Terapie celowane w przewlekłej białaczce limfocytowej

Terapie celowane stanowią przełom w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, oferując wysoką skuteczność przy jednoczesnym ograniczeniu uszkodzeń zdrowych komórek¹. Te nowoczesne metody leczenia prawie całkowicie zastąpiły chemoimmnoterapię w terapii przewlekłej białaczki limfocytowej¹. Leki te działają poprzez celowanie w specyficzne białka lub szlaki metaboliczne, które są kluczowe dla przeżycia i proliferacji komórek nowotworowych².

Terapia celowana koncentruje się na nieprawidłowościach obecnych w komórkach nowotworowych, blokując te nieprawidłowości i powodując śmierć komórek nowotworowych³. W przeciwieństwie do chemioterapii, która wpływa na wszystkie szybko dzielące się komórki, terapie celowane są zaprojektowane tak, aby atakować tylko komórki nowotworowe, minimalizując szkody dla zdrowych tkanek⁴.

Inhibitory kinazy Brutona (BTK)

Inhibitory kinazy Brutona (BTK) stały się zalecaną opcją leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, niezależnie od obecności dysfunkcji TP53 oraz od tego, czy choroba nawróciła czy stała się oporna na inne leczenie⁵. Kinaza Brutona prowadzi do aktywacji szlaków przeżycia komórek B, w tym jądrowego czynnika-kB (NF-kB), który pomaga zapobiegać apoptozie i wspiera przeżycie komórek B⁶.

Obecnie dostępne są trzy inhibitory BTK zatwierdzone do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej: ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib⁷. Ibrutynib był pierwszym inhibitorem BTK badanym w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową⁸. Skuteczność ibrutynib w porównaniu z chemoimmnoterapią została potwierdzona w randomizowanych badaniach kontrolowanych w różnych ustawieniach⁸.

Akalabrutynib jest inhibitorem BTK drugiej generacji o zmniejszonej aktywności pozadocelowej i poprawionej selektywności in vitro w porównaniu z ibrutynib⁸. Badania wykazały, że akalabrutynib i zanubrutynib powodują niższą częstość migotania przedsionków niż ibrutynib⁹. Te leki są podawane doustnie jako tabletki lub kapsułki każdego dnia i są stosowane do momentu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności⁷.

Inhibitory BCL-2

Venetoklaks jest pierwszym i pozostaje jedynym zatwierdzonym inhibitorem BCL-2 do leczenia pacjentów z nawrotową przewlekłą białaczką limfocytową wysokiego ryzyka⁸. Jest to mimetyk BH3, który jest selektywnym inhibitorem białka regulatorowego B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), białka antyapoptotycznego¹⁰. Venetoklaks celuje w białko BCL-2 w komórkach przewlekłej białaczki limfocytowej, które pomaga im żyć dłużej niż powinny⁷.

Venetoklaks jest przepisywany w połączeniu z obinutuzumabem, przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, w leczeniu pierwszego rzutu przez 1 rok (przeżywalność całkowita 82% przy 5-letniej obserwacji)¹¹. W przeciwieństwie do ibrutynib lub akalabrutynib, które są podawane w sposób ciągły do nawrotu, venetoklaks może być zatrzymany po 12 miesiącach, z trwałym utrzymaniem remisji⁹.

Kombinacja venetoklaks z obinutuzumabem stała się kolejną ważną opcją leczenia pierwszego rzutu, a także najbardziej oczywistym leczeniem pierwszego rzutu dla pacjentów z dysfunkcją TP53 i niezmutowanym IGHV, którzy nie są odpowiednimi kandydatami do monoterapii inhibitorem BTK¹².

Inhibitory PI3K

Obecnie są dostępne 2 inhibitory PI3K zatwierdzone do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej¹². Inhibitory PI3K są przyjmowane codziennie w postaci tabletek⁷. Idelalizib może zwiększać ryzyko poważnych zakażeń, dlatego osoby otrzymujące to leczenie będą również otrzymywać antybiotyki¹³.

Ze względu na problemy z toksycznością, leczenie idelalizibem było ograniczone w porównaniu z leczeniem inhibitorem BTK¹². Inhibitory PI3K są zazwyczaj używane w przypadku nawrotu przewlekłej białaczki limfocytowej, a nie jako leczenie pierwszego rzutu¹⁴.

Wybór terapii celowanej

Wybór odpowiedniej terapii celowanej zależy od wielu czynników, w tym od charakterystyki genetycznej komórek białaczkowych, wieku pacjenta, stanu ogólnego i preferencji chorego¹⁵. Pacjenci bez aberracji TP53 mogą otrzymywać zarówno leczenie oparte na venetoklaks, jak i inhibitorach BTK, przy czym oba są doskonałymi opcjami¹⁶.

Jedna ważna różnica między wyborem inhibitora BTK a venetoklaks to czas trwania leczenia. Podczas gdy inhibitory BTK są podawane w sposób ciągły, kombinacja venetoklaks i obinutuzumab ma stały czas trwania leczenia¹⁴. Ibrutynib jest zazwyczaj zalecany dla pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi lub starszych niż 65 lat¹⁴.

Skutki uboczne terapii celowanych

Skutki uboczne terapii celowanych zależą od konkretnego leku. Mogą obejmować nudności, biegunkę, zaparcia, uczucie zmęczenia oraz obniżenie liczby krwinek, co może zwiększać ryzyko zakażeń, krwawień i siniaków¹⁷. Główne skutki uboczne terapii przeciwciałami monoklonalnymi to gorączka i dreszcze podczas leczenia¹⁷.

Leki te mogą również powodować zespół rozpadu guza, który występuje gdy duża liczba komórek nowotworowych umiera jednocześnie, uwalniając swoje zawartości do krwiobiegu¹⁸. Pacjenci mogą również łatwiej nabawić się zakażenia podczas leczenia¹⁸.

Przyszłość terapii celowanych

Nowe terapie i strategie leczenia powinny nie tylko dążyć do poprawy tolerancji i przezwyciężenia rozwoju oporności, ale także do wydłużenia remisji przy podejściach o ograniczonym czasie trwania, niezależnie od czynników ryzyka¹². Inhibitory BTK, BCL-2 i PI3K nowej generacji, które mogą rozwiązać problemy związane z tolerancją i opornością, są w fazie rozwoju¹².

Trwają badania nad nowymi kombinacjami leków doustnych, takimi jak inhibitory BTK i venetoklaks, które mogą oferować opcje leczenia o ograniczonym czasie trwania¹⁹. Oceniane są również nowe terapie dla pacjentów z wielokrotnie nawrotową, oporną chorobą, które wyglądają obiecująco, na przykład inhibitory BTK niekovalencyjne, inhibitory ROR1, przeciwciała monoklonalne bispecyficzne i degradery BTK¹⁹.