Degeneracja tkanki łącznej w patogenezie wypadania narządów miednicy

Degeneracja tkanki łącznej stanowi fundamentalny mechanizm patogenetyczny wypadania narządów miednicy mniejszej. Proces ten charakteryzuje się kompleksowymi zaburzeniami metabolizmu macierzy pozakomórkowej, które prowadzą do osłabienia struktur podtrzymujących narządy miedniczne¹².

Struktura i funkcja macierzy pozakomórkowej

Narządy miednicy są otoczone przez tkanki łączne, które zapewniają anatomiczne podparcie miednicy i jej zawartości³. Tkanki łączne pochwy i tkanek podtrzymujących składają się głównie ze składnika włókniątego (kolagen i elastyna) osadzonego w składniku niewłókniątym (niekolagenowe glikoproteiny, kwas hialuronowy i proteoglikany)³.

Główne składniki macierzy pozakomórkowej to włókna elastyczne i kolagen⁴. Stosunek kolagenu I do III jest wskaźnikiem wytrzymałości na rozciąganie – im wyższa zawartość kolagenu typu I, tym większa wytrzymałość mechaniczna³. Zwiększona rozciągliwość i podatność na odkształcenia oraz zmniejszona wytrzymałość na rozciąganie związane z wyższą zawartością kolagenu III prawdopodobnie przyczyniają się do progresji wypadania³.

Zaburzenia metabolizmu kolagenu

W patogenezie wypadania narządów miednicy obserwuje się znaczące zmiany w metabolizmie kolagenu. Badania wykazały, że pacjentki z opadnięciem szyjki macicy do poziomu wejścia pochwy lub poniżej, z towarzyszącym pęcherzem, mają zmniejszoną zawartość kolagenu z relatywnie wysoką zawartością niedojrzałych poprzecznych połączeń kolagenowych w porównaniu do pacjentek bez wypadania⁵.

Większość tej masy niedoborowego glikowanego starego kolagenu, który jest kruchy i podatny na pęknięcia, stanowi ważny czynnik etiologiczny w wypadaniu⁶. Równowaga między syntezą a degradacją kolagenu jest ważna dla utrzymania integralności tkanki i wytrzymałości na rozciąganie podczas ciągłej przebudowy tkanki⁶.

Rola metaloproteinaz macierzowych

Metaloproteinazy macierzowe (MMP) to enzymy proteolityczne zaangażowane zarówno w fizjologiczne, jak i patologiczne przebudowy tkanek u kobiet z wypadaniem i bez niego². Funkcje MMP i inhibitorów metaloproteinaz tkankowych (TIMP) są zrównoważone w celu regulacji anabolizmu macierzy pozakomórkowej⁴.

Poprzednie badania wykazały, że nadekspresja MMP2 jest szkodliwym czynnikiem dla wypadania⁴. Dlatego MMP i TIMP są uważane za kluczowe czynniki regulujące degradację macierzy pozakomórkowej⁴. Jackson sugerował zwiększony obrót metaboliczny kolagenu, ponieważ MMP-2 i MMP-9 były znacząco wyższe w tkance z wypadaniem niż w tkance normalnej⁶.

W szczególności zwiększa się rozkład niedojrzałego, nowo utworzonego kolagenu⁶. Zwiększona elastyczność, podatność na rozciąganie i zmniejszona wytrzymałość na rozciąganie związane ze wzrostem kolagenu III, wraz ze spadkiem poziomu elastyny, bardzo prawdopodobnie przyczyniają się do progresji wypadania⁷.

Zaburzenia włókien elastycznych

Pacjentki z wypadaniem narządów miednicy wykazują osłabioną elastyczność elastyny i zwiększoną elastyczność elastazy, co zaburza równowagę mechaniczną dna miednicy⁴. Zaburzona homeostaza włókien elastycznych może osłabiać funkcję podpierającą, co jest jednym z pierwotnych zdarzeń w patogenezie wypadania⁴.

Włókna elastyczne są jednym z głównych składników macierzy pozakomórkowej i umożliwiają tkankom podtrzymującym miednicy skalowalność i odwracalną zdolność deformacji⁸. Drewes sugerował, że nierównowaga metabolizmu włókien elastycznych była uważana za fundamentalną patogenezę wypadania⁸.

