Nabyte przyczyny trombofilii – czynniki środowiskowe i choroby

Nabyte przyczyny trombofilii stanowią znacznie częstszą grupę niż dziedziczne i mogą rozwijać się w każdym wieku. Charakteryzują się tym, że nie mają związku z czynnikami genetycznymi, lecz wynikają z chorób, leków lub innych czynników środowiskowych¹². W przeciwieństwie do form dziedzicznych, nabyte trombofililie często mogą być odwracalne po wyeliminowaniu przyczyny podstawowej³.

Zespół antyfosfolipidowy

Zespół antyfosfolipidowy (APS) jest najczęstszą nabytą trombofilią i stanowi chorobę autoimmunologiczną charakteryzującą się obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych⁴⁵. Przeciwciała te są skierowane przeciwko białkom plazmy związanym z fosfolipidami anionowymi, w tym przeciwko koagulantowi toczniowemu (LAC), przeciwciałom przeciwko beta-2 glikoproteinie 1 i przeciwciałom antykardiolipinowym⁶.

Mechanizm hiperkrzepliwości w zespole antyfosfolipidowym jest wieloczynnikowy i obejmuje hamowanie naturalnego układu antykoagulacyjnego, aktywację efektów prokoagulacyjnych i prozapalnych oraz aktywację komórek śródbłonka, komórek immunologicznych i kaskady dopełniacza⁶. APS wiąże się zarówno z zakrzepicą żylną, jak i tętniczą⁷, co odróżnia go od większości innych trombofilii.

Zespół ten stanowi szczególne zagrożenie dla kobiet w ciąży, ponieważ skrzepy krwi związane z APS występują najczęściej przed porodem lub w tygodniach następujących po porodzie⁸. Może prowadzić do poronień, a w przeciwieństwie do większości trombofilii, APS wiąże się z wyższą częstością nawrotowych zakrzepów żylnych oraz zakrzepów tętniczych⁸.

Choroby nowotworowe

Nowotwory złośliwe stanowią drugą najczęstszą przyczynę nabytej hiperkrzepliwości i są dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka rozwoju zakrzepicy⁶⁹. Epizody zakrzepowo-zatorowe występują u około 10-15% pacjentów z nowotworami złośliwymi i stanowią drugą najczęstszą przyczynę śmierci w tej grupie chorych¹⁰.

Mechanizmy prowadzące do zakrzepicy w nowotworach nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, ale obejmują kilka procesów¹⁰. Komórki nowotworowe mogą produkować różnorodne białka prokoagulacyjne, w tym zwiększoną ekspresję czynnika tkankowego¹¹. Dodatkowo, leczenie nowotworów, w tym chemioterapia, inhibitory kinaz białkowych, terapia antyangiogenna i immunoterapia, oraz stosowanie centralnych cewników żylnych, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy¹².

Ryzyko zakrzepicy żylnej jest najwyższe w ciągu pierwszych 3 miesięcy po diagnozie nowotworu¹³. Obecność nowotworu wiąże się również ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej zakrzepicy żylnej (współczynnik ryzyka 1,72), podczas gdy operacje i niedawne urazy lub złamania zmniejszają ryzyko nawrotu¹³.

Ciąża i połóg

Ciąża wiąże się z 5-6-krotnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej, które jest jeszcze większe w połogu (do 6 tygodni po porodzie)¹⁰. Ryzyko zakrzepicy żylnej głębokiej zwiększa się podczas ciąży, przy czym prawie 50% przypadków występuje w trzecim trymestrze¹⁰.

Hiperkrzepliwość w ciąży prawdopodobnie wynika z fizjologicznych zmian mających na celu ochronę przed krwawieniem poporodowym¹⁴. Ta fizjologiczna hiperkrzepliwość jest prawdopodobnie związana z wysokimi poziomami estradiolu i progesteronu występującymi podczas ciąży¹⁴. Podczas ciąży poziomy białek krzepnięcia, takich jak białko S, białko C i antytrombina III, są obniżone, ale niedobory tych czynników mogą łatwo prowadzić do hiperkrzepliwości¹⁵.

Dziedziczna trombofilia występuje w prawie połowie przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej z ciążą¹⁵. Kilka klinicznych form dziedzicznej trombofilii wiąże się z powikłaniami ciąży, takimi jak nawracające poronienia, stan przedrzucawkowy, zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego i zespół HELLP¹⁶.

