Nowe terapie w leczeniu toczniowego zapalenia nerek – przyszłość medycyny

Ostatnia dekada przyniosła rewolucyjne zmiany w leczeniu toczniowego zapalenia nerek, po wielu latach stagnacji terapeutycznej. Po raz pierwszy od dziesięcioleci zostały zatwierdzone leki specjalnie przeznaczone do tej choroby, a w fazie badań klinicznych znajduje się wiele obiecujących terapii¹². Rozwój nowych technologii i lepsze zrozumienie patogenezy choroby otwierają drogę do medycyny personalizowanej.

Przełomowe zatwierdzenia FDA

Grudniu 2020 roku belimumab (Benlysta), który był wcześniej zatwierdzony do leczenia systemowego tocznia rumieniowatego, otrzymał rozszerzenie wskazań o leczenie toczniowego zapalenia nerek¹³. Był to pierwszy lek w historii zatwierdzony specjalnie do leczenia toczniowego zapalenia nerek.

W styczniu 2021 roku nastąpił kolejny przełom – woklosporyna (Lupkynis), doustny inhibitor kalcyneuryny, została zatwierdzona jako pierwsza doustna terapia specjalnie przeznaczona do leczenia toczniowego zapalenia nerek¹⁴. Zatwierdzenie opierało się na wynikach badania fazy III AURORA-1, które wykazało znaczną poprawę odpowiedzi nerkowej.

Oba leki wykazały w badaniach klinicznych zwiększenie wskaźnika odpowiedzi nerkowej bez dodatkowych działań niepożądanych, gdy zostały dodane do standardowego leczenia podstawowego⁵. Cel leczenia toczniowego zapalenia nerek to zachowanie funkcji nerek i zapobieganie lub opóźnienie potrzeby dializy lub transplantacji, a te nowe leki poprawiły remisje nerkowe w ciągu jednego lub dwóch lat, co jest krytyczne dla dobrych długoterminowych wyników nerkowych.

Belimumab – pierwszy lek biologiczny

Belimumab to w pełni ludzkie rekombinowane monoklonalne przeciwciało izotypu IgG1 lambda, które celuje i hamuje rozpuszczalny stymulator limfocytów B (BLyS), znany również jako czynnik aktywujący limfocyty B (BAFF)⁶. Jest to rozpuszczalne przeciwciało przeciwko BAFF, które zostało zatwierdzone w 2011 roku do leczenia aktywnego tocznia rumieniowatego układowego, a także zatwierdzone w 2020 roku do terapii indukcyjnej w toczniowym zapaleniu nerek⁷.

W 2-letnim badaniu fazy 3 Belimumab International Study in Lupus Nephritis (BLISS-LN), pacjenci z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek klasy III lub IV zostali randomizowani do otrzymywania dożylnie belimumabu 10 mg/kg lub placebo na tle standardowej terapii⁴. Badanie wykazało znaczącą poprawę pierwotnego punktu końcowego skuteczności nerkowej.

Woklosporyna – nowa generacja inhibitorów kalcyneuryny

Woklosporyna to doustny inhibitor kalcyneuryny pochodzący od cyklosporyny, charakteryzujący się strukturą cyklicznego undekapeptydu z pojedynczym wydłużeniem węglowym w aminokwasie-1, co zwiększa jego skuteczność, stabilność metaboliczną i bezpieczeństwo, eliminując jednocześnie potrzebę terapeutycznego monitorowania leku⁶. Jest bardziej potężna niż takrolimus czy cyklosporyna i jest bardziej stabilną cząsteczką, więc monitorowanie poziomów nie jest konieczne⁷.

Woklosporyna otrzymała zatwierdzenie FDA w styczniu 2021 roku na podstawie badania fazy 3 AURORA-1, reprezentując pierwszą doustną terapię zatwierdzoną do toczniowego zapalenia nerek⁴. Badanie AURORA-2 było zaprojektowane w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji kombinacji woklosporyny, mykofenolanu mofetylu i glikokortykosteroidów w małych dawkach przez dodatkowe 2 lata leczenia po zakończeniu AURORA-1¹⁰.

Terapie w badaniach klinicznych

Obinutuzumab, nowa generacja anty-CD20 leku biologicznego, wykazuje obiecujące wyniki w leczeniu toczniowego zapalenia nerek. W badaniu fazy 2 NOBILITY, 125 pacjentów z proliferacyjnym toczniowym zapaleniem nerek zostało randomizowanych do otrzymywania obinutuzumabu (1 g w tygodniu 0, 2, 24 i 26) lub placebo w kombinacji ze standardową opieką¹¹.

