Mechanizmy zapalne w zespole bolesnego pęcherza – rola cytokin i mediatorów

Przewlekły stan zapalny ściany pęcherza stanowi fundamentalną patofizjologię zespołu bolesnego pęcherza¹. Ten złożony proces obejmuje szereg mechanizmów molekularnych i komórkowych, które wzajemnie się wzmacniają, prowadząc do utrzymywania się objawów choroby nawet długo po ustąpieniu pierwotnego czynnika wywołującego.

Zwiększone poziomy białka C-reaktywnego i cytokin prozapalnych w surowicy wskazują na zapalenie jako główną przyczynę leżącą u podstaw zespołu bolesnego pęcherza². Aktualne badania silnie sugerują podstawowy proces zapalny, chociaż dokładna przyczyna tego nie jest dobrze poznana³. Znane patologiczne zmiany pęcherza obejmują przewlekłe zapalenie, hiperakcywność czuciową doprowadzającą, wzmożenie regulacji nocyceptorów, nadczynność komórek tucznych, nieprawidłowości mikronaczyniowe podśluzowe, zaburzenia autoimmunologiczne oraz brak normalnego wzrostu komórek nabłonka pęcherza³.

Cytokiny prozapalne i ich rola

W patogenezie zespołu bolesnego pęcherza kluczową rolę odgrywają różne cytokiny prozapalne. Pacjenci z zespołem bolesnego pęcherza ze zmianami Hunnera wykazywali znacząco podwyższone poziomy IL-6, TNF-α i IL-13 w moczu w porównaniu z pacjentami bez zmian Hunnera⁴. Te różnice w profilu cytokinowym wskazują, że różne procesy chorobowe są aktywne u pacjentów z zespołem bolesnego pęcherza ze zmianami Hunnera i bez nich⁴.

Znaczący wzrost apoptozy komórek urotelialnych, wskazywany przez wysoką ekspresję Bad i Bax, w zespole bolesnego pęcherza jest związany ze zwiększoną ekspresją czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α)¹. Zwiększona ekspresja markera zapalnego tryptazy w podśluzówce została powiązana ze zwiększoną ekspresją markera apoptotycznego, zmniejszoną ekspresją markera proliferacji Ki-67 oraz zmniejszoną ekspresją białek adhezyjnych E-kadheryny i zonula occludens-1¹.

Mechanizmy aktywacji zapalenia

Przewlekłe zapalenie w zespole bolesnego pęcherza może być wywołane przez różne czynniki, w tym toksyny, infekcje bakteryjne, urazy chirurgiczne, reakcje autoimmunologiczne lub zaburzenia ogólnoustrojowe¹. Początkowe uszkodzenie pęcherza może wywołać kaskadę zapalną, która powoduje miejscowe i centralne zapalenie oraz następowe manifestacje objawów klinicznych⁵.

Możliwe jest, że proces zapalny zmienia regulację homeostazy urotelialnej i skutkuje dysfunkcją nabłonka pęcherza⁶. Reakcja zapalna może rozszerzyć się na zwoje rogów grzbietowych i odpowiadający im rdzeń krzyżowy, skutkując centralnym uczuleniem i wieloma czynnościowymi objawami somatycznymi, takimi jak ból dna miednicy, cewki moczowej lub miednicy⁵.

Rola komórek immunologicznych

Udział układu immunologicznego w zespole bolesnego pęcherza jest poparty podwyższoną liczbą komórek odpornościowych znalezionych w pęcherzu pacjentów z tym schorzeniem⁷. Podwyższone poziomy komórek CD138+, CD20+ i CD3+ w zmianach Hunnera są zgodne z udziałem komórek B i T w procesach chorobowych w obrębie zmian Hunnera⁴.

Wyniki z testu cytokin są również zgodne z obserwacją zwiększonej liczby komórek B u pacjentów z zespołem bolesnego pęcherza ze zmianami Hunnera⁷. Te wyniki sugerują, że IL-6 może odgrywać rolę w obserwowanej zwiększonej liczbie komórek CD20+ i CD138+ w pęcherzu pacjentów z zespołem bolesnego pęcherza ze zmianami Hunnera⁸.

