Odpowiedź immunologiczna w zakażeniu HCV – mechanizmy obronne i ucieczki

Odpowiedź immunologiczna na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C stanowi kluczowy element determinujący przebieg infekcji. Eliminacja lub utrzymanie zakażenia HCV zależy od równowagi między skutecznością, specyficznością i szybkością odpowiedzi wrodzonej i nabytej, jak również od szybkości replikacji HCV¹. Niestety, w przeważającej większości przypadków ostrych zakażeń HCV, mechanizmy te zostają przezwyciężone, a utrzymywanie się wirusa następuje niemal nieuchronnie².

Wrodzona odpowiedź immunologiczna

Wrodzona odpowiedź immunologiczna na HCV jest odpowiedzialna za aktywację cytokin, takich jak interferon (IFN), które aktywują białka przeciwwirusowe hamujące replikację wirusa³. RNA HCV jest rozpoznawane przez wrodzoną odpowiedź immunologiczną poprzez receptory Toll-podobne, które odpowiadają produkcją IFN-1α i IFN-1β.

Komórki NK (natural killer) odgrywają fundamentalną rolę w zakażeniu HCV i są najważniejsze w odpowiedzi wrodzonej⁴. Obserwuje się regulację w górę receptorów KIR, które znajdują się na komórkach NK i są markerami lizy komórek docelowych podczas zakażenia HCV, co wskazuje na znaczenie tych komórek. Jednak cytolityczne działanie perforyny i granzymu uwalnianego przez komórki NK może powodować uszkodzenia poboczne tkanek gospodarza.

Niestety, HCV rozwinął mechanizmy interferujące z funkcją komórek NK. Wiązanie białek E2 HCV z CD81 wiąże się z upośledzoną funkcją cytolityczną komórek NK oraz upośledzoną produkcją interferonu⁵. Dodatkowo, białko rdzenia HCV zwiększa ekspresję MHC klasy I na zakażonych komórkach poprzez wzmocnienie ekspresji TAP1, co skutkuje odpornością na zabijanie przez komórki NK.

Nabyta odpowiedź immunologiczna

Nabyta odpowiedź immunologiczna na HCV neutralizuje cząstki wirusowe i niszczy zakażone komórki³. Cytoliza hepatocytów zakażonych HCV jest mediowana przez perforynę i granzymy B wydzielane przez limfocyty T cytotoksyczne (CTL). Większość CTL to komórki CD8+ rozpoznające antygeny prezentowane na cząsteczkach MHC klasy I.

Obecność odpowiedzi limfocytów T CD4+ specyficznych dla HCV w ostrej fazie zakażenia wiąże się z kontrolą replikacji wirusowej⁶. Eliminacja wirusa podczas ostrego zakażenia wiąże się z trwałą odpowiedzią limfocytów T CD4+ z wielospecyficzną odpowiedzią limfocytów T CD8+, która może ograniczać rozwój mutacji ucieczki wirusowej⁷.

Jednak w przewlekłym zakażeniu HCV obserwuje się trwałą ekspresję PD-1 na limfocytach T CD8+ specyficznych dla HCV⁶. Współekspresja wielu różnych receptorów hamujących determinuje poziom wyczerpania limfocytów T CD8+ oraz ciężkość zakażenia. Długotrwałe narażenie wydaje się być mechanizmem prowadzącym do dysfunkcji limfocytów T w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C⁷.

Mechanizmy ucieczki HCV przed odpowiedzią immunologiczną

HCV rozwinął szereg mechanizmów pozwalających mu uniknąć rozpoznania przez limfocyty T cytotoksyczne⁸. Różne białka wirusowe wykazują zdolność do ucieczki przed działaniem interferonu, co potwierdza wysoki odsetek oporności na leczenie interferonem α obserwowany u osób z zapaleniem wątroby typu C³.

Jednym z kluczowych mechanizmów jest zdolność do mutacji ucieczki. Wymienione mutacje ucieczki HCV prawdopodobnie nie rozwijają się, gdy odpowiedź limfocytów T CD8+ jest słaba, związana z nieobecną lub upośledzoną pomocą CD4+ i prymowaniem⁷. Wysoka szybkość replikacji HCV, wynosząca około 10^12 wirionów dziennie, wraz z wysoką szybkością mutacji, prowadzi do wielkiej heterogenności w prezentacjach, które są znane jako kwazigrupowe¹.

Dodatkowo, HCV może zakażać miejsca uprzywilejowane (pozawątrobowe), hamować prezentację antygenu, wywoływać selektywną immunosupresję, negatywnie regulować ekspresję genów HCV oraz powodować niekompletne różnicowanie limfocytów T pamięci¹.

Rola komórek dendrytycznych

Komórki dendrytyczne (DC), które reprezentują heterogenną populację komórek prezentujących antygen, przyczyniają się do produkcji interferonu typu I, aktywują komórki NK i indukują nabytą odpowiedź immunologiczną, odgrywając tym samym główną rolę w obronie przeciwwirusowej⁹. W tym przypadku dysfunkcja komórek dendrytycznych w zakażeniu HCV jest uważana za jeden z mechanizmów pozwalających wirusowi uniknąć nadzoru immunologicznego.

Mechanizmy dysfunkcji komórek dendrytycznych w zakażeniu HCV są związane z fenotypowymi i funkcjonalnymi zmianami różnych subpopulacji DC. Brak kluczowych sygnałów aktywacyjnych i cytokin z zaburzonych komórek prezentujących antygen może odgrywać rolę w generowaniu funkcjonalnie upośledzonych limfocytów T podczas przewlekłego zakażenia HCV⁵.

Odpowiedź humoralna i przeciwciała neutralizujące

Rozwój silnej wczesnej odpowiedzi humoralnej poprzez przeciwciała neutralizujące w początkowej fazie zakażenia HCV prawdopodobnie skutkuje spontanicznym oczyszczeniem zakażenia wirusowego⁵. Wczesny i silny rozwój przeciwciał neutralizujących jest czynnikiem korelującym z odpornością ochronną przed rozwojem utrzymywania się wirusa u osób zakażonych HCV.

Odpowiedź humoralna jest zwykle wielospecyficzną i skierowana przeciwko epitopom w obrębie białek rdzenia HCV, otoczki, NS3 i NS4¹⁰. Jednak HCV rozwinął mechanizmy pozwalające mu uniknąć neutralizacji przez przeciwciała, szczególnie poprzez wysoką zmienność regionów hipervariabilnych białek otoczkowych.

Regulacyjne limfocyty T i immunosupresja

Działanie regulacyjnych limfocytów T (Treg) może również powodować wyczerpanie odpowiedzi limfocytów T CD8+ specyficznych dla HCV⁷. Limfocyty T CD4+ regulacyjne są zdolne do bezpośredniego hamowania zarówno proliferacji, jak i wydzielania interferonu przez limfocyty T CD8+ specyficzne dla wirusa in vitro.

Zwiększona liczba i aktywność regulacyjnych limfocytów T CD4+CD25+Foxp3+ może być odpowiedzialna za słabą odpowiedź na leczenie poprzez tłumienie odporności przeciwwirusowej¹¹. Te mechanizmy przyczyniają się do utrzymania przewlekłego stanu zapalnego i utrudniają eliminację wirusa z organizmu.