Stres oksydacyjny i degradacja macierzy

Stres oksydacyjny może być zaangażowany w patofizjologię wypadania poprzez przyczynianie się do zaburzeń metabolicznych macierzy pozakomórkowej w sposób zależny od stopnia nasilenia w ludzkich fibroblastach więzadła krzyżowo-macicznego, prawdopodobnie poprzez regulację MMP, TIMP i TGF-β1 pośrednio⁹.

Nadmierny stres mechaniczny i H2O2 hamowały proliferację komórek oraz zmniejszały poziomy ekspresji mRNA i białka składników macierzy pozakomórkowej, kolagenu 1, kolagenu 3 i elastyny w ludzkich fibroblastach więzadła krzyżowo-macicznego⁹. Wszystkie powyższe badania wykazały, że stres mechaniczny powodował nieprawidłowości w metabolizmie macierzy pozakomórkowej poprzez szlak stresu oksydacyjnego, co może uczestniczyć w rozwoju wypadania⁹.

Procesy komórkowego starzenia i degeneracji

Starzejące się fibroblasty gromadzą się w tkance miednicy, gdzie z czasem wyczerpują tkankę z proliferacyjnych i odnawialnych komórek macierzystych, zakłócając zdolność homeostatyczną i regeneracyjną tkanek miednicy¹⁰. Utrata kolagenu I/III przyczynia się do osłabienia siły rozciągającej tkanki łącznej¹⁰.

Na poziomie komórkowym, ogólne starzenie się komórek jest przeważającym procesem napędzającym starzenie. Istnieje szereg fenotypów związanych ze starzeniem się komórkowym, w tym niestabilność genomowa, skrócenie telomerów, zmiany epigenetyczne, utrata proteostazy, zaburzone wyczuwanie składników odżywczych, dysfunkcja mitochondrialna, starzenie się komórkowe, wyczerpanie komórek macierzystych oraz zmieniona komunikacja międzykomórkowa¹¹.

Czynniki wpływające na degenerację tkanki łącznej

Wytrzymałość kolagenu, głównego składnika tkanki łącznej organizmu, a konkretnie powięzi i więzadeł dna miednicy, jest determinowana przez czynniki genetyczne¹². Polimorfizm genetyczny genu kolagenu typu III alfa 1 (COL3A1) prowadzi do zmian aminokwasowych w łańcuchu cy1 (III), co może zakłócać właściwości mechaniczne kolagenu typu III i wpływać na strukturę podtrzymującą dna miednicy¹³.

Istnieją również hormonalnie indukowane zmiany fizjologiczne, które występują w muskulaturze dna miednicy i tkance łącznej podczas ciąży¹⁴. Wiadomo, że następuje redukcja zawartości kolagenu w tkankach po menopauzie¹⁵. Pozorny wpływ estrogenu i SERM na syntezę receptorów estrogenowych może wyjaśniać sprzeczne powiązanie między SERM a częstością wypadania, najprawdopodobniej poprzez zmianę stosunku między receptorami alfa i beta estrogenu¹².

Mechanizmy molekularne i szlaki sygnałowe

Prawdopodobnie jest tak, że obniżenie regulacji TGF-β1 hamuje syntezę kolagenu, zakłóca metabolizm macierzy pozakomórkowej i ostatecznie wpływa na wystąpienie i rozwój wypadania¹. Powyższe ustalenia sugerują, że HOXA11 i TGF-β1 wywierają synergistyczny wpływ na ekspresję kolagenu i enzymów MMP⁴.

Stres oksydacyjny jest spowodowany nierównowagą reaktywnych form tlenu (ROS) i systemów obrony antyoksydacyjnej w komórkach, tkankach lub narządach. Jeśli ich równowaga zostanie zniszczona, ROS mogą reagować spontanicznie z biomolekułami, takimi jak DNA, RNA, białka i lipidy, prowadząc do śmierci komórek i chorób. Dlatego stres oksydacyjny zakłóca proces syntezy kolagenu i elastyny¹⁶.