Przyczyny zespołu Ehlersa-Danlosa – genetyczne podłoże schorzenia

Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS) jest grupą genetycznych zaburzeń tkanki łącznej, których przyczyna tkwi w nieprawidłowościach na poziomie molekularnym¹². Schorzenie to wynika z mutacji w genach odpowiedzialnych za prawidłową strukturę i funkcjonowanie kolagenu oraz innych białek tkanki łącznej³.

Genetyczne podstawy zespołu Ehlersa-Danlosa

Główną przyczyną EDS są mutacje genetyczne wpływające na zdolność organizmu do produkcji prawidłowego kolagenu³⁴. Kolagen jest najważniejszym białkiem strukturalnym w organizmie, stanowiącym podstawowy składnik tkanki łącznej⁵. Białko to zapewnia wytrzymałość i elastyczność skórze, stawom, naczyniom krwionośnym oraz innym strukturom organizmu⁶.

Eksperci zidentyfikowali ponad 20 różnych mutacji genetycznych, które mogą powodować zespół Ehlersa-Danlosa³⁷. Wszystkie te mutacje wpływają na zdolność organizmu do wytwarzania kolagenu, przy czym konkretna mutacja determinuje, które części ciała będą najbardziej dotknięte chorobą³. Minimum 29 genów przyczynia się do struktury białek kolagenowych, a geny te znajdują się na 15 różnych chromosomach ludzkich⁵.

Geny odpowiedzialne za różne typy EDS

Różne typy zespołu Ehlersa-Danlosa są związane z mutacjami w określonych genach⁸. Klasyczny typ EDS jest spowodowany mutacjami w genach COL5A1 lub COL5A2, które kodują kolagen typu V⁹¹⁰. Naczyniowy typ EDS wynika głównie z mutacji w genie COL3A1, odpowiedzialnym za produkcję kolagenu typu III¹¹¹².

Mutacje w genach COL1A1 i COL1A2, kodujących kolagen typu I, są odpowiedzialne za artrochalazyjny typ EDS⁹. Z kolei kifoskoliotyczny typ EDS powstaje w wyniku mutacji w genach PLOD1 lub FKBP14¹¹. Dermatosparaksyjny typ jest spowodowany mutacjami w genie ADAMTS2¹¹¹³.

Wyjątek stanowi nadmiernie ruchomy typ EDS (hEDS), który jest najczęstszą formą schorzenia¹⁴¹⁵. Mimo intensywnych badań, przyczyna genetyczna tego typu EDS pozostaje nieznana¹⁶¹⁷. Podejrzewa się, że może być spowodowany mutacjami w wielu różnych genach¹⁵ Zobacz więcej: Nadmiernie ruchowy EDS – nieznana przyczyna genetyczna najczęstszego typu.

Mechanizm powstawania zaburzeń

Mutacje w genach związanych z EDS zazwyczaj zakłócają produkcję lub przetwarzanie kolagenu, uniemożliwiając prawidłowe składanie tych cząsteczek⁷. W wyniku tych zaburzeń powstają nieprawidłowości w strukturze kolagenu, które mogą obejmować nieregularności w średnicy włókien kolagenowych oraz nieprawidłowe kształty kolagenu¹⁸.

Defekty kolagenowe prowadzą do osłabienia tkanek łącznych w skórze, kościach, naczyniach krwionośnych i narządach, co skutkuje charakterystycznymi objawami EDS⁷¹⁹. W niektórych typach EDS, takich jak typ naczyniowy, może dochodzić do zmniejszonej lub całkowicie zaburzonej syntezy kolagenu typu III¹⁸.

Niektóre geny związane z niedawno opisanymi typami EDS mają funkcje pozornie niezwiązane z kolagenem⁷. W przypadku wielu z tych genów nie jest jeszcze jasne, w jaki sposób mutacje prowadzą do nadmiernej ruchomości stawów, elastycznej skóry i innych cech charakterystycznych dla tych schorzeń⁷ Zobacz więcej: Nowe mechanizmy genetyczne w EDS – poza defektami kolagenu.

Wzorce dziedziczenia

Większość typów zespołu Ehlersa-Danlosa ma charakter dziedziczny, co oznacza, że mogą być przekazywane z rodziców na dzieci³²⁰. Najczęstsze typy EDS, takie jak klasyczny, naczyniowy i nadmiernie ruchomy, dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący²¹. Oznacza to, że wystarczy jedna kopia zmutowanego genu od jednego z rodziców, aby rozwinęła się choroba²¹.

Rzadsze typy EDS, takie jak klasycznopodobny, sercowo-zastawkowy, dermatosparaksyjny i kifoskoliotyczny, dziedziczą się w sposób autosomalny recesywny²². W tym przypadku osoba musi odziedziczyć dwie kopie zmutowanego genu, po jednej od każdego z rodziców, aby rozwinęła się choroba²².

Jeśli rodzic ma EDS dziedziczący się autosomalnie dominująco, istnieje 50-procentowe prawdopodobieństwo przekazania choroby każdemu dziecku¹²³. W przypadku dziedziczenia autosomalnie recesywnego ryzyko wynosi 25% dla każdego dziecka, jeśli oba rodzice są nosicielami mutacji²⁰.

Spontaniczne mutacje

Nie wszystkie przypadki EDS są dziedziczne³²⁴. Niektóre typy mogą powstać w wyniku spontanicznych mutacji, które występują somatycznie – oznacza to, że zmiany genetyczne następują losowo i nie mogą być przekazywane przez pokolenia rodziny²⁵.

Około 50% przypadków klasycznego EDS ma charakter mutacji de novo, czyli nowych mutacji chorobotwórczych²⁶. Podobnie w przypadku naczyniowego EDS, około połowy pacjentów odziedziczyła mutację od dotkniętego rodzica, podczas gdy druga połowa ma mutację de novo²⁷. Takie spontaniczne mutacje mogą wystąpić w komórce jajowej lub plemnikach, prowadząc do powstania EDS u dziecka bez historii rodzinnej choroby²⁰²⁸.

Nowe odkrycia genetyczne

Badania nad genetycznymi przyczynami EDS stale się rozwijają. Niedawno naukowcy zidentyfikowali nowe geny związane z rzadkimi formami zespołu²⁹. Przykładem jest odkrycie mutacji w genie THBS2, która powoduje nową formę EDS z wyraźnymi cechami naczyniowymi³⁰.

Trombospondyna-2, kodowana przez gen THBS2, jest białkiem macierzy zewnątrzkomórkowej, które bezpośrednio wiąże metaloproteazę macierzy 2 (MMP2), pośrednicząc w jej usuwaniu³⁰. Utrata funkcji THBS2 osłabia usuwanie MMP2, zwiększając proteolizę proteoglikanów przez MMP2, co powoduje nieprawidłowości w macierzy zewnątrzkomórkowej podobne do tych obserwowanych u ludzi i myszy z opisaną chorobą³⁰.

Pomimo postępów w badaniach, wiedza o podstawowych mechanizmach biologicznych EDS pozostaje ograniczona, szczególnie w odniesieniu do szlaków genetycznych przyczyniających się do etiologii i patogenezy choroby²⁶. Dalsze badania są niezbędne do pełnego zrozumienia złożonych mechanizmów prowadzących do rozwoju różnych typów zespołu Ehlersa-Danlosa.