Leki immunosupresyjne i biologiczne w leczeniu zapalenia błony naczyniowej

Leki immunosupresyjne i biologiczne stanowią zaawansowaną linię leczenia w przypadkach przewlekłego, opornego lub ciężkiego zapalenia błony naczyniowej oka¹. Terapia immunomodulacyjna jest niezbędna w kontrolowaniu przewlekłego stanu zapalnego przy zmniejszonym ryzyku w porównaniu z długotrwałym stosowaniem kortykosteroidów². Ważnym celem leczenia zapalenia błony naczyniowej jest minimalizacja stosowania kortykosteroidów i ich licznych działań niepożądanych ocznych i ogólnoustrojowych¹.

Wskazania do terapii immunosupresyjnej

Leki immunosupresyjne są wskazane w kilku sytuacjach klinicznych. Przede wszystkim, gdy zapalenie błony naczyniowej dotyczy obu oczu, nie odpowiada dobrze na kortykosteroidy lub staje się na tyle ciężkie, że zagraża wzrokowi³. Dodatkowo, terapia immunomodulacyjna powinna być rozważona w przypadkach nawracającego lub opornego stanu zapalnego⁴.

W przypadkach przewlekłego lub nawracającego zapalenia przedniego odcinka, zapobieganie następstwom anatomicznym, takim jak jaskra zapalna, zaćma, postępujące zrosty tylne, zrosty obwodowe przednie, keratopatia wstęgowata oraz obrzęk plamki, może również wskazywać na konieczność terapii immunomodulacyjnej⁵. Leczenie immunomodulacyjne powinno być rozważone, jeśli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi w ciągu dwóch do czterech tygodni wysokodawkowej terapii kortykosteroidami lub jeśli po trzech miesiącach odpowiedniego leczenia i redukcji dawki choroba nie jest kontrolowana przy dawce poniżej 10 mg prednizonu dziennie⁶.

Antimetabolity jako leki pierwszego rzutu

Antimetabolity są powszechnie stosowane jako leki pierwszego rzutu ze względu na ich przystępność cenową, korzystny profil bezpieczeństwa oraz dobrą tolerancję przez pacjentów⁷. Do najczęściej stosowanych antimetabolitów należą metotreksat, mykofenolan mofetyl oraz azatiopryna⁸.

Metotreksat, będący analogiem kwasu foliowego, jest często stosowany zarówno u dorosłych, jak i dzieci ze względu na dobrze zbadany profil bezpieczeństwa i skuteczności⁸. Lek ten hamuje reduktazę dihydrofolianową, tym samym ograniczając produkcję DNA i odgrywając istotną rolę przeciwzapalną poprzez hamowanie szybko dzielących się komórek, takich jak leukocyty⁹. U dzieci metotreksat jest często pierwszym lekiem z wyboru¹⁰.

Mykofenolan mofetyl odgrywa kluczową rolę w syntezie de novo guanozyny jako enzym ograniczający szybkość poprzez hamowanie dehydrogenazy monofosforanu inozyny⁹. W ostatnich latach mykofenolan stał się coraz bardziej popularny jako pierwszy lek we wszystkich grupach wiekowych dorosłych¹⁰. Może mieć nieco niższą częstość występowania działań niepożądanych i dlatego często jest pierwszym wyborem w terapii początkowej⁵.

Azatiopryna jest prekursorem 6-merkaptopuryny i analogiem puryny⁹. Jest dobrym lekiem dla zapalenia środkowego odcinka błony naczyniowej i przyzwoitym lekiem dla zapalenia tylnego odcinka/panuveitis¹⁰. Dla zapalenia środkowego odcinka, mykofenolan lub azatiopryna są dobrymi wyborami pierwszego rzutu¹⁰.

Inhibitory kalcyneuryny

Cyklosporyna jest inhibitorem limfocytów T o nieco innym profilu działań niepożądanych niż antimetabolity¹⁰. Działanie immunosupresyjne cyklosporyny występuje poprzez odwracalne hamowanie kalcyneuryny i zapobieganie funkcji zapalnej limfocytów T w krążeniu obwodowym¹¹. U młodych pacjentów ze znacznym zapaleniem tylnego odcinka lub panuveitis, cyklosporyna sama lub w połączeniu z mykofenolanem lub azatiopryną jest dobrym pierwszym wyborem¹⁰.

Takrolimus może być podawany dożylnie lub doustnie⁹. Jest inhibitorem limfocytów T o profilu działań niepożądanych i schemacie monitorowania podobnym do cyklosporyny¹⁰. Zarówno cyklosporyna jak i takrolimus wymagają regularnego monitorowania funkcji nerek oraz poziomu leku we krwi.

Leki biologiczne – przełom w leczeniu

Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) odgrywają kluczową rolę w chorobach zapalnych⁹. Adalimumab może celować w TNF jako ludzkie przeciwciało monoklonalne⁹. Jest to jedyny systemowy lek niekortykosteroidowy zatwierdzony przez FDA do leczenia niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej¹⁰.