Terapia hormonalna

Estrogeny stosowane w antykoncepcji hormonalnej i hormonalnej terapii zastępczej w menopauzie wiążą się z 2-6-krotnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej¹⁴. Ryzyko zależy od rodzaju stosowanych hormonów, dawki estrogenu oraz obecności innych czynników ryzyka zakrzepicy¹⁴.

Ryzyko zakrzepicy żylnej jest większe w przypadku hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających wyższe poziomy estrogenów oraz dla tych zawierających progestyny trzeciej generacji¹⁰. Niektóre leki stosowane w leczeniu nowotworów, terapia hormonalna i talidomid również wiążą się z zakrzepicą żylną¹⁰.

Mechanizm działania estrogenów polega na zwiększeniu poziomów białek trombiny we krwi, co zwiększa ryzyko wtórnego stanu hiperkrzepliwego¹⁷. Dlatego też kobiety z trombofilią nie powinny przyjmować złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych ani hormonalnej terapii zastępczej zawierającej estrogen¹⁸.

Inne nabyte przyczyny

Otyłość i cukrzyca

Otyłość od dawna jest uznawana za czynnik ryzyka zakrzepicy żylnej, zwiększając ryzyko ponad dwukrotnie w licznych badaniach¹⁴. Badanie z 2020 roku sugeruje związek między otyłością a wyższym ryzykiem skrzepów krwi z powodu zwiększonego poziomu zapalenia i prawdopodobnie niższego poziomu aktywności fizycznej¹⁷. Cukrzyca może wpływać na płytki krwi i ich zdolność do funkcjonowania w normalnym krzepnięciu¹⁷.

Unieruchomienie i operacje

Długotrwałe okresy unieruchomienia, takie jak odpoczynek po operacji, porażenie, hospitalizacja lub długie podróże, są dobrze udokumentowanymi czynnikami ryzyka zakrzepicy żylnej¹⁹. Unieruchomienie prowadzi do zastoju żylnego, szczególnie w nogach, co sprzyja zakrzepicy¹⁹.

Procedury chirurgiczne od dawna wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej, ponieważ operacja może prowadzić do uszkodzenia naczyń krwionośnych, aktywacji kaskady krzepnięcia i zastoju żylnego z powodu unieruchomienia podczas operacji i w okresie pooperacyjnym¹⁹. Nie wszystkie operacje niosą takie samo ryzyko – najwyższe ryzyko zakrzepowe występuje w chirurgii ortopedycznej, dużych operacjach naczyniowych, neurochirurgii i chirurgii onkologicznej¹⁹.

Choroby wątroby i nerek

Uszkodzenie wątroby lub nerek może upośledza zdolność do produkcji odpowiednich ilości białek krzepnięcia¹⁷. Zespół nerczycowy wiąże się z 10-40% ryzykiem zakrzepicy (tętniczej i żylnej), a patogeneza zakrzepicy żylnej w tym stanie wydaje się wynikać z utraty naturalnych antykoagulantów z moczem¹⁰.

Choroby zapalne

Choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej. W badaniu retrospektywnym ryzyko zakrzepicy żylnej u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit było trzykrotnie większe niż u osób bez tych schorzeń²⁰. Przewlekłe stany zapalne, takie jak choroby reumatologiczne, otyłość chorobowa czy intensywne palenie tytoniu, mogą również prowadzić do nabytej trombofilii².

Infekcje i COVID-19

Badania sugerują związek między trombofilią a niektórymi infekcjami wirusowymi, w tym COVID-19, z powodu wysokiego poziomu ostrego zapalenia²¹. COVID-19 wywiera swój najważniejszy wpływ poprzez trombofilię, a możliwą przyczyną nagłej śmierci z powodu COVID-19 może być zatorowość spowodowana trombofilią²².

Poziomy D-dimeru zwiększają się z powodu COVID-19, a zakrzepica wiąże się z nagłą śmiercią w chorobie COVID-19 w populacjach²². Ponieważ osoby z trombofilią będą bardziej narażone na śmierć z powodu COVID-19, może być wskazane podawanie niskich dawek heparyny drobnocząsteczkowej w celach profilaktycznych²².