Innowacyjne terapie progerii – przyszłość leczenia zespołu Hutchinsona-Gilforda

Rozwój innowacyjnych terapii progerii stanowi jeden z najbardziej obiecujących obszarów współczesnej medycyny regeneracyjnej. Pomimo że lonafarnib pozostaje jedynym zatwierdzonym lekiem, naukowcy na całym świecie intensywnie pracują nad nowymi strategiami terapeutycznymi, które mogą nie tylko przedłużyć życie pacjentów, ale potencjalnie wyleczyć tę rzadką chorobę¹.

Terapia genowa z wykorzystaniem technologii CRISPR

Najnowsze osiągnięcia w dziedzinie edycji genów oferują bezprecedensowe możliwości bezpośredniego naprawiania mutacji powodującej progerię. Technologia CRISPR, a szczególnie edytory zasad, reprezentują najbardziej obiecujące podejście do potencjalnego wyleczenia choroby.

Edytory zasad adeniny (ABE)

W 2017 roku zespół prof. Davida Liu z Uniwersytetu Harvarda opracował system edycji genów, który działa jak ołówek w miejscu mutacji, używając enzymu do usuwania jednej z liter DNA – adeniny (A) – i wpisywania guaniny (G)². To dokładnie to, czego potrzeba do korekcji mutacji progerii².

Badania na modelu mysim progerii wykazały spektakularne rezultaty. Myszy leczone edytorem zasad adeniny żyły średnio 2,37 razy dłużej niż nieleczone³. Eksperymentalna terapia genowa przedłużyła życie myszy z siedmiu miesięcy do prawie 1,5 roku³, podczas gdy normalna długość życia myszy używanych w badaniu wynosi dwa lata⁴.

Mechanizm działania edycji genów

Edytor genów z powodzeniem przywrócił normalną sekwencję DNA genu LMNA w znaczącym odsetku komórek w różnych organach, w tym w sercu i aorcie⁴. Leczone myszy wyglądały również ogólnie zdrowiej niż myszy z progerią wstrzykiwane solą fizjologiczną, które szybko się starzały i wcześnie umierały, podobnie jak ludzcy pacjenci z tą chorobą³.

To podejście jest znacznie bardziej bezpośrednie niż lonafarnib, który nie odwraca mutacji, ale próbuje cofnąć uszkodzenia białka progerinu³. Nadzieja polega na tym, że dotknięte progerią dziecko otrzymałby jednorazowy zastrzyk do krwiobiegu – edytor zasad zapakowany w jakiś rodzaj pojazdu dostarczającego, który mógłby następnie bezpośrednio i trwale skorygować podstawową przyczynę choroby⁵.

Terapie antysensowe oligonukleotydy (ASO)

Antysensowe oligonukleotydy stanowią kolejną obiecującą strategię terapeutyczną, która może być wykorzystana jako nowa opcja leczenia progerii⁶. Skuteczność terapeutycznego podejścia antysensowego przy użyciu morfolinowych antysensowych oligonukleotydów (AON) została wcześniej udowodniona in vitro na komórkach ludzkich pacjentów z HGPS oraz in vivo na modelu myszy typu knock-in LmnaG609G/G609G⁷.

Mechanizm działania ASO

Dodając antysensowe oligonukleotydy – leczenie używane do inaktywacji szkodliwych genów – badacze byli w stanie zmniejszyć poziom telomerowego niekodującego RNA⁸. Doprowadziło to do bardziej znormalizowanego podziału komórek, co prawdopodobnie poprawiłoby stan pacjentów i wydłużyło ich życie⁸.

W genetycznie zmienionym modelu myszy progerii leczonym w ten sam sposób, zaobserwowano znaczący wzrost zarówno maksymalnej długości życia – o 44 procent, jak i średniej długości życia – o 24 procent⁸. Te wyniki są bardzo obiecujące⁸.

Nowe małe cząsteczki terapeutyczne

Badacze aktywnie pracują nad nowymi małymi cząsteczkami, które mogą reprezentować przyszłe leki pierwszej klasy z nowymi mechanizmami działania, skutecznymi nie tylko w leczeniu, ale także w leczeniu progerii¹.

