Czynniki genetyczne i środowiskowe w patogenezie PSP

Patogeneza postępującego porażenia nadjądrowego jest procesem złożonym, w którym czynniki genetyczne i środowiskowe oddziałują ze sobą, wpływając na ryzyko rozwoju choroby. Chociaż większość przypadków ma charakter sporadyczny, rosnąca wiedza o podłożu genetycznym i środowiskowym otwiera nowe perspektywy w zrozumieniu mechanizmów choroby¹.

Główny genetyczny czynnik ryzyka – gen MAPT

Głównym genetycznym czynnikiem ryzyka sporadycznego PSP jest powszechny wariant w genie kodującym białko tau związane z mikrotubulami (MAPT)¹. Gen tau (MAPT) znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 (17q21.1) i składa się z niekodującego eksonu 0, po którym następuje 14 eksonów kodujących lub alternatywnie składanych².

Locus MAPT składa się z dwóch głównych haplotypów, H1 i H2³. Haplotyp H1 został udowodniony jako czynnik ryzyka PSP, podczas gdy haplotyp H2 wydaje się pełnić rolę ochronną⁴. Badania wykazały nadreprezentację polimorfizmów i haplotypów na chromosomie 17q21, które predysponują do rozwoju PSP, choć podłoże genetyczne jest niewystarczające do wywołania choroby⁵.

Mechanizmy wpływu wariantów genetycznych

Sekwencja białka tau jest identyczna w przypadku haplotypów H1 i H2, co sugeruje, że związek MAPT z PSP odnosi się do różnic w poziomach ekspresji tau, alternatywnym składaniu mRNA lub kombinacji obu². Najwłaściwszym wyjaśnieniem związku z haplotypem MAPT H1 i PSP jest to, że warianty w haplotypach H1/H2 nadają ryzyko/ochronę przed chorobą poprzez zmianę ekspresji w locus, przy czym haplotypy H1 ekspresują wyższe poziomy MAPT⁶.

Implikacją tych badań genetycznych jest to, że ryzyko PSP może być związane z całożyciowo wyższymi poziomami ekspresji 4R-tau w układzie nerwowym². Projekcje ryzyka przypisywalnego populacji sugerują, że tylko około 60% ryzyka rozwoju PSP można przypisać haplotypowi MAPT H1, sugerując, że mogą być zaangażowane dodatkowe geny ryzyka⁶.

Rzadkie mutacje genetyczne

Chociaż większość przypadków PSP ma charakter sporadyczny, istnieją rzadkie przypadki dziedzicznej postaci choroby. Zidentyfikowano 10 różnych mutacji MAPT u pacjentów z PSP, w tym mutację R5L w eksonie 1⁷. Mutacje w genie MAPT, odpowiedzialnym za kodowanie produkcji mikrotubul związanych z białkiem tau na chromosomie 17q21, są związane z różnymi pierwotnimi tauopatiami, w tym PSP⁸.

W rzadkich przypadkach choroba wynika z mutacji w genie MAPT⁹. Pewne normalne warianty (polimorfizmy) w genie MAPT również zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju postępującego porażenia nadjądrowego⁹. Chociaż większość przypadków PSP jest sporadyczna, były doniesienia o agregacji rodzinnej⁷.

Nowe loci genetyczne

Największe badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) PSP zidentyfikowało sześć niezależnych loci podatności na PSP o istotności ogólnogenomowej, w tym pięć znanych (MAPT, MOBP, STX6, RUNX2, SLCO1A2) i jedno nowe locus (C4A)¹⁰. Badania te wskazują na potencjalną przyczynową rolę wariacji w MOBP, STX6, RUNX2, SLCO1A2 i C4A w patogenezie PSP¹⁰.

Hölinger i współpracownicy odkryli również nowe znaczące markery genetyczne związane z ryzykiem PSP, które implikują geny STX6, EIF2AK3 i MOBP¹¹. To sugeruje, że białka związane z fuzją błon pęcherzyków na granicy Golgiego-endosomalnej, odpowiedzią białek niesfałdowanych retikulum endoplazmatycznego i składnikiem strukturalnym mieliny mogą przyczyniać się do patofizjologii tej choroby¹¹.

