Leczenie przewlekłej choroby trofoblastycznej wysokiego ryzyka

Leczenie przewlekłej choroby trofoblastycznej wysokiego ryzyka stanowi znacznie większe wyzwanie terapeutyczne w porównaniu z przypadkami niskiego ryzyka. Pacjentki z punktacją WHO wynoszącą 7 lub więcej punktów wymagają agresywnej wielolekowej chemioterapii od samego początku leczenia, ponieważ istnieje wysokie prawdopodobieństwo rozwoju oporności na leczenie w przypadku zastosowania monoterapii¹.

Schemat EMA-CO jako standard leczenia

Najczęściej stosowanym schematem chemioterapii w leczeniu chorób trofoblastycznych wysokiego ryzyka jest EMA-CO, który składa się z etopozydu, metotreksatu i aktynomycyny D podawanych w pierwszym tygodniu dwutygodniowego cyklu oraz cyklofosfamidu i winkrystyny podawanych w drugim tygodniu². Ten schemat wydaje się być najczęściej stosowanym protokołem na świecie³.

Wyniki dużej, kolejnej serii przypadków obejmującej 272 pacjentek z okresem obserwacji do 16 lat wykazały wskaźnik całkowitej remisji wynoszący 78% przy użyciu tego schematu, a wyniki te są zgodne z innymi seriami przypadków w literaturze, które stosowały EMA-CO³. Wielolekowa chemioterapia jest standardem w początkowym leczeniu gestacyjnych nowotworów trofoblastycznych wysokiego ryzyka⁴.

Cykle są powtarzane co 2 tygodnie aż do zniknięcia przerzutów obecnych w momencie diagnozy i normalizacji poziomu beta-hCG w surowicy, następnie leczenie jest zwykle kontynuowane przez dodatkowe 3-4 cykle⁴. Co najmniej 6 tygodni chemioterapii podtrzymującej EMA-CO jest podawane po osiągnięciu prawidłowego poziomu hCG w surowicy².

Schemat EMA-EP jako alternatywa

Alternatywą dla schematu EMA-CO jest protokół EMA-EP, w którym cisplatyna i etopozyd zastępują cyklofosfamid i winkrystynę w drugim tygodniu cyklu². Niektórzy specjaliści rezerwują schemat EMA-EP dla pacjentek, u których EMA-CO nie przynosi skutku². Co najmniej 6 tygodni chemioterapii podtrzymującej EMA-EP jest podawane po osiągnięciu prawidłowego poziomu hCG w surowicy².

Dla chorób trofoblastycznych wysokiego ryzyka, EMA-CO jest najczęściej stosowaną terapią pierwszej linii, a kombinacje platyna-etopozyd, szczególnie EMA-EP (etopozyd, metotreksat, aktynomycyna D/etopozyd, cisplatyna), są preferowane jako terapia ratunkowa⁵. Alternatywy, w tym TP/TE (paklitaksel, cisplatyna/paklitaksel, etopozyd), BEP (bleomycyna, etopozyd, cisplatyna), FAEV (floksuridyna, aktynomycyna D, etopozyd, winkrystyna) i FA (5-fluorouracyl, aktynomycyna D), mogą być równie skuteczne jak EMA-EP i związane z mniejszymi działaniami niepożądanymi⁵.

Chemioterapia indukcyjna w przypadkach bardzo wysokiego ryzyka

Pacjentki z bardzo wysokim ryzykiem wczesnej śmierci (punktacja WHO powyżej 12, duże obciążenie chorobą, znaczne krwawienie) są leczone za pomocą indukcyjnej chemioterapii o niskich dawkach etopozyd/cisplatyna (EP) składającej się ze 100 mg/m² etopozydu i 20 mg/m² cisplatyny w dniach 1 i 2, powtarzanej co tydzień przez 1-2 cykle przed rozpoczęciem EMA-CO⁷.

Jeśli punktacja ryzyka przekracza 13, pacjentka może otrzymać niższą dawkę chemioterapii na początku w celu zmniejszenia ryzyka poważnych działań niepożądanych – nazywa się to chemioterapią indukcyjną⁸. Każda kobieta z punktacją 13 lub wyższą jest obecnie uznawana za mającą wyższe ryzyko wczesnej śmierci (w ciągu czterech tygodni), często z powodu krwawienia do narządów, lub późnej śmierci z powodu wielolekoopornej choroby⁹.

Szczególne przypadki wymagające modyfikacji leczenia

Pacjentki z przerzutami do mózgu otrzymują napromieniowanie całego mózgu dawką 3000 cGy w połączeniu z chemioterapią. Kortykosteroidy (deksametazon) o działaniu ogólnoustrojowym są podawane w celu zmniejszenia obrzęku mózgu². U pacjentek nieotrzymujących napromieniowania całego mózgu dawka metotreksatu w dniu 1 schematu EMA-CO lub EMA-EP jest zwiększana do 1000 mg/m². Zamiast 4 dawek kwasu foliowego (15 mg co 12 godzin), podaje się 12 dawek (15 mg co 6 godzin), rozpoczynając 24 godziny po rozpoczęciu wlewu metotreksatu⁷.