Progerinin – nowy lek eksperymentalny

Obecnie trwają badania kliniczne nad nowym lekiem eksperymentalnym o nazwie Progerinin⁹. Fundacja Badań nad Progerią (PRF), we współpracy z koreańskim sponsorem badania PRG Science Technology (PRG ST), rozpoczęła rekrutację do zupełnie nowego badania klinicznego z tym lekiem⁹.

Dowody laboratoryjne pokazują, że ten lek, gdy jest przyjmowany w połączeniu z lonafarnib, może być bardziej skuteczny niż lonafarnib stosowany samodzielnie⁹. W randomizowanym, otwartym badaniu fazy 2a, Progerinin będzie podawany w połączeniu z obecnym standardem opieki – Zokinvy – 10 pacjentom z progerią i laminopatiami progerialnimi (PL) w wieku jednego roku i starszym¹⁰.

Kombinacje terapeutyczne

Zokinvy działa poprzez blokowanie toksycznego, chorobotwórczego białka progerinu przed rozwojem i atakowaniem normalnych komórek, podczas gdy Progerinin wydaje się zmniejszać poziom progerinu, który gromadzi się w organizmie¹¹. Dane opublikowane w czasopiśmie Cells w kwietniu 2023 roku wskazywały, że Progerinin wykazał potencjalny wzrost długości życia myszy z progerią o 50%¹⁰.

Inhibitory ICMT i inne strategie

Badacze zidentyfikowali również potencjalne nowe podejście terapeutyczne dla rzadkiego zaburzenia genetycznego znanego jako zespół progerii Hutchinsona-Gilforda poprzez hamowanie metylacji progerinu¹².

Mechanizm działania inhibitorów ICMT

Naukowcy stwierdzili, że hamowanie metylacji progerinu poprzez inaktywację genu isoprenylcysteiny karboksymetylotransferazy (ICMT) przezwycięża starzenie się i zwiększa proliferację komórek HGPS¹². Te wyniki dają nadzieję, że inhibitory ICMT mogą być przydatnymi kandydatami na leki do leczenia dzieci z HGPS¹².

To podejście prawdopodobnie nie miałoby szkodliwych właściwości obecnych protokołów leczenia już osłabionych dzieci lekami pierwotnie opracowanymi do leczenia nowotworów¹².

Terapie naczyniowe i kardiologiczne

Nowe odkrycia koncentrują się również na celowanych terapiach dla powikłań sercowo-naczyniowych progerii. Badacze z University of Maryland odkryli, że można wykorzystać Ang2 do „ratowania” komórek śródbłonka, poprawiając ich zdrowie pomimo dysfunkcji wynikającej z HGPS¹³.

Leczenie Ang2

Leczenie Ang2 również poprawia sygnalizację komórek śródbłonka do komórek mięśni gładkich naczyń, sugerując, że może być potencjalną terapią dla dysfunkcji naczyniowych w HGPS¹³. Chociaż ich badania prawdopodobnie nie zaoferują definitywnego lekarstwa na progerię, mogłyby kupić pacjentom więcej czasu poprzez poprawę ich zdrowia w innych aspektach¹⁴.

Perspektywy kliniczne i harmonogram

Grupa naukowców, w tym dr Francis Collins, były dyrektor Narodowych Instytutów Zdrowia, pracuje bez oczekiwania zysku finansowego nad zatrzymaniem progerii za pomocą innowacyjnej techniki edycji genów¹⁵. Po ćwierćwieczu badań, grupa zbliża się do producentów i planuje ubiegać się o zgodę regulatorów na badanie kliniczne edycji genów progerii¹⁵.

Ich celem jest uzyskanie pozwolenia od Agencji ds. Żywności i Leków na rozpoczęcie badania klinicznego². „Chcemy rozpocząć to badanie w ciągu dwóch lat lub mniej”, powiedział dr Collins². A jeśli to zadziała? Jeśli edycja zasad progerii pomoże pokazać drogę dla tysięcy innych chorób genetycznych bez leczenia? „Wtedy wow”, powiedział dr Collins².

Badacze są optymistyczni co do przyszłości: „Jesteśmy bardzo blisko lekarstwa na progerię. Pod względem badań naciskamy mocno i widzę światło na końcu tunelu”¹⁴. Wszystkie te strategie, samodzielnie lub w kombinacji z innymi, w końcu zapewnią definitywne lekarstwo na tę rzadką chorobę¹⁶.