samą całkowitą dawkę dobową. Dzieci i młodzież Wellbutrin XR nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Wellbutrin XR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Pacjenci w podeszłym wieku Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz: Dorośli).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Wellbutrin XR pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na większe zróżnicowanie farmakokinetyki leku zalecaną dawką jest 150 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Tabletki Wellbutrin XR należy połykać w całości. Tabletek nie należy przełamywać, rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletki Wellbutrin XR mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia Chociaż w badaniach klinicznych dotyczących produktu Wellbutrin XR nie stwierdzano objawów odstawienia (mierzonych raczej jako zdarzenia zgłaszane spontaniczne, a nie z zastosowaniem skal oceny), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem zwrotnego wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawienia.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Wellbutrin XR jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na bupropion lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. stosujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych jest zależne od dawki, i aby uniknąć przedawkowania. z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi lub napadami drgawkowymi w wywiadzie. ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. którzy w dowolnym momencie w trakcie leczenia nagle odstawią alkohol lub inne leki, o których wiadomo, że ich odstawienie związane jest z ryzykiem występowania napadów drgawkowych (szczególnie benzodiazepiny i leki o działaniu podobnym do benzodiazepin). z ciężką marskością wątroby. z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. równocześnie leczonych inhibitorami MAO. Wellbutrin XR może być stosowany nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych niż zalecane dawek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z ryzykiem wystąpienia zależnego od dawki napadu drgawkowego. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Podczas stosowania produktu Wellbutrin XR istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z obecnością czynników predysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego też podczas stosowania produktu Wellbutrin XR należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lub kilka takich czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni pod kątem występowania u nich czynników predysponujących, do których należą: Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco) Uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3) Uraz głowy w wywiadzie Cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insulin? Stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt Leczenie produktem Wellbutrin XR powinno być przerwane i nie jest zalecane u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5) Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z produktami leczniczymi, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu w trakcie leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia psychiczne Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego. Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się, dopóki nie wystąpi wyraźna remisja.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub następnych tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa. Doświadczenie kliniczne wykazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, w szczególności ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Wystąpienie niektórych objawów psychicznych może zależeć albo od stanu choroby podstawowej lub od stosowanego leczenia (patrz poniżej: Objawy neuropsychiatryczne, w tym mania i choroba afektywna dwubiegunowa; patrz również punkt 4.8). Należy rozważyć zmianę schematu leczenia, włącznie z jego przerwaniem, u pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawy są ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy neuropsychiatryczne, w tym mania i choroba afektywna dwubiegunowa Zgłaszano objawy neuropsychiatryczne (patrz punkt 4.8). W szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo epizod dużej depresji może być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Panuje ogólne przekonanie (choć nie uzyskane w kontrolowanych badaniach), że leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego/maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych. Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie sugeruje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badanie powinno zawierać szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują możliwość wywołania uzależnienia. Jednakże, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i rozległe doświadczenie kliniczne wskazują, że bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia. Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami jest ograniczone. Należy wykazać ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem. Nadwrażliwość Leczenie produktem Wellbutrin XR należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu Wellbutrin XR, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi czas (co najmniej jeden tydzień).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy typowe obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, bardziej nasilone reakcje mogą obejmować: obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy ulegały złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami, po czym z czasem ustępowały. Choroby sercowo-naczyniowe Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u takich pacjentów. Jednakże bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w badaniach dotyczących zaprzestawania palenia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednak w praktyce klinicznej nadciśnienie tętnicze, które w pewnych przypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymaga intensywnego leczenia, było zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Te obserwacje pochodzą od pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniem tętniczym oraz pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie. Należy określić wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia, a następnie monitorować to ciśnienie, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem Wellbutrin XR, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół Brugadów Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (uniesienie odcinka ST oraz nieprawidłowości załamka T w prawych odprowadzeniach przedsercowych), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z czynnikami ryzyka, takimi jak zatrzymanie akcji serca lub przypadek nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież – leczenie lekami przeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z dużą depresją i innymi zaburzeniami psychicznymi. Zaburzenia czynności wątroby – bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów, które dalej są metabolizowane.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt Wellbutrin XR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie. Zaburzenia czynności nerek – bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się w organizmie w stopniu większym niż u osób, których nerki pracują prawidłowo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku – skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym u pacjentów w podeszłym wieku stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 Dorośli i 5.2). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ na badania moczu Z uwagi na budowę podobną do amfetaminy, bupropion wpływa na wyniki niektórych szybkich testów na obecność narkotyków w moczu. Efektem mogą być fałszywie dodatnie wyniki, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą. Niewłaściwe drogi podania Wellbutrin XR jest przeznaczony wyłącznie do przyjmowania doustnego.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania i szybszego wchłaniania oraz potencjalnego przedawkowania. Zgłaszano przypadki wystąpienia napadów drgawkowych i (lub) zgonów po przyjęciu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym. Zespół serotoninowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Wellbutrin XR był podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRI)) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne leczenie innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zalecana jest uważna obserwacja pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączkę), dysfunkcję układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksję, brak koordynacji, sztywność), i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. mdłości, wymioty, biegunkę). Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia w zależności od ciężkości objawów.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy A i B także wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, ale w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu Wellbutrin XR i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Wynika to ze zwiększonego prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu Wellbutrin XR. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczy przerwa 24 godzinna. Wpływ bupropionu na inne leki: Pomimo że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie bupropionu chlorowodorku i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których występował szybki metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6, spowodowało duże (od 2 do 5 razy) zwiększenie wartości Cmax i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6, powinno być rozpoczynane od najmniejszych ich dawek. Do tych produktów leczniczych należą: leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina) leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna) β-adrenolityki (np. metoprolol) selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid) W przypadku dołączenia Wellbutrin XR do leczenia pacjenta stosującego już takie produkty lecznicze, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem Wellbutrin XR w porównaniu do potencjalnego ryzyka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Wellbutrin XR jest podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). W jednym badaniu bupropion zwiększył Cmax i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%, chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie digoksyny z bupropionem może skutkować zmniejszeniem stężenia digoksyny w organizmie pacjenta. Na podstawie porównania krzyżowego wyników badań klinicznych, stwierdzono, że u zdrowych ochotników wartość AUC0-24 h dla digoksyny się zmniejszyła, a klirens nerkowy się zwiększył. Lekarze powinni mieć świadomość, że po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć i że należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia zatrucia digoksyną. Wpływ innych leków na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z produktami leczniczymi wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6, np.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w efekcie tego zmiany stosunku bupropion/hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z produktami leczniczymi indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W wielu badaniach u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia dużej depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując Wellbutrin XR u pacjentów otrzymujących lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów psychicznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia bupropionem. W czasie leczenia produktem Wellbutrin XR należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Analiza szlaków metabolicznych in vitro nie daje podstaw do wystąpienia takiej interakcji. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, zaobserwowano słabsze działanie uspokajające niż po podaniu samego diazepamu. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Również ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy jednoczesnego stosowania bupropionu z zielem dziurawca. Jednoczesne stosowanie produktu Wellbutrin XR i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wyniki niektórych badań epidemiologicznych przeprowadzonych u kobiet w ciąży, które stosowały bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wskazują na związek tej terapii ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia u płodu pewnych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych, w szczególności ubytków przegrody międzykomorowej oraz upośledzenia odpływu lewokomorowego. Nie wszystkie badania wykazały takie wyniki. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wellbutrin XR nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki będzie wymagał leczenia bupropionem, a nie będzie innej metody leczenia. Karmienie piersi? Bupropion i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy zdecydować o wstrzymaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem Wellbutrin XR po uwzględnieniu korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia lekiem Wellbutrin XR. Płodność Nie ma danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodem u szczurów nie wykazały zmniejszenia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i upewnić się, że Wellbutrin XR nie wpływa niekorzystnie na wykonywane przez nich czynności.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane bupropionu zgłaszane w trakcie stosowania klinicznego są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana Niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* Często Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka Bardzo rzadko Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność / skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny Odnotowywano również występowanie bólów stawów, bólów mięśni i gorączki w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Utrata apetytu Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała Bardzo rzadko Zaburzenia stężenia glukozy we krwi Nieznana Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność (patrz punkt 4.2) Często Pobudzenie, lęk Niezbyt często Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie Bardzo rzadko Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nieprawidłowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli Nieznana Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza, dysfemia, napad lęku panicznego Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia koncentracji Rzadko Napady drgawkowe (patrz poniżej)** Bardzo rzadko Dystonia, ataksja, parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie Nieznana Zespół serotoninowy**** Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia Bardzo rzadko Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często Wzrost ciśnienia tętniczego krwi (w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry Bardzo rzadko Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty Często Ból brzucha, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często Wysypka, świąd, pocenie się Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy, łysienie Nieznana Zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Drżenie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Zaburzenia częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie * Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania napadów drgawkowych wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem napadów drgawkowych są uogólnione napady toniczno-kloniczne, które mogą niekiedy powodować ponapadowe splątanie lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po przerwaniu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). **** Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji pomiędzy bupropionem a serotoninergicznymi produktami leczniczymi takimi, jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad dziesięciokrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, może wystąpić: senności, utrata przytomności i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie zespołu QRS), zaburzenia rytmu i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Chociaż większość pacjentów wróciła do zdrowia bez żadnych następstw, zgłaszano rzadkie przypadki zgonów związanych z przedawkowaniem bupropionu u pacjentów, którzy zażyli dawki leku dużo większe od zalecanych. Zgłaszano również wystąpienie zespołu serotoninowego. Postępowanie: W razie przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, dopływ tlenu i czynność oddechową. Zalecane jest użycie węgla aktywnego. Nie jest znane swoiste antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne, Kod ATC: N 06 AX 12. Mechanizm działania Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny indoloamin (serotonina) i niehamującym również monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu jako leku przeciwdepresyjnego nie jest znany. Wydaje się jednak, że odbywa się on poprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. Skuteczność kliniczna Działanie przeciwdepresyjne bupropionu było badane w programie klinicznym obejmującym pacjentów leczonych z powodu dużej depresji (ang. Major Depressive Disorder – MDD), w tym 1155 pacjentów leczonych produktem Wellbutrin XR i 1868 pacjentów leczonych preparatem Wellbutrin SR.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W siedmiu z tych badań sprawdzano skuteczność produktu Wellbutrin XR: 3 były prowadzone w UE z zastosowaniem dawek do 300 mg/dobę, a 4 w USA z zastosowaniem zmiennego dawkowania do 450 mg/dobę. Jako dodatkowe źródło informacji uznaje się dziewięć badań dotyczących stosowania produktu Wellbutrin SR w leczeniu MDD, na podstawie biorównoważności tabletek produktów Wellbutrin XR (raz na dobę) i SR (dwa razy na dobę). Wellbutrin XR wykazał statystyczną przewagę nad placebo, mierzona jako poprawę w całkowitym wyniku MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w jednym z dwóch identycznych badań z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg. Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu produktu Wellbutrin XR w porównaniu z placebo. W trzecim badaniu u osób w podeszłym wieku statystyczna wyższość nad placebo nie została osiągnięta dla pierwszorzędowego parametru, średniej zmiany w porównaniu ze stanem wyjściowym w MADRS (punkt końcowy ang.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
LOCF – Last Observation Carried Forward), chociaż statystycznie znamienne wyniki były widoczne w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”). Znaczące korzyści zostały wykazane w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań przeprowadzonych w USA z produktem Wellbutrin XR (300-450 mg). Spośród dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo u pacjentów z MDD, a jedno było aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów z MDD. W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie produktem Wellbutrin SR (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli przydzielani losowo do grupy Wellbutrin SR lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia. Wellbutrin SR wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu do placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44- tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła odpowiednio 64% i 48% dla produktu Wellbutrin SR i dla placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo stosowania Obserwowany prospektywnie odsetek wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion podawany w pierwszym trymestrze ciąży, zamieszczony w międzynarodowym Rejestrze Ciąż wyniósł 9/675 (1,3%). W badaniu retrospektywnym u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wad wrodzonych u płodów lub wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego niż po zastosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych. Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (ang. National Birth Defects Prevention Study) wskazuje na statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dalsza analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (ang. Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono natomiast statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano po porównaniu z placebo klinicznie znaczącego wpływu na odcinek QTcF bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu (450 mg/dobę) po 14 dniach podawania (przy osiągniętym stanie stacjonarnym).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu raz na dobę, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) około 160 ng/ml obserwowane było po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC hydroskybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. Cmax treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do Cmax bupropionu, wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu, podczas gdy stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu hydroksybupropionu osiągane jest po 7 godzinach, podczas gdy treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu osiągane jest po 8 godzinach.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości Cmax i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg/dobę po podawaniu długotrwałym. Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Podanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie wywiera wpływu na jego wchłanianie. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42%). Bupropion i jego czynne metabolity są wydzielane w mleku kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania tomografii pozytonowej emisyjnej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę). Metabolizm Bupropion jest w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą mieć one znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu. Czynne metabolity są dalej metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5). Nie badano potencjału działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 µM (patrz punkt 4.5). Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Eliminacja U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14C-bupropionu, 87% i 10% dawki radioaktywnej znalazło się odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła tylko 0,5%, co jest zgodne są z dużym stopniem metabolizmu bupropionu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity. Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i wydalona z kałem. Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego metabolity została zwiększona (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątroby Cmax i AUC bupropionu były istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość Cmax była mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość Cmax wykazywała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4). Uwalnianie bupropionu in-vitro w obecności alkoholu Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego działania na rozród u szczurów, z zastosowaniem dawki odpowiadającej maksymalnej dawce zalecanej u ludzi (na podstawie systemowych danych o ekspozycji), nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność, ciążę i rozwój płodowy. W badaniach toksycznego działania na rozród u królików, którym podawano dawkę do 7 razy większą niż maksymalna dawka zalecana u ludzi wyrażona w mg/m2 (brak danych systemowych dotyczących ekspozycji), stwierdzono wyłącznie nieznaczne zwiększenie częstości zaburzeń układu szkieletowego (częstsze przypadki typowych zmian anatomicznych obejmujących dodatkowe żebro piersiowe i opóźnione kostnienie paliczków). Ponadto, po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic stwierdzano zmniejszenie masy ciała płodów.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że lek ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego na enzymy, które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek nie stwierdzono działania indukcyjnego bupropionu na jego własny metabolizm. To sugeruje, że powyższe obserwacje u zwierząt laboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion jest słabym mutagenem u bakterii, jednakże nie działa mutagennie u ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania na szczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Alkohol poliwinylowy Glicerolu dibehenian Skład otoczki: Otoczka wewnętrzna: Etyloceluloza Powidon K-90 Makrogol 1450 Otoczka zewnętrzna: Kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) dyspersja (Eudragit L30D-55) Krzemu dwutlenek Trietylu cytrynian Tusz: Opacode S-1-17823 szelak (20% estryfikowany) żelaza tlenek czarny (E-172) amonu wodorotlenek (28%) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzezroczyste butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zawierające pojemnik osuszający z połączeniem węgla/żelu krzemionkowego, zamknięte zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, które zawiera uszczelniającą membranę.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
7, 30, 90 i 90 (3×30) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Wellbutrin XR, 150 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Wellbutrin XR, 300 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 150 mg lub 300 mg bupropionu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg: Kremowobiałe do jasnożółtych okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem „GS 5FV 150” na jednej stronie, druga strona gładka. Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg: Kremowobiałe do jasnożółtych, okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem „GS 5YZ 300” na jednej stronie, druga strona gładka.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wellbutrin XR jest wskazany w leczeniu epizodów dużej depresji.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawkę można zwiększyć do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinna być zachowana co najmniej 24 godzinna przerwa. Działanie produktu Wellbutrin XR było obserwowane po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne produktu Wellbutrin XR może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia. Pacjentów z depresją należy leczyć przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Występowanie bezsenności może być zmniejszone przez unikanie podawania produktu leczniczego przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami). Zmiana leczenia u pacjentów stosujących tabletki Wellbutrin SR: Podczas zmiany leczenia z tabletek zawierających bupropion o przedłużonym uwalnianiu podawanych dwa razy na dobę na tabletki Wellbutrin XR, należy w miarę możliwości stosować taką samą całkowitą dawkę dobową. Dzieci i młodzież Wellbutrin XR nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Wellbutrin XR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Pacjenci w podeszłym wieku Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz: Dorośli).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Wellbutrin XR pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na większe zróżnicowanie farmakokinetyki leku zalecaną dawką jest 150 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Tabletki Wellbutrin XR należy połykać w całości. Tabletek nie należy przełamywać, rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletki Wellbutrin XR mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia Chociaż w badaniach klinicznych dotyczących produktu Wellbutrin XR nie stwierdzano objawów odstawienia (mierzonych raczej jako zdarzenia zgłaszane spontaniczne, a nie z zastosowaniem skal oceny), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem zwrotnego wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawienia.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Wellbutrin XR jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na bupropion lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. stosujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych jest zależne od dawki, i aby uniknąć przedawkowania. z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi lub napadami drgawkowymi w wywiadzie. ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. którzy w dowolnym momencie w trakcie leczenia nagle odstawią alkohol lub inne leki, o których wiadomo, że ich odstawienie związane jest z ryzykiem występowania napadów drgawkowych (szczególnie benzodiazepiny i leki o działaniu podobnym do benzodiazepin). z ciężką marskością wątroby. z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. równocześnie leczonych inhibitorami MAO. Wellbutrin XR może być stosowany nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania
W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych niż zalecane dawek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z ryzykiem wystąpienia zależnego od dawki napadu drgawkowego. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Podczas stosowania produktu Wellbutrin XR istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z obecnością czynników predysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego też podczas stosowania produktu Wellbutrin XR należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lub kilka takich czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni pod kątem występowania u nich czynników predysponujących, do których należą: Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco) Uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3) Uraz głowy w wywiadzie Cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insulin? Stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt Leczenie produktem Wellbutrin XR powinno być przerwane i nie jest zalecane u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5) Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z produktami leczniczymi, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu w trakcie leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia psychiczne Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego. Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się, dopóki nie wystąpi wyraźna remisja.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub następnych tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa. Doświadczenie kliniczne wykazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, w szczególności ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Wystąpienie niektórych objawów psychicznych może zależeć albo od stanu choroby podstawowej lub od stosowanego leczenia (patrz poniżej: Objawy neuropsychiatryczne, w tym mania i choroba afektywna dwubiegunowa; patrz również punkt 4.8). Należy rozważyć zmianę schematu leczenia, włącznie z jego przerwaniem, u pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawy są ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy neuropsychiatryczne, w tym mania i choroba afektywna dwubiegunowa Zgłaszano objawy neuropsychiatryczne (patrz punkt 4.8). W szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo epizod dużej depresji może być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Panuje ogólne przekonanie (choć nie uzyskane w kontrolowanych badaniach), że leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego/maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych. Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie sugeruje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badanie powinno zawierać szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują możliwość wywołania uzależnienia. Jednakże, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i rozległe doświadczenie kliniczne wskazują, że bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia. Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami jest ograniczone. Należy wykazać ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem. Nadwrażliwość Leczenie produktem Wellbutrin XR należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu Wellbutrin XR, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi czas (co najmniej jeden tydzień).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy typowe obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, bardziej nasilone reakcje mogą obejmować: obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy ulegały złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami, po czym z czasem ustępowały. Choroby sercowo-naczyniowe Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u takich pacjentów. Jednakże bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w badaniach dotyczących zaprzestawania palenia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednak w praktyce klinicznej nadciśnienie tętnicze, które w pewnych przypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymaga intensywnego leczenia, było zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Te obserwacje pochodzą od pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniem tętniczym oraz pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie. Należy określić wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia, a następnie monitorować to ciśnienie, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem Wellbutrin XR, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół Brugadów Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (uniesienie odcinka ST oraz nieprawidłowości załamka T w prawych odprowadzeniach przedsercowych), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z czynnikami ryzyka, takimi jak zatrzymanie akcji serca lub przypadek nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież – leczenie lekami przeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z dużą depresją i innymi zaburzeniami psychicznymi. Zaburzenia czynności wątroby – bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów, które dalej są metabolizowane.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt Wellbutrin XR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie. Zaburzenia czynności nerek – bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się w organizmie w stopniu większym niż u osób, których nerki pracują prawidłowo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku – skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym u pacjentów w podeszłym wieku stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 Dorośli i 5.2). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ na badania moczu Z uwagi na budowę podobną do amfetaminy, bupropion wpływa na wyniki niektórych szybkich testów na obecność narkotyków w moczu. Efektem mogą być fałszywie dodatnie wyniki, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą. Niewłaściwe drogi podania Wellbutrin XR jest przeznaczony wyłącznie do przyjmowania doustnego.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania i szybszego wchłaniania oraz potencjalnego przedawkowania. Zgłaszano przypadki wystąpienia napadów drgawkowych i (lub) zgonów po przyjęciu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym. Zespół serotoninowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Wellbutrin XR był podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRI)) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne leczenie innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zalecana jest uważna obserwacja pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączkę), dysfunkcję układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksję, brak koordynacji, sztywność), i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. mdłości, wymioty, biegunkę). Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia w zależności od ciężkości objawów.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy A i B także wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, ale w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu Wellbutrin XR i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Wynika to ze zwiększonego prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu Wellbutrin XR. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczy przerwa 24 godzinna. Wpływ bupropionu na inne leki: Pomimo że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie bupropionu chlorowodorku i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których występował szybki metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6, spowodowało duże (od 2 do 5 razy) zwiększenie wartości Cmax i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6, powinno być rozpoczynane od najmniejszych ich dawek. Do tych produktów leczniczych należą: leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina) leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna) β-adrenolityki (np. metoprolol) selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid) W przypadku dołączenia Wellbutrin XR do leczenia pacjenta stosującego już takie produkty lecznicze, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem Wellbutrin XR w porównaniu do potencjalnego ryzyka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Wellbutrin XR jest podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). W jednym badaniu bupropion zwiększył Cmax i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%, chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie digoksyny z bupropionem może skutkować zmniejszeniem stężenia digoksyny w organizmie pacjenta. Na podstawie porównania krzyżowego wyników badań klinicznych, stwierdzono, że u zdrowych ochotników wartość AUC0-24 h dla digoksyny się zmniejszyła, a klirens nerkowy się zwiększył. Lekarze powinni mieć świadomość, że po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć i że należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia zatrucia digoksyną. Wpływ innych leków na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z produktami leczniczymi wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6, np.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w efekcie tego zmiany stosunku bupropion/hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z produktami leczniczymi indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W wielu badaniach u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia dużej depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując Wellbutrin XR u pacjentów otrzymujących lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów psychicznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia bupropionem. W czasie leczenia produktem Wellbutrin XR należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Analiza szlaków metabolicznych in vitro nie daje podstaw do wystąpienia takiej interakcji. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, zaobserwowano słabsze działanie uspokajające niż po podaniu samego diazepamu. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Również ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy jednoczesnego stosowania bupropionu z zielem dziurawca. Jednoczesne stosowanie produktu Wellbutrin XR i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wyniki niektórych badań epidemiologicznych przeprowadzonych u kobiet w ciąży, które stosowały bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wskazują na związek tej terapii ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia u płodu pewnych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych, w szczególności ubytków przegrody międzykomorowej oraz upośledzenia odpływu lewokomorowego. Nie wszystkie badania wykazały takie wyniki. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wellbutrin XR nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki będzie wymagał leczenia bupropionem, a nie będzie innej metody leczenia. Karmienie piersi? Bupropion i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy zdecydować o wstrzymaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem Wellbutrin XR po uwzględnieniu korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia lekiem Wellbutrin XR. Płodność Nie ma danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodem u szczurów nie wykazały zmniejszenia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i upewnić się, że Wellbutrin XR nie wpływa niekorzystnie na wykonywane przez nich czynności.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane bupropionu zgłaszane w trakcie stosowania klinicznego są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana: Niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* Często: Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka Bardzo rzadko: Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność / skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny Odnotowywano również występowanie bólów stawów, bólów mięśni i gorączki w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Utrata apetytu Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała Bardzo rzadko: Zaburzenia stężenia glukozy we krwi Nieznana: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność (patrz punkt 4.2) Często: Pobudzenie, lęk Niezbyt często: Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie Bardzo rzadko: Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nieprawidłowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli Nieznana: Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza, dysfemia, napad lęku panicznego Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku Niezbyt często: Zaburzenia koncentracji Rzadko: Napady drgawkowe (patrz poniżej)** Bardzo rzadko: Dystonia, ataksja, parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie Nieznana: Zespół serotoninowy**** Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Często: Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia Bardzo rzadko: Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często: Wzrost ciśnienia tętniczego krwi (w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry Bardzo rzadko: Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty Często: Ból brzucha, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często: Wysypka, świąd, pocenie się Bardzo rzadko: Rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy, łysienie Nieznana: Zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: Drżenie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: Zaburzenia częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie * Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania napadów drgawkowych wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem napadów drgawkowych są uogólnione napady toniczno-kloniczne, które mogą niekiedy powodować ponapadowe splątanie lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po przerwaniu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). **** Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji pomiędzy bupropionem a serotoninergicznymi produktami leczniczymi takimi, jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad dziesięciokrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, może wystąpić: senności, utrata przytomności i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie zespołu QRS), zaburzenia rytmu i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Chociaż większość pacjentów wróciła do zdrowia bez żadnych następstw, zgłaszano rzadkie przypadki zgonów związanych z przedawkowaniem bupropionu u pacjentów, którzy zażyli dawki leku dużo większe od zalecanych. Zgłaszano również wystąpienie zespołu serotoninowego. Postępowanie: W razie przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie
Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, dopływ tlenu i czynność oddechową. Zalecane jest użycie węgla aktywnego. Nie jest znane swoiste antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne, Kod ATC: N 06 AX 12. Mechanizm działania Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny indoloamin (serotonina) i niehamującym również monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu jako leku przeciwdepresyjnego nie jest znany. Wydaje się jednak, że odbywa się on poprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. Skuteczność kliniczna Działanie przeciwdepresyjne bupropionu było badane w programie klinicznym obejmującym pacjentów leczonych z powodu dużej depresji (ang. Major Depressive Disorder – MDD), w tym 1155 pacjentów leczonych produktem Wellbutrin XR i 1868 pacjentów leczonych preparatem Wellbutrin SR.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W siedmiu z tych badań sprawdzano skuteczność produktu Wellbutrin XR: 3 były prowadzone w UE z zastosowaniem dawek do 300 mg/dobę, a 4 w USA z zastosowaniem zmiennego dawkowania do 450 mg/dobę. Jako dodatkowe źródło informacji uznaje się dziewięć badań dotyczących stosowania produktu Wellbutrin SR w leczeniu MDD, na podstawie biorównoważności tabletek produktów Wellbutrin XR (raz na dobę) i SR (dwa razy na dobę). Wellbutrin XR wykazał statystyczną przewagę nad placebo, mierzona jako poprawę w całkowitym wyniku MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w jednym z dwóch identycznych badań z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg. Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu produktu Wellbutrin XR w porównaniu z placebo. W trzecim badaniu u osób w podeszłym wieku statystyczna wyższość nad placebo nie została osiągnięta dla pierwszorzędowego parametru, średniej zmiany w porównaniu ze stanem wyjściowym w MADRS (punkt końcowy ang.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
LOCF – Last Observation Carried Forward), chociaż statystycznie znamienne wyniki były widoczne w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”). Znaczące korzyści zostały wykazane w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań przeprowadzonych w USA z produktem Wellbutrin XR (300-450 mg). Spośród dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo u pacjentów z MDD, a jedno było aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów z MDD. W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie produktem Wellbutrin SR (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli przydzielani losowo do grupy Wellbutrin SR lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia. Wellbutrin SR wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu do placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44- tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła odpowiednio 64% i 48% dla produktu Wellbutrin SR i dla placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo stosowania Obserwowany prospektywnie odsetek wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion podawany w pierwszym trymestrze ciąży, zamieszczony w międzynarodowym Rejestrze Ciąż wyniósł 9/675 (1,3%). W badaniu retrospektywnym u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wad wrodzonych u płodów lub wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego niż po zastosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych. Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (ang. National Birth Defects Prevention Study) wskazuje na statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dalsza analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (ang. Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono natomiast statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano po porównaniu z placebo klinicznie znaczącego wpływu na odcinek QTcF bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu (450 mg/dobę) po 14 dniach podawania (przy osiągniętym stanie stacjonarnym).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu raz na dobę, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) około 160 ng/ml obserwowane było po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC hydroskybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. Cmax treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do Cmax bupropionu, wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu, podczas gdy stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu hydroksybupropionu osiągane jest po 7 godzinach, podczas gdy treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu osiągane jest po 8 godzinach.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości Cmax i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg/dobę po podawaniu długotrwałym. Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Podanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie wywiera wpływu na jego wchłanianie. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42%). Bupropion i jego czynne metabolity są wydzielane w mleku kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania tomografii pozytonowej emisyjnej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę). Metabolizm Bupropion jest w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą mieć one znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu. Czynne metabolity są dalej metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5). Nie badano potencjału działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 µM (patrz punkt 4.5). Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Eliminacja U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14C-bupropionu, 87% i 10% dawki radioaktywnej znalazło się odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła tylko 0,5%, co jest zgodne są z dużym stopniem metabolizmu bupropionu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity. Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i wydalona z kałem. Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego metabolity została zwiększona (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątroby Cmax i AUC bupropionu były istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość Cmax była mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość Cmax wykazywała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4). Uwalnianie bupropionu in-vitro w obecności alkoholu Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego działania na rozród u szczurów, z zastosowaniem dawki odpowiadającej maksymalnej dawce zalecanej u ludzi (na podstawie systemowych danych o ekspozycji), nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność, ciążę i rozwój płodowy. W badaniach toksycznego działania na rozród u królików, którym podawano dawkę do 7 razy większą niż maksymalna dawka zalecana u ludzi wyrażona w mg/m2 (brak danych systemowych dotyczących ekspozycji), stwierdzono wyłącznie nieznaczne zwiększenie częstości zaburzeń układu szkieletowego (częstsze przypadki typowych zmian anatomicznych obejmujących dodatkowe żebro piersiowe i opóźnione kostnienie paliczków). Ponadto, po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic stwierdzano zmniejszenie masy ciała płodów.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że lek ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego na enzymy, które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek nie stwierdzono działania indukcyjnego bupropionu na jego własny metabolizm. To sugeruje, że powyższe obserwacje u zwierząt laboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion jest słabym mutagenem u bakterii, jednakże nie działa mutagennie u ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania na szczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Alkohol poliwinylowy Glicerolu dibehenian Skład otoczki: Otoczka wewnętrzna: Etyloceluloza Powidon K-90 Makrogol 1450 Otoczka zewnętrzna: Kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) dyspersja (Eudragit L30D-55) Krzemu dwutlenek Trietylu cytrynian Tusz: Opacode S-1-17823 szelak (20% estryfikowany) żelaza tlenek czarny (E-172) amonu wodorotlenek (28%) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzezroczyste butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zawierające pojemnik osuszający z połączeniem węgla/żelu krzemionkowego, zamknięte zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, które zawiera uszczelniającą membranę.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne
7, 30, 90 i 90 (3×30) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mysimba, 8 mg + 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 8 mg naltreksonu chlorowodorku, co odpowiada 7,2 mg naltreksonu, oraz 90 mg bupropionu chlorowodorku, co odpowiada 78 mg bupropionu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 73,2 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Niebieskie, obustronnie wypukłe, okrągłe tabletki o średnicy 12-12,2 mm z wytłoczonym napisem „NB-890” na jednej stronie.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mysimba jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej w celu obniżenia masy ciała u pacjentów dorosłych (w wieku ≥18 lat) z wyjściową wartością wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index ) wynoszącą:  ≥30 kg/m 2 (otyłość),  ≥27 kg/m 2 do <30 kg/m 2 (nadwaga), jeśli u pacjenta występuje jedna lub więcej chorób związanych z otyłością (np. cukrzyca typu 2, dyslipidemia, wyrównane nadciśnienie tętnicze). Produkt leczniczy Mysimba należy odstawić po 16 tygodniach stosowania, jeśli masa ciała pacjenta nie uległa obniżeniu o co najmniej 5% początkowej masy ciała (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać w okresie 4 tygodni w następujący sposób:  I tydzień leczenia: jedna tabletka rano  II tydzień leczenia: jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem  III tydzień leczenia: dwie tabletki rano i jedna tabletka wieczorem  IV tydzień leczenia i następne: dwie tabletki rano i dwie tabletki wieczorem Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Mysimba to dwie tabletki dwa razy na dobę, co odpowiada dawce całkowitej naltreksonu chlorowodorku wynoszącej 32 mg i dawce całkowitej bupropionu chlorowodorku wynoszącej 360 mg. Konieczność dalszego stosowania omawianego produktu leczniczego należy zweryfikować po 16 tygodniach (patrz punkt 4.1), a następnie weryfikować raz w roku. Pominięcie przyjęcia leku W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dawki dodatkowej, a kolejną dawkę przyjąć o zwykłej porze.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dawkowanie
Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) U pacjentów w wieku powyżej 65 lat skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie go jest niezalecane (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion wynosi dwie tabletki (jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaleca się, aby pacjenci z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego rozpoczęli leczenie od jednej tabletki przyjmowanej rano przez pierwszy tydzień leczenia i zwiększyli dawkę do jednej tabletki rano i jednej tabletki wieczorem od 2. tygodnia.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób, u których występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim maksymalna dobowa dawka skojarzenia naltrekson + bupropion to dwie tabletki (jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem) (patrz punkty 4.4. i 5.2).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim rozpoczęli leczenie od jednej tabletki przyjmowanej rano przez pierwszy tydzień leczenia i zwiększyli dawkę do jednej tabletki rano i jednej tabletki wieczorem od 2. tygodnia. Stopień zaburzeń czynności wątroby należy ocenić na podstawie skali Child-Pugha. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia naltrekson + bupropion u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W związku z tym skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Tabletki najlepiej przyjmować podczas posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy przecinać, żuć ani rozgryzać.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Niewyrównane nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4).  Padaczka obecnie lub napady drgawek w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Guz nowotworowy w ośrodkowym układzie nerwowym.  Okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osoby uzależnionej.  Choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie.  Przyjmowanie bupropionu lub naltreksonu w innym wskazaniu aniżeli obniżenie masy ciała.  Żarłoczność psychiczna lub jadłowstręt psychiczny — występujące obecnie lub w przeszłości.  Uzależnienie od długotrwale przyjmowanych opioidów (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub agonistów receptora opioidowego (np. metadonu) oraz okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów u osoby uzależnionej.  Przyjmowanie inhibitorów monoaminooksydazy (inhibitorów MAO).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przeciwwskazania
Od odstawienia inhibitorów MAO do rozpoczęcia przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion powinno upłynąć co najmniej 14 dni (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Schyłkowa niewydolność nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bezpieczeństwo i tolerancję skojarzenia naltrekson + bupropion należy oceniać w regularnych odstępach czasu. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion należy przerwać, jeśli istnieją problemy związane z bezpieczeństwem stosowania lub tolerancją produktu, w tym problemy z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.8). Samobójstwo i zachowania samobójcze W skład skojarzenia naltrekson + bupropion wchodzi bupropion. W niektórych krajach buproprion jest wskazany w leczeniu depresji. W przeprowadzonej metaanalizie badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych w celu oceny stosowania leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazano, że w podgrupie pacjentów w wieku poniżej 25 lat ryzyko zachowań samobójczych było większe w przypadku przyjmowania leków przeciwdepresyjnych niż w przypadku przyjmowania placebo.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż w badaniach klinicznych trwających do 56 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w których oceniano stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion w leczeniu otyłości u dorosłych pacjentów, nie odnotowano ani jednego samobójstwa lub próby samobójczej u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, to po wprowadzeniu do obrotu produktów zawierających skojarzenie naltrekson + bupropion zgłaszano przypadki zachowań samobójczych (w tym myśli samobójczych) u pacjentów w każdym wieku otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion. W trakcie leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, szczególnie na jego początku i po każdej zmianie dawki, zaleca się dokładną obserwację pacjentów, zwłaszcza pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (a także ich opiekunów) należy poinformować o konieczności bacznej obserwacji pacjenta pod kątem jakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, gdyby takie objawy wystąpiły.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Napady drgawkowe Stosowanie bupropionu wiąże się z proporcjonalnym do dawki ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych, przy czym w przypadku bupropionu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (ang. sustained release, SR) w dawce 300 mg oszacowana częstość występowania napadów wynosi 0,1%. Po jednorazowym podaniu dawki 180 mg bupropionu w postaci tabletek zawierających skojarzenie naltrekson + bupropion, stężenie bupropionu i jego metabolitów w osoczu osiąga podobne wartości jak po jednorazowym podaniu dawki 150 mg bupropionu w postaci SR. Nie przeprowadzono natomiast żadnego badania w celu porównania wartości stężenia bupropionu i jego metabolitów w osoczu po podaniu wielokrotnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek, z wartościami osiąganymi po podaniu bupropionu w postaci tabletek SR.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ nie wiadomo, czy za ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego po podaniu bupropionu odpowiedzialny jest bupropion, czy któryś z jego metabolitów, a ponadto nie ma żadnych danych, które wykazywałyby podobny poziom stężeń w osoczu po podaniu wielokrotnym, nie ma pewności, czy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion w dawkach wielokrotnych stwierdza się podobną częstość występowania napadów drgawkowych co w przypadku stosowania bupropionu w postaci SR w dawce 300 mg. W badaniach klinicznych częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion wynosiła około 0,06% (2/3239 osób), a u pacjentów otrzymujących placebo — 0,00% (0/1515 osób). Ani przytoczona powyżej częstość występowania napadów drgawkowych, ani częstość występowania napadów u pacjentów, którzy otrzymali skojarzenie naltrekson + bupropion w szeroko zakrojonym badaniu klinicznym oceniającym parametry sercowo-naczyniowe (CVOT) nie była wyższa od częstości występowania napadów w przypadku stosowania bupropionu w monoterapii w zarejestrowanych dawkach.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko napadów drgawkowych zależy ponadto od czynników leżących po stronie pacjenta, sytuacji klinicznej oraz od stosowanych jednocześnie innych produktów leczniczych, co należy wziąć pod uwagę podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion. Skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić i nie wolno go ponownie włączać, jeśli w trakcie jego stosowania wystąpił u pacjenta napad drgawek. Należy z rozwagą przepisywać skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym:  uraz głowy w wywiadzie;  nadużywanie alkoholu lub uzależnienie od kokainy bądź innych substancji stymulujących;  ponieważ stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi u chorych na cukrzycę, dawkowanie insuliny i (lub) doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u tych chorych zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów drgawkowych;  jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy, w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz przeciwhistaminowych produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować. Pacjenci otrzymujący analgetyki opioidowe Skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno podawać pacjentom leczonym przewlekle opioidami (patrz punkt 4.3). W przypadku konieczności rozpoczęcia długotrwałego leczenia opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. U pacjentów wymagających okresowego leczenia opioidami skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opioidu nie należy zwiększać powyżej poziomu dawki standardowej. W badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion niedozwolone było przyjmowanie opioidowych ani opioidopodobnych produktów leczniczych, w tym przeciwbólowych i przeciwkaszlowych.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo tego, około 12% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion przyjmowało opioidowy lub opioidopodobny produkt leczniczy, przy czym większość z nich kontynuowała leczenie stosowane w badaniu bez przerywania przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion, bez niepożądanych konsekwencji. Próba przełamania blokady receptorów opioidowych Próba przełamania blokady receptorów opioidowych wywołanej przez naltrekson poprzez podanie dużych ilości opioidów egzogennych jest bardzo niebezpieczna i może prowadzić do śmiertelnego przedawkowania opioidów lub zagrażającego życiu zatrucia opioidami (np. zatrzymanie oddechu, zapaść krążeniowa). Pacjenci powinni mieć świadomość tego, że po zakończeniu stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion mogą być bardziej wrażliwi na mniejsze dawki opioidów.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych dotyczących bupropionu opisywano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomonafilaktycznych cechujących się takimi objawami, jak świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i duszność, które wymagały pomocy lekarskiej. Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie zgłoszenia spontaniczne o przypadkach rumienia wielopostaciowego i wstrząsu anafilaktycznego związanych ze stosowaniem bupropionu. W przypadku wystąpienia objawów reakcji alergicznej, rzekomoanafilaktycznej lub anafilaktycznej (np. wysypki skórnej, świądu, pokrzywki, bólu w klatce piersiowej, obrzęku i duszności) podczas stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, należy przerwać jego przyjmowanie i skonsultować się z lekarzem. Opisywano przypadki bólów stawowych, bólów mięśniowych z wysypką i innymi objawami wskazującymi na nadwrażliwość typu opóźnionego w związku ze stosowaniem bupropionu. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenta należy poinformować o tym, że w przypadku wystąpienia powyższych objawów powinien on powiadomić lekarza, który przepisał mu omawiany produkt leczniczy. W przypadku podejrzenia choroby posurowiczej, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCAR) Zgłaszano związane z leczeniem skojarzonym naltreksonem + bupropionem, ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), takie jak zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis , AGEP), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych oraz dokładnie monitorować pod kątem ich występowania.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy natychmiast odstawić leczenie skojarzone naltreksonem + bupropionem i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (w stosownych przypadkach). Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub AGEP, podczas stosowania leczenia skojarzonego naltreksonem + bupropionem, nie wolno w żadnym czasie ponownie rozpoczynać tego leczenia u pacjenta. Wzrost ciśnienia tętniczego W badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion obserwowano wczesne, przemijające średnie wzrosty skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego do średnio 1 mm Hg w stosunku do wartości wyjściowych. W badaniu klinicznym oceniającym parametry sercowo-naczyniowe (CVOT) obejmującym pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego zaobserwowano średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego do około 1 mmHg w stosunku do wartości początkowych, w porównaniu do grupy leczonej placebo.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
W praktyce klinicznej, podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających bupropion opisywano przypadki nadciśnienia tętniczego, u części pacjentów ciężkiego i wymagającego natychmiastowego leczenia. Ponadto po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania przełomu nadciśnieniowego w trakcie początkowej fazy dostosowywania dawki w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy wykonać pomiar ciśnienia tętniczego i tętna, który w trakcie stosowania tego produktu leczniczego należy regularnie powtarzać w odstępach czasu ogólnie przyjętych w praktyce klinicznej. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego i nieustępującego wzrostu ciśnienia tętniczego lub częstości tętna wskutek stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, produkt ten należy odstawić.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównanym nadciśnieniem tętniczym, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Choroby układu krążenia Brak jest doświadczenia klinicznego, które pozwoliłoby ustalić bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, z niestabilną chorobą serca lub zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA. U pacjentów z czynną chorobą wieńcową (np. z aktualnie występującą dławicą piersiową lub po przebytym niedawno zawale mięśnia sercowego) oraz u pacjentów z chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadzie, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół Brugadów Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (blok prawej odnogi pęczka Hisa oraz uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu prawym przedkomorowym), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca lub do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z zatrzymaniem akcji serca lub przypadkiem nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Hepatotoksyczność W zakończonych badaniach klinicznych dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, w których dawki dobowe naltreksonu chlorowodorku wynosiły od 16 mg do 48 mg, zgłoszono zaburzenia wątroby wywołane przez leki (ang. drug-induced liver injury, DILI). Dodatkowo wystąpiły przypadki wzrostu aktywności enzymów wątrobowych odnotowane w raportach opracowanych po wprowadzeniu produktów do obrotu.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjent, u którego podejrzewa się DILI, powinien przerwać przyjmowanie skojarzenia naltrekson + bupropion. Pacjenci w podeszłym wieku Do badań klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion nie włączono dostatecznie dużej liczby pacjentów wieku 65 lat i powyżej, aby można było ustalić, czy reagują oni odmiennie na przyjmowanie tego skojarzenia substancji czynnych niż pacjenci w młodszym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie działań niepożądanych naltreksonu i bupropionu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Ponieważ naltrekson i bupropion wydalane są głównie przez nerki, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, który to stan częściej występuje u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego też względu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie go jest niezalecane. Zaburzenia czynności nerek Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było szeroko badane u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion powinna zostać obniżona, ponieważ stężenia leków u tych pacjentów mogą być podwyższone, co może spowodować wzrost częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było badane na szeroką skalę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby — jest niezalecane (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby maksymalną dobową dawkę skojarzenia naltrekson + bupropion należy zmniejszyć, gdyż u tych pacjentów może występować wyższe stężenie leku, co mogłoby spowodować zwiększenie niepożądanych działań leku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zespół serotoninowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu – podczas jednoczesnego stosowania naltreksonu/bupropionu z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) albo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) (patrz punkt 4.5 i 4.8).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne leczenie z zastosowaniem innych leków o działaniu serotoninergicznym jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, w szczególności w momencie rozpoczęcia leczenia i podczas zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), zaburzenia czynności układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia czynności układu nerwowo-mięśniowego (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność) lub objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). W przypadku podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Objawy neuropsychiatryczne i aktywacja manii U pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy z powodu dużego zaburzenia depresyjnego byli leczeni innymi, podobnymi do omawianego, produktami leczniczymi, opisywano przypadki aktywacji manii i hipomanii.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Aktywacji manii lub hipomanii nie obserwowano w badaniach klinicznych prowadzonych w celu oceny działania skojarzenia naltrekson + bupropion stosowanego u pacjentów otyłych, z których to badań wykluczone były osoby otrzymujące przeciwdepresyjne produkty lecznicze. U pacjentów z epizodem maniakalnym w wywiadzie, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności. Zgłaszano występowanie napadów paniki podczas stosowania naltreksonu + bupropionu, w szczególności u pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami psychicznymi. Przypadki te występowały najczęściej w początkowej fazie dostosowywania dawki i po zmianie dawki. U pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami psychicznymi należy stosować naltrekson + bupropion z zachowaniem ostrożności. Z danych uzyskanych w badaniach na zwierzętach wynika, że bupropion wykazuje właściwości mogące sprzyjać jego nadużywaniu.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Z przeprowadzonych badań skłonności do nadużywania bupropionu przez ludzi oraz z obszernych danych na temat stosowania bupropionu w warunkach codziennej praktyki klinicznej wynika jednak, że bupropion cechuje mały potencjał do jego nadużywania. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion wiąże się z sennością i epizodami utraty przytomności, czasami spowodowanymi przez napad drgawkowy. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w trakcie leczenia skojarzeniem naltrekson + buproprion, w szczególności na początku leczenia lub podczas fazy dostosowywania dawki. Pacjentom, u których wystąpią zawroty głowy, senność, utrata przytomności lub napad drgawkowy należy zalecić unikanie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia działań niepożądanych. Alternatywnie, można rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.7 i 4.8).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO) Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy typu A i typu B również nasilają przewodnictwo w szlakach katecholaminergicznych, choć w odmiennym od bupropionu mechanizmie, skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno stosować jednocześnie z inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Opioidowe leki przeciwbólowe Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów przewlekle leczonych opioidami lub agonistami opioidów (np. metadonem), a także w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów (patrz punkt 4.3). Ze względu na antagonistyczne działanie naltreksonu na receptory opioidowe pacjenci przyjmujący skojarzenie naltrekson + bupropion mogą nie odnosić pełnych korzyści z przyjmowania produktów leczniczych zawierających opioidy, takich jak leki na kaszel i przeziębienie, leki przeciwbiegunkowe czy analgetyki opioidowe.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
U pacjentów wymagających przerywanego (okresowego) leczenia opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opioidu nie należy zwiększać powyżej dawki standardowej (patrz punkt 4.4). W przypadku konieczności prowadzenia przewlekłego leczenia opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. Skojarzenie naltrekson + bupropion można zacząć stosować z zachowaniem ostrożności po upływie 7 do 10 dni od odstawienia przewlekle stosowanych opioidów, aby zapobiec wystąpieniu objawów odstawiennych. Substancje czynne metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego, farmakologicznie czynnego metabolitu — hydroksybupropionu — przez izoenzym 2B6 cytochromu P450, czyli przez izoenzym CYP2B6, w związku z czym w trakcie stosowania omawianego produktu leczniczego istnieje możliwość wystąpienia interakcji przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych indukujących lub hamujących aktywność izoenzymu CYP2B6.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Choć bupropion nie jest metabolizowany przez izoenzym CYP2D6, to zarówno on sam, jak i jego główny metabolit — hydroksybupropion — hamują szlak przemian metabolicznych katalizowanych przez izoenzym CYP2D6 i dlatego mogą wpływać na działanie produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym. Substraty izoenzymu CYP2D6 W jednym z badań klinicznych, skojarzenie naltrekson + bupropion (w dawce dobowej 32 mg naltreksonu chlorowodorku i 360 mg bupropionu chlorowodorku) podawano jednocześnie z metoprololem w dawce 50 mg (metoprolol jest substratem izoenzymu CYP2D6). W wyniku przeprowadzonego badania stwierdzono, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jednocześnie z metoprololem prowadzi do około 4-krotnego wzrostu wartości AUC dla metoprololu i około 2-krotnego wzrostu wartości C max metoprololu w stosunku do analogicznych wartości stwierdzanych przy stosowaniu samego metoprololu.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Podobne kliniczne interakcje międzylekowe prowadzące do zwiększenia ekspozycji farmakokinetycznej na substraty izoenzymu CYP2D6 stwierdzono w przypadku stosowania bupropionu w postaci jednoskładnikowego produktu leczniczego w skojarzeniu z dezypraminą i wenlafaksyną. Przy stosowaniu bupropionu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez izoenzym CYP2D6, w tym z niektórymi produktami leczniczymi przeciwdepresyjnymi (SSRI i wieloma trójpierścieniowymi produktami leczniczymi, np. dezypraminą, imipraminą, paroksetyną), produktami leczniczymi przeciwpsychotycznymi (np. haloperydolem, rysperydonem i tiorydazyną), lekami beta-adrenolitycznymi (np. metoprololem) i produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi klasy 1C (np. propafenonem i flekainamidem), należy zachować ostrożność, a podawanie drugiego produktu leczniczego należy rozpoczynać od dawki z dolnej części zakresu dawek leczniczych.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Chociaż szlak izoenzymu CYP2D6 nie stanowi głównej drogi metabolizmu cytalopramu, to w jednym z przeprowadzonych badań stwierdzono, że bupropion podwyższa wartość C max cytalopramu o 30%, a wartość AUC dla cytalopramu o 40%. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu – podczas jednoczesnego stosowania naltreksonu/bupropionu z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) albo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) (patrz punkt 4.4 i 4.8). Substancje czynne, które dla ujawnienia swojego działania wymagają aktywacji metabolicznej przez izoenzym CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą wykazywać obniżoną skuteczność, gdy podawane są w skojarzeniu z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, np. z bupropionem.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy metabolizowany przez izoenzym CYP2D6 jest dodane skojarzenie naltrekson + bupropion, wówczas należy rozważyć czy nie jest konieczne obniżenie dawki pierwszego z tych dwóch produktów leczniczych, szczególnie, jeśli ma on wąski indeks terapeutyczny. W przypadku równoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, należy rozważyć kontrolowanie ich stężeń terapeutycznych, jeśli taka możliwość jest dostępna. Induktory, inhibitory i substraty izoenzymu CYP2B6 Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego farmakologicznie czynnego metabolitu, hydroksybupropionu głównie przez izoenzym CYP2B6. Istnieje możliwość interakcji między skojarzeniem naltrekson + bupropion a produktami leczniczymi, które indukują ekspresję izoenzymu CYP2B6, lub które są jego substratami.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami leczniczymi zawierającymi substancje czynne, co do których wiadomo, że indukują ekspresję izoenzymu CYP2B6, (np. karabamazepinę, fenytoinę, rytonawir, efawirenz), gdyż mogą one wpływać na skuteczność kliniczną skojarzenia naltrekson + bupropion. W serii badań z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że rytonawir w dawce 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę oraz rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powoduje proporcjonalne do dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o 20% do 80%. Podobnie stosowany przez dwa tygodnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę powodował u zdrowych ochotników zmniejszenie ekspozycji na bupropion o około 55%.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Podawanie z bupropionem produktów leczniczych zawierających substancje czynne mogące hamować metabolizm bupropionu szlakiem izoenzymu CYP2B6 (np. substratów izoenzymu CYP2B6 — cyklofosfamidu, ifosfamidu oraz inhibitorów izoenzymu CYP2B6 — orfenadryny, tyklopidyny, klopidogrelu) może prowadzić do wzrostu stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenia stężenia jego farmakologicznie czynnego metabolitu hydroksybupropionu. Obecnie nie są znane kliniczne konsekwencje zahamowania metabolizmu bupropionu odbywającego się szlakiem izoenzymu CYP2B6 ani wynikającej z tego zmiany stosunku stężeń bupropionu do hydroksybupropionu, ale nie można wykluczyć, że konsekwencjami tymi może być zmniejszenie skuteczności skojarzenia naltrekson + bupropion. Substraty transportera OCT2 Bupropion i jego metabolity, w sposób podobny do cymetydyny – substratu OCT2, hamują kompetycyjnie działanie transportera OCT2, zlokalizowanego w błonie podstawnej kanalika nerkowego, odpowiedzialnego za wydzielanie kreatyniny.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Dlatego niewielki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, obserwowany po długotrwałym stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion jest prawdopodobnie spowodowany hamowaniem działania transportera OCT2 i nie wskazuje na zmniejszenie klirensu kreatyniny. Stosowanie w badaniach klinicznych skojarzenia naltrekson + bupropion łącznie z innymi substratami transportera OCT2 (np. metforminą) nie wiązało się z koniecznością dostosowania dawki lub podejmowania innych środków ostrożności. Inne interakcje Chociaż dane kliniczne nie wskazują na interakcje farmakokinetyczne między bupropionem a alkoholem, to u pacjentów pijących alkohol w trakcie leczenia bupropionem opisywano rzadkie występowanie neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych lub zmniejszoną tolerancję alkoholu. Nie są znane żadne farmakokinetyczne interakcje naltreksonu z alkoholem. Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność przepisując skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym:  Cukrzyca. Ponieważ u chorych na cukrzycę stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do obniżenia stężenia glukozy we krwi, dawkowanie insuliny i (lub) doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u tych chorych zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów drgawkowych;  Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy, w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo, chinolonów oraz przeciwhistaminowych produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory monoaminooksydazy, bupropion lub naltrekson, w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osób uzależnionych, u pacjentów przewlekle przyjmujących opioidy lub agonistów opioidów (patrz punkt 4.3). Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion pacjentom otrzymującym jednocześnie lewodopę lub amantadynę należy zachować ostrożność. Ograniczone dane kliniczne sugerują większą częstość występowania działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i neuropsychiatrycznych działań niepożądanych — patrz punkt 4.8) u pacjentów otrzymujących bupropion jednocześnie z lewodopą lub amantadyną. Przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z inhibitorami lub induktorami UGT 1A2 i 2B7 należy zachować ostrożność, gdyż mogą one wpływać na ekspozycję na naltrekson.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Podawanie naltreksonu _+ bupropionu w skojarzeniu z digoksyną może obniżać stężenie digoksyny w osoczu. Należy kontrolować stężenia digoksyny w osoczu u pacjentów leczonych równolegle naltreksonem + bupropionem w skojarzeniu z digoksyną. Lekarze powinni pamiętać, że stężenie digoksyny może wzrosnąć po odstawieniu naltreksonu + bupropionu, a pacjenta należy kontrolować pod kątem ewentualnego toksycznego działania digoksyny. Nie badano skojarzenia naltrekson + bupropion w skojarzeniu z lekami alfa-adrenolitycznymi ani klonidyną. Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami leczniczymi, co do których wiadomo, że hamują metabolizm (np. walproinian), gdyż mogą one wpływać na skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Interakcje
Skojarzenie naltrekson + bupropion najlepiej przyjmować w trakcie posiłku, gdyż zarówno naltrekson, jak i bupropion osiągają wyższe stężenia w osoczu, jeśli są wchłaniane w obecności treści pokarmowej, oraz, gdyż dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, uzyskane w badaniach klinicznych dotyczyły podawania tego produktu leczniczego w trakcie posiłku.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u kobiet w ciąży. Skojarzenia tego nie badano pod kątem toksycznego wpływu na rozrodczość. Badania naltreksonu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3), natomiast w badaniach bupropionu na zwierzętach nie uzyskano wyraźnych dowodów szkodliwego wpływu na rozrodczość. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet próbujących zajść w ciążę. Karmienie piersią Naltrekson i bupropion, a także ich metabolity, przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat ekspozycji ogólnoustrojowej karmionych piersią noworodków i niemowląt na naltrekson i bupropion, nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka dla noworodków i niemowląt.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu skojarzonego stosowania naltreksonu i bupropionu na płodność. W przypadku bupropionu badania nie wykazały toksycznego wpływu na rozrodczość. Naltrekson podawany doustnie szczurom w dawce stanowiącej około 30-krotność dawki dostarczanej w skojarzeniu naltrekson + bupropion powodował znamienny wzrost liczby ciąż urojonych i zmniejszenie częstości zachodzenia w ciążę. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają jakiekolwiek przełożenie na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie naltrekson + bupropion wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, senności, utraty przytomności i ataku drgawkowego w trakcie stosowania omawianego produktu leczniczego. Pacjentów należy ostrzec o zagrożeniach związanych z prowadzeniem pojazdów lub obsługą niebezpiecznych maszyn, jeśli skojarzenie naltrekson + bupropion może wpływać na ich zdolność wykonywania tych czynności (patrz punkt 4.4 i 4.8).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych 23,8% uczestników otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 11,9% uczestników otrzymujących placebo przerwało leczenie z powodu reakcji niepożądanej. Najczęstsze działania niepożądane skojarzenia naltrekson + bupropion to: nudności (bardzo często), zaparcie (bardzo często), wymioty (bardzo często), zawroty głowy (często) i suchość w jamie ustnej (często). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion były: nudności (bardzo często), ból głowy (bardzo często), zawroty głowy (często)i wymioty (bardzo często). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawiony w tabeli 1 profil bezpieczeństwa stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (oznaczonego skrótem NB) oparto na badaniach klinicznych przeprowadzonych z użyciem produktu złożonego (przy czym uwzględniono wyłącznie działania niepożądane o częstości występowania wynoszącej co najmniej 0,1% i jednocześnie występujących co najmniej dwa razy częściej niż w przypadku stosowania placebo) oraz danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
W wykazie terminów w tabeli 2 podano też informacje na temat działań niepożądanych obu substancji czynnych omawianego produktu leczniczego z osobna — naltreksonu (N) i bupropionu (B) — które zostały wymienione w zatwierdzonych wersjach Charakterystyk Produktu Leczniczego każdej z tych substancji czynnych dla różnych wskazań. Działania niepożądane są pod względem częstości występowania grupowane w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u osób otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion jako produkt złożony.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Obniżony poziom hematokrytu, zmniejszonaliczba limfocytów w krwi obwodowej
Częstość nieznana Powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości, pokrzywka
Rzadko Obrzęk naczynioruchowy