Adalimumab (Humira) to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne immunoglobuliny G1 (IgG1) specyficzne dla czynnika martwicy nowotworów alfa¹². Jest podawany podskórnie w typowej dawce 40 mg co drugi tydzień¹². Adalimumab przedłużył czas do niepowodzenia leczenia (24 tygodnie vs 13 tygodni dla placebo), poprawił ostrość wzroku i zmniejszył stan zapalny¹³. Znacząco zmniejszył ryzyko zaostrzeń i utraty wzroku po odstawieniu kortykosteroidów, wykazując niższą częstość niepowodzenia leczenia (39% vs 55%) oraz znacząco dłuższy czas do niepowodzenia leczenia (18 miesięcy vs 8,3 miesiąca) w porównaniu z placebo¹³.

Infliksymab może celować w TNF jako chimeryczne przeciwciało monoklonalne⁹. Był pierwszym używanym do leczenia niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej i w związku z tym ma najwięcej dostępnych informacji na temat jego stosowania¹⁴. Infliksymab, podawany jako dożylny wlew co cztery do sześciu tygodni, był prototypowym lekiem anty-TNF wykorzystywanym w zapaleniu błony naczyniowej¹⁰.

Inne leki biologiczne

Tocilizumab wydaje się być skuteczny w zmniejszaniu obrzęku plamki, kontrolowaniu stanu zapalnego i utrzymywaniu lub poprawie ostrości wzroku tak długo, jak pacjenci otrzymują infuzje¹². Tocilizumab jest jednym z rodzajów rekombinowanego przeciwciała monoklonalnego anty-receptor IL-6¹⁵.

Golimumab (Simponi) to nowe ludzkie przeciwciało anty-TNF-α podawane podskórnie raz w miesiącu¹⁴. Certolizumab pegol (Cimzia) jest podawany podskórnie co 15 dni i charakteryzuje się zaletami wolniejszej degradacji (co oznacza dłuższy okres półtrwania) oraz nie przekracza bariery łożyskowej¹⁴.

Anakinra, jeden z rodzajów inhibitora receptora IL-1, został zatwierdzony do leczenia zapalenia błony naczyniowej związanego z chorobą Behçeta, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym dziecięcym zespołem neurologiczno-skórno-stawowym¹⁵. Secukinumab to przeciwciało monoklonalne anty-IL-17¹⁵, a guselkumab to przeciwciało monoklonalne anty-IL-23¹⁵.

Terapia kombinowana i monitorowanie

Około 40-60% pacjentów będzie potrzebowało terapii kombinowanej⁵. Jak pokazało badanie SITE, monoterapia sprawdza się dość dobrze, ale 20-40% pacjentów może potrzebować terapii kombinowanej ze względu na progresję lub nawroty przy monoterapii, chęć uzyskania efektu oszczędzającego sterydy lub ciężkość choroby¹⁰.

Badanie SITE jasno pokazuje, że terapia immunomodulacyjna wymaga od sześciu do dwunastu miesięcy, aby w pełni zadziałała¹⁰. Jedna z lekcji z badania SITE jest taka, że wskaźniki kontroli wzrastają od sześciu do dwunastu miesięcy, więc należy podkreślać cierpliwość i długoterminowe podejście w rozmowach z pacjentami¹⁰.

Pacjenci na systemowej terapii immunosupresyjnej wymagają regularnego monitorowania¹⁶. Zazwyczaj sprowadza się to do kontroli co 2-3 miesiące w celu zbadania oczu pod kątem oznak nawracającego stanu zapalnego oraz wykonania badań krwi w celu zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa terapii¹⁶.

Działania niepożądane i bezpieczeństwo

Systemowa terapia immunosupresyjna sama w sobie wiąże się z działaniami niepożądanymi ze względu na hamowanie funkcji immunologicznych¹⁷. Leki immunosupresyjne muszą być podawane ostrożnie, ponieważ mogą być związane z poważnymi ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i hematologiczne skutki uboczne¹⁸.

Ważne jest, aby efekt tych leków był ściśle monitorowany za pomocą regularnych badań krwi, ponieważ działania niepożądane mogą być poważne, w tym łysienie, bóle głowy, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia układu nerwowego oraz wysypka skórna¹⁹. Jako opcja ostatniej linii, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, takie jak adalimumab, infliksymab, daklizumab, abatacept i rytuksymab, mogą być stosowane, ale wiążą się ze zwiększonym ryzykiem nowotworów¹⁹.

Przyszłość terapii immunosupresyjnej

Inhibitory interleukiny-6 stanowią nową granicę w leczeniu niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej²⁰. Trwają badania nad nowymi lekami biologicznymi, w tym inhibitorami JAK, które celują w określone części układu immunologicznego w celu zatrzymania stanu zapalnego²¹.

Możemy oczekiwać, że przyszłość zapalenia błony naczyniowej o podłożu immunologicznym będzie charakteryzowała się coraz bardziej ukierunkowanymi i specyficznymi terapiami, w tym większą liczbą leków biologicznych i modyfikatorów odpowiedzi biologicznej, zarówno systemowych, jak i miejscowych w oku¹⁶. Liczne leki znajdują się w fazie rozwoju do leczenia zapalenia błony naczyniowej, w tym długodziałające systemy dostarczania sterydów, miejscowe leki niesterydowe, terapie systemowe, terapie genowe i inne².