Leczenie systemowe twardziny zlokalizowanej – metotreksat i inne opcje

Leczenie systemowe twardziny zlokalizowanej jest wskazane u pacjentów z rozległą, aktywną chorobą, która szybko progresuje, powoduje znaczne zniekształcenia kosmetyczne lub towarzyszy jej występowanie objawów pozaskórnych¹. Terapia systemowa jest również konieczna w przypadku zmian z głębokim zajęciem tkanek lub zmian powodujących zaburzenia funkcjonalne². Głównym celem leczenia systemowego jest zatrzymanie progresji choroby i indukcja remisji³.

Metotreksat – złoty standard terapii

Metotreksat wykazuje najsilniejsze dowody skuteczności i jest obecnie uważany za leczenie pierwszej linii twardziny zlokalizowanej⁴. Jest inhibitorem reduktazy tetrahydrofolanowej, który działa poprzez zahamowanie syntezy DNA i RNA w limfocytach oraz innych komórkach immunologicznych⁵. Ten i inne mechanizmy prowadzą do działania przeciwzapalnego, co znajduje odzwierciedlenie w zmniejszeniu poziomu krążących cytokin, takich jak IL-2, IL-6 i IL-8 u pacjentów z morphea⁵.

Obecne zalecenia dla leczenia umiarkowanej do ciężkiej morphea obejmują metotreksat w skojarzeniu z kortykosteroidami systemowymi jako początkową terapię pomostową⁶. U pacjentów z progresywną, prowadzącą do niepełnosprawności morphea lub zmianami powodującymi zniekształcenia kosmetyczne, obecne zalecenie to podawanie metotreksatu 15 mg/m²/tydzień doustnie lub podskórnie (maksymalnie 25 mg/m²/tydzień)⁶.

Metotreksat powinien być kontynuowany przez co najmniej 12-18 miesięcy i odstawiany dopiero po upływie sześciu miesięcy bez aktywności choroby⁴. Aby zminimalizować ryzyko nawrotu, zalecany czas trwania leczenia metotreksatem wynosi co najmniej 2 lata⁷. Odpowiedź na leczenie jest często opóźniona i pojawia się dopiero po 1-3 miesiącach od rozpoczęcia terapii⁵.

Kortykosteroidy systemowe

Kortykosteroidy systemowe są skuteczne w zapalnych fazach morphea, ale mają niewielkie korzyści w przypadku ustalonego stwardnienia i nie są zalecane do długoterminowej monoterapii ze względu na ryzyko działań niepożądanych i tendencję do nawrotów po odstawieniu⁷. Prednizolon zmniejsza zapalenie i zapobiega progresji stwardnienia⁵.

Terapia kortykosteroidami systemowymi (często stosowana w połączeniu z metotreksatem) jest odpowiednia dla pacjentów z aktywną chorobą zapalną, która jest rozległa, ciężka i/lub potencjalnie zniekształcająca/prowadząca do niepełnosprawności⁵. Kortykosteroidy systemowe są podawane w początkowej fazie leczenia przez minimalny okres 3 miesięcy i są skuteczne we wczesnym stadium zapalnym choroby⁶.

Można stosować prednizolon doustnie (0,5-1 mg/kg/dzień) lub w pulsach (metyloprednizolon dożylny 1-2 mg/kg/dzień przez trzy dni każdego miesiąca przez trzy miesiące)⁴. Długoterminowe stosowanie kortykosteroidów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, osteoporozy, zwiększonych infekcji oraz zahamowania funkcji nadnerczy⁹.

Mykofenolan mofetylu – alternatywa dla metotreksatu

Mykofenolan mofetylu wykazał się skuteczną alternatywą dla metotreksatu⁷. Uważa się, że działa poprzez mechanizmy przeciwwłókniste⁷. Mykofenolan hamuje dehydrogenazę monofosforanu inozyny (IMPDH) i hamuje syntezę puryn de novo przez limfocyty, tym samym hamując ich proliferację oraz produkcję przeciwciał¹⁰.

Mykofenolan mofetylu jest podawany w przypadkach, gdy metotreksat jest przeciwwskazany lub u tych, którzy nie reagują na metotreksat¹¹. W przypadkach oporności lub niepowodzenia terapii, opcje obejmują mykofenolan mofetylu, cyklosporynę i hydroksychlorochinę⁶. Dostępne są dwie formulacje, które nie są wymienne¹⁰.

Inne leki immunosupresyjne

Hydroksychlorochina wykazała skuteczność w leczeniu morphea w retrospektywnym badaniu 84 pacjentów, gdzie 43% pacjentów miało całkowitą odpowiedź, a tylko 7,1% nie miało odpowiedzi¹³. Cyklosporyna również wykazała skuteczność w kilku doniesieniach¹³. Są również doniesienia o odpowiedziach ciężkiej morphea na cyklosporynę i ewerolimus¹³.

W jednym opisie przypadku leczenie uogólnionej morphea równoczesnym mykofenolan i dożylną immunoglobuliną (IVIG) skutkowało znaczną poprawą¹³. Bosentan wykazał korzystne działanie w przypadku opornych owrzodzeń skórnych w pansclerotycznej morphea¹⁴.

Nowe terapie biologiczne

W ciężkich przypadkach, opornych na standardową terapię, może być miejsce dla terapii biologicznych, inhibitorów JAK i IVIG¹¹. Dowody dotyczące stosowania terapii biologicznych i małych cząsteczek opierają się na opisach przypadków¹⁵. W większości przypadków środki te były stosowane w ciężkich, opornych na terapię przypadkach morphea¹⁵.

Abatacept wykazał skuteczność w leczeniu morphea z głębokim zajęciem tkanek w małej serii przypadków¹⁶. Tocilizumab wykazał skuteczność w leczeniu młodzieńczej morphea u pacjentów, którzy nie reagowali na metotreksat/mykofenolan w małych seriach przypadków i doniesieniach¹⁶. Tocilizumab może być cenną opcją terapeutyczną dla pacjentów z morphea oporną na standardowe leczenie¹⁷.

Inhibitory JAK – przyszłość terapii

Zahamowanie sygnalizacji Janus kinazy (JAK)-STAT ruksolityniber doprowadziło do poprawy hiperzapalnego fenotypu fibroblastów in vitro oraz rozwiązania markerów zapalnych i objawów klinicznych u leczonych pacjentów, bez działań niepożądanych¹⁸. Wyniki tego badania otwierają drzwi dla inhibitorów JAK jako potencjalnego leczenia innych zapalnych chorób skóry lub zaburzeń związanych z bliznowaceniem tkanek¹⁸.

Tofacytynib wykazał pełną regresję histologiczną i kliniczną morphea w opisach przypadków¹⁹. Inhibitory JAK mogą reprezentować przyszłość w leczeniu opornych przypadków twardziny zlokalizowanej, szczególnie w postaciach pansclerotycznych¹⁸.