Genetyczne podstawy podatności na psychozę poporodową

Czynniki genetyczne odgrywają fundamentalną rolę w patogenezie psychozy poporodowej, o czym świadczy wysoka częstość rodzinnego występowania choroby oraz stabilność genetycznych markerów ryzyka¹². W przeciwieństwie do markerów immunologicznych i neuroimagingowych, które mogą być zakłócane przez czynniki środowiskowe, czynniki genetyczne są stabilne i ich wpływ na ryzyko zaburzenia nie jest komplikowany przez problemy z odwrotną przyczynowością².

Rodzinne skupiska i ryzyko względne

Badania epidemiologiczne dostarczają przekonujących dowodów na silne genetyczne uwarunkowania psychozy poporodowej. Kobiety są bardziej narażone na rozwój psychozy poporodowej, jeśli bliska krewna miała to zaburzenie³⁴. Nowe badania dostarczają solidnych dowodów zwiększonego ryzyka u pełnego rodzeństwa, zazwyczaj między siostrami, co sugeruje zarówno genetyczne, jak i wspólne wpływy środowiskowe⁵.

Ryzyko względne nawrotu psychozy poporodowej jest wyjątkowo wysokie w pełnym rodzeństwie, nawet wyższe niż w przypadku schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego⁵. Badania wykazały, że podczas gdy ryzyko względne nawrotu psychozy poporodowej jest dość wysokie u pełnego rodzeństwa, bezwzględne ryzyko dla kobiet z dotkniętą siostrą pozostaje niskie i wynosi 1,6 procenta⁶.

Specyficzne wzorce ryzyka rodzinnego są następujące: kobiety z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I lub zaburzeniem schizoafektywnym mają około 20% ryzyko po urodzeniu pierwszego dziecka⁷. Jeśli kobieta ma zaburzenie afektywne dwubiegunowe typu I lub schizoafektywne, a także matkę lub siostrę, która miała psychozę poporodową, ryzyko wynosi co najmniej 50%⁷. Kobiety, które wcześniej miały psychozę poporodową, mają ryzyko co najmniej 50% nawrotu⁷.

Gen STS jako kandydujący mechanizm genetyczny

Jeden z najlepiej scharakteryzowanych kandydujących mechanizmów genetycznych obejmuje gen STS kodujący enzym sulfatazę steroidową⁸⁹. Enzym kodowany przez ten gen uczestniczy w odszczepianiu grup siarczanowych ze steroidów, co umożliwia ich wykorzystanie jako prekursorów estrogenów i androgenów⁸.

U pacjentek z psychozą poporodową mechanizm odszczepiania STS wydaje się być zaburzony, co prowadzi do licznych efektów downstream¹⁰. Te efekty obejmują zwiększone ryzyko stanu przedrzucawkowego, hiperakcywację układu immunologicznego oraz nieprawidłową odpowiedź stresową związaną z osią podwzgórze-przysadka-nadnercza lub podwzgórze-przysadka-tarczyca¹⁰.

Nowy model myszy wskazuje, na podstawie analiz agnostycznych względem funkcji genów, że dysregulacja rodziny genów CCN wynikająca z dysfunkcji osi STS może być zaangażowana w ryzyko psychozy poporodowej¹¹. Rodzina genów CCN koduje szereg wydzielanych białek związanych z macierzą zewnątrzkomórkową, które są silnie ekspresjonowane w mózgu⁹. Zaburzona funkcja macierzy zewnątrzkomórkowej i wynikające z niej nieprawidłowe interakcje komórka-komórka ostatnio przyciągnęły uwagę jako możliwy mechanizm patofizjologiczny w wielu zaburzeniach nastroju⁹.

Geny systemu neurotransmiterowego

Badania nad genami związanymi z systemem neurotransmiterowym przyniosły kilka obiecujących kandydatów. Szczególną uwagę zwracają geny transportera serotoniny, które wykazują związki z podatnością na psychozę poporodową¹²¹³.

Badania nad genem kodującym transporter serotoniny przyniosły dwie możliwości. Pierwsza to polimorfizm w intronie 2, który wpływa na podatność na psychozę poporodową u kobiet z co najmniej jednym wcześniejszym epizodem zespołu. Druga to związek psychozy poporodowej z allelem 10 5-HTTVNTR genu transportera serotoniny (SERT)¹³.

Niektóre odkrycia sugerują związek między psychozą poporodową a wariacją w genach transportera serotoniny i sygnalizacją lub zmianami w określonych chromosomach (np. 16p13 lub METTL13)¹². Jednak większość badań poświęconych genetycznemu zrozumieniu psychozy poporodowej oceniała pacjentów, którzy mają znane zaburzenie afektywne dwubiegunowe, więc te związki mogą nie być specyficzne dla psychozy poporodowej¹².

Potencjalnymi genami kandydującymi są te kodujące receptory estrogenowe i progesteronowe, receptory dopaminowe i serotoninowe oraz enzymy zaangażowane w szlaki syntezy i katabolizmu monoamin¹³. Te geny mogą modulować odpowiedź na zmiany hormonalne charakterystyczne dla okresu poporodowego.