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne Często Lęk, bezsenność
Niezbyt często Dziwne sny, pobudzenie psychoruchowe, dysocjacja (poczucie odseparowania), wahania nastroju, nerwowość, uczucie napięciapsychicznego
Rzadko Omamy
Częstość nieznana Napad paniki
Częstość nieznana Zaburzeni afektywne, agresja, stan splątania, urojenia, depreseja, dezorientacja, zaburzenia uwagi, wrogość, utrata libido, paranoja,zaburzenia psychotyczne, myśli samobójcze*, próby samobójcze, zachowania samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy, drżenie, zaburzenia odczuwania smaku, uczucie braku energii, senność
Niezbyt często Drżenie zamiarowe, zaburzenia równowagi,niepamięć
Rzadko Utrata przytomności, parestezje, stanprzedomdleniowy, napady drgawkowe**, omdlenie,
Częstość nieznana Dystonia, zaburzenia pamięci, parkinsonizm, niepokój ruchowy, zespół serotoninowy****
Zaburzenia oka Częstość nieznana Podrażnienie oczu, ból gałki ocznej lubastenopia, obrzęk okołooczodołowy, nadmierne łzawienie, światłowstręt, nieostre widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne, zawroty głowy
Niezbyt często Choroba lokomocyjna
Częstość nieznana Dyskomfort w obrębie ucha, ból ucha
Choroby serca Często Kołatanie serca, zwiększona częstość akcji serca
Niezbyt często Częstoskurcz
Zaburzenia naczyniowe Często Uderzenia gorąca, nadciśnienie*****, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi
Częstość nieznana Wahania ciśnienia tętniczego
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Kaszel, dysfonia, duszność, przekrwienie błony śluzowej nosa, dyskomfort w obrębie nosa, ból części ustnej gardła, nieżyt nosa, zaburzeniadotyczące zatok przynosowych, kichanie, ziewanie
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, zaparcie, wymioty
Często Suchość w jamie ustnej, ból w nadbrzuszu, ból brzucha
Niezbyt często Dyskomfort w obrębie brzucha, dyspepsja,odbijanie ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu, wzdęcia
Rzadko Krew w stolcu, przepuklina, obrzęk warg, ból wpodbrzuszu, próchnica***, ból zęba***
Częstość nieznana Biegunka, wzdęcia, żylaki odbytu, owrzodzenie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zapalenie pęcherzyka żółciowego, podwyższona aktywność AlAT, podwyższona aktywnośćAspAT, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Rzadko Uszkodzenie wątroby spowodowane przez leki
Częstość nieznana Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wzmożona potliwość, świąd, łysienie, wysypka
Częstość nieznana Trądzik, rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-JohnsonaToczeń rumieniowaty skórnyZaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Rzadko Ból szczęki
Częstość nieznana Bóle stawowe, ból w pachwinie, bóle mięśniowe, rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi
Rzadko Nagląca potrzeba oddania moczu
Częstość nieznana Dyzuria, częstomocz, częste oddawanie i (lub) zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia wzwodu
Rzadko Nieregularne miesiączkowanie, krwawienie z dróg rodnych, suchość sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie, uczucie roztrzęsienia, rozdrażnienie
Niezbyt często Ogólne osłabienie, złe samopoczucie, uczucie gorąca, wzmożone łaknienie, pragnienie
Rzadko Ból w klatce piersiowej, obwodowe uczucie zimna, gorączka
Częstość nieznana Dreszcze, uczucie przypływu energii

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
* W trakcie leczenia NB zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4). ** Częstość występowania napadów wynosi około 0,1% (1/1000). Najczęstszym typem napadów są uogólnione napady toniczno-kloniczne. Jest to rodzaj napadów, po których w części przypadków następuje ponapadowy stan splątania lub ponapadowe zaburzenie pamięci (patrz punkt 4.4). *** Ból zęba i próchnica, choć nie spełniają kryteriów uzasadniających umieszczenie w powyższej tabeli, zostały w niej umieszczone ze względu na podgrupę pacjentów z suchością w jamie ustnej, w której to wśród osób otrzymujących NB bóle zębów i próchnica występowały ze zwiększoną częstością w porównaniu do osób otrzymujących placebo. **** Zespół serotoninowy może wystąpić w następstwie interakcji bupropionu z produktem leczniczym o działaniu serotoninergicznym, takim jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) albo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
***** Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania przełomu nadciśnieniowego w trakcie początkowej fazy dostosowywania dawki. Jako że NB jest stałym skojarzeniem dwóch substancji aktywnych, oprócz terminów wymienionych w tabeli 1, mogą potencjalnie wystąpić dodatkowe działania niepożądane jednej z substancji aktywnych. Dodatkowe skutki niepożądane występujące w przypadku stosowania jednego ze składników (bupropionu lub naltreksonu) ze wskazań innych niż leczenie otyłości zostały zestawione w tabeli 2. Tabela 2. Działania niepożądane poszczególnych składników naltreksonu i bupropionu zidentyfikowane w odpowiednich zatwierdzonych ChPL.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Reakcja niepożądana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Opryszczka wargowa (N), grzybica stóp (N)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Samoistna plamica małopłytkowa (N)

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Reakcja niepożądana
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Cięższe reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy,duszność/skurcz oskrzeli i wstrząsanafilaktyczny. Zgłaszano również bóle stawów, bóle mięśni i gorączkę, które towarzyszyły wysypce i innym objawom wskazującym na nadwrażliwość typupóźnego. Te objawy mogą przypominać chorobę posurowiczą. (B)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszenie apetytu (N)
Niezbyt często Anoreksja (B), zaburzenia stężenia glukozy we krwi (B)
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia koncentracji (B)
Niezbyt często Urojenia (B), depersonalizacja (B),zaburzenia libido (N), myśli paranoiczne (B)
Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Ataksja (B), zaburzenia koordynacji (B),
Zaburzenia oka Niezbyt często Zaburzenia widzenia (B)
Zaburzenia serca Często Zmiany w zapisie EKG (N)
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne (B), rozszerzenie naczyń krwionośnych (B)
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Zwiększone wytwarzanie plwociny (N)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Zaburzenia smaku (B)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zwiększone stężenie bilirubiny w krwi (N), Żółtaczka (B)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Zaostrzenie łuszczycy (B), łojotok (N)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Skurcze mięśni (B)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Opóźniony wytrysk (N)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Niezbyt często Przyrost masy ciała (N)