Mediatory zapalne i ich działanie

Lokalny proces zapalny może być wywołany przez nerwy doprowadzające i odprowadzające w podśluzowej śródmiąższowej sieci komórkowej, która integruje przekazywanie sygnałów z urotelium do mięśni wypieracza w ścianie pęcherza⁹. Nieprawidłowe wydzielanie cytokin w pęcherzach z zespołem bolesnego pęcherza zostało również powiązane ze wzrostem sygnalizacji purynergicznej, która pośredniczy w zwiększonym odczuwaniu pęcherza¹⁰.

Zwiększona apoptoza urotelium została powiązana ze zwiększoną aktywnością tryptazy i klinicznymi wynikami bólu pęcherza, co sugeruje, że przewlekłe zapalenie, zwiększona apoptoza i nieprawidłowa funkcja urotelialna są ściśle związane w pęcherzach z zespołem bolesnego pęcherza¹⁰. Przewlekłe zapalenie prowadzi do zwiększonego wydzielania czynnika wzrostu nerwów w moczu, co prowadzi do zmian morfologicznych w systemie czuciowych i motoneuronów pęcherza¹¹.

Neurogeniczne zapalenie

Zwiększona stymulacja włókien bólowych może powodować neurogeniczne zapalenie¹². Zwiększone stężenia mediatorów neurogenicznego zapalenia, takich jak substancja P, neurokinina A i białko związane z genem kalcytoniny, mogą być wykryte w zespole bolesnego pęcherza¹². Kaskada zapalna neurogenicznego zapalenia jest nie do odróżnienia od bakteryjnej lub alergicznej kaskady zapalnej¹².

Próg, przy którym wypełnianie pęcherza jest odbierane jako bolesne, jest znacząco obniżony u pacjentów z zespołem bolesnego pęcherza¹². Powtarzające się bodźce bólowe mogą wywołać neurogeniczną kaskadę zapalną, a mechanizmy nieprzystosowawcze mogą prowadzić do zespołu przewlekłego bólu¹².

Biomarkery zapalne w diagnostyce

Badania wykazały bezpośredni związek między bolesnymi procesami zapalnymi w dolnych drogach moczowych a zwiększonym poziomem czynnika wzrostu nerwów w tkankach pęcherza i moczu¹³. Dane z kilku badań wskazały na centralną rolę aktywowanych komórek tucznych w patogenezie i patofizjologii zespołu bolesnego pęcherza¹¹.

Chociaż wyniki wykazały wzrost poziomów czynnika wzrostu nerwów i IL-8, nie korelowały one ze sobą. Jednak w etiologii zespołu bolesnego pęcherza te wskaźniki jako czynniki zapalenia odgrywają ważną rolę, ponieważ zapalenie ma bezpośredni wpływ na funkcję pęcherza¹¹. Współczesne dane z mikroskopii elektronowej i nowoczesnej immunohistochemii oraz metody barwienia potwierdzają centralną rolę komórek tucznych w patogenezie i patofizjologii zespołu bolesnego pęcherza¹¹.

Terapeutyczne implikacje procesów zapalnych

Nasilenie zapalenia ściany pęcherza jest silnie związane z nasileniem objawów zespołu bolesnego pęcherza, stopniem glomerulacji i maksymalną pojemnością pęcherza podczas hydrodystensji cystoskopowej u pacjentów z zespołem bolesnego pęcherza skupionym na pęcherzu, co wskazuje, że zmiany patologiczne są zlokalizowane wewnątrz pęcherza moczowego¹⁴. Zwiększona apoptoza komórek śródbłonka naczyniowego w pęcherzach z zespołem bolesnego pęcherza powoduje glomerulacje, a upośledzona homeostaza urotelialna jest związana z przewlekłym zapaleniem pęcherza¹⁵.

Leczenie zespołu bolesnego pęcherza powinno być zgodne z możliwą patofizjologią i specyficzną prezentacją kliniczną¹⁵. Ponieważ rzeczywista etiologia i diagnostyka zespołu bolesnego pęcherza pozostają niejasne, leczenie zwykle jest skierowane na patogenezę, w tym proces autoimmunologiczny po infekcji, aktywację komórek tucznych, dysfunkcję urotelialną i neurogeniczne zapalenie¹⁵.