Mechanizmy neurotoksyczności ołowiu – wpływ na układ nerwowy

Układ nerwowy stanowi najbardziej wrażliwy układ narządowy na działanie ołowiu u dzieci¹, a mechanizmy neurotoksyczności tego metalu są niezwykle złożone i wielopłaszczyznowe. Głównym mechanizmem powodującym zaburzenia neurologiczne jest mechanizm jonowy, który pozwala ołowiowi zastąpić jony wapniowe i przejść przez barierę krew-mózg². Podstawowy cel toksyczności ołowiu to ośrodkowy układ nerwowy³⁴.

Przechodzenie przez barierę krew-mózg

Ołów zastępuje jony wapniowe i staje się zdolny do przechodzenia przez barierę krew-mózg (BBB)⁵. Po przekroczeniu BBB ołów gromadzi się w komórkach astroglejowych (zawierających białka wiążące ołów)⁵. Toksyczne działanie ołowiu jest bardziej niebezpieczne w rozwijającym się układzie nerwowym, składającym się z niedojrzałych komórek astroglejowych, które nie posiadają białek wiążących ołów⁵. Ołów łatwo uszkadza niedojrzałe komórki astroglejowe i utrudnia tworzenie osłonki mielinowej – oba czynniki zaangażowane w rozwój BBB⁵.

W mózgu ołów gromadzi się w komórkach glejowych, które funkcjonują jako „zbiornik” ołowiu, chroniąc bardziej wrażliwe neurony⁶. Szczególna podatność płodu i niemowlęcia na neurotoksyczność ołowiu może wynikać częściowo z niedojrzałości bariery krew-mózg i braku wysokopowinowactowego białka wiążącego ołów w astroglejach, które sekwestrują ołów⁷.

Zakłócanie homeostazy wapniowej

Ze względu na swoją zdolność do „naśladowania” wapnia, ołów jest magazynowany w kościach i staje się stabilnym składnikiem kości, szczególnie w przypadku niewystarczającego spożycia wapnia⁹. Toksyczność ołowiu wynika w dużej mierze z jego zdolności do naśladowania wapnia i zastępowania go w wielu podstawowych procesach komórkowych, które zależą od wapnia¹⁰.

Po wniknięciu do cytoplazmy ołów kontynuuje swoje destrukcyjne działanie naśladowcze, zajmując miejsca wiążące wapń w licznych białkach zależnych od wapnia⁶. Ołów ma wysokie powinowactwo do miejsc, które są typowymi miejscami wiążącymi wapń w tym białku; dawki pikomolarne mogą zająć miejsce mikromolarnych dawek wapnia⁶. Ołów wiąże się z białkami wiążącymi wapń i cynk oraz powoduje akumulację wapnia w komórkach, indukując uwolnienie wapnia przez mitochondria, co prowadzi do apoptozy¹¹.

Wpływ na neurotransmisję

Wpływ ołowiu na mózg, w tym upośledzenie umysłowe i deficyt poznawczy, jest pośredniczony przez jego zakłócanie trzech głównych układów neurotransmisyjnych: dopaminergicznego, cholinergicznego i glutaminergicznego⁶. Ołów wpływa na praktycznie wszystkie układy neuroprzekaźnikowe, ale najwięcej informacji mechanistycznych jest dostępnych na temat układów glutaminergicznego, dopaminergicznego i cholinergicznego¹².

Stężenia mikromolarne ołowiu mogą blokować przepływ jonów przez kanał błonowy związany ze specyficzną klasą receptorów glutaminianowych, nazywanych receptorami typu NMDA⁶. W ten sposób właśnie te receptory wydają się być jednym z preferowanych celów ołowiu w neuronach ośrodkowego układu nerwowego⁶. Badanie wykazało, że długotrwałe narażenie na ołów u dorosłych szczurów zmienia ekspresję określonych genów i białek tworzących receptor NMDA¹³. „Wierzymy, że ołów, zmniejszając te receptory NMDA, zakłóca wejście wapnia do neuronu” – mówi pierwsza autorka Michelle K. Nihei¹³.

Zaburzenia rozwoju układu nerwowego

Z neurologicznego punktu widzenia uważa się, że ołów podważa normalny proces przycinania synaptycznego w młodych mózgach, co prawdopodobnie leży u podstaw zmian poznawczych i behawioralnych obserwowanych u małych dzieci z nadmiernym narażeniem na ołów¹⁴¹⁵. Synaptogeneza (tworzenie połączeń między komórkami nerwowymi) jest również szybka w tym okresie, a niektóre badania wskazują, że hamowanie tego procesu jest jednym z głównych mechanizmów patologicznych prowadzących do uszkodzenia układu nerwowego u dzieci¹⁶.