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Napady drgawkowe. Częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion w całym programie badań klinicznych wyniosła 0,06% (2/3239 pacjentów). W grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion miały miejsce dwa przypadki napadów drgawkowych i oba zostały uznane za ciężkie zdarzenia niepożądane, co doprowadziło do przerwania przyjmowania badanego produktu leczniczego przez tych pacjentów. W grupie placebo nie stwierdzono ani jednego przypadku napadów drgawkowych. Działania niepożądane w obrębie układu pokarmowego. U przeważającej większości pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły nudności, wystąpiły one w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia. Zdarzenia te miały generalnie charakter samoograniczający, większość z nich ustąpiła w ciągu 4 tygodni, a prawie wszystkie – do 24-go tygodnia badania.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Podobnie, większość przypadków zaparcia u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, wystąpiła w fazie stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas do ustąpienia zaparcia u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i u pacjentów otrzymujących placebo był podobny. U około połowy pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły wymioty, pierwszy epizod wymiotów zgłaszany był podczas fazy stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas do ustąpienia wymiotów był zazwyczaj krótki (nieprzekraczający tygodnia), a prawie wszystkie zdarzenia ustąpiły w ciągu 4 tygodni. Częstość występowania tych częstych działań niepożądanych w obrębie układu pokarmowego u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion w porównaniu do ich częstości u pacjentów otrzymujących placebo była następująca: nudności — odpowiednio 31,8% i 6,7%, zaparcia — odpowiednio 18,1% i 7,2%, wymioty — odpowiednio 9,9% i 2,9%.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania nasilonych nudności, nasilonych zaparć i nasilonych wymiotów była niska, choć większa u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo (nasilone nudności — odpowiednio 1,9% i <0,1%; nasilone zaparcia — odpowiednio 0,6% i 0,1%; nasilone wymioty — odpowiednio 0,7% i 0,3%). Żadnego przypadku nudności, zaparć lub wymiotów nie uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane. Inne częste działania niepożądane. Większość pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły zawroty głowy, ból głowy, bezsenność lub suchość w jamie ustnej, zgłaszała te objawy po raz pierwszy w fazie stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Suchość w jamie ustnej może być związana z bólem zębów i próchnicą.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
W subpopulacji pacjentów zgłaszających suchość w jamie ustnej, ból zębów i próchnicę stwierdzano z większą częstością w grupie otrzymującej skojarzenie naltrekson + bupropion niż w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania nasilonego bólu głowy, nasilonych zawrotów głowy i nasilonej bezsenności była mała, choć większa u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo (nasilony ból głowy — odpowiednio 1,1% i 0,3%; nasilone zawroty głowy — odpowiednio 0,6% i 0,2%; nasilona bezsenność — odpowiednio 0,4% i <0,1%). Żadnego przypadku zawrotów głowy, suchości w jamie ustnej, bólu głowy lub bezsenności nie uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie niektórych działań niepożądanych skojarzenia naltrekson + bupropion, związanych z ośrodkowym układem nerwowym (głównie zawrotów głowy i drżenia).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
U pacjentów w wyższych kategoriach wiekowych stwierdza się zwiększoną częstość występowania zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Częstymi zdarzeniami prowadzącymi do odstawienia produktu u osób w podeszłym wieku były nudności, wymioty, zawroty głowy i zaparcia. Cukrzyca typu 2 U chorych na cukrzycę typu 2 otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono większą częstość występowania żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, głównie nudności, wymiotów i biegunki, niż u pacjentów bez cukrzycy. Chorzy na cukrzycę typu 2 mogą być bardziej podatni na występowanie tych działań niepożądanych, z powodu równoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych (np. metforminy) lub ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania u nich zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. gastroparezy) predysponujących do wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdzano częstsze występowanie reakcji niepożądanych związanych z przewodem pokarmowym i ośrodkowym układem nerwowym, co świadczy o ogólnie gorszej u tych pacjentów tolerancji skojarzenia naltrekson + bupropion, podawanego w łącznej dawce dobowej zawierającej 32 mg chlorowodorku naltreksonu i 360 mg chlorowodorku bupropionu, co wydaje się wynikać z podwyższonego stężenia aktywnych metabolitów w osoczu. Rodzaje zdarzeń świadczących o gorszej tolerancji były podobne do rodzajów zdarzeń stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie u ludzi Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego przedawkowania bupropionu i naltreksonu stosowanych łącznie. Maksymalna dawka dobowa w przypadku skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu w badaniach klinicznych wynosiła 50 mg chlorowodorku naltreksonu i 400 mg chlorowodorku bupropionu. Najpoważniejsze konsekwencje kliniczne przedawkowania w przypadku skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu będą najprawdopodobniej związane z bupropionem. Bupropion Opisano przypadki jednorazowego przyjęcia dawki większej niż 10-krotność maksymalnej dawki leczniczej bupropionu (co odpowiada przyjęciu 8-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia naltrekson + bupropion). W około jednej trzeciej wspomnianych wyżej przypadków przedawkowania wystąpił napad drgawkowy.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedawkowanie
Inne ciężkie działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania bupropionu obejmowały: omamy, utratę przytomności, częstoskurcz zatokowy, a także zmiany w EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie zespołu QRS) i zaburzenia rytmu. Gorączkę, sztywność mięśni, rabdomiolizę, niedociśnienie tętnicze, stupor, śpiączkę i niewydolność oddechową opisywano głównie w przypadkach przedawkowania wielolekowego obejmującego, m.in. przedawkowanie bupropionu. Choć u większości pacjentów nastąpił całkowity powrót do zdrowia bez niekorzystnych następstw, to u pacjentów, którzy przyjęli duże dawki bupropionu jako jedynego leku, miały miejsce zgony w związku z jego przedawkowaniem. Zgłaszano również występowanie zespołu serotoninowego. Naltrekson Istnieją ograniczone dane na temat przedawkowania naltreksonu w monoterapii u ludzi.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedawkowanie
W jednym z przeprowadzonych badań pacjenci otrzymywali naltreksonu chlorowodorek w dawce dobowej 800 mg (co odpowiada 25-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia naltrekson + bupropion) przez okres nieprzekraczający jednego tygodnia, czemu nie towarzyszyły objawy toksyczności. Postępowanie w przypadku przedawkowania Należy zapewnić utrzymanie drożności dróg oddechowych, odpowiednie natlenienie krwi i odpowiednią wentylację płuc. Należy monitorować rytm serca i parametry życiowe. Przez pierwsze 48 godzin po przedawkowaniu zaleca się ponadto monitorowanie EEG. Zaleca się także ogólne działania podtrzymujące podstawowe czynności życiowe oraz leczenie objawowe. Nie zaleca się indukowania wymiotów. Należy podać węgiel aktywny. Brak danych na temat stosowania diurezy wymuszonej, dializy, hemoperfuzji i transfuzji wymiennej w leczeniu przedawkowania bupropionu w skojarzeniu z naltreksonem. Nie są znane żadne swoiste odtrutki na skojarzenie bupropionu z naltreksonem.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedawkowanie
Ze względu na zależne od dawki bupropionu ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych, w przypadku podejrzenia przedawkowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy rozważyć hospitalizację. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach zaleca się, aby w przypadku napadu drgawkowego podać dożylnie benzodiazepiny i podjąć inne, stosowne do sytuacji, działania podtrzymujące czynności życiowe.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty przeciwko otyłości z wyłączeniem produktów dietetycznych, leki przeciw otyłości o działaniu ośrodkowym, kod ATC: A08AA62. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Mechanizmy neurochemiczne leżące u podłoża działania hamującego łaknienie, wywieranego przez skojarzenie naltrekson + bupropion nie są dokładnie poznane. W skład omawianego produktu leczniczego wchodzą dwie substancje czynne: naltrekson będący antagonistą receptora opioidowego µ oraz bupropion będący słabym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny. Obie te substancje czynne oddziałują na dwa główne obszary mózgu, konkretnie na jądro łukowate podwzgórza i mezolimbiczny dopaminergiczny układ nagrody. W jądrze łukowatym podwzgórza bupropion pobudza neurony proopiomelanokortynowe (POMC), które uwalnianiają alfa-melanotropinę (α-MSH), która z kolei wiąże się z receptorami melanokortyny 4 (MC4-R) i pobudza je.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Równocześnie z uwolnieniem α-MSH neurony POMC uwalniają β-endorfinę będącą endogennym agonistą receptorów opioidowych µ. Związanie β-endorfiny z receptorami opioidowymi µ na neuronach POMC uruchamia pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego na neuronach POMC i prowadzi do zmniejszenia uwalniania α-MSH. Wysunięto hipotezę, że blokowanie tej hamującej pętli sprzężenia zwrotnego przez naltrekson ułatwia silniejszą i dłużej trwającą aktywację neuronów POMC, wzmacniając tym samym wpływ bupropionu na bilans energetyczny. Dane z badań przedklinicznych sugerują, iż naltrekson i bupropion podawane w skojarzeniu mogą wywierać silniejsze niż addytywne działanie w tej okolicy mózgu, zmniejszając ilość spożywanego pokarmu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wpływ skojarzenia naltrekson + bupropion na redukcję masy ciała, utrzymanie masy ciała, obwód talii, skład ciała, związane z otyłością markery parametrów sercowo-naczyniowych i metabolicznych oraz parametry oceniane przez pacjentów oceniano w badaniach II i III fazy nad otyłością (zakres BMI: 27–45 kg/m 2 ) prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających od 16 do 56 tygodni, z losowym przydziałem do badanych grup otrzymujących chlorowodorek naltreksonu (zakres dawek: 16–50 mg/dobę) i/lub chlorowodorek bupropionu (zakres dawek: 300–400 mg/dobę) lub placebo.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na redukcję masy ciała i utrzymanie masy ciała Przeprowadzono cztery wieloośrodkowe badania kliniczne III fazy nad otyłością z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zastosowaniem podwójnie ślepej próby (badania: NB-301, NB-302, NB-303 i NB-304) w celu oceny skutków stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion w połączeniu z modyfikacją stylu życia z udziałem łącznie 4536 pacjentów przydzielonych losowo do grup otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i grup otrzymujących placebo. Leczenie rozpoczynała faza stopniowego zwiększania dawki. W trzech z tych badań (w badaniach: NB-301, NB-302 i NB-304) ocena pierwszorzędowego punktu końcowego przypadała w 56. tygodniu badania, a w czwartym z nich (w badaniu NB-303) — w 28. tygodniu, natomiast samo badanie trwało 56 tygodni. W badaniach NB-301, NB-303 i NB-304 pacjenci otrzymywali okresowo ze swoich ośrodków badawczych instrukcje dotyczące zmniejszania ilości spożywanych kalorii i zwiększania aktywności fizycznej, natomiast w badaniu NB-302 prowadzony był intensywny program zmiany zachowań składający się z 28 sesji poradnictwa grupowego realizowanych w okresie 56 tygodni, a pacjenci byli zobowiązani stosować rygorystyczną dietę i program ćwiczeń fizycznych.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu NB-304 oceniano pacjentów z cukrzycą typu 2, u których pomimo jedynie stosowania doustnych leków hipoglikemizujących albo jedynie diety i aktywności fizycznej nie uzyskano celu glikemicznego w postaci obniżenia odsetka HbA1c poniżej wartości 7% (czyli 53 mmol/mol). W badaniu NB-303 dokonano ponownej randomizacji w warunkach ślepej próby i zwiększenia dawki naltreksonu (48 mg naltreksonu chlorowodorku + 360 mg bupropionu chlorowodorku) w 28 tygodniu badania u połowy kohorty pacjentów z grupy poddawanej aktywnemu leczeniu z niewystarczającą reakcją na zastosowane leczenie, tym samym oceniając w tygodniu 28 pierwszorzędowy punkt końcowy porównujący zmianę masy ciała w przypadku stosowania skojarzenia 32 mg naltreksonu chlorowodorku z 360 mg bupropionu chlorowodorku ze zmianą masy ciała w przypadku stosowania placebo.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W łącznej populacji 4536 pacjentów biorących udział w badaniach III fazy dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, w momencie włączania do badania u 25% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 33% glikemia na czczo wynosiła co najmniej 100 mg/dl (5,6 mmol/l), u 54% występowała dyslipidemia, a u 11% — cukrzyca typu 2. Łącznie w badaniach III fazy średnia wieku wynosiła 46 lat, 83% pacjentów stanowiły kobiety, 77% — osoby rasy białej, 18% — osoby rasy czarnej, a 5% — osoby innych ras. Wyjściowa średnia wartość BMI wynosiła 36 kg/m 2 , a średnia wartość obwodu talii — 110 cm. Dwoma równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: procentowa zmiana wyjściowej masy ciała oraz odsetek pacjentów uzyskujących co najmniej 5-procentową całkowitą redukcję masy ciała. Podsumowania danych dotyczących średniej zmiany masy ciała odnoszą się do populacji ITT (analiza wyników w populacjach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
intent-to-treat population ) — którą stanowili wszyscy uczestnicy badania poddani randomizacji, u których wykonano pomiar wyjściowej masy ciała i przynajmniej jeden pomiar masy ciała w fazie leczenia — z uzupełnieniem brakujących wartości metodą LOCF (ang. last observation carried forward , polegającą na zastąpieniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą), a także dla populacji pacjentów, którzy ukończyli badane leczenie. Posumowania danych na temat odsetka pacjentów uzyskujących co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcję masy ciała zostały sporządzone dla populacji wszystkich pacjentów poddanych randomizacji z uzupełnieniem brakujących wartości metodą BOCF (ang. baseline observation carried forward ; polegającą na zastąpieniu brakującej wartości danego parametru wartością wyjściową). Ogólnie rzecz biorąc, we wszystkich badaniach i we wszystkich badanych grupach wkaźnik adherencji był zbliżony.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla wszystkich badań III fazy łącznie wartości wskaźnika adherencji były następujące: 67% dla NB (NB – naltrekson + bupropion) i 74% dla placebo w 16. tygodniu, 63% dla NB i 65% dla placebo w 26. tygodniu oraz 55% dla NB i 55% dla placebo w 52. tygodniu. Jak wynika z tabeli 2, w badaniu NB-301 średnia procentowa redukcja masy ciała wyniosła 5,4% w grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 1,3% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których stwierdzono redukcję wyjściowej masy ciała o co najmniej 5%, był większy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (31%) niż w przypadku stosowania placebo (12%) (tabela 3). Większą redukcję masy ciała stwierdzono w kohorcie pacjentów, którzy ukończyli 56 tygodni leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion (8,1%) niż w grupie otrzymującej placebo (1,8%).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Porównywalne wyniki uzyskano w podobnie skonstruowanym badaniu NB-303 — na podstawie oceny pierwszorzędowego punktu końcowego dokonanej w 28. tygodniu tego badania stwierdzając znamiennie większą redukcję masy ciała u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo oraz utrzymanie uzyskanej redukcji masy ciała do końca badania, trwającego 56 tygodni (tabela 3). Skojarzenie naltrekson + bupropion oceniano też stosując je w skojarzeniu z intensywnym programem zmiany zachowań (badanie NB-302). W badaniu tym stwierdzono większą niż w badaniu NB-301 redukcję średniej wyjściowej masy ciała zarówno w przypadku 56-tygodniowego stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (8,1% wobec 5,4% w badaniu NB-301), jak i w przypadku stosowania placebo (4,9% wobec 1,3% w badaniu NB-301). Efekty leczenia obserwowane u pacjentów z otyłością lub nadwagą oraz cukrzycą typu 2 (badanie NB-304) były nieco słabiej wyrażone niż w pozostałych badaniach III fazy.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tej populacji pacjentów skojarzenie naltrekson + bupropion okazało się znamiennie bardziej skuteczne niż placebo (redukcja wyjściowej masy ciała o odpowiednio 3,7% i 1,7%, p < 0,001). Tabela 3. Średnia redukcja wyjściowej masy ciała (wyrażona w %) w badaniach III fazy dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (NB) — stwierdzona w 56. tygodniu badań NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28. tygodniu badania NB-303

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne

56. tydzień badania 28. tydzień badania
Badanie NB-301 Badanie NB-302 Badanie NB-304 Badanie NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Populacja ITT+
N 538 536 565 196 321 166 943 474
Wyjściowa masa ciała (kg) 99,8 99,5 100,3 101,8 104,2 105,3 100,4 99,4
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) -5,4* (-6,0; -4,8) -1,3(-1,9; -0,7) -8,1*(-8,8; -7,4) -4,9(-6,1; -3,7) -3,7*(-4,3; -3,1) -1,7(-2,5; -0,9) -5,7*(-6,1; -5,3) -1,9(-2,4; -1,4)
Populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie++
N 296 290 301 106 175 100 619 319
Wyjściowamasa ciała (kg) 99,8 99,2 101,2 100,4 107,0 105,1 101,2 99,0
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) -8,1(-9,0; -7,2) -1,8(-2,7; -0,9) -11,5(-12,6; -10,4) -7,3(-9,0; -5,6) -5,9(-6,8; -5,0) -2,2(-3,4; -1,0) -7,8(-8,3; -7,3) -2,4(-3,0; -1,8)

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI — przedział ufności. Granice 95% przedziałów ufności wyliczono z następującego wzoru: średnia wyliczona metodą najmniejszych kwadratów ± 1.96 x błąd standardowy. + Pacjenci poddani randomizacji z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas co najmniej jednej późniejszej wizyty w fazie leczenia. Wyniki uzyskane z zastosowaniem metody LOCF polegającej na zastępowaniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą. ++ Pacjenci z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas dowolnej późniejszej wizyty, którzy odbyli 56 tygodni leczenia (w przypadku badań NB-301, NB-302 i NB-304) lub 28 tygodni leczenia (w przypadku badania NB-303). * Dla porównania z placebo — p < 0,001. Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób towarzyszących lub pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobami towarzyszącymi.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu NB-302 stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena pierwszorzędowego punktu końcowego następowała w 28. tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2. Odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcją wyjściowej masy ciała był większy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion niż w przypadku stosowania placebo we wszystkich czterech badaniach III fazy dotyczących otyłości (tabela 4). Tabela 4. Odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcją wyjściowej masy ciała stwierdzoną w 56. tygodniu badań III fazy NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28. tygodniu badania NB-303

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne

56. tydzień badania 28. tydzień badania
Badanie NB-301 Badanie NB-302 Badanie NB-304 Badanie NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Populacja zrandomizowana+
N 583 581 591 202 335 170 1001 495
Redukcja masy ciała o≥5% 31* 12 46** 34 28* 14 42* 14
Redukcja masy ciała o≥10% 17* 5 30* 17 13** 5 22* 6
Pacjenci, którzy ukończyli badanie++
N 296 290 301 106 175 100 619 319
Redukcja masy ciała o≥5% 62 23 80 60 53 24 69 22
Redukcja masy ciała o≥10% 34 11 55 30 26 8 36 9

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
+ Z zastępowaniem brakującej wartości danego parametru wartością wyjściową (metoda BOCF). ++ Pacjenci z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas dowolnej późniejszej wizyty, którzy odbyli 56 tygodni leczenia (w przypadku badań NB-301, NB-302 i NB-304) lub 28 tygodni leczenia (w przypadku badania NB-303). * Dla porównania z placebo — p < 0,001. ** Dla porównania z placebo — p < 0,01. Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób towarzyszących lub pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobami towarzyszącymi. W badaniu NB-302 stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena pierwszorzędowego punktu końcowego następowała w 28. tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z odnotowanymi danymi w 16. tygodniu każdego z czterech badań klinicznych III fazy odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową redukcją wyjściowej masy ciała wyniósł 50,8% w grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 19,3% w grupie pacjentów otrzymujących placebo (pacjenci z odpowiedzią na badane leczenie w 16. tygodniu badania). Na koniec 1 roku, u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 16. tygodniu badania, średnia procentowa redukcja wyjściowej masy ciała (wyliczona z zastosowaniem metody LOCF) osiągnęła wartość 11,3% w grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, przy czym u 55% tych pacjentów odnotowano ponad 10-procentową redukcję wyjściowej masy ciała. Ponadto, pacjenci z odpowiedzią na leczenie w 16 tygodniu badania, którzy otrzymywali skojarzenie naltrekson + bupropion, ukończyli pierwszy rok leczenia w aż 87%, a więc z dużym wskaźnikiem retencji.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próg co najmniej 5-procentowej redukcji wyjściowej masy ciała, stwierdzonej w 16 tygodniu badania miał wartość predykcyjną dodatnią, równą 86,4% i wartość predykcyjną ujemną, równą 84,8% dla ustalenia, czy u pacjenta leczonego skojarzeniem naltrekson + bupropion zostanie uzyskana co najmniej 5-procentowa redukcja wyjściowej masy ciała w 56. tygodniu badania. U pacjentów niespełniających kryterium wczesnej odpowiedzi na leczenie nie stwierdzono zwiększonej tolerancji ani mniejszego bezpieczeństwa badanego produktu leczniczego w porównaniu z pacjentami, u których wystąpiła wczesna odpowiedź na badane leczenie. Wpływ na parametry krążeniowe i metaboliczne We wszystkich czterech badaniach III fazy, w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion stwierdzono większą niż w przypadku stosowania placebo poprawę w zakresie obwodu w talii (również u pacjentów z cukrzycą typu 2), stężenia triglicerydów, stężenia HDL-C oraz stosunku LDL-C/HDL-C (tabela 4).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę w zakresie stężenia triglycerydów, stężenia HDL-C oraz stosunku LDL-C/HDL-C wykazano u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion ze stwierdzaną wyjściowo dyslipidemią bez względu na leczenie dyslipidemii. Zmiany wartości średniego ciśnienia tętniczego opisano w punkcie 4.4. U pacjentów bez cukrzycy typu 2 otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono ponadto zmniejszenie insulinemii na czczo oraz wartości wskaźnika HOMA-IR będącego miarą insulinooporności u tych pacjentów. Wpływ na stopień wyrównania glikemii u pacjentów otyłych z cukrzycą typu 2 Po 56 tygodniach leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 (badanie NB-304) w grupie otrzymującej skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono wyraźniejszą poprawę w zakresie parametrów wyrównania glikemii niż w grupie otrzymującej placebo (tabela 5). Podczas pierwszej wizyty po wizycie wyjściowej (16.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tydzień badania) stwierdzono większą poprawę w zakresie HbA1c niż w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Średnia zmiana wyjściowego HbA1c w 56. tygodniu badania wyniosła -0,63% u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i -0,14% u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001). U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c powyżej 8% (64 mmol/mol) stwierdzona we wspomnianym powyżej punkcie czasowym zmiana wyniosła -1,1% u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i -0,5% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono też wyraźniejszą niż w grupie placebo poprawę w zakresie glikemii na czczo, insulinemii na czczo, wartości HOMA-IR oraz odsetka pacjentów wymagających stosowania ratunkowych hipoglikemizujących produktów leczniczych. Tabela 5.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany wartości wyjściowych parametrów krążeniowych i metabolicznych stwierdzone w 56 tygodniu badań III fazy NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28 tygodniu badania NB-303

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne

56. tydzień badania 28. tydzień badania
Badanie NB-301 Badanie NB-302 Badanie NB-304 Badanie NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Pełna populacja do analizy+
N 471 511 482 193 265 159 825 456
Obwód talii, cm -6,2* -2,5 -10,0* -6,8 -5,0* -2,9 -6,2* -2,7
Stężenie triglicerydów,% zmiana -12,7* -3,1 -16,6* -8,5 -11,2* -0,8 -7,3* -1,4
Stężenie HDL-C,mg/dl 3,4* -0,1 4,1* 0,9 3,0* -0,3 1,2* -1,4
Stosunek LDL-C/HDL- C -0,21* -0,05 -0,05* 0,12 -0,15* 0,04 -0,15* 0,07
HbA1c, % Nie dotyczy -0,6* -0,1 Nie dotyczy
Glikemia na czczo, mg/dl -3,2* -1,3 -2,4 -1,1 -11,9 -4,0 -2,1 -1,7
Insulinemia na czczo,% zmiana -17,1* -4,6 -28,0* -15,5 -13,5 -10,4 -14,1* -0,5
HOMA-IR,% zmiana -20,2* -5,9 -29,9* -16,6 -20,6 -14,7 -16,4* -4,2

