Objawy wątrobowe i powikłania hepatologiczne w ARPKD

Objawy wątrobowe w wrodzonej autosomalnej recesywnej wielotorbielowatości nerek stanowią nieodłączną część choroby i występują u wszystkich pacjentów, chociaż ich nasilenie i czas manifestacji mogą się znacznie różnić¹². Charakterystyczne jest to, że zajęcie wątroby jest zawsze obecne już przy urodzeniu, ale objawy mogą nie być widoczne u noworodków i rozwijać się stopniowo z wiekiem³⁴.

Wrodzone zwłóknienie wątroby jako podstawa objawów

Podstawowym mechanizmem prowadzącym do objawów wątrobowych w ARPKD jest wrodzone zwłóknienie wątroby (CHF – congenital hepatic fibrosis), które jest niezmiennie obecne już przy urodzeniu⁵⁶. To zwłóknienie powstaje w wyniku zaburzeń rozwojowych płytki przewodowej wątroby, co prowadzi do nieprawidłowego kształtowania się przewodów żółciowych².

Zmiany histologiczne są konsekwencją wady rozwojowej płytki przewodowej wątroby, zwanej malformacją płytki przewodowej². Ta wada rozwojowa prowadzi do różnego stopnia rozszerzeń przewodów żółciowych zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzwątrobowych, co może manifestować się jako zespół Caroli².

Interesujące jest to, że funkcja hepatocytów (komórek wątrobowych) zazwyczaj pozostaje stabilna, a enzymy wątrobowe w surowicy pozostają w normie, z wyjątkiem parametrów cholestatycznych²⁷. Ten fakt sprawia, że monitorowanie ciężkości i postępu choroby wątroby za pomocą obecnych metod klinicznych jest trudne².

Nadciśnienie wrotne i jego konsekwencje

Jednym z najpoważniejszych powikłań wątrobowych w ARPKD jest nadciśnienie wrotne, które rozwija się w wyniku postępującego zwłóknienia wątroby²⁸. Zwłóknienie blokuje przepływ krwi przez wątrobę i zwiększa ciśnienie w jej delikatnych naczyniach krwionośnych⁹.

W wyniku nadciśnienia wrotnego krew omija wątrobę i jest przekierowywana do żył w dolnej części przełyku (żylaki przełykowe)⁹. Jeśli te żyły stają się zbyt duże, mogą pęknąć, powodując wymioty krwi⁹¹⁰. Krwawienie może być gwałtowne i ciężkie, powodując wymioty krwi lub oddawanie bardzo ciemnych lub smolistych stolców¹⁰.

Nadciśnienie wrotne również przekierowuje krew do śledziony, powodując jej powiększenie ponad normalną wielkość⁹. Powiększona śledziona może filtrować zbyt wiele komórek z krwi (w tym tych, które pomagają w krzepnięciu krwi), zwiększając ryzyko krwawień²⁹.

Powiększenie śledziony i jego objawy

Powiększenie śledziony (splenomegalia) jest częstym objawem ARPKD związanym z nadciśnieniem wrotnym⁸. Podczas gdy powiększenie śledziony było dokumentowane tylko u jednej trzeciej pacjentów na podstawie badania klinicznego, w badaniu ultrasonograficznym stwierdzano je u 57% pacjentów⁸.

Ponieważ 42% pacjentów bez poprzedniego przeszczepienia wątroby wykazywało małopłytkowość jako marker hipersplenizmu, wykrywanie powiększenia śledziony za pomocą badania ultrasonograficznego może być bardziej czułe i odpowiednie⁸. Małopłytkowość może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień i siniaków¹¹.

Choroba zazwyczaj wpływa również na wątrobę, śledzionę i trzustkę, co skutkuje niską liczbą komórek krwi, żylakami (powiększonymi i pokręconymi żyłami) oraz hemoroidami¹²¹³. Te objawy mogą być szczególnie uciążliwe dla starszych dzieci i młodych dorosłych¹⁴.

Cholangitis i zakażenia przewodów żółciowych

Cholangitis (zapalenie przewodów żółciowych) jest drugim głównym objawem choroby wątroby w ARPKD²¹⁵. Małe kanaliki, które umożliwiają wypływ żółci (płynu trawiennego) z wątroby, mogą rozwijać się nieprawidłowo, a torbiele mogą rosnąć w ich wnętrzu¹⁶.

Prawie 10% pacjentów cierpiało na niedawne zapalenie przewodów żółciowych w momencie badania przekrojowego⁸. Późna prezentacja cholangitis może wydawać się oznaką słabego zajęcia wątroby w analizowanej tutaj grupie, niemniej jednak sześcioro z 45 pacjentów otrzymało kombinowane przeszczepienie wątroby i nerek lub przeszczepienie wątroby w dzieciństwie i okresie dojrzewania⁸.