Mechanizmy epigenetyczne

Epigenetyka to alteracja funkcji genów, która nie wpływa na sekwencję DNA¹⁴. Głównym typem alteracji jest metylacja DNA, czyli dodanie grupy metylowej do DNA odpowiedzialnej za transkrypcję genów i specyficzność komórki¹⁴. Metylacja DNA jest modyfikacją chemiczną znajdującą się w miejscach cytozyny fosforan-guanina (CpG)¹⁴.

Poród jest silnym biologicznym triggerem rozwoju psychozy poporodowej¹⁴. Mechanizmy epigenetyczne mogą tłumaczyć, dlaczego niektóre kobiety rozwijają psychozę poporodową pomimo braku wcześniejszych zaburzeń psychiatrycznych. Zmiany epigenetyczne mogą być wywołane przez stres związany z ciążą i porodem, prowadząc do zmienionej ekspresji genów związanych z neurotransmisją i odpowiedzią na stres.

Badania wskazują na związek między psychozą poporodową a czynnikami genetycznymi i epigenetycznymi, przy czym związek okazał się być silniejszy dla czynników genetycznych¹⁵. Dodatkowo obecność zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i zaburzenie cyklu okołodobowego odgrywały kluczową rolę w rozwoju psychozy poporodowej¹⁵.

Geny rytmu okołodobowego

Zaburzenie rytmu okołodobowego odgrywa równie ważną rolę jak geny kontrolowane przez zegar biologiczny (CCGs), które wpływają na obszary mózgu regulujące nastrój, prowadząc do rozwoju zaburzeń nastroju¹⁴. Związek między zaburzeniami snu a psychozą poporodową nie jest silnie poparty obecnymi dowodami, jednak niektóre badania wykazały zwiększone ryzyko psychozy poporodowej u kobiet z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, które miały epizody manii wywołane zaburzeniami snu¹⁶.

W jednym badaniu przeprowadzonym na kobietach rodzących z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym utrata snu wywołująca epizody manii była uważana za istotny marker określający predyspozycję do rozwoju psychozy poporodowej¹⁷¹⁸. Wniosek był taki, że kobiety, które zgłaszały deprywację snu prowadzącą do epizodów maniakalnych, miały dwukrotnie większe prawdopodobieństwo doświadczenia epizodu psychozy poporodowej w pewnym momencie swojego życia¹⁸.

Genetyczne różnicowanie od zaburzenia dwubiegunowego

Nowe badanie wykorzystało podejście oparte na genetyce, aby dostarczyć dowodów, że psychoza poporodowa o pierwszym początku może być biologicznie odróżnialna od zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dlatego może reprezentować odrębną jednostkę nosologiczną w spektrum zaburzenia afektywnego dwubiegunowego².

To rozróżnienie ma istotne implikacje kliniczne i badawcze. Podczas gdy większość badań poświęconych genetycznemu zrozumieniu psychozy poporodowej oceniała pacjentów, którzy mają znane zaburzenie afektywne dwubiegunowe, nowe podejścia genetyczne sugerują, że psychoza poporodowa może mieć odrębne mechanizmy genetyczne¹².

Prawdopodobieństwo tego, że poszczególne badania reprezentują prawdziwe pozytywy, jest niskie, co pokazuje potrzebę genomowych badań asocjacyjnych (GWAS) w tym obszarze¹. Większe badania genomowe mogą pomóc w identyfikacji specyficznych wariantów genetycznych związanych wyłącznie z psychozą poporodową, niezależnie od ryzyka zaburzenia dwubiegunowego.

Perspektywy badawcze i biomarkery

Wiedza o tym, jakie specyficzne geny są zaangażowane, pomoże w zagłębieniu się w mechanizmy i triggery psychozy poporodowej oraz ich związki ze szlakami hormonalnymi i układem immunologicznym⁶. Identyfikacja genetycznych markerów ryzyka może umożliwić opracowanie predykcyjnych biomarkerów, które mogą być używane do klasyfikacji osób zagrożonych chorobą we wczesnym okresie ciąży⁹.

Przyszłe badania powinny koncentrować się na większych kohortach, wykorzystywaniu nowoczesnych technologii sekwencjonowania oraz integracji danych genetycznych z markerami hormonalnymi i immunologicznymi. Model może być aktualizowany i udoskonalany w miarę pojawiania się nowych danych z różnych kierunków, w tym większych badań genomowych, bezhipotezowych badań ekspresji genów w systemach modelowych oraz pomiarów fizjologicznych u pacjentek z psychozą poporodową⁹.

Zrozumienie genetycznych podstaw psychozy poporodowej ma kluczowe znaczenie nie tylko dla identyfikacji kobiet zagrożonych, ale także dla opracowania spersonalizowanych strategii prewencyjnych i terapeutycznych opartych na indywidualnych profilach genetycznych.