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
+ Z zastooswaniem metody LOCF polegającej na zastępowaniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą. * W porównaniu z grupą placebo — p < 0,05 (wartości nominalne). Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób towarzyszących lub pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobami towarzyszącymi. W badaniu NB-302 stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena pierwszorzędowego punktu końcowego następowała w 28 tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2. Wpływ na skład ciała W podgrupie pacjentów oznaczano skład ciała metodą absorpcjometrii podwójnej wiązki promieniowania rentgenowskiego (DEXA) (79 pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 45 pacjentów otrzymujących placebo) oraz wielorzędowej tomografii komputerowej (34 pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 24 pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena metodą DEXA wykazała, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion było związane z większą redukcją w stosunku do wartości wyjściowych całkowitej masy tkanki tłuszczowej w organizmie oraz masy trzewnej tkanki tłuszczowej niż miało to miejsce w przypadku placebo. Jak należało się spodziewać, u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono większy w porównaniu do grupy placebo średni wzrost odsetka całkowitej beztłuszczowej masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych. Wyniki te wskazują, że uzyskana redukcja masy ciała wynikała głównie z redukcji masy tkanki tłuszczowej, w tym trzewnej tkanki tłuszczowej. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Mysimba w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z otyłością (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonym badaniu biodostępności względnej po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom wykazano, że skojarzenie naltrekson + bupropion w postaci tabletek, po odpowiednim dostosowaniu dawki, jest biorównoważne w zakresie średnich wartości AUC 0-∞ i 90% przedziałów ufności naltreksonowi w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) lub bupropionowi w postaci o przedłużonym uwalnianiu (PR) podawanym w monoterapii. Wchłanianie: Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie naltreksonu osiągane było po około 2 godzinach, a bupropionu — po około 3 godzinach od podania skojarzenia naltrekson + bupropion. Nie stwierdzono żadnych różnic biodostępności (za której miarę przyjęto wartość AUC) naltreksonu ani bupropionu bez względu na to, czy substancje te podawane były w skojarzeniu, czy każda z nich podawana była osobno.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu jednak na przedłużony charakter uwalniania substancji czynnych ze skojarzenia naltrekson + bupropion, wartość C max naltreksonu była znacznie mniejsza niż w przypadku 50 mg chlorowodorku naltreksonu w postaci IR podanego w monoterapii (około 2 krotna różnica po skorygowaniu danych ze względu na dawkę). Wartość C max bupropionu uwalnianego ze skojarzenia naltrekson + bupropion (180 mg bupropionu chlorowodorku) była równoważna wartości C max bupropionu uwalnianego z postaci PR (150 mg bupropionu chlorowodorku), wskazując, iż wartość C max bupropionu po podaniu skojarzenia naltrekson + bupropion (360 mg bupropionu chlorowodorku na dobę) jest porównywalna z wartością osiąganą po podaniu komercyjnie dostępnego bupropionu w postaci PR (300 mg bupropionu chlorowodorku na dobę) stosowanego w monoterapii.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Naltrekson i bupropion dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (>90% podanej dawki ulega wchłonięciu), jednak naltrekson ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia ograniczającemu jego biodostępność ogólnoustrojową — do krążenia ogólnego dociera bowiem w postaci niezmienionej jedynie 5-6% podanej dawki. Wpływ pokarmu: Kiedy skojarzenie naltrekson + bupropion podawano w trakcie posiłku wysokotłuszczowego, stwierdzano w przypadku naltreksonu wzrost AUC o 2,1 razy, a C max o 3,7 razy, a w przypadku bupropionu wzrost AUC o 1,4 razy, a C max o 1,8 razy. W stanie stacjonarnym obecność treści pokarmowej prowadziła w przypadku naltreksonu do wzrostu AUC o 1,7 razy, a C max o 1,9 razy, a w przypadku bupropionu do wzrostu AUC o 1,1 razy, a C max o 1,3 razy. Doświadczenie kliniczne uwzględniające różnorodne warunki stosowania produktu w relacji do pokarmu, wskazuje na zasadność przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek w trakcie posiłku.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja: Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym naltreksonu i bupropionu po podaniu doustnym, podanego w skojarzeniu naltrekson + bupropion, V ss /F, wynosiła 5697 litrów dla naltreksonu i 880 litrów dla bupropionu. Stopień wiązania z białkami osocza nie jest duży i wynosi 21% dla naltreksonu i 84% dla bupropionu, wskazując na niski potencjał wchodzenia w interakcje z innymi substancjami czynnymi na zasadzie wypierania z miejsc wiązania. Metabolizm i eliminacja: Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek zdrowym ochotnikom, średni okres półtrwania T ½ w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin dla naltreksonu i około 21 godzin dla bupropionu. Naltrekson Głównym metabolitem naltreksonu jest 6-beta-naltreksol. Chociaż 6-beta-naltreksol wykazuje słabsze działanie od naltreksonu, to jego eliminacja przebiega wolniej, w związku z czym utrzymuje się on w krążeniu w dużo wyższych stężeniach niż naltrekson.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Naltrekson i 6-beta-naltreksol nie są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, a badania in vitro wskazują, że nie występuje w ich przypadku potencjalna możliwość hamowania aktywności czy indukowania ekspresji żadnych ważnych izoenzymów. Naltrekson jest metabolizowany głównie do 6-beta-naltreksolu przez dehydrogenazy dihydrodiolowe (DD1, DD2 i DD4). Innymi ważnymi szlakami metabolicznymi są te, prowadzące do powstania metabolitów 2-hydroksy-3-O-metylonaltreksonu i 2-hydroksy-3-O-metylo-6-beta-naltreksolu, które powstają, jak się uważa, pod wpływem -O-metylotransferaz katecholowych (COMT), oraz glukuronidacji, katalizowanej, jak się uważa, przez UGT1A1 i UGT2B7. Naltrekson i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (od 37% do 60% podanej dawki). Wartość pochodna wydalania nerkowego naltreksonu po podaniu doustnym, po uwzględnieniu wiązania z białkami osocza, wynosi 89 ml/min. Enzym odpowiedzialny za główny szlak eliminacji nie jest znany.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie z kałem odgrywa nieznaczną rolę. Bupropion Bupropion jest w znacznej części metabolizowany do trzech metabolitów farmakologicznie czynnych: hydroksybupropionu, treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu. Metabolity te cechują się dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji niż bupropion i w większym zakresie ulegają kumulacji. Wyniki badań in vitro wskazują, że głównym izoenzymem aktywnym w procesie powstawania hydroksybupropionu jest izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 odgrywają mniejszą rolę. Z kolei powstawaniu treohydrobupropionu, jak wynika z danych literaturowych, pośredniczy dehydrogenaza 11-beta-hydroksysteroidowa typu 1. Szlak metaboliczny odpowiedzialny za generowanie erytrohydrobupropionu jest nieznany. Bupropion i jego metabolity hamują aktywność izoenzymu CYP2D6.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza hydroksybupropionu jest podobny do bupropionu (84%), natomiast dwa pozostałe metabolity cechują się mniej więcej o połowę mniejszym stopniem wiązania. Po podaniu doustnym u ludzi 200 mg chlorowodorku 14 C-bupropionu 87% radioaktywnej dawki wykryto w moczu, a 10% — w kale. Frakcja podanej doustnie dawki bupropionu wydalonego w postaci niezmienionej wyniosła 0,5%, co jest konsekwencją tego, że znaczna część podanej dawki bupropionu ulega metabolizmowi. Kumulacja: Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion dwa razy na dobę, naltrekson nie ulega kumulacji, natomiast 6-beta-naltreksol ulega kumulacji z upływem czasu. Opierając się na okresie półtrwania 6-beta-naltreksolu można oszacować, że jego stężenie osiąga stan stacjonarny w ciągu około 3 dni. Metabolity bupropionu (oraz w mniejszym stopniu niezmetabolizowany bupropion) ulegają kumulacji, a ich stężenia osiągają stan stacjonarny w ciągu około tygodnia.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono żadnego badania porównującego pod względem AUC lub C max skojarzenie naltrekson + bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (PR) z bupropionem PR lub naltreksonem IR podawanymi w monoterapii w dawkach wielokrotnych (tzn. w warunkach stanu stacjonarnego). Szczególne populacje pacjentów Płeć i rasa: Analiza zbiorcza danych na temat skojarzenia naltrekson + bupropion nie ujawniła żadnych znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych bupropionu lub naltreksonu w zależności od płci czy rasy. Należy jednak zaznaczyć, że jedynie pacjenci rasy białej i czarnej byli badani w znaczącym zakresie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć czy rasę. Osoby w podeszłym wieku : Farmakokinetyka skojarzenia naltrekson + bupropion nie była badana w populacji osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metabolity naltreksonu i bupropionu wydalane są głównie z moczem, a u osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zaburzonej czynności nerek, należy w związku z tym rozważnie dobierać dawkę, korzystne może też być monitorowanie czynności nerek. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest niezalecane. Palacze tytoniu: Analiza zbiorcza danych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion nie ujawniła żadnych znaczących różnic w stężeniu naltreksonu lub bupropionu w osoczu u osób palących tytoń, w porównaniu do osób niepalącyvh. Wpływ palenia papierosów na farmakokinetykę bupropionu badano u 34 zdrowych ochotników obu płci, przy czym 17 z nich długotrwale paliło papierosy, a pozostałych 17 nie paliło w ogóle. Po podaniu doustnym chlorowodorku bupropionu w dawce jednorazowej 150 mg nie odnotowano żadnych statystycznie znamiennych różnic między palaczami a osobami niepalącymi w zakresie C max , okresu półtrwania, T max , AUC czy klirensu bupropionu lub jego farmakologicznie czynnych metabolitów.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby: Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne przy zastosowaniu pojedynczej dawki skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Wyniki tego badania wykazały, że u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (wyniki w skali Childa-Pugha wynoszące 5-6 [klasa A]) wystąpił niewielki wzrost stężenia naltreksonu, jednak stężenia bupropionu i większości innych metabolitów były w wiekszości przypadków porównywalne i nie przekraczały dwukrotności stężeń występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi (wyniki w skali Childa-Pugha wynoszące 7-9 [klasa B]) lub ciężkimi (wyniki w skali Childa-Pugha wynoszące 10 lub więcej [klasa C]) zaburzeniami czynności wątroby obserwowano ok. 6-krotne i 30-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia naltreksonu odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami, podczas gdy wzrost bupropionu był ok. 2- krotny dla obu grup.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano około 2- i 4-krotny wzrost dla obszaru pod krzywą dla bupropionu odpowiedniu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami. Nie występowały spójne zmiany w metabolitach naltreksonu lub bupropionu związane z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby jest niezalecane (patrz punkt 4.4). U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć maksymalną dobową dawkę skojarzenia naltrekson + bupropion (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek : Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z pojedynczą dawką, podając skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, oraz pacjentom z prawidłową funkcją nerek.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki tego badania wykazały, że obszar pod krzywą dla stężenia naltreksonu i jego metabolitów w osoczu oraz dla stężenia bupropionu i jego metabolitów w osoczu zwiększył się mniej niż dwukrotnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, natomiast u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowany wzrost był mniejszy. W oparciu o te wyniki, nie zaleca się dostosowywania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion powinna zostać obniżona (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie badano na zwierzętach skutków działania skojarzenia bupropionu i naltreksonu. Dane niekliniczne dotyczące substancji czynnych produktu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych wszelkie działania obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Są jednak pewne dowody na ujawnianie się działania hepatotoksycznego w miarę zwiększania dawki, bowiem u ludzi stosujących dawki lecznicze i wyższe opisywano przypadki odwracalnego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Choć w badaniach na zwierzętach obserwuje się zmiany w wątrobie przy stosowaniu bupropionu, to stanowią one efekt działania induktora enzymów wątrobowych. W dawkach zalecanych u ludzi bupropion nie indukuje swojego własnego metabolizmu. Wskazuje to zatem na to, że zmiany wątrobowe stwierdzane u zwierząt laboratoryjnych mają jedynie ograniczone znaczenie w ogólnej ocenie oraz ocenie ryzyka związanego ze stosowaniem bupropionu. Toksyczny wpływ na rozrodczość: Naltrekson (w dawce 100 mg/kg/dobę, która w przybliżeniu odpowiada 30-krotności dawki naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion w przeliczeniu na mg/m 2 ) wywoływał znamienny wzrost częstości występowania ciąż urojonych u szczurów. Stwierdzano też spadek częstości zachodzenia w ciążę u krytych samic szczura. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców przy tym poziomie dawki. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają jakiekolwiek przełożenie na płodność u ludzi.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wykazano, że naltrekson wywiera działanie zarodkobójcze u szczurów, kiedy podawany jest w dawce 100 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej 30-krotności dawki naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion) przed ciążą i przez cały okres ciąży, oraz u królików, kiedy podawany jest w dawce 60 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej 36-krotności dawki naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion) w okresie organogenezy. W badaniu wpływu bupropionu na płodność u szczurów, w którym podawano dawki sięgające 300 mg/kg mc./dobę (odpowiadające dawkom sięgającym 8-krotności dawki bupropionu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion) nie stwierdzono żadnych dowodów na działanie zaburzające płodność. Genotoksyczność: W przypadku naltreksonu uzyskano ujemne wyniki w następujących badaniach genotoksyczności w warunkach in vitro : w teście mutacji powrotnych na bakteriach (teście Amesa), w teście dziedzicznych translokacji, w teście wymiany chromatyd siostrzanych w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) oraz w teście mutacji genowych na komórkach chłoniaka myszy.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku naltreksonu uzyskano też ujemne wyniki w przeprowadzanym w warunkach in vivo teście mikrojąderkowym u myszy. Dodatnie wyniki dla naltreksonu uzyskano natomiast w następujących testach: w teście na wykrywanie recesywnych mutacji letalnych u muszki owocowej, w testach nieswoistego uszkodzenia i naprawy DNA w komórkach E.coli i komórkach WI-38 oraz w badaniu moczu w kierunku metylowanych reszt histydyny. Nie wiadomo, jakie jest znaczenie kliniczne tych niejednoznacznych obserwacji. Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że choć bupropion jest słabym mutagenem dla komórek bakteryjnych, to nie wywiera żadnego działania mutagennego na komórki ssaków, w związku z czym nie stanowi żadnego zagrożenia jako środek genotoksyczny dla ludzi. W badaniach na myszach i szczurach potwierdzono brak działania rakotwórczego w tych gatunkach.
CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Cysteiny chlorowodorek Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Krospowidon typu A Lak aluminiowy z indygotyną (E132) Hypromeloza Disodu edetynian Krzemionka koloidalna Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Lak aluminiowy z indygotyną (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PCTFE/PVC/Aluminium. Wielkość opakowania: 28, 112 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Oribion, 150 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 150 mg bupropionu chlorowodorku (Bupropioni hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Białe do jasnożółtych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki, gładkie po obu stronach. Średnica tabletki wynosi 7,4 mm.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Oribion jest wskazany w leczeniu ciężkich epizodów depresji.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Stosowanie u dorosłych Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane raz na dobę. W badaniach klinicznych nie ustalono optymalnej dawki. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawkowanie można zwiększyć do 300 mg, podawanych raz na dobę. Należy zachować 24 godziny przerwy między kolejnymi dawkami. Początek działania bupropionu obserwuje się po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak, jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne produktu leczniczego Oribion może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia. Pacjentów z depresją należy leczyć przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Występowanie bezsenności można zmniejszyć przez unikanie podawania produktu leczniczego przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24-godzinnej przerwie między dawkami). Dzieci i młodzież Oribion nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bupropionu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Osoby w podeszłym wieku Nie określono jednoznacznie skuteczności stosowania u osób w podeszłym wieku. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych osób (patrz: Stosowanie u dorosłych). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Oribion pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów z małymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na większe zróżnicowanie farmakokinetyki leku, zalecaną dawką jest 150 mg raz na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego aktywne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4). Przerwanie leczenia Chociaż objawów odstawienia (mierzonych raczej jako zgłoszenia spontaniczne, niż przy zastosowaniu skali oceny) nie obserwowano w badaniach klinicznych bupropionu, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawiennych. Sposób podawania Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu produktu Oribion należy połykać w całości.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Tabletek nie należy przełamywać, rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu produktu Oribion można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych zależy od dawki, oraz w celu uniknięcia przedawkowania stosowanie u pacjentów z napadami drgawkowymi występującymi obecnie lub w przeszłości stosowanie u pacjentów ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego stosowanie u pacjentów, którzy kiedykolwiek w trakcie leczenia odstawiają nagle alkohol lub leki, których wycofanie związane jest z ryzykiem wystąpienia napadu drgawkowego (szczególnie benzodiazepiny i środki o działaniu podobnym do benzodiazepin) ciężka marskość wątroby rozpoznana aktualnie lub w przeszłości bulimia lub jadłowstręt psychiczny. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Oribion z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania
Oribion można stosować nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarcza okres 24 godzin.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych niż zalecane dawek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z możliwością wystąpienia napadu drgawkowego, który jest zależny od dawki. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych, podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę, wynosiła około 0,1%. Podczas stosowania produktu Oribion istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego, związane z obecnością czynników predysponujących, które zmniejszają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego też, podczas stosowania produktu Oribion należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lub kilka czynników predysponujących do zmniejszenia progu pobudliwości drgawkowej.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki predysponujące Należy ocenić wszystkich pacjentów pod względem występowania u nich czynników predysponujących, takich jak: równoczesne stosowanie innych leków zmniejszających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, sterydy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco); uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3); uraz głowy w wywiadzie; cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną; stosowanie środków pobudzających lub leków zmniejszających łaknienie. Leczenie produktem Oribion należy przerwać i nie zalecać go u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5) Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z lekami, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego powodu, jeśli to tylko możliwe, w trakcie leczenia tamoksyfenem należy unikać stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy A i B również wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, lecz w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu Oribion i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ występuje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu Oribion. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarcza przerwa 24 godzin. Wpływ bupropionu na inne produkty lecznicze Pomimo, że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie chlorowodorku bupropionu i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których szybko zachodził metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6 spowodowało duże (2 do 5 razy) zwiększenie wartości Cmax i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie leków z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6 należy rozpoczynać od najmniejszych dawek tych leków. Leki te to niektóre leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina), leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna), β-adrenolityki (np. metoprolol), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i leki przeciwarytmiczne klasy IC (np. propafenon, flekainid). W przypadku dołączenia produktu Oribion do leczenia pacjenta stosującego już takie leki, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem Oribion w porównaniu do ryzyka. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, po jednoczesnym zastosowaniu bupropionu i leków serotoninergicznych, takich, jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors, SNRI) (patrz punkt 4.4). Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). Chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, w jednym badaniu bupropion zwiększył Cmax i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie digoksyny z bupropionem może skutkować zmniejszeniem stężenia digoksyny w organizmie pacjenta. Na podstawie porównania krzyżowego wyników badań klinicznych, stwierdzono, że u zdrowych ochotników wartość AUC0-24 h dla digoksyny się zmniejszyła, a klirens nerkowy się zwiększył. Lekarze powinni mieć świadomość, że po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć i że należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia zatrucia digoksyną. Wpływ innych produktów leczniczych na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z lekami wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6 np.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w efekcie tego zmiany stosunku bupropion/hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z lekami indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W wielu badaniach u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia ciężkich epizodów depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednak nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując Oribion u pacjentów otrzymujących lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów neuropsychicznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów stosujących równocześnie bupropion i lewodopę lub amantadynę.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, istnieją jednak nieliczne zgłoszenia o niepożądanych objawach neuropsychicznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia produktem Oribion. W czasie leczenia produktem Oribion należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych, dotyczących podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Opierając się na analizie szlaków metabolicznych in vitro, nie ma podstaw do wystąpienia takiej interakcji. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, obserwowano mniejsze działanie uspokajające, niż po samym diazepamie. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych, niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych, niż diazepam) lub neuroleptyków.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy również jednoczesnego stosowania bupropionu z zielem dziurawca. Jednoczesne stosowanie produktu Oribion i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wyniki niektórych badań epidemiologicznych, przeprowadzonych u kobiet w ciąży, które były poddane ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wykazały powiązanie ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia pewnych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych u płodu, w szczególności ubytku przegrody międzykomorowej oraz upośledzenia odpływu lewokomorowego. Powyższe wyniki nie są spójne dla wszystkich badań. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Oribion u kobiet w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bupropionem i nie ma alternatywnych metod leczenia. Karmienie piersi? Bupropion i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Decyzja o powstrzymaniu się od karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem Oribion powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Oribion. Wpływ na płodność Nie ma danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodem u szczurów nie wskazują na zmniejszanie płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych i upewnić się, że Oribion nie wpływa niekorzystnie na wykonywane przez nich czynności.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane bupropionu wymieniono poniżej w zależności od układów, narządów i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana: Niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość; Zaburzenia układu immunologicznego* Często: Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka; Bardzo rzadko: Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny; Odnotowywano również występowanie bólów stawów, bólów mięśni i gorączki w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Utrata apetytu; Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała; Bardzo rzadko: Zaburzenia stężenia glukozy we krwi; Nieznana: Hiponatremia; Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność (patrz punkt 4.2); Często: Pobudzenia, drażliwość; Niezbyt często: Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie; Bardzo rzadko: Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nieprawidłowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli; Nieznana: Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza, dysfemia; Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy; Często: Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Niezbyt często: Zaburzenia koncentracji; Rzadko: Drgawki (patrz poniżej)**; Bardzo rzadko: Dystonia, ataksja, Parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie; Nieznana: Zespół serotoninowy****; Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia; Zaburzenia ucha i błędnika Często: Szumy uszne; Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia; Bardzo rzadko: Kołatanie serca; Zaburzenia naczyniowe Często: Wzrost ciśnienia tętniczego krwi (w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry; Bardzo rzadko: Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne; Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty; Często: Bóle brzucha, zaparcia; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często: Wysypka, świąd, pocenie się; Bardzo rzadko: Rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy; Nieznana: Nasilenie objawów tocznia rumieniowatego układowego.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Skórna postać tocznia rumieniowatego, ostra uogólniona osutka krostkowa; Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: Drganie mięśni; Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: Zwiększenie częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie; * Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne. Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania drgawek wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem drgawek są uogólnione drgawki toniczno-kloniczne, które mogą niekiedy powodować splątanie poudarowe lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4). ***Podczas leczenia bupropionem lub wkrótce po przerwaniu leczenia zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
**** Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji bupropionu z lekami serotoninergicznymi, takimi, jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors, SNRI) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad dziesięciokrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Przedawkowanie może prowadzić dodatkowo, oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, do wystąpienia senności, utraty przytomności i (lub) zmian w zapisie EKG, takich jak zaburzenia przewodzenia, zaburzenia rytmu (w tym wydłużenie zespołu QRS), arytmia i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Mimo, że większość pacjentów wróciło do zdrowia bez żadnych następstw, zgłaszano rzadko przypadki śmierci związane z przedawkowaniem bupropionu u pacjentów, którzy zażyli duże dawki leku. Zgłaszano również występowanie zespołu serotoninowego. Postępowanie W przypadku przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie
Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, dopływ tlenu i czynność oddechową. Zalecane jest użycie węgla aktywnego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX12. Mechanizm działania Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy), z minimalnym wpływem na wychwyt indoloamin (serotonina) i nie hamującym monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu jak i innych leków przeciwdepresyjnych nie jest znany. Wydaje się jednak, że odbywa się on poprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. Skuteczność kliniczna Działanie przeciwdepresyjne bupropionu było badane w programie klinicznym obejmującym pacjentów leczonych z powodu ciężkiego epizodu depresji (ang. Major Depressive Disorder – MDD), w tym 1155 pacjentów leczonych bupropionem (tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu) i 1868 pacjentów leczonych bupropionem (tabletki o przedłużonym uwalnianiu).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Siedem z tych badań sprawdzało skuteczność bupropionu (tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu): 3 były prowadzone w UE w dawkach do 300 mg/dobę, a 4 były prowadzone w USA z zastosowaniem zmiennego dawkowania do 450 mg/dobę. Dodatkowo, dziewięć badań w MDD z bupropionem (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) uznano za wspomagające, na podstawie biorównoważności bupropionu (tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu) (1 raz na dobę) z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu (dwa razy na dobę). Bupropion wykazał statystyczną przewagę nad placebo, mierzoną jako poprawę w całkowitym wyniku MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w jednym z dwóch identycznych badań z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg. Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu bupropionu w porównaniu z placebo.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzecim badaniu u osób w podeszłym wieku statystyczna wyższość nad placebo nie została osiągnięta dla głównego parametru, średniej zmiany w porównaniu ze stanem wyjściowym w MADRS (punkt końcowy ang. LOCF – Last Observation Carried Forward), chociaż statystycznie znamienne wyniki były widoczne w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”). Znaczące korzyści zostały wykazane w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań przeprowadzonych w USA z bupropionem (300-450 mg). Spośród dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo u pacjentów z MDD, a jedno było badaniem kontrolowanym aktywnie u pacjentów z MDD. W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie bupropionem (tabletki o przedłużonym uwalnianiu 300 mg/dobę) w fazie otwartej byli randomizowani do grupy bupropionu lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bupropion wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p < 0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła odpowiednio 64% i 48% dla bupropionu (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) i dla placebo. Bezpieczeństwo stosowania Obserwowany prospektywnie odsetek wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion podawany w pierwszym trymestrze ciąży, zamieszczony w międzynarodowym Rejestrze Ciąż wyniósł 9/675 (1,3%). W badaniu retrospektywnym u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wad wrodzonych u płodów lub wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego niż po zastosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych. Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonym (ang.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
National Birth Defects Prevention Study) wskazuje na statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca. Dalsza analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (ang. Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono natomiast statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano po porównaniu z placebo klinicznie znaczącego wpływu na odcinek QTcF bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu (450 mg/dobę) po 14 dniach podawania (przy osiągniętym stanie stacjonarnym).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) około 160 ng/ml obserwowano po około 5 godzin. W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC hydroskybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. Cmax treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobne do Cmax bupropionu, wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu, zaś stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie hydroksybupropionu w osoczu osiągane jest po 7 godzinach, zaś treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu osiągane jest po 8 godzinach. Wartości Cmax i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg po podawaniu długotrwałym.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Podanie bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie wpływa znacząco na wchłanianie. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42%). Bupropion i jego czynne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Badania tomografii pozytronowej emisyjnej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem wychwytu zwrotnego dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Bupropion jest w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i izomery aminoalkoholowe – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą mieć one znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są równe lub większe niż stężenie bupropionu. Czynne metabolity są dalej metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu. W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano potencjału działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 μM (patrz punkt 4.5). Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Eliminacja U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14C-bupropionu, 87% i 10% dawki radioaktywnej znalazło się odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w postaci niezmienionej stanowiła tylko 0,5%, co jest zgodne są z dużym stopniem metabolizmu bupropionu. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i wydalona z kałem. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego metabolity została zwiększona. (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże obserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątroby Cmax i AUC bupropionu były istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość Cmax była mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników. W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość Cmax wykazywała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4). Uwalnianie bupropionu in vitro w obecności alkoholu Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego działania na rozród u szczurów, z zastosowaniem dawki analogicznej do maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (na podstawie danych o ekspozycji systemowej) nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność, ciążę i rozwój płodowy. W badaniach toksycznego działania na rozród przeprowadzonych na królikach, którym podawano dawkę do 7 razy większą niż maksymalna dawka zalecana u ludzi, bazując na wartości mg/m2 (brak dostępnych danych o ekspozycji systemowej), stwierdzono wyłącznie nieznaczne zaburzenia układu szkieletowego (częstsze przypadki typowych zmian anatomicznych obejmujących dodatkowe żebro piersiowe i opóźnione kostnienie paliczków). Ponadto, przy dawkach toksycznych dla samic królików w ciąży stwierdzano spadek masy płodów.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował on między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego enzymy, które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek nie stwierdzono działania indukcyjnego bupropionu na jego własny metabolizm. To wskazuje, że powyższe obserwacje u zwierząt laboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion jest słabym mutagenem u bakterii, jednakże nie działa mutagennie u ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania na szczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Powidon Kwas solny stężony Sodu stearylofumaran Skład otoczki: Etyloceluloza Hydroksypropyloceluloza Metakrylowego kwasu i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Krzemionka koloidalna bezwodna Makrogol 1500 Trietylu cytrynian Opadry Clear YS-1-7006: Hypromeloza 6cP Makrogol 400 Makrogol 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE zawierające pojemnik ze środkiem pochłaniającym wilgoć oraz pojemnik ze środkiem pochłaniającym tlen, z zamknięciem z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz zabezpieczeniem gwarancyjnym. 30 i 90 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Oribion, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bupropion Accord, 300 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 300 mg bupropionu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Kremowobiałe do jasnożółtych okrągłe tabletki z nadrukiem „GS2” na jednej stronie, gładkie po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 9,3 mm.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Bupropion Accord jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresji.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dostępny jest wyłącznie produkt Bupropion Accord o mocy 300 mg. W celu zastosowania mocy 150 mg należy użyć innego produktu dostępnego na rynku. Dorośli Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane jeden raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawkę można zwiększyć do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinna być zachowana co najmniej 24 godzinna przerwa. Działanie produktu było obserwowane po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne produktu Bupropion Accord może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia. Pacjentów z depresją należy leczyć przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca. Występowanie bezsenności może być zmniejszone przez unikanie podawania produktu leczniczego przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami). Dzieci i młodzież Bupropion Accord nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Bupropion Accord u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Pacjenci w podeszłym wieku Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz: Stosowanie u dorosłych). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niewydolnością wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Bupropion Accord pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z małymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na większe zróżnicowanie farmakokinetyki leku zalecaną dawką jest 150 mg raz na dobę. Pacjenci z niewydolnością nerek Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Tabletki produktu Bupropion Accord należy połykać w całości. Tabletek nie należy przełamywać, rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletki produktu Bupropion Accord mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia Chociaż w badaniach klinicznych dotyczących produktu Bupropion Accord nie stwierdzano objawów odstawienia (mierzonych raczej jako zdarzenia zgłaszane spontaniczne, a nie z zastosowaniem skal oceny), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem zwrotnego wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawienia.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Bupropion Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na bupropion lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Bupropion Accord jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych jest zależne od dawki oraz aby uniknąć przedawkowania. Bupropion Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi, a także w wywiadzie. Bupropion Accord jest przeciwwskazany u pacjentów ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. Bupropion Accord jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy w dowolnym momencie w trakcie leczenia nagle odstawiają alkohol lub inne leki, o których wiadomo, że ich odstawienie związane jest z ryzykiem występowania napadów drgawkowych (chodzi szczególnie o benzodiazepiny i środki o działaniu podobnym do benzodiazepin).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
Bupropion Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką marskością wątroby. Bupropion Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. Bupropion Accord jest przeciwwskazany u pacjentów równocześnie leczonych inhibitorami MAO. Bupropion Accord może być stosowany nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych niż zalecane dawek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z ryzykiem wystąpienia napadu drgawkowego, zależnym od dawki leku. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Podczas stosowania produktu Bupropion Accord istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z obecnością czynników predysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego też podczas stosowania produktu Bupropion Accord należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lub kilka takich czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni, pod kątem występowania u nich czynników predysponujących, do których należą: równoczesne stosowanie innych leków obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco), uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3), uraz głowy w wywiadzie, cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną, stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt. Leczenie produktem Bupropion Accord powinno być przerwane i nie jest zalecane u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5) Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z lekami, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu w trakcie leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia psychiczne Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się, dopóki nie wystąpi wyraźna remisja.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub następnych tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa. Doświadczenie kliniczne wykazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, szczególnie ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Wystąpienie niektórych objawów psychicznych może zależeć albo od stanu choroby podstawowej, lub od stosowanego leczenia (patrz poniżej: Objawy psychiczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunową; patrz również punkt 4.8). Należy rozważyć zmianę schematu leczenia, włącznie z jego przerwaniem, u pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawy są ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały. Objawy psychiczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunow?
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano objawy psychiczne (patrz punkt 4.8). W szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo ciężkie epizody depresji mogą być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Panuje ogólne przekonanie (choć nie uzyskane w kontrolowanych badaniach), że leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego/ maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych. Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie sugeruje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badanie powinno zawierać szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują możliwość wywołania uzależnienia. Jednakże, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i rozległe doświadczenie kliniczne wskazują, że bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia. Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami jest ograniczone. Należy wykazać ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem. Nadwrażliwość Leczenie produktem Bupropion Accord należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu Bupropion Accord, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi czas (co najmniej jeden tydzień).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy typowe obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, bardziej nasilone reakcje mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy ulegały złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami, po czym z czasem ustępowały. Choroby sercowo-naczyniowe Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u takich pacjentów. Jednakże bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w badaniach dotyczących zaprzestawania palenia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednak w praktyce klinicznej nadciśnienie tętnicze, które w pewnych przypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymaga intensywnego leczenia, było zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Te obserwacje pochodzą od pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniem tętniczym oraz pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie. Należy określić wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia, a następnie monitorować to ciśnienie, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem Bupropion Accord, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Leczenie lekami przeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkim epizodem depresji i innymi zaburzeniami psychicznymi. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów, które dalej są metabolizowane. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt Bupropion Accord należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się w organizmie w stopniu większym niż u osób, których nerki pracują prawidłowo. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym u pacjentów w podeszłym wieku stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 Dorośli i 5.2).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ na badania moczu Z uwagi na budowę podobną do amfetaminy, bupropion wpływa na wyniki niektórych szybkich badań moczu na obecność leków. Efektem mogą być fałszywie dodatnie wyniki, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą. Niewłaściwe drogi podania Bupropion Accord jest przeznaczony wyłącznie do przyjmowania doustnego. Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania i szybszego wchłaniania oraz potencjalnego przedawkowania. Zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i (lub) zgonów po przyjęciu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół serotoninowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Bupropion Accord był podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRI)) (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne leczenie innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zalecana jest uważna obserwacja pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączkę), dysfunkcję układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksję, brak koordynacji, sztywność), i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
mdłości, wymioty, biegunkę). Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia w zależności od ciężkości objawów. Zespół Brugadów Bupropion może ujawnić zespół Brugadów, rzadką dziedziczną chorobę kanału sodowego serca z charakterystycznymi zmianami w EKG (blok prawej odnogi pęczka Hisa i uniesienie odcinka ST w prawych odprowadzeniach przedsercowych), co może prowadzić do zatrzymania krążenia lub nagłej śmierci. Zaleca się ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub u pacjentów z zatrzymaniem krążenia lub nagłą śmiercią w wywiadzie rodzinnym.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy A i B także wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, ale w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu Bupropion Accord i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Wynika to ze zwiększonego prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu Bupropion Accord. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczy przerwa 24 godzinna. Wpływ bupropionu na inne leki: Pomimo że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie bupropionu chlorowodorku i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których występował szybki metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6, spowodowało duże (2 do 5 razy) zwiększenie wartości Cmax i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie leków z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6, powinno być rozpoczynane od najmniejszych dawek tych leków. Leki te to: niektóre leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina) leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna) β-adrenolityki (np. metoprolol) selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid) W przypadku dołączenia produktu Bupropion Accord do leczenia pacjenta stosującego już takie leki, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem Bupropion Accord w porównaniu do ryzyka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Bupropion Accord jest podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). W jednym badaniu bupropion zwiększył Cmax i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%, chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie digoksyny z bupropionem może skutkować zmniejszeniem stężenia digoksyny w organizmie pacjenta. Na podstawie porównania krzyżowego wyników badań klinicznych, stwierdzono, że u zdrowych ochotników wartość AUC0-24 h dla digoksyny się zmniejszyła, a klirens nerkowy się zwiększył. Lekarze powinni mieć świadomość, że po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć i że należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia zatrucia digoksyną. Wpływ innych leków na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z lekami wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6, np.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w efekcie tego zmiany stosunku bupropion/hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z lekami indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W wielu badaniach u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia dużych epizodów depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując Bupropion Accord u pacjentów otrzymujących lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów psychicznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach psychicznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia bupropionem. W czasie leczenia produktem Bupropion Accord należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Analiza szlaków metabolicznych in vitro, nie daje podstaw do obaw przed wystąpieniem interakcji między tymi substancjami. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, zaobserwowano słabsze działanie uspokajające niż po podaniu samego diazepamu. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Również ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy jednoczesnego stosowania bupropionu z zielem dziurawca. Jednoczesne stosowanie produktu Bupropion Accord i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wyniki niektórych badań epidemiologicznych przeprowadzonych u kobiet w ciąży, które stosowały bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wskazują na związek tej terapii ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia u płodu pewnych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych, w szczególności ubytków przegrody międzykomorowej oraz upośledzenia odpływu lewokomorowego. Nie wszystkie badania wykazały takie wyniki. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Bupropion Accord nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki będzie wymagał leczenia bupropionem, a nie będzie innej metody leczenia. Karmienie piersi? Bupropion i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy zdecydować o wstrzymaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem Bupropion Accord po uwzględnieniu korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia lekiem Bupropion Accord. Płodność Nie ma danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodem u szczurów nie wykazały zmniejszenia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i upewnić się, że Bupropion Accord nie wpływa niekorzystnie na wykonywane przez nich czynności.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane bupropionu zgłaszane w trakcie stosowania klinicznego są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do ˂1/10), niezbyt często (≥1/1000 do ˂1/100), rzadko (≥1/10 000 do ˂1/1000), bardzo rzadko (˂1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana: Niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* Często: Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka Bardzo rzadko: Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność / skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny. Odnotowywano również bóle stawów, bóle mięśni i gorączkę w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Utrata apetytu Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała Bardzo rzadko: Zaburzenia stężenia glukozy we krwi Nieznana: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność (patrz punkt 4.2) Często: Pobudzenie, lęk Niezbyt często: Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie Bardzo rzadko: Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nietypowe sny włącznie z koszmarami sennymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli Nieznana: Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza, jąkanie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku Niezbyt często: Zaburzenia koncentracji Rzadko: Napady drgawkowe (patrz poniżej)** Bardzo rzadko: Dystonia, ataksja, parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie Nieznana: Zespół serotoninowy*** Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Często: Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia Bardzo rzadko: Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często: Wzrost ciśnienia tętniczego krwi (w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry Bardzo rzadko: Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty Często: Bóle brzucha, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często: Wysypka, świąd, pocenie się.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: Rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy Nieznana: Zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mieśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: Drganie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: Zaburzenia częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie * Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne. Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania napadów drgawkowych wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem napadów drgawkowych są uogólnione napady toniczno-kloniczne, które mogą niekiedy powodować ponapadowe splątanie lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
*** Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po przerwaniu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). **** Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji pomiędzy bupropionem a serotoninergicznymi produktami leczniczymi takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad dziesięciokrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, może wystąpić: senności, utrata przytomności i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia, zaburzenia rytmu (włączając wydłużenie zespołu QRS), arytmia i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Chociaż większość pacjentów wróciła do zdrowia bez żadnych następstw, zgłaszano rzadkie przypadki zgonów związanych z przedawkowaniem bupropionu u pacjentów, którzy zażyli dawki leku dużo większe od zalecanych. Zgłaszano również wystąpienie zespołu serotoninowego. Postępowanie: W razie przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, dopływ tlenu i czynność oddechową. Zalecane jest użycie węgla aktywnego. Nie jest znane swoiste antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne kod ATC: N06A X12 Mechanizm działania Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny indoloamin (serotonina) i nie hamuje monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu jako leku przeciwdepresyjnego nie jest znany. Wydaje się jednak, że odbywa się on poprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. Skuteczność kliniczna Działanie przeciwdepresyjne bupropionu było badane w programie klinicznym obejmującym pacjentów leczonych z powodu ciężkiego epizodu depresji (ang. Major Depressive Disorder – MDD), w tym 1155 pacjentów leczonych bupropionem (w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu) i 1868 pacjentów leczonych bupropionem (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Siedem z tych badań sprawdzało skuteczność bupropionu (w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu): 3 były prowadzone w UE w dawkach do 300 mg/dobę, a 4 w USA z zastosowaniem zmiennego dawkowania do 450 mg/dobę. Jako dodatkowe źródło informacji uznaje się dziewięć badań dotyczących stosowania bupropionu (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) w leczeniu MDD, na podstawie biorównoważności tabletek bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu (1 raz na dobę) i tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dwa razy na dobę). Bupropion (w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu) wykazał statystyczną przewagę nad placebo, mierzoną jako poprawę w całkowitym wyniku MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w jednym z dwóch identycznych badań z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg. Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu bupropionu w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu w porównaniu z placebo.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzecim badaniu u osób w podeszłym wieku statystyczna wyższość nad placebo nie została osiągnięta dla pierwszorzędowego parametru, średniej zmiany w porównaniu ze stanem wyjściowym w MADRS (punkt końcowy ang. LOCF – Last Observation Carried Forward), chociaż statystycznie znamienne wyniki były widoczne w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”). Znaczące korzyści zostały wykazane w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań przeprowadzonych w USA z bupropionem w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (300-450 mg). Spośród dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo u pacjentów z MDD, a jedno było aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów z MDD. W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie bupropionem (w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu) (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli przydzieleni losowo do grupy bupropionu (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bupropion (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła odpowiednio 64% i 48% dla bupropionu (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) i dla placebo. Bezpieczeństwo stosowania Obserwowany prospektywnie odsetek wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion podawany w pierwszym trymestrze ciąży, zamieszczony w międzynarodowym Rejestrze Ciąż wyniósł 9/675 (1,3%). W badaniu retrospektywnym u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wad wrodzonych u płodów lub wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego niż po zastosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych. Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonym (ang.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
National Birth Defects Prevention Study) wskazuje na statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca. Dalsza analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (ang. Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono natomiast statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano po porównaniu z placebo klinicznie znaczącego wpływu na odcinek QTcF bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu (450 mg/dobę) po 14 dniach podawania (przy osiągniętym stanie stacjonarnym).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) około 160 ng/ml obserwowane było po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC hydroskybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. Cmax treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do Cmax bupropionu, wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu, podczas gdy stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu hydroksybupropionu osiągane jest po 7 godzinach, podczas gdy treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu osiągane jest po 8 godzinach.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości Cmax i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg/dobę po podawaniu długotrwałym. Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Podanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie wywiera wpływu na wchłanianie leku. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42 %). Bupropion i jego czynne metabolity są wydzielane w mleku kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania tomografii pozytonowej emisyjnej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę). Metabolizm Bupropion jest w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą mieć one znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu. Czynne metabolity są dalej metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5). Nie badano potencjału działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 µM (patrz punkt 4.5). Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Eliminacja U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14C-bupropionu, 87% i 10% dawki radioaktywnej znalazło się odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła tylko 0,5%, co jest zgodne są z dużym stopniem metabolizmu bupropionu.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity. Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i wydalona z kałem. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego metabolity została zwiększona. (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątroby Cmax i AUC bupropionu były istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość Cmax była mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników. W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość Cmax wykazywała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4). Uwalnianie bupropionu in-vitro w obecności alkoholu Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego działania na rozród u szczurów, z zastosowaniem dawki odpowiadającej maksymalnej dawce zalecanej u ludzi (na podstawie systemowych danych o ekspozycji), nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność, ciążę i rozwój płodowy. W badaniach toksycznego działania na rozród u królików, którym podawano dawkę do 7 razy większą niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (na podstawie wartości mg/m2 – brak dostępnych systemowych danych o ekspozycji), stwierdzono wyłącznie nieznaczne zwiększenie częstości zaburzeń układu szkieletowego (częstsze przypadki typowych zmian anatomicznych obejmujących dodatkowe żebro piersiowe i opóźnione kostnienie paliczków). Ponadto, po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic królików stwierdzano zmniejszenie masy ciała płodów.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że produkt ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego na enzymy, które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek nie stwierdzono działania indukcyjnego bupropionu na jego własny metabolizm. To sugeruje, że powyższe obserwacje u zwierząt laboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion jest słabym mutagenem u bakterii, jednakże nie działa mutagennie u ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania na szczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Powidon K90 Cysteiny chlorowodorek jednowodny Krzemionka koloidalna bezwodna Glicerolu dibehenian Magnezu stearynian Otoczka: Otoczka wewnętrzna: Etyloceluloza 100 mPas Otoczka zewnętrzna: Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawierający sodu laurylosiarczan i polisorbat 80) Powidon K90 Krzemionka koloidalna uwodniona Makrogol 1450 Trietylu cytrynian Tusz (Opacode Black S-1-17823): Czarny tusz do nadruku zawiera: szelak, żelaza tlenek czarny (E 172) i glikol propylenowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 7, 30, 60, 90 tabletek.
CHPL leku Bupropion Accord, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Blister jednodawkowy OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 30 x1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych zaleceń dotyczących usuwania.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Welbox, 150 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 150 mg bupropionu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu Kremowobiałe do jasnożółtych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 8,1 mm.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Welbox jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresji.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane jeden raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawkę można zwiększyć do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinna być zachowana co najmniej 24 godzinna przerwa. Początek działania bupropionu był obserwowany po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełny efekt przeciwdepresyjny może być widoczny dopiero po kilku tygodniach leczenia. Pacjenci z depresją powinni być leczeni przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby mieć pewność, że nie występują już u nich objawy choroby. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Występowanie bezsenności może być zmniejszone przez unikanie podawania produktu leczniczego przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami). Zmiana leczenia u pacjentów stosujących tabletki zawierające bupropion dwa razy na dobę Podczas zmiany leczenia z tabletek zawierających bupropion na produkt leczniczy Welbox należy stosować taką samą całkowitą dawkę dobową, jeżeli jest to możliwe. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Welbox nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Welbox u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Pacjenci w podeszłym wieku: Nie określono jednoznacznie skuteczności stosowania u osób w podeszłym wieku. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych osób (patrz: „Dorośli” powyżej). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Welbox pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z małymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na większe zróżnicowanie farmakokinetyki leku, zalecaną dawką jest 150 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami nerek zalecaną dawką jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Welbox jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy przełamywać, rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Welbox może być stosowany z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia: Chociaż objawy odstawienne (mierzonych raczej jako odniesienia spontaniczne, niż przy zastosowaniu skal oceny), nie były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem bupropionu, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem zwrotnego wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawiennych.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Welbox jest przeciwwskazany u: pacjentów z nadwrażliwością na bupropion lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych zależy od dawki, oraz w celu uniknięcia przedawkowania. pacjentów z napadami drgawkowymi występującymi obecnie lub w przeszłości. pacjentów z rozpoznanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. pacjentów, którzy kiedykolwiek w trakcie leczenia odstawiają nagle alkohol lub leki, których wycofanie związane jest z ryzykiem wystąpienia napadu drgawkowego (szczególnie benzodiazepiny i środki o działaniu podobnym do benzodiazepin). pacjentów z ciężką marskością wątroby. pacjentów z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. pacjentów równocześnie leczonych inhibitorami MAO.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania
Produkt leczniczy Welbox może być stosowany nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe: Nie należy stosować większych niż zalecane dawek, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z ryzykiem wystąpienia napadu drgawkowego zależnym od dawki leku. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z obecnością czynników predysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego też podczas stosowania bupropionu należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lub kilka czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej. Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni pod kątem występowania u nich czynników predysponujących, do których należą: równoczesne stosowanie innych leków obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco). uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3). uraz głowy w wywiadzie. cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną. stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt. Leczenie produktem Welbox należy przerwać i nie zalecać go u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5): Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu krwi może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe). Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z lekami, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego aktywnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu w trakcie leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Neuropsychiatria: Samobójstwo i (lub) myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego: Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się, dopóki nie wystąpi wyraźna remisja. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub następnych tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Doświadczenie kliniczne wykazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo. Pacjenci, szczególnie ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci (oraz opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Wystąpienie niektórych objawów psychicznych może zależeć albo od stanu choroby podstawowej, albo od stosowanego leczenia (patrz poniżej: Objawy psychiczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunową; patrz również punkt 4.8). Należy rozważyć zmianę schematu leczenia, włącznie z jego przerwaniem, u pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli i (lub) zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawy są ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały. Objawy psychiczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunową: Zgłaszano występowanie objawów psychicznych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W szczególności wystąpienie objawów psychotycznych i maniakalnych obserwowano głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo, ciężkie epizody depresji mogą być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Panuje ogólne przekonanie (choć nie ustalono tego w kontrolowanych badaniach), że leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego i(lub) maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych. Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie sugeruje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badanie powinno zawierać szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują możliwość wywołania uzależnienia. Jednakże, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i rozległe doświadczenie kliniczne wskazują, że bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia. Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami jest ograniczone. Należy wykazać ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem. Nadwrażliwość: Leczenie produktem leczniczym Welbox należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Welbox, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi czas (co najmniej jeden tydzień).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy typowe obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, ale bardziej nasilone reakcje mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, duszność i(lub) skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy ulegały złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami, po czym z czasem ustępowały. Choroby sercowo- naczyniowe: Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową jest ograniczone. U takich pacjentów należy zachować ostrożność. Jednakże bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w badaniach dotyczących zaprzestawania palenia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół Brugadów: Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (blok prawej odnogi pęczka Hisa oraz uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu prawym przedkomorowym), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca lub do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z zatrzymaniem akcji serca lub przypadkiem nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Ciśnienie tętnicze: Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednak w praktyce klinicznej nadciśnienie tętnicze, które w pewnych przypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymaga intensywnego leczenia, było zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Te obserwacje pochodzą od pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas rozpoczynania leczenia należy określić wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego, a następnie je monitorować, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym Welbox, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Leczenie lekami przeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkim epizodem depresji i innymi zaburzeniami psychicznymi. Pacjenci w podeszłym wieku: Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym u pacjentów w podeszłym wieku stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 „Dorośli” i 5.2).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby: Bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów, które dalej są metabolizowane. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt leczniczy Welbox należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: Bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się w organizmie w stopniu większym niż u osób, których nerki pracują prawidłowo. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie (patrz punkt 4.2). 6. Wpływ na badania moczu Z uwagi na budowę podobną do amfetaminy, bupropion wpływa na wyniki niektórych szybkich badań moczu na obecność leków. Efektem mogą być fałszywie dodatnie wyniki, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą. 7. Niewłaściwe drogi podania Welbox jest przeznaczony wyłącznie do przyjmowania doustnego.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania i szybszego wchłaniania oraz potencjalnego przedawkowania. Zgłaszano przypadki wystąpienia napadów drgawkowych i (lub) zgonów po przyjęciu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym. 8. Zespół serotoninowy W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia potencjalnie zagrażającemu życiu zespołu serotoninowego podczas jednoczesnego stosowania z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie bupropionu i innych serotoninergicznych produktów leczniczych jest klinicznie uzasadnione, zalecana jest uważna obserwacja pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączkę), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardię, wahania ciśnienia tętniczego, hipertermię), zaburzenia nerwowo mięśniowe (np. hiperrefleksję, zaburzenia koordynacji, sztywność), i (lub) objawy żołądkowo jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunkę). W razie podejrzenia zespołu serotoninowego należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie produktem Welbox w zależności od nasilenia występujących objawów.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy A i B także wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, ale w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Welbox i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Wynika to ze zwiększonego prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu Welbox. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczy przerwa 24 godzinna. Wpływ bupropionu na inne leki Chociaż bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie bupropionu i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których występował szybki metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6, spowodowało duże (2 do 5 razy) zwiększenie wartości Cmax i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie leków z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6, powinno być rozpoczynane od najmniejszych dawek tych leków. Do leków tych należą: niektóre leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina) leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna) β-adrenolityki (np. metoprolol) selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid) W przypadku włączenia bupropionu do leczenia pacjenta stosującego już takie leki, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia bupropionem wobec ryzyka. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia potencjalnie zagrażającemu życiu zespołu serotoninowego podczas jednoczesnego stosowania z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) (patrz punkt 4.4). Produktu lecznicze, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). Chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, w jednym badaniu bupropion zwiększył Cmax i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%. Jednoczesne podawanie digoksyny z bupropionem może skutkować zmniejszeniem stężenia digoksyny w organizmie pacjenta.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Na podstawie porównania krzyżowego wyników badań klinicznych, stwierdzono, że u zdrowych ochotników wartość AUC0-24 h dla digoksyny się zmniejszyła, a klirens nerkowy się zwiększył. Lekarze powinni mieć świadomość, że po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć i że należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia zatrucia digoksyną. Wpływ innych leków na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z lekami wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6, np. orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w efekcie tego zmiany stosunku bupropion/hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z lekami indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian), ponieważ równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W wielu badaniach na zdrowych ochotnikach rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Podobnie, efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia dużych epizodów depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując bupropion u pacjentów otrzymujących lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów psychicznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach psychicznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia bupropionem. W czasie leczenia produktem Welbox należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Analiza szlaków metabolicznych in vitro, nie daje podstaw do obaw przed wystąpieniem interakcji między tymi substancjami. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, zaobserwowano słabsze działanie uspokajające niż po podaniu samego diazepamu. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje
Doświadczenie kliniczne z użyciem dziurawca zwyczajnego było również ograniczone. Jednoczesne stosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wyniki niektórych badań epidemiologicznych przeprowadzonych u kobiet w ciąży, które stosowały bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wskazują na związek tej terapii ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia u płodu pewnych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych, w szczególności ubytków przegrody międzykomorowej oraz upośledzenia odpływu lewokomorowego. Nie wszystkie badania dały takie wyniki. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Welbox nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki będzie wymagał leczenia bupropionem, a alternatywne leczenie nie będzie możliwe. Karmienie piersi? Bupropion i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy zdecydować o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem Welbox, biorąc pod uwagę korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczenia. Płodność Nie ma danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodem u szczurów nie wykazały zmniejszenia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i upewnić się, że produkt leczniczy Welbox nie wpływa niekorzystnie na wykonywane przez nich czynności.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Poniższa tabela zawiera działania niepożądane, zgłaszane podczas stosowania klinicznego, uszeregowane według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów. Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układowo – narządowej i częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: Niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka Bardzo rzadko: Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność /skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Odnotowywano również bóle stawów, bóle mięśni i gorączkę w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Utrata apetytu Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała Bardzo rzadko: Zaburzenia stężenia glukozy we krwi Częstość nieznana: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność (patrz punkt 4.2) Często: Pobudzenie, lęk Niezbyt często: Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie Bardzo rzadko: Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nietypowe sny włącznie z koszmarami sennymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli Częstość nieznana: Myśli samobójcze i zachowania samobójcze, psychoza, dysfemia, napad lęku panicznego Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku Niezbyt często: Zaburzenia koncentracji Rzadko: Napady drgawkowe Bardzo rzadko: Dystonia, ataksja, parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie Częstość nieznana: Zespół serotoninowy Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Często: Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia Bardzo rzadko: Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często: Wzrost ciśnienia tętniczego krwi (w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie twarzy Bardzo rzadko: Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Suchość jamy ustnej, zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty Często: Ból brzucha, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd, pocenie się Bardzo rzadko: Rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy Częstość nieznana: Nasilenie objawów tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: Drganie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: Zaburzenia częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie * Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania napadów drgawkowych wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem napadów drgawkowych są uogólnione napady toniczno-kloniczne, które mogą niekiedy powodować ponapadowe splątanie lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po przerwaniu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). **** Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji między bupropionem a serotoninergicznym produktem leczniczym, takim jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309; strona internetowa https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad dziesięciokrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, może wystąpić: senności, utrata przytomności i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia, zaburzenia rytmu (włączając wydłużenie zespołu QRS), arytmia i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Chociaż większość pacjentów wróciła do zdrowia bez żadnych następstw, zgłaszano rzadkie przypadki zgonów związanych z przedawkowaniem bupropionu u pacjentów, którzy zażyli dawki leku dużo większe od zalecanych. Zgłaszano również wystąpienie zespołu serotoninowego. Postępowanie W razie przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie
Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, dopływ tlenu i czynność oddechową. Zalecane jest użycie węgla aktywnego. Nie jest znane swoiste antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne, Kod ATC: N06AX12. Mechanizm działania Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny indoloamin (serotonina) i nie hamuje monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu jako leku przeciwdepresyjnego nie jest znany. Wydaje się jednak, że uczestniczy w tym mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. Skuteczność kliniczna Działanie przeciwdepresyjne bupropionu było badane w programie klinicznym obejmującym pacjentów leczonych z powodu ciężkiego epizodu depresji (ang. Major Depressive Disorder – MDD), w tym 1155 pacjentów leczonych bupropionem i 1868 pacjentów leczonych bupropionem w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Siedem z tych badań sprawdzało skuteczność bupropionu: 3 były prowadzone w UE w dawkach do 300 mg/dobę, a 4 w USA z zastosowaniem zmiennego dawkowania do 450 mg/dobę. Jako dodatkowe źródło informacji uznaje się dziewięć badań dotyczących stosowania bupropionu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu MDD, na podstawie biorównoważności bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (1 raz na dobę) i tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dwa razy na dobę). Bupropion w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu wykazał statystyczną przewagę nad placebo, mierzoną jako poprawę w całkowitym wyniku MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w jednym z dwóch identycznych badań z zastosowaniem dawek w zakresie 150 – 300 mg. Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu produktu bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w porównaniu z placebo.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzecim badaniu u osób w podeszłym wieku statystyczna wyższość nad placebo nie została osiągnięta dla pierwszorzędowego parametru, średniej zmiany w porównaniu ze stanem wyjściowym w MADRS (punkt końcowy ang. LOCF – Last Observation Carried Forward), chociaż statystycznie znamienne wyniki były widoczne w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”). Znaczące korzyści zostały wykazane w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań przeprowadzonych w USA z bupropionem w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (300 – 450 mg). Z dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo u pacjentów z MDD, a jedno było aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów z MDD. W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie bupropionem w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli przydzieleni losowo do grupy bupropionu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła dla bupropionu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i dla placebo, odpowiednio, 64% i 48%. Bezpieczeństwo stosowania Obserwowany prospektywnie odsetek wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, zamieszczony w międzynarodowym Rejestrze Ciąży wyniósł 9/675 (1,3%). W badaniu retrospektywnym u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wad wrodzonych u płodów ani wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego niż po zastosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych. Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonym (ang.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
National Birth Defects Prevention Study) wskazuje na statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca. Dalsza analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (ang. Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono natomiast statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (450 mg/dobę) na odcinek QTcF po 14 dniach podawania (przy osiągniętym stanie stacjonarnym) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) około 160 ng/ml obserwowane było po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC hydroskybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. Cmax treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do Cmax bupropionu, wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu, podczas gdy stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu hydroksybupropionu osiągane jest po 7 godzinach, podczas gdy treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu po 8 godzinach. Wartości Cmax i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg/dobę po podawaniu długotrwałym.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Podanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie ma wpływu na jego wchłanianie. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio: 84%, 77% i 42%). Bupropion i jego czynne metabolity są wydzielane w mleku kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Badania tomografii pozytonowej emisyjnej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Bupropion jest w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą mieć one znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu. Czynne metabolity są dalej metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu. W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano potencjału działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 μM (patrz punkt 4.5). Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Eliminacja U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14C-bupropionu, 87% i 10% dawki radioaktywnej znalazło się, odpowiednio, w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła tylko 0,5%, co jest zgodne są z dużym stopniem metabolizmu bupropionu. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona podczas transportu przez przewód pokarmowy i zostać wydalona z kałem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że u pacjentów w podeszłym wieku akumulacja bupropionu i jego metabolitów może być większa. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazały zwiększoną ekspozycję na bupropion i (lub) jego metabolity. (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, ale zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątroby Cmax i AUC bupropionu były istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3 razy) oraz bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość Cmax była mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość Cmax wykazywała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Uwalnianie bupropionu in vitro w obecności alkoholu Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego działania na rozród u szczurów, z zastosowaniem dawki odpowiadającej maksymalnej dawce zalecanej u ludzi (na podstawie systemowych danych o ekspozycji), nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność, ciążę i rozwój płodowy. W badaniach toksycznego działania na rozród u królików, którym podawano dawkę do 7 razy większą niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (na podstawie wartości mg/m2 – brak dostępnych systemowych danych o ekspozycji), stwierdzono wyłącznie nieznaczne zwiększenie częstości zaburzeń układu szkieletowego (częstsze przypadki typowych zmian anatomicznych obejmujących dodatkowe żebro piersiowe i opóźnione kostnienie paliczków). Ponadto, po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic, stwierdzano zmniejszenie masy ciała płodów.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że produkt ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego na enzymy, które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek nie stwierdzono działania indukcyjnego bupropionu na jego własny metabolizm. To sugeruje, że powyższe obserwacje u zwierząt laboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion jest słabym mutagenem u bakterii, ale nie działa mutagennie u ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania na szczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza (470 cps) Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Kwas stearynowy Magnezu stearynian Otoczka wewnętrzna Opadry white 29A18501: Etyloceluloza Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Trietylu cytrynian Otoczka zewnętrzna Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po otwarciu: 3 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Po pierwszym otwarciu: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
CHPL leku Welbox, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, ze środkiem pochłaniającym wilgoć w pojemniku, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 7, 30, 60 lub 90 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO WELLBUTRIN XR, 300 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 300 mg chlorowodorku bupropionu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Kremowo-białe do jasnożółtych, okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem „GS5YZ” na jednej stronie, druga strona gładka.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania WELLBUTRIN XR jest wskazany w leczeniu duzych epizodów depresji.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki produktu WELLBUTRIN XR należy połykać w całości. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletki produktu WELLBUTRIN XR mogą być przyjmowane z jedzeniem, lub bez jedzenia. Stosowanie u dorosłych Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane jeden raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawka może być zwiększona do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinna być zachowana przerwa 24 godziny. Działanie produktu WELLBUTRIN XR było obserwowane po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne produktu WELLBUTRIN XR może nie być zauważalne, aż do kilku tygodni leczenia.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Pacjentów z depresją należy leczyć przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca. Występowanie bezsenności może być zmniejszone przez unikanie podawania produktu przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami).  Zmiana leczenia u pacjentów stosujących tabletki WELLBUTRIN SR Podczas zmiany leczenia u pacjentów stosujących bupropion w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu na tabletki WELLBUTRIN XR należy stosować taką samą całkowitą dawkę dobową, jeżeli jest to możliwe. Stosowanie u dzieci i młodzieży WELLBUTRIN XR nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu WELLBUTRIN XR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz: Stosowanie u dorosłych). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu WELLBUTRIN XR pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Z powodu większego zróżnicowania farmakokinetyki leku u pacjentów z małymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg raz na dobę. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego aktywne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia Chociaż objawy odstawienne (mierzone raczej jako doniesienia spontaniczne, niż przy zastosowaniu skal oceny) nie były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu WELLBUTRIN XR, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawiennych.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na bupropion lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych jest zależne od dawki oraz aby uniknąć przedawkowania. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi, a także w wywiadzie. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy kiedykolwiek w trakcie leczenia nagle odstawiają alkohol lub inne leki, których odstawienie związane jest z ryzykiem wystąpienia napadu drgawkowego (szczególnie benzodiazepiny i środki o działaniu podobnym do benzodiazepin). WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką marskością wątroby.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów równocześnie leczonych inhibitorami MAO. WELLBUTRIN XR może być stosowany nie wcześniej, niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych dawek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, niż zalecane, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z możliwością wystąpienia napadu drgawkowego, który jest zależny od dawki. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Podczas stosowania produktu WELLBUTRIN XR istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z obecnością czynników predysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego też podczas stosowania produktu WELLBUTRIN XR należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lub kilka czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni, czy występują u nich czynniki predysponujące, takie jak:  równoczesne stosowanie innych leków obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco),  uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3),  uraz głowy w wywiadzie,  cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną,  stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt. Leczenie produktem WELLBUTRIN XR powinno być przerwane i nie jest zalecane u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5) Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu krwi może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z lekami, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego aktywnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 w trakcie leczenia tamoksyfenem (patrz punkt 4.5). W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 w trakcie leczenia tamoksyfenem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Neuropsychiatria Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się, dopóki nie wystąpi wyraźna remisja. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub następnych tygodniach leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa. Doświadczenie kliniczne wykazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo. Pacjenci, w szczególności ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Wystąpienie niektórych objawów neuropsychiatrycznych może być uzależnione albo od stanu choroby podstawowej, lub od stosowanego leczenia (patrz poniżej: Objawy neuropsychiatryczne włączając manię i chorobę dwubiegunową; patrz również punkt 4.8).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność zmieniając schemat dawkowania, włącznie z przerwaniem leczenia w pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawy są ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały. Objawy neuropsychiatryczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunową Zgłaszano objawy neuropsychiatryczne (patrz punkt 4.8). W szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo ciężkie epizody depresji mogą być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Panuje ogólne przekonanie (choć nie uzyskane w kontrolowanych badaniach), że leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego/ maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie sugeruje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badanie powinno zawierać zebranie szczegółowego wywiadu psychiatrycznego, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji. Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują możliwość wywołania uzależnienia. Jednakże, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i znaczne doświadczenie kliniczne wskazują, ze bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia. Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami jest ograniczone. Należy wykazać ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość Leczenie produktem WELLBUTRIN XR należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu WELLBUTRIN XR, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi czas (co najmniej jeden tydzień). Objawy typowe obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, bardziej nasilone reakcje mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy ulegały złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi, po czym z czasem ustępowały.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby sercowo-naczyniowe Dostępne są ograniczone doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową. Należy zachować ostrożność u takich pacjentów. Jednakże bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w przeprowadzonych badaniach dotyczących zaprzestawania palenia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1). Ciśnienie tętnicze Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego u pacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednakże, w praktyce klinicznej nadciśnienie, które w pewnych przypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymaga intensywnego leczenia, było zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Te obserwacje były dokonane u pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniem tętniczym oraz u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego powinny zostać określone podczas rozpoczynania leczenia wraz z późniejszym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącym nadciśnieniem. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem WELLBUTRIN XR, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (< 18 lat) – leczenie lekami przeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkim epizodem depresji i innymi zaburzeniami psychicznymi. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów, które dalej są metabolizowane.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt WELLBUTRIN XR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, drgawki), które mogą wskazywać na wysokie stężenie leku lub jego metabolitów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego aktywne metabolity mogą gromadzić się w większym stopniu niż zwykle.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, drgawki), które mogą wskazywać na wysokie stężenie leku lub jego metabolitów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji Ponieważ inhibitory monooksydazy A i B również wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, lecz w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu WELLBUTRIN XR i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ występuje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu WELBUTRIN XR. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczająca jest przerwa 24 godzin. Wpływ bupropionu na inne leki: Pomimo że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie chlorowodorku bupropionu i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których szybko zachodził metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6 spowodowało duże (2 do 5 razy) zwiększenie wartości C max i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie leków z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6 powinno być rozpoczynane od najmniejszych dawek tych leków. Leki te to niektóre leki przeciwdepresyjne ( np. dezypramina, imipramina), leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna), β-adrenolityki (np. metoprolol), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid). W przypadku dołączenia produktu WELLBUTRIN XR do leczenia pacjenta stosującego już takie leki, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem WELLBUTRIN XR w porównaniu do potencjalnego ryzyka. Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen) mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6 takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). Chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, w jednym badaniu bupropion zwiększył C max i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%. Wpływ innych leków na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P 450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z lekami wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6 np.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w konsekwencji tego zmiany stosunku bupropion/ hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z lekami indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W szeregu badań u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg ( Kaletra ) dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia ciężkich epizodów depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując WELLBUTRIN XR u pacjentów otrzymujących lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów neuropsychiatrycznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano jednak nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia produktem WELLBUTRIN XR. W czasie leczenia produktem WELLBUTRIN XR należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Opierając się na analizie szlaków metabolicznych in vitro , nie ma podstaw do wystąpienia takiej interakcji. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, zaobserwowano mniejsze działanie uspokajające niż po podaniu diazepamu pojedynczo. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Również ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy jednoczesnego stosowania bupropionu z zielem dziurawca. Jednoczesne stosowanie produktu WELLBUTRIN XR i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Bezpieczeństwo stosowania produktu WELLBUTRIN XR u kobiet w ciąży nie zostało określone. Przeprowadzone badanie retrospektywne u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazało większego odsetka wystąpienia u płodów wrodzonych wad rozwojowych lub wrodzonych wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego w porównaniu do innych leków przeciwdepresyjnych. Badania eksperymentalne przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały pośredniego lub bezpośredniego szkodliwego wpływu bupropionu na rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży i rozwój około- lub poporodowy. Ekspozycja u zwierząt było podobne do ogólnoustrojowej ekspozycji u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane. Bupropion może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Bupropion i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Decyzja o powstrzymaniu się od karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem WELLBUTRIN XR powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia lekiem WELLBUTRIN XR.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak inne preparaty działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych i upewnić się, że WELLBUTRIN XR nie wpływa niekorzystnie na wykonywane przez nich czynności.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane bupropionu są wymienione poniżej w zależności od układów, narządów i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100,  1/10), niezbyt często (  1/1000,  1/100), rzadko (  1/10 000,  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) , nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego* Często Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka
Bardzo rzadko Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność / skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktycznyOdnotowywano również występowanie bólów stawów, bólów mięśni i gorączki w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Utrata apetytu
Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała
Bardzo rzadko Zaburzenia stężenia glukozy we krwi
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność (patrz punkt 4.2)
Często Pobudzenia, drażliwość
Niezbyt często Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie
Bardzo rzadko Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nieprawidłowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli
Nie znana Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Niezbyt często Zaburzenia koncentracji
Rzadko Drgawki (patrz poniżej)**
Bardzo rzadko Dystonia, ataksja, Parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie
Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika Często Szum uszny
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia.
Bardzo rzadko Kołatanie serca.
Zaburzenia naczyniowe Często Wzrost ciśnienia tętniczego krwi(w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry
Bardzo rzadko Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne.
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty
Często Bóle brzucha, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,żółtaczka, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często Wysypka, świąd, pocenie się.
Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy
Zaburzenia mieśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Drganie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Zwiększenie częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
* Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne. Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania drgawek wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem drgawek są uogólnione drgawki toniczno-kloniczne, które w niektórych przypadkach mogą powodować splątanie poudarowe lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po przerwaniu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad dziesięciokrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Przedawkowanie może prowadzić dodatkowo, oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, do wystąpienia senności, utraty przytomności i (lub) zmian w zapisie EKG, takich jak zaburzenia przewodzenia, zaburzenia rytmu (włączając wydłużenie zespołu QRS), arytmia i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Mimo, że większość pacjentów wróciło do zdrowia bez żadnych następstw, śmierć związaną z przedawkowaniem bupropionu zgłaszano rzadko u pacjentów, którzy zażyli duże dawki leku. Postępowanie: W przypadku przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe. Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, dopływ tlenu i czynność oddechową.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
Zalecane jest użycie węgla aktywowanego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna – inne leki przeciwdepresyjne, Kod ATC: N 06 AX 12. Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt indoloamin (serotonina) i nie hamuje monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu jak i innych leków przeciwdepresyjnych nie jest znany. Wydaje się jednak, że odbywa się on poprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (450 mg/dobę) w porównaniu do placebo na odcinek QTcF po 14 dniach podawania do stanu stacjonarnego. Działanie przeciwdepresyjne bupropionu było badane w programie klinicznym obejmującym pacjentów leczonych z powodu ciężkiego epizodu depresji (ang.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Major Depressive Disorder – MDD), w tym 1155 pacjentów leczonych produktem WELLBUTRIN XR i 1868 pacjentów leczonych preparatem WELLBUTRIN SR. Siedem z tych badań sprawdzało skuteczność produktu WELLBUTRIN XR: 3 były prowadzone w UE w dawkach do 300 mg/dobę, a 4 były prowadzone w USA z zastosowaniem zmiennego dawkowania do 450 mg/dobę. Dodatkowo, dziewięć badań w MDD z produktem WELLBUTRIN SR jest uznawanych za wspomagające, opierając się na biorównoważności tabletek produktów WELLBUTRIN XR (1 raz na dobę) i SR (dwa razy na dobę). WELLBUTRIN XR wykazał statystyczną wyższość nad placebo mierzoną jako poprawę w całkowitym wyniku MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w jednym z dwóch identycznych badań z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg. Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu produktu WELLBUTRIN XR w porównaniu z placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzecim badaniu u osób w podeszłym wieku statystyczna wyższość nad placebo nie została osiągnięta dla głównego parametru, średniej zmiany w porównaniu ze stanem wyjściowym w MADRS (punkt końcowy ang. LOCF – Last Observation Carried Forward), chociaż statystycznie znamienne wyniki były widoczne w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”). Znaczące korzyści zostały wykazane w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań przeprowadzonych w USA z produktem WELLBUTRIN XR (300-450 mg). Spośród dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo u pacjentów z MDD, a jedno było aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów z MDD. W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie produktem WELLBUTRIN SR (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli randomizowani do grupy WELLBUTRIN SR lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
WELLBUTRIN SR wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła odpowiednio 64% i 48% dla produktu WELLBUTRIN SR i dla placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Absorpcja Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy krwi (C max ) około 160 ng/ml obserwowane było po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości C max i AUC hydroskybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. C max treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do C max bupropionu, wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu, podczas gdy stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi hydroksybupropionu osiągane jest po 7 godzinach, podczas gdy treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu osiągane jest po 8 godzinach.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości C max i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg po podawaniu długotrwałym. Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Podanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie wywiera wpływu na jego wchłanianie. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42 %) Bupropion i jego czynne metabolity są wydzielane w mleku kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania tomografii pozytronowej emisyjnej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę). Metabolizm Bupropion jest w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą mieć one znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu. Czynne metabolity są dalej metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5). Nie badano potencjału działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości K i wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3  M (patrz punkt 4.5). Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Wydalanie U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14 C-bupropionu, 87% i 10% dawki radioaktywnej znalazło się odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła tylko 0,5%, co jest zgodne są z dużym stopniem metabolizmu bupropionu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 10% znakowanej 14 C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity. Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego metabolity została zwiększona.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątroby C max i AUC bupropionu były istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość C max była mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy T max był opóźniony (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość C max wykazywała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy T max był opóźniony (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4). Uwalnianie bupropionu in-vitro w obecności alkoholu Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że lek ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego na enzymy, które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek nie stwierdzono działania indukcyjnego bupropionu na jego własny metabolizm.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
To sugeruje, że powyższe obserwacje u zwierząt laboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu. Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion jest słabym mutagenem u bakterii, jednakże nie działa mutagennie u ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania na szczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Alkohol poliwinylowy Glicerolu dibehenian Skład otoczki:

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne

Otoczka wewnętrzna: Otoczka zewnętrzna:
Etyloceluloza Makrogol 1450
Powidon K-90 Kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) dyspersja (Eudragit L30D-55)
Makrogol 1450 Krzemu dwutlenek
Trietylu cytrynian

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Tusz: Opacode S-1-17823 szelak (20% estryfikowany), żelaza tlenek czarny (E-172) i amonu wodorotlenek 28%. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzezroczyste butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zawierające pojemnik osuszający z połączeniem węgla/żelu krzemionkowego, zamknięte zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, które zawiera uszczelniającą membranę. 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO WELLBUTRIN XR, 300 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 300 mg chlorowodorku bupropionu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Kremowo-białe do jasnożółtych, okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem „GS5YZ” na jednej stronie, druga strona gładka.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania WELLBUTRIN XR jest wskazany w leczeniu duzych epizodów depresji.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki produktu WELLBUTRIN XR należy połykać w całości. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletki produktu WELLBUTRIN XR mogą być przyjmowane z jedzeniem, lub bez jedzenia. Stosowanie u dorosłych Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane jeden raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawka może być zwiększona do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinna być zachowana przerwa 24 godziny. Działanie produktu WELLBUTRIN XR było obserwowane po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne produktu WELLBUTRIN XR może nie być zauważalne, aż do kilku tygodni leczenia.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Pacjentów z depresją należy leczyć przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca. Występowanie bezsenności może być zmniejszone przez unikanie podawania produktu przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami).  Zmiana leczenia u pacjentów stosujących tabletki WELLBUTRIN SR Podczas zmiany leczenia u pacjentów stosujących bupropion w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu na tabletki WELLBUTRIN XR należy stosować taką samą całkowitą dawkę dobową, jeżeli jest to możliwe. Stosowanie u dzieci i młodzieży WELLBUTRIN XR nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu WELLBUTRIN XR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz: Stosowanie u dorosłych). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu WELLBUTRIN XR pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Z powodu większego zróżnicowania farmakokinetyki leku u pacjentów z małymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg raz na dobę. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego aktywne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia Chociaż objawy odstawienne (mierzone raczej jako doniesienia spontaniczne, niż przy zastosowaniu skal oceny) nie były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu WELLBUTRIN XR, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawiennych.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na bupropion lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych jest zależne od dawki oraz aby uniknąć przedawkowania. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi, a także w wywiadzie. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy kiedykolwiek w trakcie leczenia nagle odstawiają alkohol lub inne leki, których odstawienie związane jest z ryzykiem wystąpienia napadu drgawkowego (szczególnie benzodiazepiny i środki o działaniu podobnym do benzodiazepin). WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką marskością wątroby.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów równocześnie leczonych inhibitorami MAO. WELLBUTRIN XR może być stosowany nie wcześniej, niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych dawek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, niż zalecane, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z możliwością wystąpienia napadu drgawkowego, który jest zależny od dawki. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Podczas stosowania produktu WELLBUTRIN XR istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z obecnością czynników predysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego też podczas stosowania produktu WELLBUTRIN XR należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lub kilka czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni, czy występują u nich czynniki predysponujące, takie jak:  równoczesne stosowanie innych leków obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco),  uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3),  uraz głowy w wywiadzie,  cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną,  stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt. Leczenie produktem WELLBUTRIN XR powinno być przerwane i nie jest zalecane u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5) Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu krwi może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z lekami, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego aktywnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 w trakcie leczenia tamoksyfenem (patrz punkt 4.5). W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 w trakcie leczenia tamoksyfenem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Neuropsychiatria Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się, dopóki nie wystąpi wyraźna remisja. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub następnych tygodniach leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa. Doświadczenie kliniczne wykazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo. Pacjenci, w szczególności ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Wystąpienie niektórych objawów neuropsychiatrycznych może być uzależnione albo od stanu choroby podstawowej, lub od stosowanego leczenia (patrz poniżej: Objawy neuropsychiatryczne włączając manię i chorobę dwubiegunową; patrz również punkt 4.8).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność zmieniając schemat dawkowania, włącznie z przerwaniem leczenia w pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawy są ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały. Objawy neuropsychiatryczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunową Zgłaszano objawy neuropsychiatryczne (patrz punkt 4.8). W szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo ciężkie epizody depresji mogą być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Panuje ogólne przekonanie (choć nie uzyskane w kontrolowanych badaniach), że leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego/ maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie sugeruje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badanie powinno zawierać zebranie szczegółowego wywiadu psychiatrycznego, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji. Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują możliwość wywołania uzależnienia. Jednakże, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i znaczne doświadczenie kliniczne wskazują, ze bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia. Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami jest ograniczone. Należy wykazać ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość Leczenie produktem WELLBUTRIN XR należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu WELLBUTRIN XR, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi czas (co najmniej jeden tydzień). Objawy typowe obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, bardziej nasilone reakcje mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy ulegały złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi, po czym z czasem ustępowały.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby sercowo-naczyniowe Dostępne są ograniczone doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową. Należy zachować ostrożność u takich pacjentów. Jednakże bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w przeprowadzonych badaniach dotyczących zaprzestawania palenia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1). Ciśnienie tętnicze Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego u pacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednakże, w praktyce klinicznej nadciśnienie, które w pewnych przypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymaga intensywnego leczenia, było zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Te obserwacje były dokonane u pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniem tętniczym oraz u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego powinny zostać określone podczas rozpoczynania leczenia wraz z późniejszym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącym nadciśnieniem. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem WELLBUTRIN XR, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (< 18 lat) – leczenie lekami przeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkim epizodem depresji i innymi zaburzeniami psychicznymi. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów, które dalej są metabolizowane.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt WELLBUTRIN XR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, drgawki), które mogą wskazywać na wysokie stężenie leku lub jego metabolitów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego aktywne metabolity mogą gromadzić się w większym stopniu niż zwykle.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, drgawki), które mogą wskazywać na wysokie stężenie leku lub jego metabolitów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji Ponieważ inhibitory monooksydazy A i B również wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, lecz w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu WELLBUTRIN XR i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ występuje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu WELBUTRIN XR. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczająca jest przerwa 24 godzin. Wpływ bupropionu na inne leki: Pomimo że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie chlorowodorku bupropionu i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których szybko zachodził metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6 spowodowało duże (2 do 5 razy) zwiększenie wartości C max i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie leków z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6 powinno być rozpoczynane od najmniejszych dawek tych leków. Leki te to niektóre leki przeciwdepresyjne ( np. dezypramina, imipramina), leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna), β-adrenolityki (np. metoprolol), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid). W przypadku dołączenia produktu WELLBUTRIN XR do leczenia pacjenta stosującego już takie leki, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem WELLBUTRIN XR w porównaniu do potencjalnego ryzyka. Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen) mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6 takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). Chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, w jednym badaniu bupropion zwiększył C max i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%. Wpływ innych leków na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P 450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z lekami wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6 np.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w konsekwencji tego zmiany stosunku bupropion/ hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z lekami indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W szeregu badań u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg ( Kaletra ) dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia ciężkich epizodów depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując WELLBUTRIN XR u pacjentów otrzymujących lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów neuropsychiatrycznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano jednak nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia produktem WELLBUTRIN XR. W czasie leczenia produktem WELLBUTRIN XR należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Opierając się na analizie szlaków metabolicznych in vitro , nie ma podstaw do wystąpienia takiej interakcji. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, zaobserwowano mniejsze działanie uspokajające niż po podaniu diazepamu pojedynczo. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Również ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy jednoczesnego stosowania bupropionu z zielem dziurawca. Jednoczesne stosowanie produktu WELLBUTRIN XR i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Bezpieczeństwo stosowania produktu WELLBUTRIN XR u kobiet w ciąży nie zostało określone. Przeprowadzone badanie retrospektywne u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazało większego odsetka wystąpienia u płodów wrodzonych wad rozwojowych lub wrodzonych wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego w porównaniu do innych leków przeciwdepresyjnych. Badania eksperymentalne przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały pośredniego lub bezpośredniego szkodliwego wpływu bupropionu na rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży i rozwój około- lub poporodowy. Ekspozycja u zwierząt było podobne do ogólnoustrojowej ekspozycji u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane. Bupropion może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Bupropion i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Decyzja o powstrzymaniu się od karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem WELLBUTRIN XR powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia lekiem WELLBUTRIN XR.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak inne preparaty działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych i upewnić się, że WELLBUTRIN XR nie wpływa niekorzystnie na wykonywane przez nich czynności.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane bupropionu są wymienione poniżej w zależności od układów, narządów i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100,  1/10), niezbyt często (  1/1000,  1/100), rzadko (  1/10 000,  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) , nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego* Często Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka
Bardzo rzadko Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność / skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktycznyOdnotowywano również występowanie bólów stawów, bólów mięśni i gorączki w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Utrata apetytu
Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała
Bardzo rzadko Zaburzenia stężenia glukozy we krwi
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność (patrz punkt 4.2)
Często Pobudzenia, drażliwość
Niezbyt często Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie
Bardzo rzadko Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nieprawidłowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli
Nie znana Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Niezbyt często Zaburzenia koncentracji
Rzadko Drgawki (patrz poniżej)**
Bardzo rzadko Dystonia, ataksja, Parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie
Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika Często Szum uszny
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia.
Bardzo rzadko Kołatanie serca.
Zaburzenia naczyniowe Często Wzrost ciśnienia tętniczego krwi(w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry
Bardzo rzadko Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne.
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty
Często Bóle brzucha, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,żółtaczka, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często Wysypka, świąd, pocenie się.
Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy
Zaburzenia mieśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Drganie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Zwiększenie częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
* Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne. Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania drgawek wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem drgawek są uogólnione drgawki toniczno-kloniczne, które w niektórych przypadkach mogą powodować splątanie poudarowe lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po przerwaniu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad dziesięciokrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Przedawkowanie może prowadzić dodatkowo, oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, do wystąpienia senności, utraty przytomności i (lub) zmian w zapisie EKG, takich jak zaburzenia przewodzenia, zaburzenia rytmu (włączając wydłużenie zespołu QRS), arytmia i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Mimo, że większość pacjentów wróciło do zdrowia bez żadnych następstw, śmierć związaną z przedawkowaniem bupropionu zgłaszano rzadko u pacjentów, którzy zażyli duże dawki leku. Postępowanie: W przypadku przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe. Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, dopływ tlenu i czynność oddechową.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
Zalecane jest użycie węgla aktywowanego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna – inne leki przeciwdepresyjne, Kod ATC: N 06 AX 12. Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt indoloamin (serotonina) i nie hamuje monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu jak i innych leków przeciwdepresyjnych nie jest znany. Wydaje się jednak, że odbywa się on poprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (450 mg/dobę) w porównaniu do placebo na odcinek QTcF po 14 dniach podawania do stanu stacjonarnego. Działanie przeciwdepresyjne bupropionu było badane w programie klinicznym obejmującym pacjentów leczonych z powodu ciężkiego epizodu depresji (ang.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Major Depressive Disorder – MDD), w tym 1155 pacjentów leczonych produktem WELLBUTRIN XR i 1868 pacjentów leczonych preparatem WELLBUTRIN SR. Siedem z tych badań sprawdzało skuteczność produktu WELLBUTRIN XR: 3 były prowadzone w UE w dawkach do 300 mg/dobę, a 4 były prowadzone w USA z zastosowaniem zmiennego dawkowania do 450 mg/dobę. Dodatkowo, dziewięć badań w MDD z produktem WELLBUTRIN SR jest uznawanych za wspomagające, opierając się na biorównoważności tabletek produktów WELLBUTRIN XR (1 raz na dobę) i SR (dwa razy na dobę). WELLBUTRIN XR wykazał statystyczną wyższość nad placebo mierzoną jako poprawę w całkowitym wyniku MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w jednym z dwóch identycznych badań z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg. Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu produktu WELLBUTRIN XR w porównaniu z placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzecim badaniu u osób w podeszłym wieku statystyczna wyższość nad placebo nie została osiągnięta dla głównego parametru, średniej zmiany w porównaniu ze stanem wyjściowym w MADRS (punkt końcowy ang. LOCF – Last Observation Carried Forward), chociaż statystycznie znamienne wyniki były widoczne w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”). Znaczące korzyści zostały wykazane w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań przeprowadzonych w USA z produktem WELLBUTRIN XR (300-450 mg). Spośród dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo u pacjentów z MDD, a jedno było aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów z MDD. W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie produktem WELLBUTRIN SR (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli randomizowani do grupy WELLBUTRIN SR lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
WELLBUTRIN SR wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła odpowiednio 64% i 48% dla produktu WELLBUTRIN SR i dla placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Absorpcja Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy krwi (C max ) około 160 ng/ml obserwowane było po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości C max i AUC hydroskybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. C max treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do C max bupropionu, wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu, podczas gdy stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi hydroksybupropionu osiągane jest po 7 godzinach, podczas gdy treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu osiągane jest po 8 godzinach.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości C max i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg po podawaniu długotrwałym. Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Podanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie wywiera wpływu na jego wchłanianie. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42 %) Bupropion i jego czynne metabolity są wydzielane w mleku kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania tomografii pozytronowej emisyjnej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę). Metabolizm Bupropion jest w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą mieć one znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu. Czynne metabolity są dalej metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5). Nie badano potencjału działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości K i wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3  M (patrz punkt 4.5). Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Wydalanie U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14 C-bupropionu, 87% i 10% dawki radioaktywnej znalazło się odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła tylko 0,5%, co jest zgodne są z dużym stopniem metabolizmu bupropionu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 10% znakowanej 14 C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity. Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego metabolity została zwiększona.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątroby C max i AUC bupropionu były istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość C max była mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy T max był opóźniony (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość C max wykazywała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy T max był opóźniony (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4). Uwalnianie bupropionu in-vitro w obecności alkoholu Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że lek ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego na enzymy, które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek nie stwierdzono działania indukcyjnego bupropionu na jego własny metabolizm.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
To sugeruje, że powyższe obserwacje u zwierząt laboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu. Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion jest słabym mutagenem u bakterii, jednakże nie działa mutagennie u ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania na szczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Alkohol poliwinylowy Glicerolu dibehenian Skład otoczki:

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne

Otoczka wewnętrzna: Otoczka zewnętrzna:
Etyloceluloza Makrogol 1450
Powidon K-90 Kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) dyspersja (Eudragit L30D-55)
Makrogol 1450 Krzemu dwutlenek
Trietylu cytrynian

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Tusz: Opacode S-1-17823 szelak (20% estryfikowany), żelaza tlenek czarny (E-172) i amonu wodorotlenek 28%. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzezroczyste butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zawierające pojemnik osuszający z połączeniem węgla/żelu krzemionkowego, zamknięte zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, które zawiera uszczelniającą membranę. 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO WELLBUTRIN XR, 300 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 300 mg chlorowodorku bupropionu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Kremowo-białe do jasnożółtych, okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem „GS5YZ” na jednej stronie, druga strona gładka.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania WELLBUTRIN XR jest wskazany w leczeniu duzych epizodów depresji.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki produktu WELLBUTRIN XR należy połykać w całości. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletki produktu WELLBUTRIN XR mogą być przyjmowane z jedzeniem, lub bez jedzenia. Stosowanie u dorosłych Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane jeden raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawka może być zwiększona do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinna być zachowana przerwa 24 godziny. Działanie produktu WELLBUTRIN XR było obserwowane po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne produktu WELLBUTRIN XR może nie być zauważalne, aż do kilku tygodni leczenia.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Pacjentów z depresją należy leczyć przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca. Występowanie bezsenności może być zmniejszone przez unikanie podawania produktu przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami).  Zmiana leczenia u pacjentów stosujących tabletki WELLBUTRIN SR Podczas zmiany leczenia u pacjentów stosujących bupropion w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu na tabletki WELLBUTRIN XR należy stosować taką samą całkowitą dawkę dobową, jeżeli jest to możliwe. Stosowanie u dzieci i młodzieży WELLBUTRIN XR nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu WELLBUTRIN XR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz: Stosowanie u dorosłych). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu WELLBUTRIN XR pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Z powodu większego zróżnicowania farmakokinetyki leku u pacjentów z małymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg raz na dobę. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego aktywne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia Chociaż objawy odstawienne (mierzone raczej jako doniesienia spontaniczne, niż przy zastosowaniu skal oceny) nie były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu WELLBUTRIN XR, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawiennych.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na bupropion lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych jest zależne od dawki oraz aby uniknąć przedawkowania. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi, a także w wywiadzie. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy kiedykolwiek w trakcie leczenia nagle odstawiają alkohol lub inne leki, których odstawienie związane jest z ryzykiem wystąpienia napadu drgawkowego (szczególnie benzodiazepiny i środki o działaniu podobnym do benzodiazepin). WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką marskością wątroby.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania
WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów równocześnie leczonych inhibitorami MAO. WELLBUTRIN XR może być stosowany nie wcześniej, niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych dawek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, niż zalecane, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z możliwością wystąpienia napadu drgawkowego, który jest zależny od dawki. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Podczas stosowania produktu WELLBUTRIN XR istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z obecnością czynników predysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego też podczas stosowania produktu WELLBUTRIN XR należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lub kilka czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni, czy występują u nich czynniki predysponujące, takie jak:  równoczesne stosowanie innych leków obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco),  uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3),  uraz głowy w wywiadzie,  cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną,  stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt. Leczenie produktem WELLBUTRIN XR powinno być przerwane i nie jest zalecane u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5) Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu krwi może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z lekami, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego aktywnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 w trakcie leczenia tamoksyfenem (patrz punkt 4.5). W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 w trakcie leczenia tamoksyfenem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Neuropsychiatria Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się, dopóki nie wystąpi wyraźna remisja. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub następnych tygodniach leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa. Doświadczenie kliniczne wykazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo. Pacjenci, w szczególności ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Wystąpienie niektórych objawów neuropsychiatrycznych może być uzależnione albo od stanu choroby podstawowej, lub od stosowanego leczenia (patrz poniżej: Objawy neuropsychiatryczne włączając manię i chorobę dwubiegunową; patrz również punkt 4.8).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność zmieniając schemat dawkowania, włącznie z przerwaniem leczenia w pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawy są ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały. Objawy neuropsychiatryczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunową Zgłaszano objawy neuropsychiatryczne (patrz punkt 4.8). W szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo ciężkie epizody depresji mogą być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Panuje ogólne przekonanie (choć nie uzyskane w kontrolowanych badaniach), że leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego/ maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie sugeruje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badanie powinno zawierać zebranie szczegółowego wywiadu psychiatrycznego, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji. Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują możliwość wywołania uzależnienia. Jednakże, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i znaczne doświadczenie kliniczne wskazują, ze bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia. Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami jest ograniczone. Należy wykazać ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość Leczenie produktem WELLBUTRIN XR należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu WELLBUTRIN XR, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi czas (co najmniej jeden tydzień). Objawy typowe obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, bardziej nasilone reakcje mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy ulegały złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi, po czym z czasem ustępowały.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby sercowo-naczyniowe Dostępne są ograniczone doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową. Należy zachować ostrożność u takich pacjentów. Jednakże bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w przeprowadzonych badaniach dotyczących zaprzestawania palenia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1). Ciśnienie tętnicze Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego u pacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednakże, w praktyce klinicznej nadciśnienie, które w pewnych przypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymaga intensywnego leczenia, było zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Te obserwacje były dokonane u pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniem tętniczym oraz u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego powinny zostać określone podczas rozpoczynania leczenia wraz z późniejszym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącym nadciśnieniem. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem WELLBUTRIN XR, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (< 18 lat) – leczenie lekami przeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkim epizodem depresji i innymi zaburzeniami psychicznymi. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów, które dalej są metabolizowane.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt WELLBUTRIN XR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, drgawki), które mogą wskazywać na wysokie stężenie leku lub jego metabolitów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego aktywne metabolity mogą gromadzić się w większym stopniu niż zwykle.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, drgawki), które mogą wskazywać na wysokie stężenie leku lub jego metabolitów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji Ponieważ inhibitory monooksydazy A i B również wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, lecz w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu WELLBUTRIN XR i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ występuje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu WELBUTRIN XR. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczająca jest przerwa 24 godzin. Wpływ bupropionu na inne leki: Pomimo że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie chlorowodorku bupropionu i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których szybko zachodził metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6 spowodowało duże (2 do 5 razy) zwiększenie wartości C max i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie leków z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6 powinno być rozpoczynane od najmniejszych dawek tych leków. Leki te to niektóre leki przeciwdepresyjne ( np. dezypramina, imipramina), leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna), β-adrenolityki (np. metoprolol), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid). W przypadku dołączenia produktu WELLBUTRIN XR do leczenia pacjenta stosującego już takie leki, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem WELLBUTRIN XR w porównaniu do potencjalnego ryzyka. Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen) mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6 takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). Chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, w jednym badaniu bupropion zwiększył C max i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%. Wpływ innych leków na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P 450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z lekami wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6 np.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w konsekwencji tego zmiany stosunku bupropion/ hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z lekami indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W szeregu badań u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg ( Kaletra ) dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia ciężkich epizodów depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując WELLBUTRIN XR u pacjentów otrzymujących lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów neuropsychiatrycznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano jednak nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia produktem WELLBUTRIN XR. W czasie leczenia produktem WELLBUTRIN XR należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Opierając się na analizie szlaków metabolicznych in vitro , nie ma podstaw do wystąpienia takiej interakcji. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, zaobserwowano mniejsze działanie uspokajające niż po podaniu diazepamu pojedynczo. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje
Również ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy jednoczesnego stosowania bupropionu z zielem dziurawca. Jednoczesne stosowanie produktu WELLBUTRIN XR i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Bezpieczeństwo stosowania produktu WELLBUTRIN XR u kobiet w ciąży nie zostało określone. Przeprowadzone badanie retrospektywne u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazało większego odsetka wystąpienia u płodów wrodzonych wad rozwojowych lub wrodzonych wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego w porównaniu do innych leków przeciwdepresyjnych. Badania eksperymentalne przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały pośredniego lub bezpośredniego szkodliwego wpływu bupropionu na rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży i rozwój około- lub poporodowy. Ekspozycja u zwierząt było podobne do ogólnoustrojowej ekspozycji u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane. Bupropion może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Bupropion i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Decyzja o powstrzymaniu się od karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem WELLBUTRIN XR powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia lekiem WELLBUTRIN XR.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak inne preparaty działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych i upewnić się, że WELLBUTRIN XR nie wpływa niekorzystnie na wykonywane przez nich czynności.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane bupropionu są wymienione poniżej w zależności od układów, narządów i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100,  1/10), niezbyt często (  1/1000,  1/100), rzadko (  1/10 000,  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) , nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego* Często Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka
Bardzo rzadko Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność / skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktycznyOdnotowywano również występowanie bólów stawów, bólów mięśni i gorączki w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Utrata apetytu
Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała
Bardzo rzadko Zaburzenia stężenia glukozy we krwi
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność (patrz punkt 4.2)
Często Pobudzenia, drażliwość
Niezbyt często Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie
Bardzo rzadko Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nieprawidłowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli
Nie znana Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Niezbyt często Zaburzenia koncentracji
Rzadko Drgawki (patrz poniżej)**
Bardzo rzadko Dystonia, ataksja, Parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie
Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika Często Szum uszny
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia.
Bardzo rzadko Kołatanie serca.
Zaburzenia naczyniowe Często Wzrost ciśnienia tętniczego krwi(w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry
Bardzo rzadko Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne.
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty
Często Bóle brzucha, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,żółtaczka, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często Wysypka, świąd, pocenie się.
Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy
Zaburzenia mieśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Drganie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Zwiększenie częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Działania niepożądane
* Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne. Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania drgawek wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem drgawek są uogólnione drgawki toniczno-kloniczne, które w niektórych przypadkach mogą powodować splątanie poudarowe lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po przerwaniu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad dziesięciokrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Przedawkowanie może prowadzić dodatkowo, oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, do wystąpienia senności, utraty przytomności i (lub) zmian w zapisie EKG, takich jak zaburzenia przewodzenia, zaburzenia rytmu (włączając wydłużenie zespołu QRS), arytmia i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Mimo, że większość pacjentów wróciło do zdrowia bez żadnych następstw, śmierć związaną z przedawkowaniem bupropionu zgłaszano rzadko u pacjentów, którzy zażyli duże dawki leku. Postępowanie: W przypadku przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe. Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, dopływ tlenu i czynność oddechową.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedawkowanie
Zalecane jest użycie węgla aktywowanego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna – inne leki przeciwdepresyjne, Kod ATC: N 06 AX 12. Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt indoloamin (serotonina) i nie hamuje monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu jak i innych leków przeciwdepresyjnych nie jest znany. Wydaje się jednak, że odbywa się on poprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (450 mg/dobę) w porównaniu do placebo na odcinek QTcF po 14 dniach podawania do stanu stacjonarnego. Działanie przeciwdepresyjne bupropionu było badane w programie klinicznym obejmującym pacjentów leczonych z powodu ciężkiego epizodu depresji (ang.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Major Depressive Disorder – MDD), w tym 1155 pacjentów leczonych produktem WELLBUTRIN XR i 1868 pacjentów leczonych preparatem WELLBUTRIN SR. Siedem z tych badań sprawdzało skuteczność produktu WELLBUTRIN XR: 3 były prowadzone w UE w dawkach do 300 mg/dobę, a 4 były prowadzone w USA z zastosowaniem zmiennego dawkowania do 450 mg/dobę. Dodatkowo, dziewięć badań w MDD z produktem WELLBUTRIN SR jest uznawanych za wspomagające, opierając się na biorównoważności tabletek produktów WELLBUTRIN XR (1 raz na dobę) i SR (dwa razy na dobę). WELLBUTRIN XR wykazał statystyczną wyższość nad placebo mierzoną jako poprawę w całkowitym wyniku MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w jednym z dwóch identycznych badań z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg. Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu produktu WELLBUTRIN XR w porównaniu z placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzecim badaniu u osób w podeszłym wieku statystyczna wyższość nad placebo nie została osiągnięta dla głównego parametru, średniej zmiany w porównaniu ze stanem wyjściowym w MADRS (punkt końcowy ang. LOCF – Last Observation Carried Forward), chociaż statystycznie znamienne wyniki były widoczne w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”). Znaczące korzyści zostały wykazane w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań przeprowadzonych w USA z produktem WELLBUTRIN XR (300-450 mg). Spośród dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo u pacjentów z MDD, a jedno było aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów z MDD. W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie produktem WELLBUTRIN SR (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli randomizowani do grupy WELLBUTRIN SR lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
WELLBUTRIN SR wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła odpowiednio 64% i 48% dla produktu WELLBUTRIN SR i dla placebo.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Absorpcja Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy krwi (C max ) około 160 ng/ml obserwowane było po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości C max i AUC hydroskybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. C max treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do C max bupropionu, wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu, podczas gdy stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi hydroksybupropionu osiągane jest po 7 godzinach, podczas gdy treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu osiągane jest po 8 godzinach.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości C max i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg po podawaniu długotrwałym. Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Podanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie wywiera wpływu na jego wchłanianie. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42 %) Bupropion i jego czynne metabolity są wydzielane w mleku kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania tomografii pozytronowej emisyjnej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę). Metabolizm Bupropion jest w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą mieć one znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu. Czynne metabolity są dalej metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu – hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5). Nie badano potencjału działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości K i wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3  M (patrz punkt 4.5). Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Wydalanie U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14 C-bupropionu, 87% i 10% dawki radioaktywnej znalazło się odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła tylko 0,5%, co jest zgodne są z dużym stopniem metabolizmu bupropionu.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 10% znakowanej 14 C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity. Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego metabolity została zwiększona.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątroby C max i AUC bupropionu były istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość C max była mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy T max był opóźniony (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość C max wykazywała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy T max był opóźniony (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4). Uwalnianie bupropionu in-vitro w obecności alkoholu Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że lek ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego na enzymy, które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek nie stwierdzono działania indukcyjnego bupropionu na jego własny metabolizm.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
To sugeruje, że powyższe obserwacje u zwierząt laboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu. Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion jest słabym mutagenem u bakterii, jednakże nie działa mutagennie u ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania na szczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.
CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Alkohol poliwinylowy Glicerolu dibehenian Skład otoczki:

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne

Otoczka wewnętrzna: Otoczka zewnętrzna:
Etyloceluloza Makrogol 1450
Powidon K-90 Kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) dyspersja (Eudragit L30D-55)
Makrogol 1450 Krzemu dwutlenek
Trietylu cytrynian