Cholangitis i krwawienie z żylaków, następstwa nadciśnienia wrotnego, to zagrażające życiu powikłania, które mogą występować częściej w zaawansowanych przypadkach choroby wątroby¹⁷¹⁸. Te powikłania wymagają natychmiastowej interwencji medycznej i często hospitalizacji¹⁹.

Różnice w manifestacji objawów wątrobowych w zależności od wieku

Objawy wątrobowe w ARPKD wykazują charakterystyczny wzorzec związany z wiekiem pacjenta. Zajęcie wątroby może nie manifestować się u noworodków (50-60% przypadków), ale staje się bardziej widoczne z wiekiem⁴²⁰.

Wcześniejsza (noworodkowa) diagnoza wiąże się z cięższą chorobą nerek, podczas gdy późniejsza prezentacja zwykle wykazuje łagodniejsze stopnie niewydolności nerek, ale cięższe zaburzenia wątroby z nadciśnieniem wrotnym²¹²². U dorosłych z ARPKD objawy wątrobowe, takie jak hepatomegalia i nadciśnienie wrotne, są częstsze niż objawy nerkowe⁷.

W kategorii 4 prezentacji ARPKD (prezentacja w dzieciństwie) występuje nasilona choroba wątroby, a mniej niż 10% rozwija schyłkową chorobę nerek²³. Choroba zazwyczaj prezentuje się między 6 miesiącem a 5 rokiem życia. Istnieje zmienne powiększenie nerek i hepatosplenomegalia. Znaczne zajęcie wątroby skutkuje nadciśnieniem wrotnym²³.

Powiększenie wątroby i jego wykrywanie

Powiększenie wątroby (hepatomegalia) może być jednym z objawów ARPKD, chociaż jego wykrywanie może być różne w zależności od metody badania⁸. Hepatomegalia była klinicznie diagnozowana u 30% pacjentów, ale ultrasonograficznie potwierdzona tylko u 11% wszystkich pacjentów bez poprzedniego przeszczepienia wątroby⁸.

Około 50% niemowląt z ARPKD będzie również miało powiększoną wątrobę²⁴. Powiększenie wątroby może być wyczuwalne podczas badania fizycznego i często towarzyszy powiększeniu śledziony¹⁸²³.

Żółtaczka i inne objawy cholestatyczne

Żółtaczka (żółknięcie skóry i oczu) może wystąpić z powodu zajęcia wątroby²⁵. Ten objaw może być szczególnie widoczny u niemowląt i młodych dzieci, chociaż nie występuje u wszystkich pacjentów z ARPKD.

Objawy cholestatyczne mogą obejmować także świąd skóry, ciemny mocz i jasne stolce, które wynikają z zaburzeń przepływu żółci przez uszkodzone przewody żółciowe². Te objawy mogą być szczególnie uciążliwe i wpływać na jakość życia pacjentów.

Długoterminowe powikłania wątrobowe

Z postępem ARPKD choroba wątroby prezentuje się dwoma głównymi manifestacjami: nadciśnieniem wrotnym z powodu postępującego zwłóknienia wątroby oraz cholangitis². Istnieje pewien związek między dorosłymi pacjentami z ARPKD (powyżej 40 lat) a ryzykiem rozwoju nowotworów wątroby, szczególnie cholangiocarcinoma (raka przewodów żółciowych)².

W najcięższych przypadkach może być konieczne przeszczepienie wątroby lub kombinowane przeszczepienie wątroby i nerek²⁶²⁷. Funkcja wątroby pozostaje względnie normalna u tych dzieci, a potrzeba przeszczepienia wątroby jest rzadka¹⁹.

Monitorowanie i ocena objawów wątrobowych

Oznaki zajęcia wątroby i nadciśnienia wrotnego, takie jak małopłytkowość czy powiększenie śledziony, mogą być pomocne w prowadzeniu klinicznym²⁸. Wysoki poziom podejrzliwości jest wymagany do identyfikacji dorosłych pacjentów z ARPKD, a specyficzna diagnostyka zajęcia wątroby, w tym poszukiwanie oznak nadciśnienia wrotnego, powinna być rozważana u dorosłych pacjentów z torbielowatą chorobą nerek²⁸.

Dzieci z ARPKD, które rozwijają nadciśnienie wrotne, mają zwiększone ryzyko krwawienia z tych powiększonych naczyń krwionośnych (żylaków), a także zwiększone ryzyko zakażenia torbieli wątrobowych (cholangitis)¹⁹. Powinny być monitorowane i leczone przez pediatrycznego hepatologa¹⁹.