Patogeneza nowotworowego rogowacenia ciemnego – mechanizmy paraneoplastyczne

Złośliwe rogowacenie ciemne, zwane także nowotworowym rogowaceniem ciemnym, reprezentuje rzadki zespół paraneoplastyczny, którego patogeneza znacząco różni się od mechanizmów odpowiedzialnych za łagodne postacie tego schorzenia. W tym przypadku główną rolę odgrywają czynniki wzrostu wydzielane przez komórki nowotworowe¹.

Czynniki wzrostu w patogenezie nowotworowej

W przypadku złośliwego rogowacenia ciemnego najprawdopodobniejszym czynnikiem stymulującym jest substancja wydzielana przez komórki nowotworowe¹. Dwie główne możliwości to transformujący czynnik wzrostu alfa (TGF-α) oraz naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), ponieważ oba mają wysokie poziomy u osób z gruczolakorakiem żołądka¹. Inne raporty wskazują na normalizację transformującego czynnika wzrostu w moczu po chirurgicznym usunięciu guza, po którym następuje regresja zmian skórnych¹.

TGF-α i EGF zostały znalezione w komórkach gruczolakoraka żołądka, a ekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) została zidentyfikowana w komórkach skóry w obrębie zmian rogowacenia ciemnego². Mechanizm złośliwego rogowacenia ciemnego prawdopodobnie jest związany z peptydowymi czynnikami wzrostu uwalnianymi przez guz³.

Mechanizm działania TGF-α

TGF-α produkowany przez komórki nowotworowe jest strukturalnie podobny do EGF i wchodzi w interakcję z tym samym receptorem na powierzchni komórki, prawdopodobnie wiążąc się z nim w różnych miejscach⁴. Receptor EGF znajduje się na normalnych komórkach naskórka, szczególnie na aktywnie proliferujących komórkach warstwy podstawnej, gdzie jest zaangażowany w wzrost i różnicowanie normalnych keratynocytów⁴.

TGF-α i jego receptor uczestniczą w progresji nowotworu poprzez wydzielanie auto- i parakrynne prowadzące do autostymulacji⁴. Kiedy te czynniki wzrostu są produkowane przez guz pierwotny i krążą w dużych ilościach, mogą powodować proliferację komórek naskórka, prowadząc do rogowacenia ciemnego⁴.

Rola innych czynników wzrostu

Badania patogenetyczne wskazują, że złośliwe rogowacenie ciemne wynika z działania komórek nowotworowych lub ich produktów, w tym transformującego czynnika wzrostu alfa, naskórkowego czynnika wzrostu, fibroblastowego czynnika wzrostu oraz hormonu stymulującego melanocyty alfa⁵. Tkanki oddalone od guza mogą być dotknięte przez te czynniki poprzez mechanizmy endokrynne, autokrynne i parakrynne⁵.

Spekuluje się, że wydzielany przez guz TGF-α (który działa na komórki nowotworowe w sposób autokrynny) jest transportowany przez krew do skóry, gdzie wiąże się z receptorami na keratynocytach naskórka, promując w ten sposób ich proliferację⁶. Obserwacja, że po chemioterapii nastąpiło pozorne zniknięcie brodawkowatości, sugeruje chemioterapeutyczny wpływ na czynnik determinujący wzrost naskórka prowadzący do rogowacenia ciemnego⁷.

Związek z typami nowotworów

Złośliwe rogowacenie ciemne, które jest związane z nowotworami wewnętrznymi, jest najbardziej niepokojącym z wariantów rogowacenia ciemnego, ponieważ podstawowy nowotwór jest często agresywnym rakiem². Rogowacenie ciemne zostało opisane w przypadku wielu rodzajów nowotworów, ale zdecydowanie najczęstszym podstawowym nowotworem złośliwym jest gruczolakorak pochodzenia żołądkowo-jelitowego, zwykle gruczolakorak żołądka².

90-95% przypadków złośliwego rogowacenia ciemnego jest związanych z gruczolakorakami jamy brzusznej⁸. Złośliwe rogowacenie ciemne charakteryzuje się nagłym początkiem, szybką progresją i bardziej rozległymi zmianami⁸. Istnieje silna korelacja między złośliwym rogowaceniem ciemnym a nowotworami wewnątrzbrzusznymi, szczególnie nowotworami pochodzenia żołądkowego⁹.

Aktywacja receptorów tyrozynowo-kinazowych

Kilka badań sugeruje, że alfa czynnik wzrostu naskórka jest wydzielany przez guz i transportowany w krwi do powierzchni skóry, gdzie stymuluje rozwój keratynocytów poprzez aktywację receptorów kinazy tyrozynowej, które promują szeroką aktywność mitotyczną i antyapoptotyczną komórek¹⁰. Aktywacja FGFR3 może mieć pewne znaczenie dla rozwoju złośliwego rogowacenia ciemnego, prawdopodobnie ze względu na proliferacyjny wpływ na keratynocyty naskórka¹¹.

Aktywacja FGFR3 może również przyczyniać się do sygnalizacji ras/MAPK w zmianach, ponieważ EGFR i FGFR3 są transmembranowymi receptorami kinazy tyrozynowej (TKR) i znajdują się powyżej szlaku ras/MAPK¹¹. Patogeneza stanu prawdopodobnie jest związana z sygnalizacją receptorów czynnika wzrostu kinazy tyrozynowej¹².

Znaczenie kliniczne i prognostyczne

Regresja rogowacenia ciemnego była obserwowana przy leczeniu podstawowego nowotworu złośliwego, a ponowne pojawienie się może sugerować nawrót lub przerzuty guza pierwotnego². Zajęcie błon śluzowych jest rzadkie w rogowaceniu ciemnym i sugeruje postać złośliwą¹³. Obecność rogowacenia ciemnego na brzegach powiek z aksamitnym przerostem jest bardzo sugestywna nowotworu wewnętrznego¹³.

Objawy dermatologiczne złośliwego rogowacenia ciemnego mogą się poprawić lub nawet ustąpić po chirurgicznej resekcji przyczynowego guza; jednak mogą się ponownie pogorszyć wraz z rozwojem przerzutów¹⁴. Skóra i błony śluzowe to narządy ciała, które można najszybciej i najłatwiej ocenić. Rogowacenie ciemne jest uznanym markerem nowotworów złośliwych w narządach wewnętrznych¹⁴.