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Tusz: Opacode S-1-17823 szelak (20% estryfikowany), żelaza tlenek czarny (E-172) i amonu wodorotlenek 28%. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzezroczyste butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zawierające pojemnik osuszający z połączeniem węgla/żelu krzemionkowego, zamknięte zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, które zawiera uszczelniającą membranę. 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lerivon, 10 mg, tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg mianseryny chlorowodorku (Mianserini hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane 10 mg są okrągłe, wypukłe, oznaczone napisem „Organon” z jednej strony i kodem „CT/4” z drugiej strony.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Objawy depresyjne o różnym podłożu, w których wskazane jest leczenie farmakologiczne.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie bez rozgryzania, popijając płynem. Dorośli: Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Zaleca się rozpocząć leczenie od dawki 30 mg na dobę. Dawkę można stopniowo zwiększać co kilka dni, aż do osiągnięcia właściwej reakcji klinicznej pacjenta. Zróżnicowane dawkowanie w zależności od stopnia depresji wynosi od 60 do 90 mg. Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Początkowo dawka powinna wynosić 30 mg na dobę. Dawkę można zwiększać co kilka dni. Zazwyczaj dawka mniejsza niż dla dorosłych jest wystarczająca do uzyskania zadowalającej reakcji klinicznej pacjenta. Dzieci i młodzież: Lerivon nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Dawkę dobową należy podawać w dawkach podzielonych albo jednorazowo na noc (ze względu na korzystny wpływ na sen).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie odpowiednią dawką powoduje zazwyczaj pozytywną reakcję kliniczną w ciągu 2–4 tygodni. W przypadku niezadowalającej reakcji, dawkę można zwiększyć. Jeżeli w ciągu następnych 2–4 tygodni leczenia nie ma reakcji, leczenie należy przerwać. Po uzyskaniu poprawy klinicznej celowe jest kontynuowanie leczenia jeszcze przez 4–6 miesięcy. Nagłe odstawienie produktu Lerivon bardzo rzadko powoduje objawy odstawienne.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na mianserynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Mania. Ciężka niewydolność wątroby. Równoczesne stosowanie mianseryny z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat: Produkt Lerivon nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W toku prób klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójstwa oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż u grupy, której podawano placebo. Jeśli, w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną podjęta jednak zostanie decyzja o leczeniu, pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, brak jest długoterminowych danych w aspekcie bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowań.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Samobójstwo, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego: Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Ze względu na możliwość samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać tylko ograniczoną liczbę tabletek produktu Lerivon.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia produktem Lerivon obserwowano przypadki zahamowania czynności szpiku, występujące zwykle w postaci granulocytopenii lub agranulocytozy. Objawy występują najczęściej po 4–6 tygodniach leczenia i zwykle ustępują po odstawieniu leku. Objawy obserwowano we wszystkich grupach wiekowych pacjentów, jednak zwykle częściej spotykane są u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów obserwowano takie objawy jak: gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej bądź inne objawy zakażenia; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia i wykonać badanie krwi. Lerivon, podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, może wywoływać hipomanię u pacjentów z dwubiegunową chorobą afektywną. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie produktu Lerivon. W czasie leczenia pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością serca, wątroby albo nerek należy przestrzegać ogólnie przyjętych środków ostrożności, a dawki leków stosowanych jednocześnie należy stale kontrolować.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Lerivon zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”) (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Lerivon u pacjentów z czynnikami ryzyka sprzyjającymi wydłużeniu odstępu QT i (lub) częstoskurczowi komorowemu typu „torsade de pointes”, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego QT, wiek powyżej 65 lat, płeć żeńska, organiczna choroba serca i (lub) zaburzenia czynności lewej komory serca, choroba nerek lub wątroby, stosowanie leków hamujących metabolizm produktu leczniczego Lerivon oraz jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Przed leczeniem należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Lerivon lub zmniejszenie jego dawki, jeśli odstęp QTc wynosi powyżej 500 milisekund lub ulegnie wydłużeniu o więcej niż 60 milisekund. Pacjenci, u których występuje jaskra z wąskim kątem przesączania lub z objawami wskazującymi na przerost gruczołu krokowego powinni być częściej kontrolowani, chociaż nie należy się spodziewać, aby Lerivon wywierał działanie przeciwcholinergiczne. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia żółtaczki. Leczenie należy przerwać, jeżeli wystąpią drgawki.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lerivon może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy, pacjentów należy ostrzec, że w czasie leczenia powinni unikać spożywania alkoholu. Mianseryna nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami MAO (takimi jak: moklobemid, tranylcypromina i linezolid) ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji powinno również upłynąć około dwóch tygodni zanim pacjenci przyjmujący mianserynę rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Lerivon nie wykazuje interakcji z betanidyną, klonidyną, metyldopą, guanetydyną ani propranololem (także w skojarzeniu z hydralazyną). Niemniej zaleca się sprawdzanie ciśnienia krwi pacjentom leczonym jednocześnie lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jednoczesne leczenie przy użyciu leków przeciwpadaczkowych będących induktorami CYP3A4 (jak fenytoina lub karbamazepina) może spowodować obniżenie stężenia mianseryny w osoczu.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Należy rozważyć modyfikację dawki, jeśli jednoczesne leczenie tymi lekami jest rozpoczęte lub przerwane. Podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, produkt Lerivon może wpływać na metabolizm pochodnych kumaryny, np. warfaryny. Konieczna jest szczególna ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”) jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (np. niektórych leków przeciwpsychotycznych i antybiotyków). Należy zapoznać się z informacją o produkcie dotyczącą innych przyjmowanych leków, aby dowiedzieć się, jaki wywierają wpływ na odstęp QTc.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach i ograniczone dane o bezpieczeństwie stosowania u ludzi wskazują, że mianseryna nie ma szkodliwego działania na płód lub noworodka. Mianseryna wydzielana jest z mlekiem matki tylko w bardzo małych ilościach. Należy rozważyć korzyści wynikające ze stosowania produktu Lerivon w czasie ciąży i karmienia piersią w stosunku do możliwego niebezpiecznego wpływu na płód lub noworodka.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przez pierwszych kilka dni leczenia Lerivon może zaburzać reakcje psychomotoryczne. Chorzy z depresją leczeni lekami przeciwdepresyjnymi powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane U pacjentów z depresją występują objawy związane z samą chorobą (suchość w jamie ustnej, zaparcia, zaburzenia akomodacji). Dlatego niekiedy trudno określić, które objawy są następstwem choroby, a które występują w wyniku leczenia produktem Lerivon. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieprawidłowy skład krwi zwykle objawiający się jako granulocytopenia czy agranulocytoza (patrz też punkt 4.4) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne Hipomania Zaburzenia układu nerwowego Uspokojenie (występujące na początku leczenia zmniejszające się wraz z kontynuacją terapii).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
(Uwaga: zmniejszenie dawki na ogół nie prowadzi do mniejszego uspokojenia, ale może zagrozić skuteczności leku przeciwdepresyjnego) Drgawki Hiperkineza (zespół niespokojnych nóg) Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia serca Bradykardia po podaniu dawki początkowej Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym Częstoskurcz komorowy typu „torsade de pointes” Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych Żółtaczka Zapalenie wątroby Nieprawidłowa czynność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk Zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych podczas leczenia mianseryną, a także w krótkim czasie po odstawieniu leku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49- 21-301, fax: + 48 22 49- 21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania ograniczają się do dłużej utrzymującego się uspokojenia. Arytmia serca, drgawki, ostre niedociśnienie i niewydolność oddechowa występują rzadko. Zgłaszano również występowanie wydłużenia odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym oraz częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”. Należy monitorować zapis EKG. Nie ma swoistego antidotum. Leczenie polega głównie na płukaniu żołądka w połączeniu z odpowiednim leczeniem objawowym i podtrzymującym czynności życiowe.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N 06 AX 03 Mianseryna, substancja czynna produktu Lerivon, należy do grupy piperazynoazepin, które chemicznie nie są podobne do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W jej strukturze brak podstawowego łańcucha bocznego, który uważa się za odpowiedzialny za działanie antycholinergiczne trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Mianseryna zwiększa ośrodkowe przewodnictwo nerwowe blokując receptory alfa2 adrenergiczne i hamuje zwrotny wychwyt noradrenaliny. Dodatkowo stwierdzono interakcję z receptorami serotoninowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania farmakologiczno-elektroencefalograficzne u ludzi potwierdziły działanie przeciwdepresyjne mianseryny. Skuteczność przeciwdepresyjną mianseryny potwierdzono w badaniach kontrolowanych placebo i wykazano, że jest ona porównywalna z innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Co więcej, wykazuje ona właściwości anksjolityczne, poprawia sen poprzez jego pogłębienie i wydłużenie, co ma szczególne znaczenie w leczeniu chorych z lękiem lub zaburzeniami snu występującymi w zaburzeniach depresyjnych. Uważa się, że właściwości uspokajające mianseryny związane są z blokowaniem receptorów histaminowych H1 i adrenergicznych alfa1. Mianseryna jest lekiem dobrze tolerowanym również przez osoby w podeszłym wieku i pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. W dawkach leczniczych mianseryna nie wykazuje działania przeciwcholinergicznego i praktycznie nie ma wpływu na układ sercowo-naczyniowy. W przypadku przedawkowania wykazuje słabsze działanie kardiotoksyczne niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Mianseryna nie antagonizuje działania sympatykomimetyków ani leków przeciwnadciśnieniowych, które blokują receptory adrenergiczne (np. betanidyna) czy alfa2 receptory (np. klonidyna, metyldopa).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym mianseryna – substancja czynna produktu Lerivon – jest szybko i dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3 godzin. Biodostępność wynosi około 20%. Mianseryna z białkami osocza wiąże się w około 95%. Okres półtrwania w fazie eliminacji (21–61 godzin) jest wystarczający, aby produkt podawać w jednorazowej dawce dobowej. Stężenia produktu w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 6 dni stosowania. Mianseryna jest metabolizowana i wydalana z moczem i kałem w ciągu 7–9 dni. Główne szlaki metaboliczne to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak innych danych niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: skrobia ziemniaczana, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, metyloceluloza, wapnia wodorofosforan dwuwodny. Otoczka: Opadry OY -S-28914 White: hypromeloza, makrogol 8000, tytanu dwutlenek (E 171). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku – 30 sztuk (1 blister po 30 sztuk). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lerivon, 30 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg mianseryny chlorowodorku (Mianserini hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane 30 mg są owalne, wypukłe, oznaczone napisem „Organon” z jednej strony i kodem „CT/7” z drugiej strony. Tabletki można podzielić na połowy.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Objawy depresyjne o różnym podłożu, w których wskazane jest leczenie farmakologiczne.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie bez rozgryzania, popijając płynem. Dorośli: Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Zaleca się rozpocząć leczenie od dawki 30 mg na dobę. Dawkę można stopniowo zwiększać co kilka dni, aż do osiągnięcia właściwej reakcji klinicznej pacjenta. Zróżnicowane dawkowanie w zależności od stopnia depresji wynosi od 60 do 90 mg. Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Początkowo dawka powinna wynosić 30 mg na dobę. Dawkę można zwiększać co kilka dni. Zazwyczaj dawka mniejsza niż dla dorosłych jest wystarczająca do uzyskania zadowalającej reakcji klinicznej pacjenta. Dzieci i młodzież: Lerivon nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Dawkę dobową należy podawać w dawkach podzielonych albo jednorazowo na noc (ze względu na korzystny wpływ na sen).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Leczenie odpowiednią dawką powoduje zazwyczaj pozytywną reakcję kliniczną w ciągu 2–4 tygodni. W przypadku niezadowalającej reakcji, dawkę można zwiększyć. Jeżeli w ciągu następnych 2–4 tygodni leczenia nie ma reakcji, leczenie należy przerwać. Po uzyskaniu poprawy klinicznej celowe jest kontynuowanie leczenia jeszcze przez 4–6 miesięcy. Nagłe odstawienie produktu Lerivon bardzo rzadko powoduje objawy odstawienne.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na mianserynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Mania. Ciężka niewydolność wątroby. Równoczesne stosowanie mianseryny z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat: Produkt Lerivon nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W toku prób klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójstwa oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż u grupy, której podawano placebo. Jeśli, w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną podjęta jednak zostanie decyzja o leczeniu, pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, brak jest długoterminowych danych w aspekcie bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowań.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Samobójstwo, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego: Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Ze względu na możliwość samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać tylko ograniczoną liczbę tabletek produktu Lerivon.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia produktem Lerivon obserwowano przypadki zahamowania czynności szpiku, występujące zwykle w postaci granulocytopenii lub agranulocytozy. Objawy występują najczęściej po 4–6 tygodniach leczenia i zwykle ustępują po odstawieniu leku. Objawy obserwowano we wszystkich grupach wiekowych pacjentów, jednak zwykle częściej spotykane są u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów obserwowano takie objawy jak: gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej bądź inne objawy zakażenia; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia i wykonać badanie krwi. Lerivon, podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, może wywoływać hipomanię u pacjentów z dwubiegunową chorobą afektywną. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie produktu Lerivon. W czasie leczenia pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością serca, wątroby albo nerek należy przestrzegać ogólnie przyjętych środków ostrożności, a dawki leków stosowanych jednocześnie należy stale kontrolować.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Lerivon zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”) (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Lerivon u pacjentów z czynnikami ryzyka sprzyjającymi wydłużeniu odstępu QT i (lub) częstoskurczowi komorowemu typu „torsade de pointes”, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego QT, wiek powyżej 65 lat, płeć żeńska, organiczna choroba serca i (lub) zaburzenia czynności lewej komory serca, choroba nerek lub wątroby, stosowanie leków hamujących metabolizm produktu leczniczego Lerivon oraz jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Przed leczeniem należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Lerivon lub zmniejszenie jego dawki, jeśli odstęp QTc wynosi powyżej 500 milisekund lub ulegnie wydłużeniu o więcej niż 60 milisekund. Pacjenci, u których występuje jaskra z wąskim kątem przesączania lub z objawami wskazującymi na przerost gruczołu krokowego powinni być częściej kontrolowani, chociaż nie należy się spodziewać, aby Lerivon wywierał działanie przeciwcholinergiczne. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia żółtaczki. Leczenie należy przerwać, jeżeli wystąpią drgawki.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lerivon może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy, pacjentów należy ostrzec, że w czasie leczenia powinni unikać spożywania alkoholu. Mianseryna nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami MAO (takimi jak: moklobemid, tranylcypromina i linezolid) ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji powinno również upłynąć około dwóch tygodni zanim pacjenci przyjmujący mianserynę rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Lerivon nie wykazuje interakcji z betanidyną, klonidyną, metyldopą, guanetydyną ani propranololem (także w skojarzeniu z hydralazyną). Niemniej zaleca się sprawdzanie ciśnienia krwi pacjentom leczonym jednocześnie lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jednoczesne leczenie przy użyciu leków przeciwpadaczkowych będących induktorami CYP3A4 (jak fenytoina lub karbamazepina) może spowodować obniżenie stężenia mianseryny w osoczu.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Należy rozważyć modyfikację dawki, jeśli jednoczesne leczenie tymi lekami jest rozpoczęte lub przerwane. Podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, produkt Lerivon może wpływać na metabolizm pochodnych kumaryny, np. warfaryny. Konieczna jest szczególna ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”) jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (np. niektórych leków przeciwpsychotycznych i antybiotyków). Należy zapoznać się z informacją o produkcie dotyczącą innych przyjmowanych leków, aby dowiedzieć się, jaki wywierają wpływ na odstęp QTc.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach i ograniczone dane o bezpieczeństwie stosowania u ludzi wskazują, że mianseryna nie ma szkodliwego działania na płód lub noworodka. Mianseryna wydzielana jest z mlekiem matki tylko w bardzo małych ilościach. Należy rozważyć korzyści wynikające ze stosowania produktu Lerivon w czasie ciąży i karmienia piersią w stosunku do możliwego niebezpiecznego wpływu na płód lub noworodka.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przez pierwszych kilka dni leczenia Lerivon może zaburzać reakcje psychomotoryczne. Chorzy z depresją leczeni lekami przeciwdepresyjnymi powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane U pacjentów z depresją występują objawy związane z samą chorobą (suchość w jamie ustnej, zaparcia, zaburzenia akomodacji). Dlatego niekiedy trudno określić, które objawy są następstwem choroby, a które występują w wyniku leczenia produktem Lerivon. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Nieprawidłowy skład krwi zwykle objawiający się jako granulocytopenia czy agranulocytoza (patrz też punkt 4.4) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne: Hipomania Zaburzenia układu nerwowego: Uspokojenie (występujące na początku leczenia zmniejszające się wraz z kontynuacją terapii).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
(Uwaga: zmniejszenie dawki na ogół nie prowadzi do mniejszego uspokojenia, ale może zagrozić skuteczności leku przeciwdepresyjnego), Drgawki, Hiperkineza (zespół niespokojnych nóg), Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia serca: Bradykardia po podaniu dawki początkowej, Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, Częstoskurcz komorowy typu „torsade de pointes” Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, Żółtaczka, Zapalenie wątroby, Nieprawidłowa czynność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk Zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych podczas leczenia mianseryną, a także w krótkim czasie po odstawieniu leku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49- 21-301, fax: + 48 22 49- 21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania ograniczają się do dłużej utrzymującego się uspokojenia. Arytmia serca, drgawki, ostre niedociśnienie i niewydolność oddechowa występują rzadko. Zgłaszano również występowanie wydłużenia odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym oraz częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”. Należy monitorować zapis EKG. Nie ma swoistego antidotum. Leczenie polega głównie na płukaniu żołądka w połączeniu z odpowiednim leczeniem objawowym i podtrzymującym czynności życiowe.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N 06 AX 03 Mianseryna, substancja czynna produktu Lerivon, należy do grupy piperazynoazepin, które chemicznie nie są podobne do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W jej strukturze brak podstawowego łańcucha bocznego, który uważa się za odpowiedzialny za działanie antycholinergiczne trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Mianseryna zwiększa ośrodkowe przewodnictwo nerwowe blokując receptory alfa2 adrenergiczne i hamuje zwrotny wychwyt noradrenaliny. Dodatkowo stwierdzono interakcję z receptorami serotoninowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania farmakologiczno-elektroencefalograficzne u ludzi potwierdziły działanie przeciwdepresyjne mianseryny. Skuteczność przeciwdepresyjną mianseryny potwierdzono w badaniach kontrolowanych placebo i wykazano, że jest ona porównywalna z innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Co więcej, wykazuje ona właściwości anksjolityczne, poprawia sen poprzez jego pogłębienie i wydłużenie, co ma szczególne znaczenie w leczeniu chorych z lękiem lub zaburzeniami snu występującymi w zaburzeniach depresyjnych. Uważa się, że właściwości uspokajające mianseryny związane są z blokowaniem receptorów histaminowych H1 i adrenergicznych alfa1. Mianseryna jest lekiem dobrze tolerowanym również przez osoby w podeszłym wieku i pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. W dawkach leczniczych mianseryna nie wykazuje działania przeciwcholinergicznego i praktycznie nie ma wpływu na układ sercowo-naczyniowy. W przypadku przedawkowania wykazuje słabsze działanie kardiotoksyczne niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Mianseryna nie antagonizuje działania sympatykomimetyków ani leków przeciwnadciśnieniowych, które blokują receptory adrenergiczne (np. betanidyna) czy alfa2 receptory (np. klonidyna, metyldopa).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym mianseryna – substancja czynna produktu Lerivon – jest szybko i dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3 godzin. Biodostępność wynosi około 20%. Mianseryna z białkami osocza wiąże się w około 95%. Okres półtrwania w fazie eliminacji (21–61 godzin) jest wystarczający, aby produkt podawać w jednorazowej dawce dobowej. Stężenia produktu w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 6 dni stosowania. Mianseryna jest metabolizowana i wydalana z moczem i kałem w ciągu 7–9 dni. Główne szlaki metaboliczne to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak innych danych niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: skrobia ziemniaczana, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, metyloceluloza, wapnia wodorofosforan dwuwodny. Otoczka: Opadry OY-S-28914 White: hypromeloza, makrogol 8000, tytanu dwutlenek (E 171). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30° C, chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku – 30 sztuk (3 blistry po 10 sztuk). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lerivon, 60 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 60 mg mianseryny chlorowodorku (Mianserini hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane 60 mg są owalne, wypukłe, oznaczone napisem „Organon” z jednej strony i kodem „CT/9” z drugiej strony. Tabletki można podzielić na połowy.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Objawy depresyjne o różnym podłożu, w których wskazane jest leczenie farmakologiczne.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie bez rozgryzania, popijając płynem. Dorośli: Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Zaleca się rozpocząć leczenie od dawki 30 mg na dobę. Dawkę można stopniowo zwiększać co kilka dni, aż do osiągnięcia właściwej reakcji klinicznej pacjenta. Zróżnicowane dawkowanie w zależności od stopnia depresji wynosi od 60 do 90 mg. Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Początkowo dawka powinna wynosić 30 mg na dobę. Dawkę można zwiększać co kilka dni. Zazwyczaj dawka mniejsza niż dla dorosłych jest wystarczająca do uzyskania zadowalającej reakcji klinicznej pacjenta. Dzieci i młodzież: Lerivon nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Dawkę dobową należy podawać w dawkach podzielonych albo jednorazowo na noc (ze względu na korzystny wpływ na sen).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Leczenie odpowiednią dawką powoduje zazwyczaj pozytywną reakcję kliniczną w ciągu 2–4 tygodni. W przypadku niezadowalającej reakcji, dawkę można zwiększyć. Jeżeli w ciągu następnych 2–4 tygodni leczenia nie ma reakcji, leczenie należy przerwać. Po uzyskaniu poprawy klinicznej celowe jest kontynuowanie leczenia jeszcze przez 4–6 miesięcy. Nagłe odstawienie produktu Lerivon bardzo rzadko powoduje objawy odstawienne.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na mianserynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Mania. Ciężka niewydolność wątroby. Równoczesne stosowanie mianseryny z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat: Produkt Lerivon nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W toku prób klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójstwa oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż u grupy, której podawano placebo. Jeśli, w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną podjęta jednak zostanie decyzja o leczeniu, pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, brak jest długoterminowych danych w aspekcie bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowań.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Samobójstwo, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego: Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Ze względu na możliwość samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać tylko ograniczoną liczbę tabletek produktu Lerivon.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia produktem Lerivon obserwowano przypadki zahamowania czynności szpiku, występujące zwykle w postaci granulocytopenii lub agranulocytozy. Objawy występują najczęściej po 4–6 tygodniach leczenia i zwykle ustępują po odstawieniu leku. Objawy obserwowano we wszystkich grupach wiekowych pacjentów, jednak zwykle częściej spotykane są u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów obserwowano takie objawy jak: gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej bądź inne objawy zakażenia; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia i wykonać badanie krwi. Lerivon, podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, może wywoływać hipomanię u pacjentów z dwubiegunową chorobą afektywną. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie produktu Lerivon. W czasie leczenia pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością serca, wątroby albo nerek należy przestrzegać ogólnie przyjętych środków ostrożności, a dawki leków stosowanych jednocześnie należy stale kontrolować.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Lerivon zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”) (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Lerivon u pacjentów z czynnikami ryzyka sprzyjającymi wydłużeniu odstępu QT i (lub) częstoskurczowi komorowemu typu „torsade de pointes”, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego QT, wiek powyżej 65 lat, płeć żeńska, organiczna choroba serca i (lub) zaburzenia czynności lewej komory serca, choroba nerek lub wątroby, stosowanie leków hamujących metabolizm produktu leczniczego Lerivon oraz jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Przed leczeniem należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Lerivon lub zmniejszenie jego dawki, jeśli odstęp QTc wynosi powyżej 500 milisekund lub ulegnie wydłużeniu o więcej niż 60 milisekund. Pacjenci, u których występuje jaskra z wąskim kątem przesączania lub z objawami wskazującymi na przerost gruczołu krokowego powinni być częściej kontrolowani, chociaż nie należy się spodziewać, aby Lerivon wywierał działanie przeciwcholinergiczne. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia żółtaczki. Leczenie należy przerwać, jeżeli wystąpią drgawki.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lerivon może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy, pacjentów należy ostrzec, że w czasie leczenia powinni unikać spożywania alkoholu. Mianseryna nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami MAO (takimi jak: moklobemid, tranylcypromina i linezolid) ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji powinno również upłynąć około dwóch tygodni zanim pacjenci przyjmujący mianserynę rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Lerivon nie wykazuje interakcji z betanidyną, klonidyną, metyldopą, guanetydyną ani propranololem (także w skojarzeniu z hydralazyną). Niemniej zaleca się sprawdzanie ciśnienia krwi pacjentom leczonym jednocześnie lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jednoczesne leczenie przy użyciu leków przeciwpadaczkowych będących induktorami CYP3A4 (jak fenytoina lub karbamazepina) może spowodować obniżenie stężenia mianseryny w osoczu.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Należy rozważyć modyfikację dawki, jeśli jednoczesne leczenie tymi lekami jest rozpoczęte lub przerwane. Podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, produkt Lerivon może wpływać na metabolizm pochodnych kumaryny, np. warfaryny. Konieczna jest szczególna ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”) jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (np. niektórych leków przeciwpsychotycznych i antybiotyków). Należy zapoznać się z informacją o produkcie dotyczącą innych przyjmowanych leków, aby dowiedzieć się, jaki wywierają wpływ na odstęp QTc.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach i ograniczone dane o bezpieczeństwie stosowania u ludzi wskazują, że mianseryna nie ma szkodliwego działania na płód lub noworodka. Mianseryna wydzielana jest z mlekiem matki tylko w bardzo małych ilościach. Należy rozważyć korzyści wynikające ze stosowania produktu Lerivon w czasie ciąży i karmienia piersią w stosunku do możliwego niebezpiecznego wpływu na płód lub noworodka.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przez pierwszych kilka dni leczenia Lerivon może zaburzać reakcje psychomotoryczne. Chorzy z depresją leczeni lekami przeciwdepresyjnymi powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane U pacjentów z depresją występują objawy związane z samą chorobą (suchość w jamie ustnej, zaparcia, zaburzenia akomodacji). Dlatego niekiedy trudno określić, które objawy są następstwem choroby, a które występują w wyniku leczenia produktem Lerivon. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieprawidłowy skład krwi zwykle objawiający się jako granulocytopenia czy agranulocytoza (patrz też punkt 4.4) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne Hipomania Zaburzenia układu nerwowego Uspokojenie (występujące na początku leczenia zmniejszające się wraz z kontynuacją terapii).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
(Uwaga: zmniejszenie dawki na ogół nie prowadzi do mniejszego uspokojenia, ale może zagrozić skuteczności leku przeciwdepresyjnego) Drgawki Hiperkineza (zespół niespokojnych nóg) Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia serca Bradykardia po podaniu dawki początkowej Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym Częstoskurcz komorowy typu „torsade de pointes” Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych Żółtaczka Zapalenie wątroby Nieprawidłowa czynność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk Zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych podczas leczenia mianseryną, a także w krótkim czasie po odstawieniu leku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49- 21-301, fax: + 48 22 49- 21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania ograniczają się do dłużej utrzymującego się uspokojenia. Arytmia serca, drgawki, ostre niedociśnienie i niewydolność oddechowa występują rzadko. Zgłaszano również występowanie wydłużenia odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym oraz częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”. Należy monitorować zapis EKG. Nie ma swoistego antidotum. Leczenie polega głównie na płukaniu żołądka w połączeniu z odpowiednim leczeniem objawowym i podtrzymującym czynności życiowe.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N 06 AX 03 Mianseryna, substancja czynna produktu Lerivon, należy do grupy piperazynoazepin, które chemicznie nie są podobne do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W jej strukturze brak podstawowego łańcucha bocznego, który uważa się za odpowiedzialny za działanie antycholinergiczne trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Mianseryna zwiększa ośrodkowe przewodnictwo nerwowe blokując receptory alfa2 adrenergiczne i hamuje zwrotny wychwyt noradrenaliny. Dodatkowo stwierdzono interakcję z receptorami serotoninowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania farmakologiczno-elektroencefalograficzne u ludzi potwierdziły działanie przeciwdepresyjne mianseryny. Skuteczność przeciwdepresyjną mianseryny potwierdzono w badaniach kontrolowanych placebo i wykazano, że jest ona porównywalna z innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Co więcej, wykazuje ona właściwości anksjolityczne, poprawia sen poprzez jego pogłębienie i wydłużenie, co ma szczególne znaczenie w leczeniu chorych z lękiem lub zaburzeniami snu występującymi w zaburzeniach depresyjnych. Uważa się, że właściwości uspokajające mianseryny związane są z blokowaniem receptorów histaminowych H1 i adrenergicznych alfa1. Mianseryna jest lekiem dobrze tolerowanym również przez osoby w podeszłym wieku i pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. W dawkach leczniczych mianseryna nie wykazuje działania przeciwcholinergicznego i praktycznie nie ma wpływu na układ sercowo-naczyniowy. W przypadku przedawkowania wykazuje słabsze działanie kardiotoksyczne niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Mianseryna nie antagonizuje działania sympatykomimetyków ani leków przeciwnadciśnieniowych, które blokują receptory adrenergiczne (np. betanidyna) czy alfa2 receptory (np. klonidyna, metyldopa).
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym mianseryna – substancja czynna produktu Lerivon – jest szybko i dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3 godzin. Biodostępność wynosi około 20%. Mianseryna z białkami osocza wiąże się w około 95%. Okres półtrwania w fazie eliminacji (21-61 godzin) jest wystarczający, aby produkt podawać w jednorazowej dawce dobowej. Stężenia produktu w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 6 dni stosowania. Mianseryna jest metabolizowana i wydalana z moczem i kałem w ciągu 7–9 dni. Główne szlaki metaboliczne to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak innych danych niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Lerivon, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: skrobia ziemniaczana, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, metyloceluloza, wapnia wodorofosforan dwuwodny. Otoczka: hypromeloza, makrogol 8000, tytanu dwutlenek (E 171). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30° C, chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku – 30 sztuk (3 blistry po 10 sztuk). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mirzaten, 30 mg, tabletki powlekane Mirzaten, 45 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg lub 45 mg mirtazapiny półwodnej (Mirtazapinum hemihydratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu 30 mg, tabletki powlekane: laktoza 120,56 mg 45 mg, tabletki powlekane: laktoza 180,84 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 30 mg: pomarańczowobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane z rowkiem podziału z jednej strony. 45 mg: białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mirzaten wskazany jest do stosowania u dorosłych w leczeniu epizodów dużej depresji.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Skuteczna dawka dobowa zazwyczaj wynosi od 15 mg do 45 mg; leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej wynoszącej 15 mg lub 30 mg. Działanie przeciwdepresyjne mirtazapiny zwykle ujawnia się po 1 do 2 tygodniach stosowania. Leczenie odpowiednią dawką powinno dawać pozytywną odpowiedź w ciągu 2 do 4 tygodni. W razie niewystarczającej odpowiedzi, dawkę można zwiększać do dawki maksymalnej. Jeśli brak odpowiedzi klinicznej w ciągu następnych 2 do 4 tygodni, leczenie należy odstawić. U pacjentów z depresją leczenie powinno być kontynuowane, aż do całkowitego ustąpienia objawów, co trwa zazwyczaj przez okres co najmniej 6 miesięcy. Zaleca się stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną, aby uniknąć objawów odstawienia (patrz punkt 4.4). Osoby w wieku podeszłym Zaleca się taką samą dawkę, jak u osób dorosłych.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Dawkowanie
U osób w podeszłym wieku zwiększenie dawki należy prowadzić pod ścisłą kontrolą, aby uzyskać zadowalającą i bezpieczną odpowiedź kliniczną. Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek klirens mirtazapiny może być zmniejszony (klirens kreatyniny <40 ml/min). Należy to uwzględnić w przypadku przepisywania produktu leczniczego Mirzaten w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens mirtazapiny może być zmniejszony. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu produktu leczniczego Mirzaten pacjentom z takimi zaburzeniami, w szczególności z ciężkimi zaburzeniami wątroby, gdyż nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Mirzaten u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ w dwóch krótkoterminowych badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) nie wykazano skuteczności oraz ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Okres półtrwania mirtazapiny w fazie eliminacji wynosi 20-40 godzin, dlatego produkt leczniczy Mirzaten można podawać w jednorazowej dawce dobowej, najlepiej wieczorem, przed udaniem się na spoczynek. Mirzaten można również podawać w dwóch dawkach podzielonych (jedna dawka rano i druga, większa dawka, wieczorem). Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć. Mirtazapina w postaci tabletek powlekanych dostępna jest w dwóch dawkach, 30 mg oraz 45 mg, co umożliwia dokładne dawkowanie.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na mirtazapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie mirtazapiny z inhibitorami monoaminooksydazy (ang. MAO) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Mirzaten nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (przede wszystkim agresja, zachowania buntownicze i gniew) były częściej obserwowane w badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż leczonymi placebo. Jeżeli, w oparciu o potrzeby kliniczne, podjęto jednak decyzję o leczeniu, pacjenta należy uważnie monitorować w kierunku pojawienia się objawów samobójczych. Ponadto, brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania u dzieci i młodzieży dotyczących wzrostu, dojrzewania i rozwoju poznawczego oraz behawioralnego.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się, aż do momentu wystąpienia istotnej remisji. Poprawa może jednak nie wystąpić podczas pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, dlatego pacjentów należy uważnie monitorować do momentu wystąpienia takiej poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich pojawienia się, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Ze względu na możliwość popełnienia samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać najmniejszą liczbę tabletek produktu leczniczego Mirzaten umożliwiającą odpowiednie leczenie, co pozwoli zminimalizować ryzyko przedawkowania.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności szpiku kostnego Istnieją doniesienia o zahamowaniu czynności szpiku kostnego, zwykle z objawami granulocytopenii lub agranulocytozy, u osób stosujących mirtazapinę. Odwracalną agranulocytozę opisywano jako rzadko występującą w badaniach klinicznych z mirtazapiną. W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu opisano bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy, najczęściej odwracalne, ale w niektórych przypadkach śmiertelne. Śmiertelne przypadki dotyczyły przede wszystkim pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Lekarz powinien być wyczulony na takie objawy, jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej bądź inne objawy zakażenia; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia i wykonać badanie krwi. Żółtaczka Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia żółtaczki.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Stany wymagające nadzoru Ostrożne dawkowanie, jak również systematyczna i ścisła kontrola są konieczne w przypadku pacjentów z: padaczką lub organicznym zespołem mózgowym: chociaż doświadczenie kliniczne wskazuje, że drgawki padaczkowe są rzadkie podczas leczenia mirtazapiną, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, Mirzaten należy wprowadzać ostrożnie u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie. Leczenie należy przerwać u każdego pacjenta, u którego rozwiną się drgawki lub tam, gdzie dochodzi do zwiększenia częstości napadów padaczkowych. zaburzeniami czynności wątroby: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby łagodnymi do umiarkowanych, klirens mirtazapiny może być w przybliżeniu o 35% zmniejszony w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone o około 55%.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
zaburzeniami czynności nerek: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤10 ml/min), klirens mirtazapiny był zmniejszony odpowiednio o 30 i 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone odpowiednio o około 55 i 115%. Nie było znaczących różnic u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens mirtazapiny <80 ml/min) w porównaniu do grupy kontrolnej. chorobami serca, takimi jak zaburzenia przewodzenia, dławica piersiowa czy przebytym ostatnio zawałem mięśnia sercowego; należy podjąć zwykłe środki ostrożności i starannie dobrać dawki stosowanych jednocześnie leków. niskim ciśnieniem tętniczym krwi. cukrzycą: u pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą zmienić kontrolę glikemiczną.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Może być konieczna zmiana dawki insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych. Zalecany jest stały nadzór lekarza. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychicznymi może pogorszyć ich stan; może również dojść od nasilenia myśli paranoidalnych. Podczas leczenia fazy depresyjnej zaburzeń dwubiegunowych może nastąpić przejście w fazę maniakalną; pacjenci z historią manii/hipomanii powinni być starannie obserwowani. Należy zaprzestać podawania mirtazapiny u każdego pacjenta wchodzącego w fazę maniakalną. Chociaż produkt leczniczy Mirzaten nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu wykazują, że po nagłym zakończeniu podawania leku po dłuższym okresie jego stosowania mogą wystąpić objawy odstawienia. Większość z nich jest łagodna i samoistnie ustępuje.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Wśród różnych objawów odstawienia najczęściej opisywano zawroty głowy, pobudzenie, lęk, bóle głowy i nudności. Choć określono je jako objawy odstawienia, mogą być one związane z samą chorobą. Jak zalecono w punkcie 4.2, wskazane jest stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną. Ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu, jak w przypadku przerostu gruczołu krokowego, oraz u pacjentów z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym (chociaż w tym przypadku produkt leczniczy Mirzaten nie będzie miał większego wpływu ze względu na bardzo słabe działanie przeciwcholinergiczne mirtazapiny). Akatyzja/niepokój psychoruchowy: stosowanie leków przeciwdepresyjnych związane jest z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu często związaną z niemożnością utrzymania jednej pozycji, siedzącej lub stojącej. Zwykle występuje ona w pierwszych tygodniach leczenia.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których występują takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”, tachykardii komorowej i nagłych zgonów. Większość tych doniesień dotyczyła przedawkowania mirtazapiny lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym osób stosujących jednocześnie leki powodujące wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 4.9). Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Mirzaten pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo osobom, u których w rodzinie występowały przypadki wydłużenia odstępu QT, a także podczas jednoczesnego stosowania innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc. Poważne niepożądane reakcje skórne W związku z leczeniem mirtazapiną notowano poważne niepożądane reakcje skórne (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy powyższych reakcji, należy natychmiast odstawić mirtazapinę. Jeżeli którakolwiek z powyższych reakcji wystąpiła u pacjenta w związku ze stosowaniem mirtazapiny, leczenia tego nie należy nigdy więcej u niego wznawiać. Hiponatremia Bardzo rzadko podczas stosowania mirtazapiny donoszono o hiponatremii wywołanej prawdopodobnie niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (zespół nieadekwatnego wydzielania ADH – ang. syndrome of inappropriate ADH secretion – SIADH). Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku lub stosujący równocześnie leki, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Zespół serotoninowy Interakcje z lekami serotoninergicznymi: zespół serotoninowy może wystąpić podczas skojarzonego podawania leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (ang. SSRIs) i innych leków serotoninergicznych (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zespołu serotoninowego to: hipertermia, sztywność mięśni, drgawki kloniczne mięśni, zaburzenia funkcji wegetatywnych z możliwymi szybkimi zmianami czynności życiowych, zaburzenia świadomości, w tym dezorientacja, pobudliwość, narastające pobudzenie prowadzące do majaczenia i śpiączki. Należy zachować ostrożność i zastosować nadzór kliniczny, gdy leki te podawane są z mirtazapiną. W razie wystąpienia powyższych objawów należy przerwać leczenie mirtazapiną i zastosować objawowe leczenie podtrzymujące. Z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że u pacjentów przyjmujących samą tylko mirtazapinę zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku są często bardziej wrażliwi, szczególnie na działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych. Z badań klinicznych z mirtazapiną wynika, że działania niepożądane u osób w podeszłym wieku nie występują częściej, niż w innych grupach wiekowych.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza Mirzaten zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Mirtazapina nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami MAO ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji powinno również upłynąć około dwóch tygodni, zanim pacjenci przyjmujący mirtazapinę rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Dodatkowo, tak jak w przypadku leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (ang. SSRI), skojarzone podawanie mirtazapiny z innymi substancjami czynnymi leków serotoninergicznych [L-tryptofan, tryptany, buprenorfina, tramadol, linezolid, błękit metylenowy, SSRIs, wenlafaksyna, sole litu i preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] może prowadzić do objawów związanych z serotoniną (zespół serotoninowy: patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność, starannie obserwując pacjenta, jeżeli podaje się mirtazapinę w skojarzeniu z tymi substancjami.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Interakcje
Mirtazapina może nasilać uspokajające działanie benzodiazepin i innych leków uspokajających (szczególnie większości leków przeciwpsychotycznych, antagonistów receptora histaminowego H1, opioidów). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tych leków równocześnie z mirtazapiną. Mirtazapina może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy; należy zalecić pacjentom, aby podczas terapii mirtazapiną unikali spożywania alkoholu. Mirtazapina w dawce 30 mg raz na dobę może powodować małe, ale znamienne statystycznie zwiększenie wartości INR (ang. International Normalized Ratio) u pacjentów leczonych warfaryną. Po zastosowaniu większej dawki mirtazapiny nie można wykluczyć bardziej wyraźnego wpływu, dlatego zalecana jest obserwacja INR podczas skojarzonego leczenia warfaryną i mirtazapiną. W przypadku jednoczesnego stosowania leków, które wydłużają odstęp QTc (np.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Interakcje
niektórych leków przeciwpsychotycznych lub antybiotyków), może być zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”). Interakcje farmakokinetyczne Karbamazepina i fenytoina, indukujące enzym CYP3A4, zwiększały prawie dwukrotnie klirens mirtazapiny, co powodowało zmniejszenie jej stężenia w osoczu odpowiednio o 60% i 45%. Jeśli mirtazapina podawana jest z karbamazepiną lub innym induktorem metabolizmu leków (np. ryfampicyna), może być konieczne zwiększenie dawki mirtazapiny. Po zaprzestaniu podawania induktora, może być konieczne zmniejszenie dawki mirtazapiny. Równoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, zwiększa stężenie w osoczu i AUC mirtazapiny odpowiednio o około 40% i 50%. Równoczesne podawanie cymetydyny (słaby inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) z mirtazapiną może zwiększyć średnie stężenie mirtazapiny w osoczu o więcej niż 50%.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę w sytuacji równoczesnego podawania mirtazapiny z silnymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorami proteazy HIV, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, cymetydyną lub nefazodonem. Badania interakcji nie wykazały istotnych efektów farmakokinetycznych w przypadku równoczesnego podawania pacjentom mirtazapiny i paroksetyny, amitryptyliny, rysperydonu czy litu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczone dane dotyczące stosowania mirtazapiny u kobiet w ciąży nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego o znaczeniu klinicznym, jakkolwiek zaobserwowano zwiększenie toksyczności rozwojowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) u kobiet w ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze, może zwiększać ryzyko występowania zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (ang. PPHN, persistent pulmonary hypertension in the newborn). Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących związku PPHN z leczeniem mirtazapiną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm działania (zwiększenie stężenia serotoniny). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania mirtazapiny kobietom w ciąży.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli produkt leczniczy Mirzaten jest przyjmowany w czasie ciąży lub krótko przed porodem, zaleca się obserwację noworodka ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach oraz ograniczone badania u ludzi wykazują, że mirtazapina jest wydzielana jedynie w bardzo niewielkich ilościach z mlekiem. Decyzja, czy należy kontynuować lub zaprzestać karmienia piersią lub kontynuować czy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Mirzaten, powinna być podjęta po uwzględnieniu korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii produktem leczniczym Mirzaten dla kobiety. Płodność Badania niekliniczne dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mirzaten wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mirzaten może zaburzać koncentrację i czujność (zwłaszcza w początkowej fazie leczenia). Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi nie powinni podejmować się wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, które wymagają czujności i dobrej koncentracji, np. prowadzenia pojazdów mechanicznych czy obsługiwania maszyn.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Pacjenci z depresją wykazują liczne objawy wiążące się z samą chorobą. Dlatego trudno jest nieraz ustalić, czy występujące objawy spowodowane są samą chorobą, czy też podawaniem produktu leczniczego Mirzaten. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u więcej niż 5% pacjentów przyjmujących mirtazapinę w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach (patrz poniżej) to senność, uspokojenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zawroty głowy i zmęczenie. W związku z leczeniem mirtazapiną zgłaszano poważne niepożądane reakcje skórne (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Wszystkie randomizowane kontrolowane placebo badania u pacjentów (włączając wskazania inne niż leczenie dużej depresji) były oceniane w aspekcie działań niepożądanych mirtazapiny. Metaanaliza dotyczyła 20 badań, w których planowany czas leczenia wynosił do 12 tygodni, z udziałem 1501 pacjentów (134 osobo-lat) przyjmujących mirtazapinę w dawce do 60 mg i 850 pacjentów (79 osobo-lat) przyjmujących placebo. Fazy przedłużenia tych badań zostały wyłączone, aby zachować porównanie z podawaniem placebo. Tabela 1 przedstawia pogrupowane wg częstości występowania działania niepożądane, które wystąpiły znamiennie statystycznie częściej podczas leczenia mirtazapiną niż placebo. Dodano również działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie wyznaczono na podstawie częstości ich występowania w badaniach klinicznych.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Działania niepożądane
Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie, których nie obserwowano u pacjentów w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach z mirtazapiną, sklasyfikowano jako częstość „nieznana”. Tabela 1. Działania niepożądane mirtazapiny Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego (granulocytopenia, agranulocytoza, anemia aplastyczna, trombocytopenia) Eozynofilia Zaburzenia endokrynologiczne Niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Hiperprolaktynemia (i związane z nią objawy mlekotoku i ginekomastii) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie masy ciała Zwiększony apetyt Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Nietypowe sny Dezorientacja Lęk Bezsenność Koszmary senne Mania Pobudzenie Halucynacje Niepokój psychoruchowy (w tym akatyzja, hiperkinezja) Agresywne zachowanie Myśli samobójcze Zachowania samobójcze Lunatyzm Zaburzenia układu nerwowego Senność Uspokojenie Ból głowy Letarg Zawroty głowy Drżenie Amnezja Parestezje Zespół niespokojnych nóg Omdlenie Drgawki kloniczne mięśni Drgawki (napady padaczki) Zespół serotoninowy Parestezje jamy ustnej Dyzartria Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne Niedociśnienie Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Nudności Biegunka Wymioty Zaparcia Niedoczulica jamy ustnej Zapalenie trzustki Obrzęk jamy ustnej Zwiększone wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Zespół Stevensa-Johnsona Pęcherzowe zapalenie skóry Rumień wielopostaciowy Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Ból mięśni Ból pleców Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęki obwodowe Zmęczenie Obrzęk uogólniony Obrzęk miejscowy Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania mirtazapiny niż placebo.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych te działania występowały częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny, jakkolwiek nie było to częściej znamienne statystycznie. W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny. Uwaga: zwykle zmniejszenie dawki nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może zmniejszyć skuteczność działania przeciwdepresyjnego. Zwykle podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych niepokój i bezsenność (które mogą być objawami depresji) mogą się rozwinąć lub pogorszyć. W czasie leczenia mirtazapiną zgłaszano pojawienie się po raz pierwszy lub pogorszenie niepokoju i bezsenności. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas stosowania mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). W większości przypadków zaburzenie ustępowało po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Następujące zdarzenia niepożądane były często obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci: zwiększenie masy ciała, pokrzywka i hipertriglicerydemia (patrz także punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że objawy przedawkowania samej mirtazapiny są zwykle łagodne. Odnotowano hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego z dezorientacją i przedłużonym uspokojeniem polekowym, z tachykardią i łagodnym nadciśnieniem lub niedociśnieniem. Jednak istnieje możliwość bardziej ciężkich zdarzeń (w tym śmiertelnych) po dawkach dużo większych niż dawka terapeutyczna, szczególnie w mieszanych przedawkowaniach. W tych przypadkach zgłaszano również występowanie wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”. Postępowanie po przedawkowaniu W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować zapis EKG oraz rozważyć podanie węgla aktywowanego lub zastosować płukanie żołądka. Dzieci i młodzież W razie przedawkowania u dzieci i młodzieży należy podjąć właściwe działania, jak opisano dla osób dorosłych.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX11 Mechanizm działania/działanie farmakodynamiczne Mirtazapina jest ośrodkowo aktywnym presynaptycznym antagonistą receptorów α2, który zwiększa noradrenergiczne i serotoninergiczne przekaźnictwo nerwowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Wzmocnienie serotoninergicznego przekaźnictwa nerwowego zachodzi w szczególności za pośrednictwem receptorów 5-HT1, ponieważ receptory 5-HT2 i 5-HT3 są blokowane przez mirtazapinę. Oba enancjomery mirtazapiny wykazują aktywność przeciwdepresyjną, enancjomer S(+) przez blokowanie receptorów α2 i 5-HT2, a enancjomer R(-) przez blokowanie receptorów 5-HT3. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Właściwości uspokajające mirtazapiny wynikają z jej działania jako antagonisty receptora histaminowego H1.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mirtazapina nie ma praktycznie żadnej aktywności antycholinergicznej, w dawkach terapeutycznych zaś praktycznie nie ma wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Wpływ mirtazapiny na odstęp QTc oceniono w randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i moksyfloksacynę, z udziałem 54 zdrowych ochotników, którym podawano dawkę terapeutyczną wynoszącą 45 mg i dawkę przekraczającą dawkę terapeutyczną wynoszącą 75 mg. Modelowanie liniowe e-max sugerowało, że wydłużenie odstępów QTc pozostawało poniżej progu istotnego klinicznie wydłużenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem dzieci w wieku 7 do 18 lat z nawracającymi zaburzeniami depresyjnymi (n=259) ze zmienną dawką przez pierwsze 4 tygodnie (15-45 mg mirtazapiny), a następnie stałą dawką (15, 30 lub 45 mg mirtazapiny) przez kolejne 4 tygodnie nie wykazano istotnych różnic między mirtazapiną i placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego i wszystkich dodatkowych.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zwiększenie masy ciała (≥7%) stwierdzono u 48,8% pacjentów, którym podawano mirtazapinę, w porównaniu do 5,7% w grupie placebo. Często występowały także pokrzywka (11,8% vs. 6,8%) i hipertriglicerydemia (2,9% vs. 0%).
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mirtazapina jest dobrze i szybko wchłaniana (biodostępność ≈ 50%), osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie ma żadnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne mirtazapiny. Dystrybucja Stopień wiązania mirtazapiny z białkami osocza wynosi około 85%. Metabolizm Główne drogi przemian metabolicznych to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że enzymy CYP2D6 i CYP1A2 cytochromu P450 uczestniczą w tworzeniu się 8-hydroksymetabolitu mirtazapiny, natomiast enzym CYP3A4 uważa się za odpowiedzialny za tworzenie metabolitów N-demetylowych i N-tlenkowych. Metabolit demetylowy jest aktywny farmakologicznie i wydaje się mieć taki sam profil farmakokinetyczny, jak związek macierzysty. Eliminacja Mirtazapina ulega szybkiej przemianie i jest wydalana z moczem i kałem w ciągu kilku dni.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 20-40 godzin; sporadycznie obserwowano dłuższe okresy półtrwania – do 65 godzin, a także krótsze – u ludzi młodych. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest dostatecznie długi, aby uzasadnić podawanie leku w jednorazowej dawce dobowej. Stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach, po czym nie następuje już dalsza kumulacja leku. Liniowość/nieliniowość Mirtazapina stosowana w zalecanym zakresie dawkowania wykazuje farmakokinetykę liniową. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą powodować zmniejszenie klirensu mirtazapiny.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego. Po dwukrotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do maksymalnej ekspozycji terapeutycznej u ludzi wystąpił wzrost strat poimplantacyjnych, zmniejszenie masy ciała miotów i zmniejszenie przeżycia młodych w czasie pierwszych trzech dni laktacji u szczurów. Nie stwierdzono genotoksyczności mirtazapiny w wielu badaniach na mutacje genowe i chromosomalne oraz uszkodzenia DNA.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Guzy tarczycy zaobserwowane w trakcie badania rakotwórczości u szczurów, jak również nowotwór wątrobowokomórkowy zaobserwowany w trakcie badania rakotwórczości u myszy, uważa się za specyficzne dla gatunku, a nie genotoksyczne reakcje związane z długotrwałym leczeniem dużymi dawkami substancji indukujących enzymy wątrobowe.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Cellaktoza: α-laktoza jednowodna – 75% celuloza, proszek – 25% Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia żelowana, kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 30 mg: Otoczka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Talk Makrogol 6000 45 mg: Otoczka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.
CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mg
Dane farmaceutyczne
30 mg: 10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500, 100 x 1 tabletek powlekanych 45 mg: 10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500, 100 x 1 tabletek powlekanych Opakowania zawierające 200, 250, 300 oraz 500 tabletek powlekanych są przeznaczone do użytku szpitalnego. Pojemniki plastikowe, polietylen o wysokiej gęstości (HDPE) 30 mg: 250, 500 tabletek powlekanych. 45 mg: 250 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mirtor, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Mirtor, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Mirtor, 45 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 15 mg zawiera 15 mg mirtazapiny (Mirtazapinum). Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 30 mg zawiera 30 mg mirtazapiny (Mirtazapinum). Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 45 mg zawiera 45 mg mirtazapiny (Mirtazapinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 15 mg zawiera 3 mg aspartamu (E 951). Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 30 mg zawiera 6 mg aspartamu (E 951). Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 45 mg zawiera 9 mg aspartamu (E 951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej. Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 15 mg: biała, okrągła, oznaczona „36” na jednej stronie i „A” na drugiej stronie. Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 30 mg: biała, okrągła, oznaczona „37” na jednej stronie i „A” na drugiej stronie. Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 45 mg: biała, okrągła, oznaczona „38” na jednej stronie i „A” na drugiej stronie.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Mirtor jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu epizodów dużej depresji.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Skuteczna dawka dobowa wynosi od 15 do 45 mg; leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej wynoszącej 15 mg lub 30 mg. Efekt działania mirtazapiny zwykle zaczyna być widoczny po 1-2 tygodniach stosowania. Leczenie właściwą dawką powinno dawać pozytywną reakcję po 2-4 tygodniach. Gdy brak odpowiedniej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej. Jeśli w ciągu następnych 2-4 tygodni nie nastąpi poprawa kliniczna, należy lek odstawić. U pacjentów z depresją leczenie powinno być kontynuowane aż do całkowitego ustąpienia objawów, co trwa zazwyczaj przez okres co najmniej 6 miesięcy. Aby uniknąć objawów nagłego odstawienia leku doradza się stopniowe zakończenie leczenia mirtazapiną (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Zaleca się taką samą dawkę, jak u osób dorosłych.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku zwiększenie dawki należy prowadzić pod ścisłą kontrolą, aby uzyskać zadowalającą i bezpieczną odpowiedź kliniczną. Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek klirens mirtazapiny może być zmniejszony (klirens kreatyniny <40 ml/min). Należy to uwzględnić, przepisując mirtazapinę pacjentom z takimi zaburzeniami (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U osób z zaburzeniami czynności wątroby klirens mirtazapiny może być zmniejszony. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu mirtazapiny pacjentom z takimi zaburzeniami, szczególnie z ciężkimi zaburzeniami wątroby, u których nie badano reakcji na mirtazapinę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Mirtor u dzieci i młodzieży poniżej 18.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Dawkowanie
roku życia, ponieważ w dwóch krótkoterminowych badaniach klinicznych nie wykazano jego skuteczności (patrz punkt 5.1) oraz ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Okres półtrwania eliminacji mirtazapiny wynosi 20-40 godzin, dlatego produkt Mirtor można podawać w jednorazowej dawce dobowej, najlepiej wieczorem, przed udaniem się na spoczynek. Mirtor można również podawać w dwóch dawkach podzielonych (jedna dawka rano i druga, większa dawka wieczorem). Tabletki należy przyjmować doustnie. Tabletka szybko ulegnie rozpadowi i może być połknięta bez popijania wodą.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie mirtazapiny z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Mirtor nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (przede wszystkim agresja, zachowania buntownicze i gniew) były częściej obserwowane w badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż leczonymi placebo. Jeżeli, w oparciu o potrzeby kliniczne, podjęto jednak decyzję o leczeniu, pacjenta należy uważnie monitorować w kierunku pojawienia się objawów samobójczych. Ponadto, brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania u dzieci i młodzieży dotyczącym wzrostu, dojrzewania i rozwoju poznawczego oraz behawioralnego. Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem).
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to utrzymuje się, aż do momentu wystąpienia istotnej remisji. Poprawa może jednak nie wystąpić podczas pierwszych kilku tygodni lub dłuższego leczenia, dlatego pacjentów należy uważnie monitorować do momentu wystąpienia takiej poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia, znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich pojawienia się, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Ze względu na możliwość popełnienia samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać najmniejszą liczbę tabletek produktu leczniczego Mirtor umożliwiającą odpowiednie leczenie, co pozwoli zminimalizować ryzyko przedawkowania. Zahamowanie czynności szpiku kostnego Podczas leczenia mirtazapiną obserwuje się przypadki zahamowania czynności szpiku, występujące zwykle w postaci granulocytopenii lub agranulocytozy. Odwracalna agranulocytoza rzadko występowała w badaniach klinicznych z mirtazapiną.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu opisano bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy, najczęściej odwracalne, ale w niektórych przypadkach śmiertelne. Wszystkie śmiertelne przypadki dotyczyły pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Lekarz powinien być wyczulony na takie objawy jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej bądź inne objawy infekcji; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia i wykonać badanie krwi. Żółtaczka Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia żółtaczki. Stany wymagające nadzoru Ostrożne dawkowanie, jak również systematyczna i ścisła kontrola są konieczne w przypadku pacjentów z: padaczką i organicznym uszkodzeniem mózgu: choć doświadczenia kliniczne wskazują tak jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, że podczas stosowania mirtazapiny napady padaczkowe występują rzadko, produkt Mirtor należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występowały napady padaczkowe w przeszłości.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie pojawienia się napadów padaczkowych lub zwiększenia ich częstości w trakcie leczenia, lek należy odstawić. zaburzeniami czynności wątroby: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z zaburzeniami wątroby, łagodnymi do umiarkowanych, klirens mirtazapiny może być w przybliżeniu o 35% zmniejszony w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone o około 55%. zaburzeniami czynności nerek: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤10 ml/min) klirens mirtazapiny był zmniejszony odpowiednio o 3% i 50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone odpowiednio o około 55% i 115%.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie było znaczących różnic u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens mirtazapiny <80 ml/min) w porównaniu do grupy kontrolnej. chorobami serca – zaburzeniami przewodzenia, dławicą piersiową czy przebytym ostatnio zawałem mięśnia sercowego, należy podjąć zwykłe środki ostrożności i starannie dobrać dawki stosowanych jednocześnie leków. niskim ciśnieniem tętniczym krwi. cukrzycą: u pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą zmienić kontrolę glikemiczną. Może być konieczna zmiana dawki insuliny i (lub) doustnych leków hipoglikemizujących. Doradza się stały nadzór lekarza. Podobnie też, jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych należy zwrócić uwagę na: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychotycznymi może pogorszyć ich stan; mogą nasilić się objawy paranoidalne.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia fazy depresji w przypadku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, może nastąpić przejście w fazę maniakalną; Pacjenci z manią/hipomanią w wywiadzie powinni być starannie obserwowani. Należy zaprzestać podawania mirtazapiny u każdego pacjenta wchodzącego w fazę maniakalną. Choć mirtazapina nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazują, że nagłe zakończenie podawania leku po dłuższym okresie jego stosowania może czasem powodować objawy abstynencji. Większość objawów odstawienia leku jest łagodnych i samoistnie ustępuje. Wśród różnych opisywanych objawów po odstawieniu leku najczęściej opisywano zawroty głowy, pobudzenie, lęk, bóle głowy i nudności. Choć opisano je jako objawy abstynencji po odstawieniu leku, mogą być związane z samą chorobą. Jak zalecono w punkcie 4.2, wskazane jest stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu, jak w przypadku przerostu gruczołu krokowego, oraz u pacjentów z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania oraz podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, (chociaż w tym przypadku Mirtor nie będzie miał większego wpływu ze względu na bardzo słabe działanie przeciwcholinergiczne). Akatyzja/niepokój psychoruchowy: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych związane jest z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu często związaną z niemożnością utrzymania jednej pozycji, siedzącej lub stojącej. W większości przypadków występuje ona w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których występują takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. W okresie stosowania mirtazapiny po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”, tachykardii komorowej i nagłych zgonów.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość tych doniesień dotyczyła przedawkowania produktu leczniczego lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym osób stosujących jednocześnie produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 4.9). Należy zachować ostrożność, przepisując mirtazapinę pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo osobom, w których rodzinie występowały przypadki wydłużenia odstępu QT, a także podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QTc. Ciężkie niepożądane reakcje skórne W związku ze stosowaniem mirtazapiny notowano ciężkie reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy, które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon. W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować, czy nie występują u nich reakcje skórne. W razie pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na występowanie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie mirtazapiny.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Mirtazapina nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji powinno również upłynąć około dwóch tygodni zanim pacjenci przyjmujący mirtazapinę rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Dodatkowo, tak jak w przypadku leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), skojarzone podawanie mirtazapiny z innymi substancjami czynnymi leków serotoninergicznych [L-tryptofan, tryptany, tramadol, buprenorfina, linezolid, błękit metylenowy, SSRI, wenlafaksyna, sole litu i preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] może prowadzić do objawów związanych z działaniem serotoniny (zespół serotoninowy: patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność starannie obserwując pacjenta, jeżeli podaje się mirtazapinę w skojarzeniu z tymi substancjami. Mirtazapina może nasilać uspokajające działanie benzodiazepin i innych leków uspokajających (szczególnie większości leków przeciwpsychotycznych, antagonistów H1 przeciwhistaminowych, opioidów). Należy zachować ostrożność, kiedy zaleca się te leki równocześnie z mirtazapiną. Mirtazapina może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy; należy zalecić pacjentom, aby podczas terapii mirtazapiną unikali spożywania alkoholu. Mirtazapina w dawce 30 mg na dobę może powodować małe, ale znamienne statystycznie zwiększenie wartości INR u pacjentów leczonych warfaryną. Po zastosowaniu większej dawki mirtazapiny nie można wykluczyć bardziej wyraźnego wpływu, dlatego zalecana jest obserwacja INR podczas skojarzonego leczenia warfaryną i mirtazapiną. W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (np.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Interakcje
niektórych leków przeciwpsychotycznych lub antybiotyków), może być zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”). Interakcje farmakokinetyczne Karbamazepina i fenytoina, induktory enzymu CYP3A4 zwiększały prawie dwukrotnie klirens mirtazapiny, co powodowało zmniejszenie jej stężenia w osoczu odpowiednio o 60% i 45%. Jeśli mirtazapina podawana jest z karbamazepiną lub innym induktorem metabolizmu leków (np. ryfampicyna), może być konieczne zwiększenie dawki mirtazapiny. Po zaprzestaniu podawania induktora, może być konieczne zmniejszenie dawki mirtazapiny. Równoczesne podawanie ketokonazolu silnego inhibitora CYP3A4 zwiększa stężenie w osoczu i AUC mirtazapiny odpowiednio o około 40% i 50%. Równoczesne podawanie cymetydyny (słaby inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) z mirtazapiną może zwiększyć średnie stężenie mirtazapiny w osoczu o więcej niż 50%.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę w sytuacji równoczesnego podawania mirtazapiny z silnymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorami proteazy HIV, azolowymi środkami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, cymetydyną lub nefazodonem. Badania interakcji nie wykazały istotnych efektów farmakokinetycznych w przypadku równoczesnego podawania pacjentom mirtazapiny i paroksetyny, amitryptyliny, rysperydonu czy litu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczone dane dotyczące stosowania mirtazapiny u kobiet w ciąży nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego o znaczeniu klinicznym, jakkolwiek zaobserwowano zwiększenie toksyczności rozwojowej (patrz punkt 5.3). Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie leków z grupy SSRI podczas ciąży, zwłaszcza pod jej koniec, może zwiększać ryzyko wystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodka (ang. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN). Chociaż nie badano związku między leczeniem mirtazapiną a przetrwałym nadciśnieniem płucnym u noworodków, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm działania (wzrost stężenia serotoniny). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania mirtazapiny kobietom w ciąży.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli mirtazapina jest przyjmowana w czasie ciąży lub krótko przed porodem zaleca się obserwację noworodka ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach oraz ograniczone badania u ludzi wykazują, że mirtazapina jest wydzielana do mleka jedynie w bardzo niewielkich ilościach. Decyzja, czy należy kontynuować, czy zaprzestać karmienia piersią lub kontynuować, czy zaprzestać terapii mirtazapiną powinna być podjęta uwzględniając korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii mirtazapiną dla kobiety. Płodność Niekliniczne badania toksyczności przeprowadzone u zwierząt nie wykazały żadnego wpływu na płodność.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mirtazapina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Mirtazapina może zaburzać koncentrację i czujność (zwłaszcza w początkowej fazie leczenia). Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi nie powinni podejmować się wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, które wymagają czujności i dobrej koncentracji, np. prowadzenia pojazdów mechanicznych czy obsługiwania maszyn.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Pacjenci z depresją wykazują liczne objawy tej choroby. Dlatego trudno jest nieraz ustalić, czy występujące objawy spowodowane są samą chorobą, czy też podawaniem mirtazapiny. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u więcej niż 5% pacjentów przyjmujących mirtazapinę w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach (patrz poniżej) to senność, uspokojenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zawroty głowy i zmęczenie. W związku z leczeniem mirtazapiną notowano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy, które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wszystkie randomizowane kontrolowane placebo badania u pacjentów (włączając wskazania inne niż leczenie depresji) były oceniane w aspekcie działań niepożądanych mirtazapiny. Metaanaliza dotyczyła 20 badań, w których planowany czas leczenia wynosił do 12 tygodni, z udziałem 1501 pacjentów (134 osobo-lat) przyjmujących mirtazapinę w dawce do 60 mg i 850 pacjentów (79 osobo-lat) przyjmujących placebo. Fazy przedłużenia tych badań zostały wyłączone, aby zachować porównanie z podawaniem placebo. Tabela 1 przedstawia, pogrupowane wg częstości występowania, działania niepożądane, które wystąpiły znamiennie statystycznie częściej podczas leczenia mirtazapiną niż placebo. Dodano również działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie wyznaczono na podstawie częstości ich występowania w badaniach klinicznych.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Działania niepożądane
Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie, których nie obserwowano u pacjentów w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach z mirtazapiną, sklasyfikowano jako częstość „nieznana”. Tabela 1. Działania niepożądane mirtazapiny Klasyfikacja układów i narządów Bardzo częste (≥1/10) Częste (≥1/100 do <1/10) Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania mirtazapiny niż placebo. W badaniach klinicznych te działania występowały częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny, jakkolwiek nie było to znamienne statystycznie. W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Działania niepożądane
Uwaga: zwykle zmniejszenie dawki nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może wpływać ujemnie na skuteczność działania przeciwdepresyjnego. Zwykle podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych lęk i bezsenność (które mogą być objawami depresji) mogą się rozwinąć lub pogorszyć. W czasie leczenia mirtazapiną raportowano pojawienie się po raz pierwszy lub pogorszenie lęku i bezsenności. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych raportowano podczas stosowania mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). W większości przypadków pacjenci wracali do zdrowia po odstawieniu leku.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że objawy przedawkowania samej mirtazapiny są zwykle łagodne. Odnotowano hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego z dezorientacją i przedłużonym uspokojeniem polekowym, z tachykardią i łagodnym nadciśnieniem lub niedociśnieniem. Jednak istnieje możliwość bardziej ciężkich zdarzeń (w tym śmiertelnych) po dawkach dużo większych niż dawka terapeutyczna, szczególnie w mieszanych przedawkowaniach. W tych przypadkach zgłaszano również występowanie wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące czynności życiowe, należy monitorować zapis EKG oraz rozważyć podanie węgla aktywowanego lub zastosować płukanie żołądka. Dzieci i młodzież: W razie przedawkowania u dzieci i młodzieży należy podjąć właściwe działania opisane dla osób dorosłych.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki, Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX11 Mechanizm działania lub działanie farmakodynamiczne Mirtazapina jest ośrodkowo działającym presynaptycznym α2-antagonistą, który wzmaga ośrodkowe neuroprzekaźnictwo noradrenergiczne i serotonergiczne. W pobudzaniu serotonergicznego układu neuroprzekaźnikowego pośredniczą zwłaszcza receptory 5-HT1, ponieważ receptory 5-HT2 i 5-HT3 są blokowane przez mirtazapinę. Uważa się, że działanie przeciwdepresyjne wykazują oba enancjomery mirtazapiny: enancjomer S(+) – przez blokowanie receptorów α2 i 5-HT2, a enancjomer R(-) – przez blokowanie receptorów 5-HT3. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Właściwości uspokajające mirtazapiny wynikają z jej działania jako antagonisty receptora histaminowego H1. Mirtazapina nie ma praktycznie działania przeciwcholinergicznego, dlatego w dawkach leczniczych wywiera jedynie ograniczone działania (np.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
niedociśnienie ortostatyczne) na układ sercowo-naczyniowy. Wpływ mirtazapiny na odstęp QTc oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo i moksifloksacyną badaniu klinicznym z udziałem 54 zdrowych ochotników, którzy stosowali typową dawkę 45 mg i dawkę większą niż terapeutyczna – 75 mg. Liniowe modelowanie e-max sugerowało, że wydłużenie odstępów QTc pozostawało poniżej progu przedłużenia mającego znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem dzieci w wieku od 7 do 18 lat z ciężką depresją (n=259) leczonych zmienną dawką przez pierwsze 4 tygodnie (15-45 mg mirtazapiny), a następnie stałą dawką (15, 30 lub 45 mg mirtazapiny) przez kolejne 4 tygodnie nie wykazano istotnych różnic między mirtazapiną i placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego i wszystkich dodatkowych.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zwiększenie masy ciała (≥7%) stwierdzono u 48,8% pacjentów, którym podawano mirtazapinę, w porównaniu do 5,7% w grupie placebo. Często obserwowano również występowanie pokrzywki (11,8% wobec 6,8%) i hipertriglicerydemii (2,9% wobec 0%).
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mirtazapina jest dobrze i szybko wchłaniana (biodostępność ≈ 50%), osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirtazapiny. Dystrybucja Stopień wiązania mirtazapiny z białkami osocza wynosi około 85%. Metabolizm Główne drogi przemian metabolicznych to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że enzymy CYP2D6 i CYP1A2 cytochromu P450 uczestniczą w tworzeniu się 8-hydroksymetabolitu mirtazapiny, natomiast enzym CYP3A4 uważa się za odpowiedzialny za tworzenie metabolitów N-demetylowych i N-oksydowych. Metabolit demetylowy jest aktywny farmakologicznie i wydaje się mieć taki sam profil farmakokinetyczny jak substancja czynna. Eliminacja Mirtazapina ulega szybkiej przemianie i jest wydalana z moczem i kałem w ciągu kilku dni.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania eliminacji wynosi 20-40 godzin; sporadycznie obserwowano dłuższe okresy półtrwania – do 65 godzin, a także krótsze – u ludzi młodych. Okres półtrwania eliminacji jest dostatecznie długi, aby uzasadnić podawanie leku w jednorazowej dawce dobowej. Stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach, po czym nie następuje już dalsza kumulacja leku. Liniowość lub nieliniowość Mirtazapina stosowana w zalecanej dawce wykazuje farmakokinetykę liniową. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą powodować zmniejszenie klirensu mirtazapiny.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego. Po dwukrotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do maksymalnej ekspozycji terapeutycznej u ludzi wystąpił wzrost strat poimplantacyjnych, zmniejszenie mas ciała miotów i zmniejszenie przeżycia młodych w czasie pierwszych trzech dni laktacji u szczurów. Nie stwierdzono genotoksyczności mirtazapiny w licznych badaniach mutacji genowych i chromosomalnych oraz uszkodzeń DNA.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Guzy tarczycy zaobserwowane w trakcie badania rakotwórczości u szczurów, jak również nowotwór wątrobowokomórkowy zaobserwowany w trakcie badania rakotwórczości u myszy, uważa się za gatunkowo swoiste, a nie genotoksyczne reakcje związane z długotrwałym leczeniem dużymi dawkami substancji indukujących enzymy wątrobowe.
CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krospowidon Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Aspartam Aromat truskawkowo-guaranowy Aromat miętowy Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PA/Aluminium/Poliester w tekturowym pudełku 30 (5×6) lub 90 (15×6) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