Czynniki środowiskowe

Przyczyna PSP jest niepewna, ale prawdopodobnie obejmuje czynniki środowiskowe¹². Identyfikacja modyfikowalnych czynników ryzyka PSP może prowadzić do lepszego zrozumienia patofizjologii oraz ukierunkowanych wysiłków prewencyjnych i terapeutycznych¹³.

Istnieją pewne dowody wskazujące, że niektóre substancje chemiczne w środowisku lub diecie mogą przyczyniać się do PSP¹⁴. Wystąpiły trzy geograficzne skupiska chorób podobnych do PSP na Guam, Gwadelupie i w północnej Francji¹⁵.

Specyficzne czynniki środowiskowe

Wyniki dotyczące spożycia owoców tropikalnych były podobne do związku między spożyciem herbatki ziołowej z rodziny Annonaceae a atypicznym parkinsonizmem i PSP¹³. Annonacyna może odgrywać rolę w patomechanizmie jako inhibitor mitochondrialny i toksyna wywołująca patologię tau i neurodegenerację¹⁶.

Dlatego biologicznie prawdopodobne jest, że ekspozycja na pestycydy jest związana ze zwiększonym ryzykiem PSP¹⁶. Przewlekłe nadciśnienie indukowało agregację białka tau w chorobie Alzheimera i modelach myszy tau oraz było związane z neuroinflammacją¹⁶. To sugeruje biologiczną prawdopodobność związku między nadciśnieniem a PSP¹⁶.

Wpływ leków i czynników medycznych

Możliwy mechanizm działania beta-blokerów w PSP może być związany z zaostrzeniem neuroinflammacji¹⁶. Z drugiej strony, wyniki badania wskazują, że stosowanie statyn może stanowić opcję terapeutyczną w prewencji i leczeniu PSP, chociaż przyszłe badania muszą powtórzyć te wyniki¹⁶.

Czynniki ryzyka dla choroby Alzheimera w kontekście PSP to zaawansowany wiek, płeć żeńska i nośność apolipoprotein E4². Chociaż allel e4 genu apoprotein E (ApoE) jest znaczącym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby Alzheimera i jest nadreprezentowany u osób z chorobą ciał Lewy’ego, nie jest związany z PSP, chorobą Parkinsona lub demencją alkoholową¹⁷.

Interakcje gen-środowisko

Interesujące jest to, że patologiczne białko tau występuje również u chorych na PSP, którzy nie wykazują mutacji MAPT¹⁴. To skłoniło badaczy do przekonania, że czynniki środowiskowe odgrywają rolę w rozwoju zaburzenia¹⁴. Nie znaleziono jednak dotychczas przekonujących dowodów na sklasyfikowanie PSP jako choroby genetycznej¹⁴.

Badacze podejrzewają, że inne czynniki genetyczne i środowiskowe również przyczyniają się do postępującego porażenia nadjądrowego⁹. Na przykład choroba została powiązana ze zmianami genetycznymi na chromosomie 1 i chromosomie 11. Jednak konkretne zaangażowane geny nie zostały zidentyfikowane⁹.

Implikacje dla prewencji i terapii

Chociaż związki między czynnikami modyfikowalnymi, w tym wykształceniem, nadciśnieniem, lekami, stresem a PSP zostały wykazane, ich specyficzna rola w patomechanizmie PSP musi zostać określona poprzez badania eksperymentalne i kliniczne¹⁶. Właściwa ocena znanych czynników podatności związanych z patogenezą PSP może pomóc w definiowaniu neuroprotekcyjnych podejść terapeutycznych⁶.

Zrozumienie interakcji między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi w patogenezie PSP ma kluczowe znaczenie dla rozwoju strategii prewencyjnych i terapeutycznych. Identyfikacja modyfikowalnych czynników ryzyka może prowadzić do opracowania interwencji, które mogą opóźnić lub zapobiec rozwojowi choroby u osób predysponowanych genetycznie.