Pacjentki z przerzutami do wątroby są rozważane do napromieniowania wątroby dawką 2000 cGy⁷. Pacjentki z chorobą IV stopnia są najczęściej leczone wielolekową chemioterapią, nawet gdy punktacja WHO jest mniejsza niż 7, co jest rzadkie⁷.

Leczenie oporności i nawrotów

Terapia ratunkowa w chorobach trofoblastycznych wysokiego ryzyka jest znacznie trudniejszym scenariuszem klinicznym niż terapia ratunkowa w chorobach niskiego ryzyka⁵. Czynniki ryzyka oporności na leczenie w chorobach wysokiego ryzyka obejmują liczbę i lokalizację przerzutów (przerzuty do mózgu, wątroby i przewodu pokarmowego mają gorsze rokowanie), niepełne wcześniejsze leczenie oraz wiek nowotworu⁵.

Różne schematy ratunkowe zostały opisane w literaturze, głównie małe serie przypadków, w tym EMA-EP, BEP, TP/TE, FAEV i inne kombinacje mogą być skuteczne jako terapia ratunkowa dla nawrotowej lub opornej choroby trofoblastycznej¹⁰. Ponieważ nie przeprowadzono randomizowanych badań porównawczych, nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących tych ważnych wyników na podstawie dostępnych dowodów¹⁰.

Rzadko kobiety z wielokrotnie nawracającą chorobą będą wymagać chemioterapii wysokich dawek z odzyskiwaniem komórek macierzystych⁹. Około 10-15% kobiet z chorobą trofoblastyczną wysokiego ryzyka rozwinie oporność na leki po długotrwałej chemioterapii¹¹.

Rola chirurgii w leczeniu wysokiego ryzyka

Chociaż chemioterapia pozostaje podstawą leczenia, chirurgia może odgrywać ważną rolę w wybranych przypadkach chorób wysokiego ryzyka. Prawie 50% pacjentek z wysokim ryzykiem, przerzutową chorobą trofoblastyczną będzie wymagać adjuwantowej chirurgii w celu osiągnięcia wyleczenia, nawet w obecności zajęcia wielu narządów¹. Powinno się to rozważyć w przypadku chemoopornej choroby resztkowej lub znaczącego krwawienia z macicy¹.

Wybrana grupa pacjentek z opornymi na chemioterapię i klinicznie wykrywalnymi nowotworami trofoblastycznymi może odnieść korzyść z chirurgii ratunkowej⁴. Resekcja pojedynczych przerzutów (np. torakotomia) lub choroby w obrębie mięśniówki macicy może pomóc w osiągnięciu remisji¹².

Monitorowanie i obserwacja

Intensywne monitorowanie jest kluczowe dla sukcesu leczenia chorób wysokiego ryzyka. Po osiągnięciu 3-4 kolejnych tygodniowych prawidłowych poziomów hCG w surowicy, pacjentki z chorobą IV stopnia są obserwowane z miesięcznymi poziomami hCG w surowicy przez 2 lata⁷. Jeśli poziomy zaczynają wzrastać podczas obserwacji, pacjentka jest oceniana pod kątem możliwej interweniującej ciąży lub utrzymującej się lub nawracającej choroby⁷.

Wszyscy pacjenci z chorobą trofoblastyczną wysokiego ryzyka (punktacja ryzyka WHO większa lub równa 6) powinni być skierowani do specjalistów¹³. Leczenie chorób trofoblastycznych wysokiego ryzyka opornych na początkową chemioterapię jest trudne i wymaga doświadczenia w zarządzaniu tymi złożonymi przypadkami¹⁴.

Rokowanie i długoterminowe wyniki

Pomimo większej złożożności leczenia, rokowanie dla pacjentek z chorobami trofoblastycznymi wysokiego ryzyka pozostaje stosunkowo dobre. 85-90% kobiet, które rozwijają chorobę trofoblastyczną wysokiego ryzyka, jest wyleczonych przez chemioterapię stosowaną wraz z selektywną chirurgią i radioterapią⁶. W centrum Brewer Center ogólne wskaźniki przeżywalności dla choroby wysokiego ryzyka sięgają 93%¹⁵.

Wskaźniki wyleczenia wynoszą 60-80% dla chorób wysokiego ryzyka, co nadal reprezentuje bardzo dobre wyniki w onkologii¹³. Większość kobiet wznawia normalną funkcję jajników po leczeniu i może spodziewać się udanej ciąży, jeśli tego pragnie, chociaż zaleca się odłożenie ciąży na 24 miesiące dla kobiet z chorobą IV stopnia¹⁶.