L3 Prurigo

maść

Ukąszenia i świąd

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Enterol

lek probiotyczny

Biegunka

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

FEMINUM FIT

żel dopochwowy

Infekcje intymne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Ginexid

pianka ginekologiczna

Higiena intymna

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Rzadko	Obniżony poziom hematokrytu, zmniejszonaliczba limfocytów w krwi obwodowej
Częstość nieznana	Powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości, pokrzywka
	Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Reakcja niepożądana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Opryszczka wargowa (N), grzybica stóp (N)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Samoistna plamica małopłytkowa (N)

	56. tydzień badania	28. tydzień badania
	Badanie NB-301	Badanie NB-302	Badanie NB-304	Badanie NB-303
NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Populacja ITT+
N	538	536	565	196	321	166	943	474
Wyjściowa masa ciała (kg)	99,8	99,5	100,3	101,8	104,2	105,3	100,4	99,4
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	-5,4* (-6,0; -4,8)	-1,3(-1,9; -0,7)	-8,1*(-8,8; -7,4)	-4,9(-6,1; -3,7)	-3,7*(-4,3; -3,1)	-1,7(-2,5; -0,9)	-5,7*(-6,1; -5,3)	-1,9(-2,4; -1,4)
Populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie++
N	296	290	301	106	175	100	619	319
Wyjściowamasa ciała (kg)	99,8	99,2	101,2	100,4	107,0	105,1	101,2	99,0
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	-8,1(-9,0; -7,2)	-1,8(-2,7; -0,9)	-11,5(-12,6; -10,4)	-7,3(-9,0; -5,6)	-5,9(-6,8; -5,0)	-2,2(-3,4; -1,0)	-7,8(-8,3; -7,3)	-2,4(-3,0; -1,8)

Zaburzenia układu immunologicznego*	Często	Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka
	Bardzo rzadko	Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność / skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktycznyOdnotowywano również występowanie bólów stawów, bólów mięśni i gorączki w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Utrata apetytu
	Niezbyt często	Zmniejszenie masy ciała
	Bardzo rzadko	Zaburzenia stężenia glukozy we krwi

Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Bezsenność (patrz punkt 4.2)
	Często	Pobudzenia, drażliwość
	Niezbyt często	Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie
	Bardzo rzadko	Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nieprawidłowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli
	Nie znana	Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
	Często	Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku
	Niezbyt często	Zaburzenia koncentracji
	Rzadko	Drgawki (patrz poniżej)**
	Bardzo rzadko	Dystonia, ataksja, Parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie

Zaburzenia oka	Często	Zaburzenia widzenia


Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szum uszny

Zaburzenia serca	Niezbyt często	Tachykardia.
	Bardzo rzadko	Kołatanie serca.

Zaburzenia naczyniowe	Często	Wzrost ciśnienia tętniczego krwi(w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry
	Bardzo rzadko	Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne.

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty
	Często	Bóle brzucha, zaparcia

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo rzadko	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,żółtaczka, zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej*	Często	Wysypka, świąd, pocenie się.
	Bardzo rzadko	Rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy

Zaburzenia mieśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo rzadko	Drganie mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo rzadko	Zwiększenie częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie

Otoczka wewnętrzna:	Otoczka zewnętrzna:

Etyloceluloza	Makrogol 1450
Powidon K-90	Kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) dyspersja (Eudragit L30D-55)
Makrogol 1450	Krzemu dwutlenek
	Trietylu cytrynian

Bupropion – przeciwwskazania

Spis treści

Czym jest bupropion i kiedy jego stosowanie może być przeciwwskazane?

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować bupropionu?

Przeciwwskazania względne – kiedy bupropion można stosować tylko w wyjątkowych przypadkach?

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu bupropionu?

Tabela podsumowująca przeciwwskazania do stosowania bupropionu

Bupropion – bezpieczeństwo i skuteczność zależne od indywidualnych przeciwwskazań

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować bupropionu?

Czy bupropion można łączyć z innymi lekami?

Czy osoby z chorobami wątroby lub nerek mogą przyjmować bupropion?

Jakie są przeciwwskazania do stosowania bupropionu z naltreksonem?

Czy bupropion można stosować u dzieci i młodzieży?

Bupropion a ryzyko napadów drgawkowych

Interakcje bupropionu z innymi lekami

Specjalne środki ostrożności u osób starszych

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgDawkowanie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgDawkowanie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgDawkowanie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgDawkowanie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Interakcje

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Dawkowanie

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg
Interakcje