Mechanizmy molekularne neurotoksyczności

Istnieją różne mechanizmy komórkowe, wewnątrzkomórkowe i molekularne neurotoksyczności ołowiu, takie jak: indukcja stresu oksydacyjnego, nasilenie apoptozy neurocytów, zakłócanie enzymów zależnych od Ca2+, takich jak syntaza tlenku azotu³⁴. Molekularny mechanizm toksyczności ołowiu to proces aktywacyjny receptora sprzężonego z białkiem G ze stymulacją kanału wapniowego bramkowanego napięciem¹⁷. To działanie powoduje uwolnienie zmagazynowanego Ca2+ w siateczce śródplazmatycznej¹⁷.

Ponadto promuje to wejście i wiązanie Pb2+ z kalmoduliną, białkiem sensora wapniowego¹⁷. Ponadto przemieszczenie miejsc wiążących wapń prowadzi do fosforylacji kinaz białkowych, powodując tym samym transkrypcję genów i aktywację enzymów, powodując tym samym więcej szkodliwych skutków na tkanki komórkowe poprzez aktywację odpowiedzi zapalnej i immunologicznej¹⁷.

Neuroinflammacja i aktywacja mikrogleju

Rosnące dane wskazują, że narażenie na ołów może wywołać dysfunkcję mózgu poprzez wywoływanie aktywacji mikrogleju i astrocytów, produkcji cytokin prozapalnych i odpowiedzi zapalnej, generowania reaktywnych form tlenu i stresu oksydacyjnego, a ostatecznie prowadzić do dysfunkcji BBB i uszkodzenia neuronów¹⁸. W odpowiedzi na narażenie na ołów mikroglej i astrocyty mogą zwiększać produkcję i uwalnianie cytokin zapalnych, nasilać generowanie ROS, utrudniać aktywność przeciwutleniającą i powodować uszkodzenie neuronów lub utratę neuronów w mózgu lub innych częściach ośrodkowego układu nerwowego (OUN)¹⁹.

Aktywacja mikrogleju i astrocytów w odpowiedzi na bodźce wewnętrzne i zewnętrzne może dodatkowo zwiększać uwalnianie substancji cytotoksycznych, cytokin prozapalnych, ROS i pobudzających aminokwasów, powodując tym samym dalsze uszkodzenie neuronów w mózgu¹⁹. Narażenie na ołów może niszczyć wsparcie glejowe komórek neuronowych poprzez zwiększanie ROS i innych toksyn w komórkach mikrogleju¹⁹.

Wpływ na długotrwałe potencjowanie

Ołów wpływa na długotrwałe potencjowanie (neurophysiologiczny substrat uczenia się i przechowywania informacji) na trzy sposoby: przez zwiększenie jego progu, przez zmniejszenie jego wielkości i przez skrócenie jego czasu trwania⁷. Fosforylowana cykliczna AMP element wiążący odpowiedź (pCREB) jest ważnym czynnikiem transkrypcyjnym dla pamięci długoterminowej, a ołów może blokować szlak cAMP-CREB poprzez zmniejszenie pCREB, powodując spadek pamięci długoterminowej²⁰.

Uszkodzenie bariery krew-mózg

Zaburzenie funkcji bariery krew-mózg (BBB) wiąże się z objawami neurologicznymi i neuropsychiatrycznymi¹². BBB normalnie wyklucza białka osocza i wiele cząsteczek organicznych oraz ogranicza przechodzenie jonów. Przy zaburzeniu tej bariery cząsteczki, jony i woda wchodzą do mózgu swobodniej i, biorąc pod uwagę powolny drenaż limfatyczny, prowadzą do obrzęku i zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego⁷. Badania wykazały, że toksyczność ołowiu w BBB może wpływać na białka połączeń ścisłych²⁰. Zwiększoną przepuszczalność komórek śródbłonka wraz ze spadkiem białek okludyny wykryto po narażeniu na ołów²⁰.

Długoterminowe konsekwencje neurotoksyczności

Zatrucie ołowiem może powodować postępujące pogorszenie stanu umysłowego u dzieci, po którym następuje stała utrata umiejętności motorycznych i mowy⁵. Może powodować ciężkie zaburzenia zachowania hiperkinetycznego i agresywnego oraz słabo kontrolowane zaburzenia drgawkowe⁵. Długoterminowe skutki ołowiu mogą powodować upośledzenia poznawcze i motoryczne wraz ze zmianami behawioralnymi²¹. Zatrucie ołowiem zostało uznane za potencjalny czynnik współistniejący w złożonych zaburzeniach neuropsychologicznych, takich jak schizofrenia²¹.