Anifrolumab, monoklonalne przeciwciało celujące w podjednostkę 1 receptora interferonu typu I, jest zatwierdzony i zalecany do tocznia rumieniowatego układowego bez toczniowego zapalenia nerek¹¹. Istnieje jednak uzasadnienie dla jego stosowania w toczniowym zapaleniu nerek, wynikające z roli szlaków interferonowych w patogenezie, z ponad 80% pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek wykazującymi podwyższone sygnatury genowe interferonu związane z aktywną chorobą nerek i opornością na leczenie.

Inne obiecujące terapie

Wiele ścieżek immunologicznych jest zaangażowanych w toczniowe zapalenie nerek, co pozwala na różne cele terapeutyczne dla powstających terapii¹⁰. Zachęcająco, nowe leki wykazują obiecujące wyniki w badaniach fazy II i III dotyczących toczniowego zapalenia nerek. Obinutuzumab, blisibimod, abatacept, anifrolumab i barytynyb dodane do standardowej terapii w toczniowym zapaleniu nerek wykazały poprawę wyników dla pacjentów¹².

Terapia CAR-T kierowana przeciwko CD19 została opisana w opisie przypadku z pomyślnym wynikiem¹³. CAR-T komórki mogą prezentować znaczącą przewagę nad obecnymi standardowymi terapiami, dążąc do bezpośredniego wyczerpania limfocytów B i potencjalnego zresetowania limfocytów B przyczyniających się do choroby¹⁴.

Podejście wielocelowe

W ciągu ostatnich 4 lat kilka nowych leków zostało zbadanych lub zatwierdzonych do stosowania w toczniu rumieniowatym układowym i toczniowym zapaleniu nerek, torując drogę dla podejścia wielocelowego, które łączy standardowe terapie z nowymi leczeniami ukierunkowanymi na różne mechanizmy działania³⁷.

Prawdopodobnie wchodzimy w erę, w której terapie ukierunkowane umożliwią lepszą personalizację opartą na czynnikach laboratoryjnych, demograficznych i specyficznych dla biopsji⁷. Tak zwana terapia wielocelowa obejmuje kombinację takrolimusu, mykofenolanu mofetylu i prednisolonu⁶, która wykazała większą skuteczność w niektórych populacjach pacjentów.

Medycyna personalizowana

Profilowanie molekularne, odciski palców sygnatur genowych i panele proteomiczne moczu mogłyby zwiększyć dokładność stratyfikacji pacjentów w celu personalizacji leczenia¹⁵¹⁶. Różnorodność międzyetniczna w tolerancji, skuteczności i poziomie dowodów dla różnych konwencjonalnych schematów leczenia toczniowego zapalenia nerek doprowadziła do różnic w priorytetach w wytycznych krajowych i międzynarodowych¹⁵.

Rozwój nowych terapeutyków w celu poprawy bilansu skuteczności do toksyczności w toczniowym zapaleniu nerek ma niezaspokojone potrzeby¹⁵. Modalności, które lepiej zachowują funkcję nerek i redukują toksyczności towarzyszących glikokortykosteroidów, to niezaspokojone potrzeby w rozwoju terapeutyków dla toczniowego zapalenia nerek¹⁷.

Perspektywy rozwoju

Rynek leczenia toczniowego zapalenia nerek ma rosnąć w tempie CAGR 8,4% od 2021 roku i generować około 3 miliardów USD przychodów w siedmiu głównych rynkach do 2032 roku dzięki przyjęciu Lupkynis (woklosporyna) i Benlysta (belimumab), oczekiwanym zatwierdzeniom powstających terapii toczniowego zapalenia nerek¹⁸.

Toczniowe zapalenie nerek pozostaje chorobą nerek o znacznych niezaspokojonych potrzebach medycznych pomimo szeroko zakrojonych badań klinicznych i translacyjnych. Obejmują one opcje terapeutyczne dla pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapie immunosupresyjne lub nie są odpowiedni dla nich¹⁸.

Z zatwierdzeniem belimumabu i woklosporyny pole jest szeroko otwarte dla dalszych innowacyjnych badań nad nowymi terapiami toczniowego zapalenia nerek, w tym wykorzystania medycyny precyzyjnej i leczenia spersonalizowanego⁵. Istnieje kilka dodatkowych terapeutyków obecnie ocenianych do leczenia toczniowego zapalenia nerek, które znajdują się w badaniach fazy 2 i 3¹⁹.

Podsumowując, wyniki toczniowego zapalenia nerek poprawiły się w ostatnich dekadach, ale istnieje wielka potrzeba bezpieczniejszych i bardziej skutecznych terapii¹⁰²⁰. Po wielu latach niepowodzeń badań możemy teraz oczekiwać pokrzepiającej przyszłości dla pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek²¹.