Odpowiedź na białka niesfałdowane w patogenezie ZZSK

Mechanizm nieprawidłowego fałdowania HLA-B27

Proces fałdowania białek HLA-B27 charakteryzuje się szczególnymi właściwościami, które mogą przyczyniać się do patogenezy zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. HLA-B27 ma tendencję do wolniejszego fałdowania w porównaniu z innymi allelami HLA, a bez prawidłowego fałdowania te wadliwe białka HLA-B27 gromadzą się w retikulum endoplazmatycznym (ER)¹. Większość form HLA-B27 związanych z chorobą (HLA-B*27:05, HLA-B*27:04 i HLA-B*27:02) wykazuje zmniejszoną szybkość fałdowania w porównaniu z HLA-B*27:06 i HLA-B*27:09 oraz większością innych molekuł MHC-I, które nie są związane z ZZSK².

Ciężkie łańcuchy HLA-B27 mają tendencję do tworzenia homodimerów bez β2-mikroglobuliny poprzez mostki dwusiarczkowe cysteiny w pozycji 67³. Cysteina w pozycji 67 jest znana z udziału w tworzeniu dimerów na powierzchni komórki i wewnątrz komórki². Hipoteza tworzenia homodimerów HLA-B27 na powierzchni komórki sugeruje, że dimery HLA-B27 mogą przyczyniać się do rozwoju ZZSK³.

Aktywacja odpowiedzi na białka niesfałdowane (UPR)

Nieprawidłowo sfałdowane białka HLA-B27 gromadzą się w retikulum endoplazmatycznym i aktywują autofagię oraz szlak IL-23/IL-17¹. Gdy niesfałdowane białka nadmiernie gromadzą się w ER, sygnalizowana jest odpowiedź na białka niesfałdowane, która prowadzi do generacji prozapalnych cytokin i chemokin wywołujących zapalenie stawów⁴. Proponowany mechanizm obejmuje prozapalną odpowiedź na przeciążenie ER niesfałdowanymi białkami⁴.

W ostatniej dekadzie wzrosło zainteresowanie kluczową rolą nieprawidłowego fałdowania i odpowiedzi na białka niesfałdowane ciężkiego łańcucha HLA-B27 w modulacji odpowiedzi zapalnej⁵. Seria badań podkreśla odpowiedź na białka niesfałdowane (UPR), która jest aktywowana podczas procesu biosyntezy alleli HLA-B27 w retikulum endoplazmatycznym, ze względu na jej konsekwencje w postaci stanu zapalnego i autofagii⁶.

Rola autofagii w patogenezie ZZSK

Autofagia i UPR regulują się nawzajem, a zaburzenia tej delikatnej równowagi mogą wpływać na patogenezę ZZSK i nieswoistych chorób zapalnych jelit⁸. Niemożność wykazania UPR w niektórych badaniach in vivo może wynikać z kompensacji przez autofagię⁸. Hamowanie autofagii prowadziło do znacznego wzrostu UPR zarówno w komórkach LPMC, jak i C1R⁸.

Proces autofagii może być aktywowany jako mechanizm obronny komórki w odpowiedzi na gromadzenie się nieprawidłowo sfałdowanych białek HLA-B27. Jednak przewlekła aktywacja tego procesu może prowadzić do dalszego stresu komórkowego i produkcji mediatorów zapalnych. Interakcja między autofagią a UPR stanowi skomplikowany system regulacyjny, który może determinować końcowy efekt patologiczny w ZZSK.

Związek z produkcją cytokin prozapalnych

Aktywacja UPR prowadzi do produkcji kluczowych cytokin prozapalnych zaangażowanych w patogenezę ZZSK. Wolne ciężkie łańcuchy HLA-B*27 mogą indukować stan zapalny poprzez limfocyty T, komórki NK i komórki mieloidalne⁷. Proces ten skutkuje uwalnianiem TNF-α, IL-17, IL-23 i interferonu gamma, które są kluczowymi mediatorami w procesie zapalnym charakterystycznym dla ZZSK⁷.

Szczególnie istotny jest wzrost populacji komórek pomocniczych Th17, które produkują IL-17 – cytokinę o silnym działaniu prozapalnym⁷. IL-17 odgrywa kluczową rolę w patogenezie ZZSK, promując dalszy stan zapalny i uszkodzenie tkanek. Szlak IL-23/IL-17 jest obecnie uważany za jeden z najważniejszych mechanizmów patogenetycznych w ZZSK, a jego aktywacja poprzez UPR stanowi alternatywną drogę do tradycyjnej prezentacji antygenów.

Interakcja z mikrobiomem jelitowym

Badania wykazały, że HLA-B*27 ma głęboki wpływ na mikrobiom jelitowy i jego metabolity oraz na radzenie sobie z bakteriami podczas infekcji⁷. Jedno z badań wykazało, że nieprawidłowe fałdowanie HLA-B*27 jest związane ze zwiększonym namnażaniem Salmonella i że Salmonella wykorzystuje UPR do replikacji⁹. To odkrycie sugeruje, że UPR może nie tylko być konsekwencją nieprawidłowego fałdowania HLA-B27, ale również może być wykorzystywane przez patogeny do własnych celów.

Związek między UPR a mikrobiomem jelitowym może tłumaczyć, dlaczego wiele przypadków ZZSK wiąże się z podklinicznym stanem zapalnym jelit. Nieprawidłowe funkcjonowanie barier jelitowych w wyniku chronicznie aktywowanego UPR może prowadzić do zwiększonej translokacji bakterii i ich produktów, co dodatkowo wzmacnia odpowiedź zapalną.

Implikacje terapeutyczne mechanizmu UPR

Zrozumienie roli UPR w patogenezie ZZSK otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Modulowanie odpowiedzi na stres retikulum endoplazmatycznego może stanowić alternatywne podejście do leczenia, szczególnie w przypadkach opornych na tradycyjne terapie immunosupresyjne. Terapie celujące w szlaki autofagii lub bezpośrednio w mechanizmy UPR mogą okazać się skuteczne w przyszłości.

Dodatkowo, zrozumienie interakcji między UPR a mikrobiomem jelitowym może prowadzić do rozwoju terapii probiotycznych lub prebiotycznych, które mogłyby modulować ten proces. Identyfikacja specyficznych markerów aktywacji UPR może również pomóc w stratyfikacji pacjentów i personalizacji terapii.